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UNICAMP
Rogério Cardoso da Silva
Ressonância magnética para avaliação do diagnóstico e da extensão local do câncer de próstata: revisão
sistemática da literatura com estudo de metanálise
Campinas 2013
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UNICAMP
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS Faculdade de Ciências Médicas
Rogério Cardoso da Silva
Ressonância magnética para avaliação do diagnóstico e
da extensão local do câncer de próstata: revisão sistemática da literatura com estudo de metanálise
Orientador: Dr. Wagner Eduardo Matheus
Co-orientador: Dr. André Deeke Sasse
Dissertação de Mestrado apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP para obtenção do título de Mestre em Ciências.
Campinas 2013
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELO ALUNO ROGÉRIO CARDOSO DA SILVA E ORIENTADA
PELO PROF. DR. WAGNER EDUARDO MATHEUS
______________________________________
PROF. DR. WAGNER EDUARDO MATHEUS
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DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho a Paulo Roberto Kawano e Hamilto AkihissaYamamoto, mestres que me
orientaram durante a residência médica em Urologia. A ambos, minha eterna gratidão.
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AGRADECIMENTOS
À Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), instituição pública e gratuita,
pela excelência nas atividades de pesquisa científica em âmbito internacional.
Aos coordenadores e docentes do Programa de Pós Graduação em Ciências da
Cirurgia da instituição por possibilitarem e viabilizarem a realização deste trabalho,
mantendo um Programa de formação de mestre e doutores com a mais alta qualificação científica.
À Disciplina de Urologia da UNICAMP representada pelos seus docentes, médicos
contratados, residentes, funcionários e alunos, não somente pela presteza e colaboração
direta ou indireta na realização deste trabalho, mas também pelo crescimento e
amadurecimento profissional que me proporcionaram.
Ao meu orientador e co-orientador Dr. Wagner Eduardo Matheus e Dr. André Deeke
Sasse, respectivamente, meus leais e sinceros agradecimentos pela confiança e orientação
durante esta árdua jornada. Obrigado pelos ensinamentos, pela paciência e principalmente
pela amizade e respeito que resultou deste processo.
À patologista Luciana Schultz, especialista em oncologia urológica, pelo auxílio na
seleção das melhores ilustrações histológicas, tornando o trabalho mais didático.
À radiologista Fabiana Morgado, pelo auxílio na seleção das imagens radiológicas
mais ilustrativas.
À minha noiva e companheira Camila Alves Pereira que me incentivou e apoiou,
sempre confiante e de forma incondicional.
Aos meus colegas de trabalho, Rodrigo de Held Falashi e Carlos Eduardo Maluf, pela
amizade e colaboração.
A todos que de alguma forma contribuíram para a realização deste trabalho.
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EPÍGRAFES
“O homem pode tanto quanto sabe”
Francis Bacon (1561-1626)
Político, filósofo e ensaísta inglês
É considerado o fundador da ciência moderna
“Um homem não é outra coisa senão o que faz de si
mesmo”
Jean-Paul Sartre (1905-1980)
Filósofo, escritor e crítico francês
Expoente do existencialismo
“A sabedoria não nos é dada. É preciso descobri-la por
nós mesmos, depois de uma viagem que ninguém nos
pode poupar ou fazer por nós”
Marcel Proust (1871-1922)
Romancista, ensaísta e crítico francês
Importante intelectual do século passado
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RESUMO INTRODUÇÃO: O câncer de próstata representa um problema de saúde pública por sua elevada
incidência entre os homens com idade superior a 50 anos. Após a confirmação diagnóstica por
biópsia guiada por ultrassonografia, uma série de exames de imagem tem sido usada para
complementação diagnóstica e estadiamento local. Não obstante a ressonância magnética com
bobina endorretal seja o método de imagem mais largamente utilizado para tal avaliação, ainda há
dúvidas sobre sua aplicabilidade e necessidade na prática clínica rotineira. OBJETIVOS: Fazer
uma revisão sistemática da literatura com metanálise para avaliar os resultados da ressonância
magnética com bobina endorretal de 1,5T com imagens convencionais no diagnóstico e
estadiamento local do câncer de próstata, em comparação com resultados histopatológicos dos
espécimes da prostatectomia radical. MATERIAS E MÉTODOS: Pesquisadas fontes de dados
informatizados PUBMED, MEDLINE, EMBASE e LILACS usando-se termos específicos e
trabalhos publicados a partir de 2008. Os dados foram coletados por instrumento qualitativo
específico. A metanálise foi feita pelos programas RevMan versão 6 (Cochrane) e Meta DiSc 1.4. A
apresentação dos dados foi realizada por florest plot, teste de homogeneidade, curva sROC e funnel
plot. RESULTADOS: Foram encontrados sete trabalhos que compararam resultados da
ressonância magnética com anatomopatológico em pacientes com câncer de próstata. Para
diagnóstico da neoplasia, a sensibilidade e a especificidade foram de 0,65 (IC de 95%: 0,61- 0,68) e
0,58 (IC de 95%: 0,51-0,64) respectivamente, com heterogeneidade significativa entre os estudos.
Três estudos avaliaram extensão extra prostática, com sensibilidade de 0,49 (IC de 95%: 0,40 -
0,58) e a especificidade de 0,82 (IC de 95%: 0,77 -0,86). Três trabalhos avaliaram invasão de
vesículas seminais, sendo a sensibilidade de 0,45 (IC de 95%: 0,31 - 0,60) e a especificidade de
0,96 (IC de 95%: 0,93 - 0,98). Foi detectada heterogeneidade significativa entre os resultados dos
estudos primários em todas as análises. CONCLUSÕES: A ressonância magnética de 1,5 T com
bobina endoretal demonstrou baixos valores de sensibilidade e especificidade para diagnóstico e
estadiamento do câncer de próstata. Os estudos analisados mostraram heterogeneidade significativa
entre os trabalhos. O melhor resultado observado foi a especificidade da ressonância magnética na
invasão de vesículas seminais. Mais estudos avaliando novas técnicas e parâmetros são necessários,
antes de se recomendar a utilização da RM rotineiramente na prática clínica.
Palavras chaves: câncer de próstata, ressonância magnética, diagnóstico
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ABSTRACT
INTRODUCTION: Prostate cancer is a public health problem because of its high
incidence among men aged over 50 years. After confirmation of the diagnosis by guided
biopsy by ultrasound, a series of imaging has been used for diagnostic and staging site.
Despite the endorectal coil magnetic resonance imaging is the method most widely used for
this assessment, there are still doubts about its applicability and necessity in routine clinical
practice. OBJECTIVES: To provide a systematic literature review and meta-analysis to
evaluate the results of magnetic resonance imaging with endorectal coil 1.5 T with
conventional imaging in the diagnosis and local staging of prostate cancer, compared with
histopathological results of radical prostatectomy specimens. MATERIALS AND
METHODS: Data Sources Searched computerized PUBMED, MEDLINE, EMBASE and
LILACS using specific terms and papers published since 2008. Data were collected by
qualitative instrument specific. The meta-analysis was performed by RevMan software
version 6 (Cochrane) and Meta DISC 1.4. The presentation of the data was performed by
forest plot, homogeneity test, SROC curve and funnel plot. RESULTS: We found seven
studies that compared results of magnetic resonance imaging with pathology in patients
with prostate cancer. For diagnosis of malignancy, the sensitivity and specificity were 0.65
(95% CI: 0.61 to 0.68) and 0.58 (95% CI: 0.51-0.64) respectively, with heterogeneity
significantly between studies. Three studies assessed extra prostatic extension, with a
sensitivity of 0.49 (95% CI: 0.40 to 0.58) and specificity of 0.82 (95% CI: 0.77 -0.86).
Three studies evaluated seminal vesicle invasion, and the sensitivity of 0.45 (95% CI: 0.31
- 0.60) and specificity of 0.96 (95% CI: 0.93 - 0.98). We have detected significant
heterogeneity between the results of the primary studies in all analyzes. CONCLUSIONS:
The 1.5 T MRI Endorectal coil demonstrated low sensitivity and specificity for diagnosis
and staging of prostate cancer. The studies analyzed showed significant heterogeneity
among the studies. The best result was observed specificity of magnetic resonance imaging
in seminal vesicle invasion. More studies evaluating new techniques and parameters are
needed before recommending routine use of MRI in clinical practice.
Key words: prostate cancer, MRI, diagnostic
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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AIP - Atrofia inflamatória proliferativa
AUA - American Urology Association
AUC - Area under the curve sROC
CaP – Câncer de próstata
CO - Cintilografia óssea
Cochran-Q - Teste Q de Cochrane
cm – Centímetros
diagnostic OR - Razão de chances de diagnóstico (odds ratio)
EEP - Extensão extra prostática
FEM - Modelo efetivo fixo
FN - Falsos negativos
FP - Falsos positivos
h - Heterogeneidade
I2 - Índice de inconsistência
IC - Intervalo de confiança
IVS - Invasão de vesículas seminais
Meta DiSc 1.4 - programa estatístico próprio para metanálise
ng/ml – nanogramas por mililítros
NIP - Neoplasia intraepitelial prostática
p – Nível de significância estatística
PRR – Prostatectomia radical
PSA– Antígeno prostático específico (Prostatic Specific Antigen)
Q - Teste estatístico do Chi-quadrado
Q* - Índice Q (obtido a partir da curva sROC)
QUADAS – Quality Assessment of diagnostic accuracy studies
REM - Modelo efetivo randômico
RevMan versão 6 (Cochrane) – programa estatístico próprio para metanálise
RM – Ressonância magnética
RN – Revisão narrativa
RS – Revisão sistemática
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SE (AUC) - Erro padrão da AUC
SE (Q*) - Erro padrão de Q*
SBOC - Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica
SBR - Sociedade Brasileira de Radiologia
SBU - Sociedade Brasileira de Urologia
sROC – sumary Receiver Operating Characteristic
T – Tesla
T2 – Índice de heterogeneidade entre estudos (Tau-squared)
TC – Tomografia computadorizada
UNICAMP – Universidade Estadual de Campinas
USTR – Ultrassonografia transretal
v - Variância
VN - Verdadeiros negativos
VP - Verdadeiros positivos
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Valor do PSA e risco de CaP em pacientes com toque prostático suspeito (adaptado de Carvalhal et al., 1999; Catalona et al., 1994)-------------------------------------25 Tabela 2. Dados sumarizados dos 7 trabalhos utilizados na RS--------------------------------50
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Esquema mostrando a progressão de tecido prostático normal até se chegar em
populações de células neoplásicas metastáticas (adaptado de Gonzalo e Isaacs, 2003)-----21
Figura 2. Esquema que ilustra a graduação de Gleason proposto por DF Gleason em 1974
(adaptado de Humphrey, 2004)----------------------------------------------------------------------22
Figura 3. Tecido prostático mostrando glândulas neoplásica Gleason 6 (3+3) (setas
brancas) entremeadas por tecido prostático normal (setas pretas) (adaptado de Humphrey,
2004)----------------------------------------------------------------------------------------------------23
Figura 4. Anatomopatológico mostrando extensão tumoral extra prostática para tecido
adiposo (seta preta) e para tecido neural (seta branca) (adaptado de Magi-Galluzzi et al.,
2011)----------------------------------------------------------------------------------------------------26
Figura 5. Corte histológico mostrando tecido prostático neoplásico (seta vermelha)
estendendo-se para vesícula seminal (seta branca) (adaptado de Berney et al., 2011)------27
Figura 6. Imagem de RM endorretal ponderada em T2 no plano axial demonstrando CaP
nodular (seta vermelha) (adaptado de Baroni et al., 2009)--------------------------------------31
Figura 7. Área hipoatenuante em T2 demonstrando EEP sob a forma de irregularidade da
cápsula prostática e obliteração do ângulo retoprostático (seta vermelha) (adaptado de
Baroni et al., 2009)------------------------------------------------------------------------------------31
Figura 8. Imagem ponderada em T2 com IVS esquerda (seta branca) em contraste com
vesícula seminal direita normal (seta preta) (adaptado de Baroni et al., 2009)---------------32
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Figura 9. Imagem superior com voxel de área suspeita (seta vermelha) mostrando colina
baixa e citrato alto, ocorrência fisiologicamente normal. Imagem inferior com voxel de área
suspeita (seta branca) mostrando inversão dos picos de colina e citrato, sugestivo de tumor
(adaptado de Baroni et al., 2009)-------------------------------------------------------------------33
Figura 10. Imagem de RM no plano axial, após a injeção do contraste paramagnético.
Gráfico perfusional mostra pico de realce precoce (wash-in) seguido de clareamento rápido
(wash-out) na área suspeita para CaP (linha roxa); e realce progressivo e persistente na zona
periférica normal à esquerda (linha verde) (adaptado de Baroni et al., 2009)----------------34
Figura 11. Imagem da esquerda mostrando região hipointensa e mal definida em T2 (seta
vermelha) sugestiva de tumor. Imagem central mostrando área clara (seta verde) ao estudo
de difusão. Imagem da direita mostra mapeamento prostático com baixo coeficiente de
difusão gerado em região focal (seta branca). Ambas as imagens, central e da direita,
reforçam o diagnóstico sugerido em T2 (adaptado de Kayhan et al., 2010)------------------35
Figura 12. Organograma mostrando o número de trabalhos selecionados, examinados e
efetivamente inclusos na RS-------------------------------------------------------------------------49
Figura 13. Sumarização da qualidade metodológica dos trabalhos utilizados na RS-------51
Figura 14. Gráfico de qualidade metodológica dos trabalhos utilizados na RS de acordo
com cada autor-----------------------------------------------------------------------------------------51
Figura 15. Florest plot de sensibilidade e especificidade para o diagnóstico do CaP-------52
Figura 16. Curva sROC mostrando a representação da sensibilidade versus 1-
especificidade para o diagnóstico do CaP----------------------------------------------------------53
Figura 17. Funnel plot dos estudos para o diagnóstico do CaP--------------------------------54
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Figura 18. Florest plot de sensibilidade e especificidade para EEP---------------------------54
Figura 19. Curva sROC mostrando a representação da sensibilidade versus 1-
especificidade para EEP------------------------------------------------------------------------------55
Figura 20. Funnel plot dos estudos para EEP-----------------------------------------------------56
Figura 21. Florest plot de sensibilidade e especificidade para IVS----------------------------57
Figura 22. Curva sROC mostrando a representação da sensibilidade versus 1-
especificidade para IVS------------------------------------------------------------------------------58
Figura 23. Funnel plot dos estudos para IVS-----------------------------------------------------59
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SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO......................................................................................................19
1.1. Neoplasia de próstata...........................................................................................19
1.1.1. Epidemiologia.....................................................................................................19
1.1.2. Etiologia..............................................................................................................20
1.1.3. Progressão...........................................................................................................20
1.1.4. Histopatologia.....................................................................................................22
1.1.5. Diagnóstico.........................................................................................................23
1.1.6. Prognóstico..........................................................................................................25
1.1.7. Comportamento biológico locorregional.............................................................26
1.1.8. Exames de imagem..............................................................................................27
1.2. Ressonância magnética.........................................................................................29
1.2.1. Histórico..............................................................................................................29
1.2.2. Ressonância magnética em diagnósticos.............................................................29
1.2.3. Ressonância magnética no câncer de próstata....................................................30
1.3. Revisão sistemática e metánalise..........................................................................35
1.3.1. Histórico...............................................................................................................35
1.3.2. Revisão sistemática..............................................................................................36
1.3.3. Procedimento.......................................................................................................38
1.3.4. Metánalise............................................................................................................39
2. OBJETIVOS............................................................................................................41
2.1. Objetivos gerais.....................................................................................................41
2.1. Objetivos específicos.............................................................................................41
3. MATERIAS E MÉTODOS....................................................................................42
3.1. Tipo de estudo........................................................................................................42
3.2. Local.......................................................................................................................42
3.3. Critérios de inclusão dos artigos..........................................................................42
3.4. Estratégia da pesquisa na Literatura...................................................................43
3.5. Avaliação crítica dos estudos................................................................................43
3.6. Desfechos clínicos medidos....................................................................................44
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3.7. Extração dos dados................................................................................................44
3.8. Metanálise e apresentação dos resultados............................................................45
3.9. Interpretação dos resultados.................................................................................48
3.10. Divulgação.............................................................................................................48
4. RESULTADOS.........................................................................................................49
4.1. Aspectos gerais........................................................................................................49
4.2. Análise do diagnóstico de CaP...............................................................................52
4.3. Análise da EEP........................................................................................................54
4.4. Análise da IVS.........................................................................................................56
5. DISCUSSÃO..............................................................................................................60
6. CONCLUSÕES..........................................................................................................71
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS....................................................................72
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1. INTRODUÇÃO
1.1. Neoplasia de próstata
1.1.1. Epidemiologia
O câncer de próstata (CaP) avaliado sob inúmeros aspectos, representa um problema
significativo de saúde pública. É o tumor maligno mais frequente nos homens com idade
superior a 50 anos excetuando-se os tumores cutâneos e a incidência tende a crescer nas
próximas décadas com o aumento da expectativa de vida (Hsing e Chokkalingam, 2006).
Constitui-se na sexta ocorrência mais frequente de casos novos de neoplasia maligna
no mundo, o terceiro câncer mais comum em homens e a neoplasia mais frequente em
homens europeus, americanos e de algumas partes da África (Gronberg, 2003).
Representa 9,7% das neoplasias malignas entre homens, sendo 15,3%, em países
desenvolvidos e 4,3%, em países em desenvolvimento (Parkim et al., 2001). No Brasil, o
Rio Grande do Sul é o estado da federação com a maior taxa de incidência estimada de CaP
(81,92 casos/100.000 homens), sendo precedido somente pelos casos de câncer de pele não
melanoma. À medida que a expectativa de vida aumenta, passa a tornar-se mais importante
no quadro da mortalidade entre os homens (Rhoden e Averbeck, 2010).
Estudos de autópsia em homens que faleceram sem aparente doença prostática
mostraram que aos 50 anos cerca de 10% têm CaP e que aos 70 anos esse valor atinge 40%.
Destaca-se ainda que, se o indivíduo viver até 70-80 anos existe 15% de chance de
apresentar doença clinicamente detectada e 3% de risco de óbito pela neoplasia (Hsing e
Chokkalingam, 2006).
Estudos epidemiológicos atuais projetam um crescimento das taxas de incidência de
CaP em todas as partes do mundo. Tal fato pode estar relacionado aos programas de
rastreamento, ao amplo emprego do antígeno prostático específico (PSA) e ao aumento da
longevidade, especialmente relacionada à redução da taxa de mortalidade por doenças
cardiovasculares e, talvez, a influência de fatores ambientais, dietéticos ou outros ainda não
identificados (Gronberg, 2003; Brand et al., 2006; Borre et al., 2011).
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1.1.2. Etiologia
A teoria mais aceita atualmente é que o CaP seja resultante de uma interação
multifatorial somando-se fatores genéticos, hormonais, ambientais e nutricionais. A
participação individual de cada um destes elementos é objeto de controvérsia, assim como
as medidas preventivas.
A associação do CaP com a testosterona baseia-se no seguinte tripé: primeiro,
ausência dessa neoplasia em homens castrados desde a infância; segundo, possibilidade de
induzir a formação dessa neoplasia em roedores quando administra-se testosterona e;
terceiro, involução do tumor em pacientes submetidos à terapêutica antiandrogênica.
Atualmente aceita-se que a testosterona não induza CaP em homens com se pensava até
algum tempo, mas que estimule seu crescimento (Sharifi et al., 2010).
Recentes estudos têm dado destaque para prevenção do CaP com agentes hormonais
como os inibidores da 5 alfa redutase (finasterida). Os resultados mostraram, por outro
lado, aumento da incidência de tumores de alto grau no grupo da finasterida comparados
aos do placebo, o que coloca dúvidas sobre sua aplicabilidade clínica. Destaca-se ainda, que
essas drogas têm efeitos colaterais relacionados à atividade sexual e custos consideráveis
(Hamilton e Freedland, 2011; Theoret et al., 2011).
Os fatores genéticos são relevantes na gênese deste tumor, havendo maior risco de
ocorrência em pacientes cujos familiares tenham sido portadores de CaP. Alguns genes já
foram identificados e relacionados com o CaP familiar, como o HPC1, HPCX, CAPB e
HPC2. Outros genes que interferem com a proliferação celular e apoptose, como p53 e o
bcl-2, são importantes no CaP não-familiar (Febbo, 2009).
1.1.3. Progressão
Embora não estejam completamente elucidados os eventos relacionados ao
desenvolvimento do CaP, aceita-se modernamente que ele se desenvolve a partir de
alterações genéticas associadas a um microambiente inflamatório. Tal microambiente
caracteriza-se por atrofia inflamatória proliferativa (AIP), em que se encontra aumento da
proliferação das células epiteliais com a presença de grandes infiltrados inflamatórios. As
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células epiteliais proliferativas da AIP começam a perder a estrutura colunar característica e
se transformam em células cubóides. Os ácinos perdem as suas invaginações características
(De Marzo et al., 2007).
Evidências sugerem que lesões da AIP podem ser precursoras da neoplasia
intraepitelial da próstata (NIP). A NIP é caracterizada por ter células de formas variadas e
aumento no tamanho do núcleo das células dos ductos e ácinos. O CaP localizado,
caracterizado sobretudo pela perda da camada de células basais e da arquitetura normal da
glândula, pode ser oriundo da progressão da NIP. Na doença metastática, o CaP caracteriza-
se pela ausência de membrana basal, grande invasão do estroma e formação glandular
ausente. Tais alterações histopatológicas são acompanhadas por mudanças na expressão de
vários genes e por perdas genéticas, as quais contribuem para a progressão do tumor
(Gonzalo e Isaacs, 2003; De Marzo et al., 2007; Billis, 2010) (Figura 1).
Figura 1. Esquema mostrando a progressão de tecido prostático normal até se chegar em populações de células neoplásicas metastáticas (adaptado de Gonzalo e Isaacs, 2003)
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1.1.4. Histopatologia
Histologicamente o CaP é originário dos ácinos prostáticos e localiza-se em 70 a
90% das vezes na zona periférica da glândula, o que permite que muitas vezes as lesões
sejam diagnosticadas por meio do toque retal. Em 10 a 30% das vezes, o CaP pode se
originar na zona de transição. São tumores heterogêneos com áreas de maior ou menor
indiferenciação celular, o que dificulta a graduação histológica (Humphrey, 2004).
O sistema de graduação mais empregado é o de Gleason, que valoriza o padrão
glandular e a relação entre a glândula e o estroma prostático. Classifica-se em cinco graus
histológicos, sendo o grau 1 a lesão mais diferenciada e o 5, a mais indiferenciada (Figura
2). Como o padrão histológico do CaP é bem heterogêneo, o diagnóstico final é dado pelo
escore de Gleason, que é a soma dos graus das duas subpopulações predominantes de
células no tecido (Figura 3). Esse escore está relacionado com o prognóstico, sendo que
quanto menor, melhor o prognóstico do paciente (Humphrey, 2004; Routh e Leibovich,
2005).
Figura 2. Esquema que ilustra a graduação de Gleason proposto por DF Gleason em 1974 (adaptado de Humphrey, 2004)
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Figura 3. Tecido prostático mostrando glândulas neoplásica Gleason 6 (3+3) (setas brancas) entremeadas por tecido prostático normal (setas pretas) (adaptado de Humphrey, 2004)
1.1.5. Diagnóstico
Atualmente os métodos diagnósticos de triagem podem detectar o CaP precocemente.
De acordo com a Sociedade Americana de Cancerologia, para a detecção precoce do câncer
em indivíduos sem sintomas preconiza-se o toque retal e o PSA sérico anuais a partir de 50
anos de idade (Tierney et al., 1996). Catalona et al preconiza rastreamento aos 50 anos na
população geral, aos 45 anos na população de alto risco e aos 40 anos naqueles com forte
associação de antecedentes familiares portadores de tumores instalados precocemente
(Catalona et al., 2002).
Há mais de 30 anos a combinação de toque retal e dosagem sérica do PSA vêm
sendo utilizada no rastreamento do CaP, e a biópsia prostática por meio de ultra-sonografia
transretal (USTR) estabeleceu-se como método necessário e suficiente para confirmação
histológica (Thompson et al., 2004; Trottier et al., 2010).
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Estudos sugerem que a triagem de homens em idade acima de 50 anos através do
toque retal e do PSA diminuiu a incidência de doença tardia com influência nas taxas de
mortalidade, na medida em que o CaP pode ser curável, desde que diagnosticado
precocemente (Smart, 1997; Merrill e Stephenson, 2000; Trottier et al., 2010).
Não obstante seja um tópico amplamente discutido, não há prova definitiva de que os
programas de rastreamento populacional tenham impacto na mortalidade pelo câncer de
próstata. Esses aspectos residem especialmente no fato de a incidência do câncer de
próstata detectado em programas de rastreamento ao longo da vida exceder em muito a
probabilidade de morte por CaP, o que pode sugerir um excesso de diagnósticos de tumores
clinicamente não importantes. Uma desvantagem do rastreamento é a baixa especificidade
que resulta em alto número de biópsias negativas, com o consequente aumento de custos e,
eventualmente, da morbidade relacionada ao procedimento (Rietbergen et al., 1997)
À suspeita de CaP, realizada-se a biópsia da próstata guiada por USTR, a qual
representa o padrão-ouro para o diagnóstico da doença. As informações
anatomopatológicas presentes na biópsia, como o número de fragmentos positivos, o
percentual de envolvimento de cada fragmento ou do número total de amostras, a
lateralidade das biópsias positivas, a graduação de Gleason dos fragmentos, entre outros
aspectos, são fundamentais para o prognóstico e a definição terapêutica (Kotb e Elabbady,
2011).
Todavia, apesar do exame palpatório da próstata constituir-se em uma importante
ferramenta para suspeita diagnóstica, este se limita por apresentar resultado negativo para
nódulos não palpáveis ou ausência de outras alterações (Carter et al., 1997).
As limitações a respeito do valor limite superior para o rastreamento do CaP com o
PSA e sua pouca especificidade contribuem para dois desafios clínicos atuais: somente 25%
dos pacientes com PSA maior que 4,0 ng/ml apresenta CaP na biópsia, e cerca de um terço
de todas as neoplasias é detectada em homens com PSA normal (Thompson et al., 2003). O
risco de um toque prostático alterado representar um CaP efetivamente à biópsia é
altamente variável e dependente do valor do PSA (Tabela 1).
Com o propósito de melhorar a sensibilidade e especificidade do PSA como
marcador diagnóstico, novas abordagens têm sido empregadas, como o uso da densidade,
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velocidade de aumento do PSA, correlação entre idade e PSA, e uso da relação PSA livre/
PSA total (Catalona et al., 2002).
Tabela 1. Valor do PSA e risco de CaP em pacientes com toque prostático suspeito (adaptado de Carvalhal et al., 1999; Catalona et al., 1994)
PSA (ng/ml) VPP para CaP 0-1 2,8-5%
1-2,5 10,5-14% 2,5-4 22-30% 4-10 41% >10 69%
VPP: valor preditivo positivo
1.1.6. Prognóstico
Embora a história natural do CaP não seja completamente conhecida, vários fatores
prognósticos, de modo isolado ou em conjunto, influenciam a evolução do tumor. Dentre
eles destacam-se a extensão da doença, o grau histológico, o valor do PSA e o volume
tumoral. Verificou-se que o tempo de duplicação tumoral é lento, variando entre 2 e 5 anos.
As metástases do CaP são preferencialmente ósseas e linfonodais, e mais tardiamente para
outros órgãos, como fígado, pulmão e cérebro. Após 10 anos do diagnóstico, metástases à
distância ocorrem em 19% dos tumores bem diferenciados, 42% dos moderadamente
diferenciados e em 74% dos pobremente diferenciados. Nos pobremente diferenciados a
mortalidade é de 66% em 10 anos (Dodds et al., 1981; Chodak, 1994).
Entretanto, um curso menos comum na evolução pode ocorrer, sendo potencialmente
letal nos pacientes jovens ou com tumores indiferenciados. Apresenta menor agressividade
biológica nos idosos ou em tumores bem diferenciados. Portadores de tumores de grande
volume, avançados e/ou com alto grau de anaplasia têm evolução significativamente mais
rápida do que os demais (Humphrey, 2004; Routh e Leibovich, 2005; Miller et al., 2007).
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1.1.7. Comportamento biológico locorregional
A extensão local do CaP pode acometer estruturas anatômicas peri-prostática como a
uretra, as vesículas seminais e a bexiga (sobretudo trígono e colo vesical). A fáscia de
Denovellier funciona como uma barreira física, tornando incomum o acometimento retal.
CaP originários da zona de transição tendem a se disseminar pela face anterior, enquanto os
CaP oriundos da zona periférica são favorecidos para disseminação póstero-lateral (Eble et
al., 2004).
Dentro do conceito de extensão locorregional do CaP tem especial importância a
extensão extra prostática (EEP) e invasão de vesículas seminais (IVS).
Os critérios para EEP atualmente aceitos são: invasão do tecido adiposo peri-
prostático, invasão do feixe neurovascular e invasão de músculo esquelético na região
anterior. Dentre esses critérios, a invasão do tecido adiposo é considerada a mais clara
evidência de EEP (Figura 4). Existe uma correlação entre EEP e volume tumoral, IVS e
PSA pré-operatório. Em espécimes de prostetectomia radical (PRR) para tumores
clinicamente T2, observa-se EEP em até metade dos casos. Pacientes com EEP têm maior
índice de recorrência bioquímica e estão associados a prognósticos mais reservados (Eble et
al., 2004; Magi-Galluzzi et al., 2011).
Figura 4. Anatomopatológico mostrando extensão tumoral extra prostática para tecido adiposo (seta preta) e para tecido neural (seta branca) (adaptado de Magi-Galluzzi et al., 2011)
-
27
Admite-se que a IVS ocorra por três vias: disseminação tumoral pelos ductos
ejaculatórios, EEP com infiltração da parede das vesículas seminais e implantes
metastáticos sem haver relação de continuidade coma CaP primário (Figura 5). Com o
diagnóstico cada vez mais precoce do CaP, a freqüência da IVS vem diminuindo ao longo
dos anos, hoje não superando 10-15% dos espécimes de PRR. A IVS está associada a
maiores taxas de recidiva bioquímica, metástases á distância e mortalidade câncer
específico (Eble et al., 2004; Berney et al., 2011).
Figura 5. Corte histológico mostrando tecido prostático neoplásico (seta vermelha) estendendo-se para vesícula seminal (seta branca) (adaptado de Berney et al., 2011)
1.1.8. Exames de imagem
A USTR, amplamente utilizada em virtude do seu custo relativamente baixo, oferece
a melhor oportunidade para guiar a biópsia da glândula. Porém, limita-se pela dificuldade
no diagnóstico precoce da EEP e IVS, comprometendo o estadiamento locorregional. Para
EEP a sensibilidade da USTR tem variado entre 23-90% e a especificidade entre 45-70%,
enquanto para IVS os valores da sensibilidade e da especificidade encontram-se entre 22-
70% e 80-95%, respectivamente. Soma-se a isso a alta dependência do operador, limitando
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28
desta forma a reprodutibilidade da técnica (Halpern et al., 2001; Wang et al., 2007; Akin e
Hricak, 2007).
A ressonância magnética (RM) com bobina endorretal ganha espaço como exame de
melhor definição para estadiar localmente o CaP, porém é limitada por seu alto custo, baixa
disponibilidade e quem são realmente os pacientes que se beneficiam com sua indicação
(Choi et al., 2007; Turkbey et al., 2011).
A tomografia computadorizada (TC) tem baixa eficácia no estadiamento local do
CaP, moderada no estadiamento linfonodal e tem alta acurácia para detecção de metástases
à distância. Ressalta-se, entretanto, que uma minoria dos casos diagnosticados atualmente
apresenta metástase à distância (Katz e Rosen, 2006; O'Donoghue et al., 2010).
A cintilografia óssea (CO) é o método de escolha para identificação de metástases
ósseas, mas sua realização rotineira é questionável. Através de consenso, definiu-se que
deve ser realizada em pacientes com alto risco de apresentar doença metastática (dor óssea,
PSA maior que 10 ng/dl, histologia desfavorável e tumores localmente avançados). Em
casos de resultados duvidosos ou em pacientes sintomáticos com mapeamento
cintilográfico negativo, recomenda-se estudo por TC ou RM da área suspeita. Se a dúvida
persistir, indica-se a biópsia óssea (Ross e Harisinghani, 2006; Messiou et al., 2009).
Como se observa, uma vasta gama de métodos clínicos, laboratoriais e de imagens
pode ser utilizada para estadiar a doença, passando pelos nomogramas clínicos (sendo os de
Partin e Kattan os mais conhecidos), e culminando, por vezes, com uma excessiva
solicitação de métodos de imagem anatômicos e funcionais. Esta falta de consenso na
investigação diagnóstica, no estadiamento e no tratamento, leva a uma requisição exagerada
e muitas vezes equivocada de exames de imagem, encarecendo a avaliação global do
paciente. Não é infrequente a solicitação de CO na pesquisa de metástases a distância de
pacientes com tumores prostáticos confirmados por biópsia, embora seja sabido que este
exame será positivo em menos de 5% dos pacientes com PSA menor que 20 ng/ml. De
maneira análoga, uma TC de abdome total solicitada neste mesmo subgrupo de pacientes
somente identificará linfonodomegalias em menos de 1% dos casos. Ou seja, gasta-se
tempo, dinheiro e radiação ionizante, sem benefício real à grande maioria dos pacientes
(Lorente et al., 1996; Abuzallouf et al., 2004).
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29
Dentre as técnicas radiológicas, a RM é a ferramenta diagnóstica que tem se
mostrado mais útil para avaliação do tumor localizado, principalmente quando se a utiliza
com a bobina endorretal. No entanto, há dúvidas ainda sobre sua aplicabilidade e
necessidade na prática clínica rotineira (Choi et al., 2007; Turkbey et al., 2011).
Dentro desta realidade apresentada, este trabalho procura fazer uma revisão
sistemática com metanálise dos trabalhos recentes sobre a utilidade e importância da RM
com bobina endorretal de 1,5T no diagnóstico e estadiamento do CaP.
1.2. Ressonância Magnética
1.2.1. Histórico
Em 1946 Felix Bloch e Edward Purcell, trabalhando separadamente, descobriram o
fenômeno da ressonância magnética nuclear, garantindo a eles o Prêmio Nobel em 1952.
As aplicações médicas da RM foram desenvolvidas em 1971, quando Raymond Damadian
demonstrou que os tempos de relaxamento de tecidos normais e patológicos eram
diferentes. Este mesmo autor, em 1977, produziu as primeiras imagens de RM do corpo
humano, iniciando a disseminação desse meio diagnóstico na medicina (Hendee, 1989).
1.2.2. Ressonância Magnética em diagnósticos
A RM como modalidade diagnóstica tem se tornado uma ferramenta essencial na
prática médica e atualmente está amplamente disseminada nos serviços hospitalares. Tal
fato de deve por ser um método que não envolve radiação ionizante nem contraste iodado, e
por apresentar maior resolução de contraste entre os tecidos normais e patológicos,
principalmente nos sistemas nervoso e musculoesquelético (Sohaib et al., 2005; Kim et al.,
2007).
Recentes avanços têm contribuído para a expansão das aplicações e maior eficácia
diagnóstica da RM: novos recursos tecnológicos, como por exemplo, aparelhos com maior
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30
campo magnético (3T) e novas bobinas de recepção de sinal (Sohaib et al., 2005; Kim et
al., 2007).
A TC e a RM são indicadas como complemento à avaliação clínica ou cirúrgica, para
confirmação, exclusão ou ampliação das suspeitas diagnósticas. Além disso, a TC e a RM
podem ser aplicadas no planejamento do tratamento radioterápico (Badcock, 1983; Sohaib
et al., 2005; Kim et al., 2007 ).
Um grupo de pacientes específicos que se beneficiam especialmente da indicação de
TC e RM são os oncológicos. Esses métodos podem ser empregados com a finalidade
diagnóstica na suspeita de câncer, tanto pelo quadro clínico e alterações laboratoriais do
paciente, como por achados em outros exames complementares. Além disso, são
extremamente úteis no estadiamento clínico, em busca de metástases regionais ou
sistêmicas. São igualmente importantes na avaliação da resposta terapêutica às mais
diversas formas de tratamento (Badcock, 1983; Sohaib et al., 2005).
A RM mostra-se superior à TC e ao doppler nos casos duvidosos para a diferenciação
dos casos benignos de malignos. O doppler apresenta resultados heterogêneos e mostra
uma grande sobreposição nos valores dos índices avaliados em massas malignas e
benignas. A TC, além da desvantagem da irradiação, apresenta pequena discriminação entre
os tecidos moles, com exceção do tecido adiposo e de calcificações, tornando-a limitada
nos casos duvidosos (Appel et al., 2009; Lima et al., 2010).
1.2.3. Ressonância Magnética no câncer de próstata
O advento da RM com bobina endorretal, no início da década de 1990, pareceu
representar uma luz no fim do túnel no diagnóstico por imagem na história do CaP. Boa
resolução espacial, excepcional resolução de contraste e ausência de radiação foram os
principais predicados para o entusiasmo com o exame (Figura 6). Entretanto, os resultados
iniciais do método no estadiamento local foram desanimadores, com sensibilidades e
acurácias de cerca de 50% em alguns trabalhos (Baroni et al., 2009).
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Figura 6. Imagem de RM endorretal ponderada em T2 no plano axial demonstrando CaP nodular (seta vermelha) (adaptado de Baroni et al., 2009)
Na tentativa de melhorar esses valores, houve padronização dos requisitos mínimos
para a realização do exame (aparelhos de 1,5 T, sequências ponderadas em T2 com alta
resolução espacial, utilização de medicação antiperistáltica e intervalo mínimo de três
semanas entre a biópsia e o exame de RM), e a definição de critérios mais específicos de
EEP e IVS; tornando possível a obtenção de resultados satisfatórios e reprodutíveis no
estadiamento local neoplásico (Figuras 7 e 8). Em pouco tempo, os resultados melhoraram
sobremaneira, atingindo especificidades superiores a 85% para EEP e IVS (Cornud et al.,
1996; Yuen et al., 2004).
Figura 7. Área hipoatenuante em T2 demonstrando EEP sob a forma de irregularidade da cápsula prostática e obliteração do ângulo retoprostático (seta vermelha) (adaptado de Baroni et al., 2009)
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32
Figura 8. Imagem ponderada em T2 com IVS esquerda (seta branca) em contraste com vesícula seminal direita normal (seta preta) (adaptado de Baroni et al., 2009)
Entretanto, persistia a dificuldade da detecção tumoral na zona periférica da próstata
ser baseada na identificação de áreas de baixo sinal em T2, as quais são inespecíficas,
podendo representar várias outras lesões benignas (como hemorragia, prostatite, sequela de
trauma, fibrose, etc.). Para acrescentar especificidade na detecção tumoral e com isto
melhorar a acurácia do método no estadiamento local, foi introduzida a análise
multiparamétrica: espectroscopia, perfusão e difusão (Baroni et al., 2009).
A espectroscopia tem como princípio a identificação de áreas suspeitas para tumor pela
análise da concentração relativa de metabólitos endógenos presentes nos tecidos prostáticos
sadio e neoplásico. Os metabólitos analisados são: colina, creatina, citrato e, mais
recentemente, poliamina. A análise é realizada por meio de gráficos de amplitude ×
frequência, sendo as freqüências específicas para cada metabólito. As áreas sob os picos
correlacionam-se com a concentração de cada metabólito no tecido prostático (Figura 9). A
importância da espectroscopia está no fato de aumentar a especificidade da RM, melhorar o
estadiamento local (número de voxels tumorais × risco de EEP), predizer a agressividade
tumoral e predizer o volume tumoral (Claus et al., 2004; Baroni et al., 2009).
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Figura 9. Imagem superior com voxel de área suspeita (seta vermelha) mostrando colina baixa e citrato alto, ocorrência fisiologicamente normal. Imagem inferior com voxel de área suspeita (seta branca) mostrando inversão dos picos de colina e citrato, sugestivo de tumor (adaptado de Baroni et al., 2009)
A perfusão (ou estudo dinâmico pós-gadolínio), procura detectar áreas suspeitas para
neoplasia com base nas diferenças hemodinâmicas existentes entre o tumor e o tecido
prostático benigno adjacente. É realizada utilizando-se sequências 3D ponderadas em T1,
antes e após a injeção intravenosa de gadolínio. O pico de realce é a concentração na qual a
curva exponencial está mais alta. O clareamento é definido como a curva exponencial tardia
decrescente (Figura 10). Tumores, notadamente na zona periférica, demonstram realce mais
rápido, intenso e fugaz que os tecidos normais, principalmente por apresentarem vasos
neoformados com maior permeabilidade. A combinação de pico de realce precoce (wash-
in) e a presença de clareamento (wash-out) são fortemente sugestivas de CaP (d’Arcy et al.,
2006).
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Figura 10. Imagem de RM no plano axial, após a injeção do contraste paramagnético. Gráfico perfusional mostra pico de realce precoce (wash-in) seguido de clareamento rápido (wash-out) na área suspeita para CaP (linha roxa); e realce progressivo e persistente na zona periférica normal à esquerda (linha verde) (adaptado de Baroni et al., 2009)
A difusão para diagnóstico do CaP baseia-se no fato de que as neoplasias costumam
apresentar-se com restrição à difusão das moléculas de água. Sequências de RM
ponderadas em difusão podem ser utilizadas para aumentar a sensibilidade e a
especificidade da RM na avaliação de tumores prostáticos. As sequências devem ser
realizadas com altos b values (500 a 1.000) e sempre com análise das imagens do mapa de
coeficiente de difusão aparente para detecção tumor (Figura 11). Recentemente, houve um
recrudescimento na utilização das sequências de difusão para identificar focos de tecido
neoplásico (Baroni et al., 2009; Kayhan et al., 2010).
Estas três técnicas complementares à RM com imagens convencionais, utilizadas
separadamente ou combinadas, tiveram grande destaque na literatura médica nos últimos
dez anos e contribuíram para estabelecer a RM endorretal como melhor método no
estadiamento locorregional do CaP (Cornud et al., 1996; Yuen et al., 2004; Baroni et al.,
2009).
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Figura 11. Imagem da esquerda mostrando região hipointensa e mal definida em T2 (seta vermelha) sugestiva de tumor. Imagem central mostrando área clara (seta verde) ao estudo de difusão. Imagem da direita mostra mapeamento prostático com baixo coeficiente de difusão gerado em região focal (seta branca). Ambas as imagens, central e da direita, reforçam o diagnóstico sugerido em T2 (adaptado de Kayhan et al., 2010)
1.3. Revisão sistemática e metanálise
1.3.1. Histórico
O avanço obtido na medicina nos últimos anos proporcionou um grande volume de
informações científicas. Esse conhecimento gerado nas últimas décadas na área da saúde
aponta para necessidade de sumarizá-lo de modo a facilitar sua compreensão numa
conclusão que reúna diversas fontes confiáveis (Cordeiro et al., 2007).
A revisão sistemática (RS) é uma investigação científica cujo objetivo não se
restringe em reunir e sintetizar resultados de estudos primários, mas também avaliá-los
criticamente (Cook et al., 1997). As primeiras combinações de resultados foram publicadas
pelo matemático britânico Karl Pearson em 1904. A seguir, foram publicados estudos que
abordavam métodos estatísticos, a metanálise, que combinavam 21 resultados de estudos
independentes. Uma RS sobre estudos clínicos foi publicada pela primeira vez em 1955.
Entretanto, somente em 1976 o termo metanálise é descrito em um artigo da revista
Educational Research, posteriormente na década de 80, as revisões sistemáticas da área da
saúde consolidaram-se com a publicação do livro Effective Care During Pregnancy and
Childbirth (Cordeiro et al., 2007).
Um marco importante para a RS foi a fundação, na década de 90, da Cochrane
Collaboration. Trata-se de uma organização internacional em homenagem ao professor
Archie Cochrane, pesquisador britânico e um dos criadores do método Medicina Baseada
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36
em Evidências. A Cochrane Collaboration reúne diversos centros Cochrane em diferentes
países: França, Alemanha, Grã-Bretanha, Espanha, Itália, Holanda, Dinamarca, Canadá,
China, Austrália, Nova Zelândia, África do Sul e Brasil. A colaboração tem por objetivo
elaborar, manter e disseminar RS na área da saúde (Cochrane, 2008).
1.3.2. Revisão Sistemática
Atualmente há uma grande quantidade de informação científica produzida disponível
e há uma tendência contínua ao crescimento. Para um melhor aproveitamento e
aplicabilidade torna-se necessário que as informações se transformem em conhecimentos
concretos e confiáveis, ou seja, estas informações sejam reunidas, organizadas, avaliadas e
mensuradas. As diretrizes clínicas baseadas em RS são os meios para a transformação
destas informações em conhecimentos aplicáveis (Mulrow, 1994).
A RS é um estudo no qual estudos primários são selecionados com método pré-
definido e sistematizado, de forma objetiva, eficiente e reprodutível. A RS permite explorar
achados de estudos independentes, avaliar criticamente a consistência de cada um deles e
explicar possíveis inconsistências e conflitos (Mulrow, 1994; Cook et al., 1997; Clarke e
Horton, 2001).
A RS, que é um estudo secundário, contribui para o planejamento de pesquisas
clínicas, bem como, facilita a elaboração de diretrizes clínicas (Clarke e Horton, 2001). Nas
RS os estudos primários podem incluir qualquer tipo, ensaios clínicos aleatórios, estudos de
acurácia, estudos de coortes entre outros. As RS podem responder questões relativas à
eficácia e efetividade de investigações terapêuticas, questões diagnósticas, epidemiológicas,
entre outras.
A RS difere da revisão narrativa (RN) em determinados aspectos. RN são estudos
com métodos subjetivos de coleta de dados e interpretação de estudos, com tendência a
seletividade (Cordeiro et al., 2007). Em relação à RS, a RN dificilmente parte de uma
questão específica bem definida, a busca de estudos não é previamente determinada e
especificada, tem menor abrangência, a inclusão e avaliação dos estudos ficam a critério
dos revisores, sendo a síntese geralmente de ordem qualitativa (Justo et al., 2005; Cordeiro
et al., 2007).
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37
Entretanto, as RN são úteis e possuem seu valor, mesmo com falta de rigor
metodológico e sujeitas a conclusões errônea, pois oferecem uma visão ampla dos temas
dos estudos. Deve-se considerar as RN na abordagem de assuntos para os quais não existam
RS ou em temas que as evidências sejam insuficientes para conclusões rigorosas exigidas
pelas RS (Justo et al., 2005).
As RS com enfoque diagnóstico contribuem na avaliação do impacto de testes
diagnósticos e são importantes na escolha de testes de certa acurácia e que proporcionem
adequada interpretação dos resultados. Estas RS são realizadas para produzir estimativas
baseadas nas melhores evidências no assunto e para avaliar a variação dos achados entre
artigos, bem como, nas revisões com enfoque terapêutico (Irwig et al., 1995; Vamvakas,
1998). Os estudos de acurácia diagnóstica diferem metodologicamente dos estudos de
intervenção na avaliação da qualidade e do potencial de viés de cada estudo (Bossuyt et al.,
2003).
Estudos que não possuem os critérios de qualidade metodológica e que são mais
suscetíveis a vieses devem ser excluídos de uma RS com enfoque diagnóstico (Deeks,
2001b). Todos os estudos devem ter o mesmo teste diagnóstico como teste de referência
(padrão-ouro) para serem selecionados para RS com enfoque diagnóstico. Outro aspecto
importante para inclusão de um estudo é a clara descrição do teste de referência e do teste
experimental, pois é o enfoque do estudo de acurácia diagnóstica. Devem estar descritos os
desfechos positivos e negativos, as características demográficas da população em estudo, as
co-morbidades e o histórico de cada paciente (Deeks, 2001a; Deeks, 2001b).
Nos estudos de teste de acurácia temos a comparação de resultados de dois grupos,
podendo apresentar teste diagnóstico positivo ou negativo. O resultado do teste diagnóstico
é comparado com exame considerado de referência para determinada doença, assim a
sensibilidade, especificidade e os resultados falso-positivo e falso-negativo são
mensurados. Com estes dados é possível calcular a razão de verossimilhança positiva e
negativa, o valor preditivo positivo, probabilidade pós-teste positiva e o valor preditivo
negativo (Go, 2001).
-
38
1.3.3. Procedimentos A realização de uma RS requer um questionamento claro e objetivo o qual será
respondido através de métodos sistemáticos e explícitos. Os métodos da RS são para
identificar, selecionar e avaliar criticamente pesquisas relevantes, analisando dados dos
estudos primários incluídos na revisão (Dixon-Woods et al., 2005; Justo et al., 2005).
Uma metodologia clara exige um projeto de pesquisa elaborado para se definir tais
questões. Como qualquer investigação científica, procura-se evitar vieses e uma incorreta
conclusão. Incluir o máximo de estudos é fundamental nesta preocupação e depois avaliá-
los criteriosamente através de uma análise da qualidade de cada estudo e da verificação da
possibilidade de combiná-los, observando suas semelhanças e diferenças - homogeneidade
e heterogeneidade - em diversos aspectos. Ao se avaliar a qualidade e homogeneidade dos
estudos primários, pode-se ter viabilidade para uma síntese quantitativa, que é a RS com
metanálise. Não sendo possível a síntese quantitativa tem-se uma RS qualitativa (Dixon-
Woods et al., 2005; Justo et al., 2005).
Os métodos sistemáticos e pré-definidos de uma RS seguem as seguintes etapas:
1) formulação da questão clara e objetiva (para tanto inicialmente é necessário identificar o
problema, a intervenção ou tipo de diagnóstico, o que será comparado, qual desfecho e
eventualmente o tempo decorrido para avaliar o desfecho);
2) elaboração do projeto, contendo objetivos claros e coerentes com a questão, o qual irá
orientar a pesquisa;
3) busca e seleção dos estudos a serem avaliados na íntegra;
4) análise e avaliação criteriosa dos estudos selecionados e escolha daqueles passíveis de
inclusão na RS;
5) extração dos dados;
6) síntese descritiva e, quando possível, metanálise;
7) apresentação e interpretação dos resultados da síntese.
(Clarke e Horton, 2001; Justo et al., 2005; Cordeiro et al., 2007).
O objetivo das RS é responder a questões específicas e não estar voltada para
explanações panorâmicas dos assuntos envolvidos (Petticrew, 2003). Justo et al. (2005)
complementa relatando que as RS estão comprometidas numa ampla abrangência de
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estudos que deverão ser avaliados para inclusão, não restringindo a fontes exclusivas, nem
a restrições de língua, autores ou tipo de publicações (Justo et al., 2005).
Na busca dos estudos são utilizadas várias bases de dados, que diferem conforme o
assunto abordado, artigos eventualmente em publicações não indexadas e estudos não
publicados (Justo et al., 2005). O processo de identificação de estudos deve ser uma busca
tão ampla quanto possível para garantir que todos os estudos sejam considerados na seleção
(Cordeiro et al., 2007).
1.3.4. Metanálise Os métodos estatísticos podem ou não ser usados para analisar e sumarizar os
resultados dos estudos clínicos. A metanálise é o método estatístico aplicado à RS que
reune os resultados de dois ou mais estudos primários (Clarke e Horton, 2001).
Constitui-se na combinação estatística dos dados através dos estudos gerando um
sumário das estimativas dos efeitos, mensurando a associação entre exposição e resultado.
Habitualmente, para referir-se à RS com metanálise, o termo metanálise isoladamente é
utilizado, porém, metanálise e RS não são sinônimos, podemos ter a RS sem metanálise
(Pai et al., 2004).
A metanálise é a etapa final da RS. Os dados extraídos nos estudos de uma RS são
combinados e mensurados usando a metanálise. (Thompson, 1994; Pai et al., 2004).
A importância da metanálise consiste primariamente em sintetizar as evidências
disponíveis, e apontar áreas onde há necessidade de mais pesquisas. Em uma metanálise,
métodos estatísticos são utilizados para sumarizar os resultados de diversos estudos em uma
única medida. Quanto mais homogêneos forem os trabalhos melhores serão as conclusões
obtidas a partir da metanálise (Thompson, 1994; Pai et al., 2004)..
Quando os estudos primários apresentarem diferenças em relação ao perfil do
paciente incluído, tipo de intervenção utilizada e definição do desfecho, denomina-se
heterogeneidade clínica. Adicionalmente, os estudos podem diferir em aspectos
metodológicos, o que é denominado heterogeneidade metodológica. Atualmente as
heterogeneidades clínica e metodológica são englobadas sob o termo diversidade que, na
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40
maioria das vezes, possui impacto no resultado (Thompson, 1994; Pai et al., 2004; Deeks et
al., 2001).
Algumas causas de heterogeneidade incluem escala de mensuração para o “tamanho
do efeito” inadequada, vieses de publicação e problemas quanto à qualidade metodológica
dos estudos (Thompson, 1994; Deeks et al., 2001).
O resultado da metanálise pode ser ilustrado pelo “gráfico de floresta” (ou “florest
plot”) ou pela curva sROC (receiver operating characteristic). O gráfico de floresta mostra
os resultados padronizados de cada estudo incluído com seus intervalos de confiança e um
losango que corresponde ao valor de síntese dos resultados de todos os estudos incluídos. Já
a curva sROC sumariza os resultados apresentando sensibilidade e especificidade (Justo et
al., 2005).
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2. OBJETIVOS
2.1. Objetivos gerais
Avaliar criteriosamente os resultados do uso da RM com bobina endorretal em imagens
convencionais de 1,5T no diagnóstico e estadiamento do CaP em comparação com
resultados histopatológicos dos espécimes da PRR, usando metanálise para comparação dos
resultados.
2.2. Objetivos específicos
Os desfechos clínicos medidos, especificamente, foram:
� Avaliação da qualidade dos trabalhos selecionados para RS, por meio de
questionário específico adequado.
� Mensurar sensibilidade e especificidade da RM com bobina endorretal em imagens
convencionais de 1,5T em relação ao diagnóstico:
o do câncer de próstata (CaP)
o de extensão extra prostática (EEP)
o de invasão das vesículas seminais (IVS)
� Usar metodologia estatística apropriada para metanálise usando as seguintes ferramentas estatísticas: florest plot, teste de homogeneidade, curva sROC e funnel plot.
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3. MATERIAIS E MÉTODOS
3.1. Tipo de estudo
RS da literatura, utilizando metanálise para combinar e analisar os dados.
3.2. Local
Departamento de Cirurgia – Disciplina de Urologia - da Faculdade de Ciências
Médicas da UNICAMP.
3.3. Critério de inclusão dos artigos
Os critérios de inclusão dos artigos para esta RS foram os seguintes:
� artigos publicados a partir de 2008, independente do idioma e que apresentava o
resumo em inglês,
� pacientes que apresentavam CaP com indicação cirúrgica (PRR), sem tratamento
prévio,
� pacientes que haviam sido submetidos ao exame de RM pélvica com bobina
endorretal em imagens convencionais de 1,5T anteriormente à cirurgia,
� haver informações suficientes para se calcular os valores verdadeiros positivos
(VP), verdadeiros negativos (VN), falsos positivos (FP) e falsos negativos (FN); da
RM em relação aos dados histopatológicos da PRR.
As variáveis VP, VN, FP e FN foram definidas da seguinte forma:
VP = número de doentes nos quais o teste em estudo detectou a doença.
VN = número de pessoas sem a doença em que o teste em estudo não detectou a
doença.
FP = número de pessoas sem a doença nas quais o teste em estudo detectou a
doença.
FN = número de doentes nos quais o teste em estudo não detectou a doença.
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3.4. Estratégia da pesquisa na Literatura
a. Pesquisa em bases de dados informatizadas
Foram pesquisadas as fontes em bases de dados informatizados PUBMED,
MEDLINE, EMBASE e LILACS usando-se os termos câncer de próstata, ressonância
magnética, prostatectomia radical e diagnóstico; combinados entre eles em inglês e
publicados a partir de 2008. As fontes de dados científicas Cochrane Library, Ovid,
Elsevier e Springer também foram pesquisadas como os mesmos critérios anteriormente
mencionados.
As referências de cada artigo foram verificadas e todas consideradas relevantes foram
analisadas.
b. Estudos não publicados
Buscou-se estudos com dados relevantes através de procura manual nos anais dos
congressos da AUA (American Urology Association), da SBU (Sociedade Brasileira de
Urologia), da SBR (Sociedade Brasileira de Radiologia) e da SBOC (Sociedade Brasileira
de Oncologia Clínica).
3.5. Avaliação crítica dos estudos
A avaliação crítica de qualidade incluiu análise dos seguintes componentes para cada
estudo:
� Definição clara dos objetivos iniciais e dos desfechos medidos,
� Utilização de análise estatística apropriada,
� Avaliação da qualidade metodológica,
� Se houve cálculo do tamanho da amostra a ser estudada,
� Se o estudo foi uniinstitucional ou multicênctrico,
� Fonte de financiamento dos estudos.
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Todas as informações foram detalhadas em uma tabela de critérios de qualidade dos
estudos.
3.6. Desfechos clínicos medidos
Os desfechos clínicos medidos foram especificamente: sensibilidade e especificidade
da RM com bobina endorretal em imagens convencionais de 1,5T em relação do
diagnóstico:
o do câncer de próstata
o de extensão extraprostática
o de invasão das vesículas seminais
3.7. Extração dos dados
Foi realizada a seleção dos artigos elegíveis para o trabalho, bem como a extração
dos dados relevantes acerca das características do estudo e a compilação dos resultados de
cada artigo usando um protocolo de coleta de dados.
O nome do primeiro autor de cada artigo e o ano de publicação serviu como chave de
identificação de cada trabalho dentro da revisão.
A metodologia dos estudos incluídos foi avaliada independentemente por dois
pesquisadores usando um instrumento qualitativo para coleta de dados (QUADAS -
QUALITY ASSESSMENT OF DIAGNOSTIC ACCURACY STUDIES), uma ferramenta
desenvolvida especificamente para RS.
De cada estudo foram coletados os seguintes dados: autores, ano de publicação,
características metodológicas do estudo, número e idade dos pacientes, características do
exame de RM, dados referentes ao exame histopatológica do espécime da PRR, dados que
permitiram os cálculos dos testes estatísticos propostos e outros dados julgados como
relevantes.
Foram calculados e/ou extraídos diretamente dos trabalhos, os seguintes parâmetros
estatísticos: verdadeiro positivo (VP), verdadeiro negativo (VN), falso positivo (FP) e falso
negativo (FN).
-
45
Os parâmetros sensibilidade e especificidade quando não disponíveis diretamente,
foram calculados de acordo com as seguintes fórmulas:
SENSIBILIDADE = TP / (TP + FN)
ESPECIFICIDADE = TN / (FP + TN)
3.8. Metanálise e apresentação dos resultados
Os programas de informática utilizados para realização da metanálise neste trabalho
foram RevMan versão 6 (Cochrane) e Meta DiSc 1.4. A apresentação dos dados da
metanálise foi realizada por meio de quatro ferramentas estatísticas: florest plot, teste de
homogeneidade, curva sROC e funnel plot.
I. Florest plot
Utilizando metanálise, é possível fornecer um sumário agrupado do desempenho
diagnóstico em um gráfico do tipo florest plot. Os métodos usados para combinação
estatística de sensibilidades e especificidades dos estudos são os mesmos usados para a
comparação de proporções. Combinam-se a sensibilidade e a especificidade dos estudos em
um valor integrado de todos os estudos (pooling) pela média simples ou ponderada (pelo
tamanho da amostra ou inverso da variância de cada estudo) (Moher et al., 1999).
II. Teste de homogeneidade
Foram usados o teste estatístico do Chi-quadrado (Q) e o índice de inconsistência (I-
squared, I2) para estimar a heterogeneidade dos estudos individuais. A homogeneidade foi
verificada quando as diferenças entre os estudos foram maiores que a probabilidade de
ocorrerem isoladamente. P
-
46
estudos devido à heterogeneidade que ocorre e é usada para mensurar e quantificar a
heterogeneidade da amostra. I2 maior que 50% sugere heterogeneidade (Higgins et al.,
2003).
III. curva sROC
A metanálise dos dados nem sempre é necessária em toda revisão RS para testar a
acurácia dos estudos. A condição necessária para se estimar o sumário estatístico é que os
estudos e resultados sejam razoavelmente homogêneos. A estimativa pode ser dada por
modelo efetivo fixo (FEM) ou por modelo efetivo randômico (REM) para incorporar
variações entre estudos (Deeks et al., 2001).
A curva sROC é recomendada para avaliar o desempenho de um teste diagnóstico, a
partir de uma metanálise, sendo considerada a melhor opção quando há variação no ponto
de corte do valor de referência do exame ou quando existem variações implícitas ou
explícitas nos estudos que gerem diferenças de sensibilidade e especificidade (Walter,
2002).
A curva sROC sumariza e combina as taxas de VP e FP dos diferentes diagnósticos
estudados. A avaliação geral dos estudos diagnósticos pode ser visualizada e refletida pela
curva sROC sem ser afetada pela escolha limiar dos valores. A área sob a curva (area
under the curve - AUC) e o índice Q (Q*) são os parâmetros estatísticos úteis da curva
(Walter, 2002).
O conhecimento da AUC possibilita quantificar com exatidão a acurácia de um teste
diagnóstico (proporcional à AUC), além de possibilitar a comparação de testes
diagnósticos. A AUC constitui um dos índices mais usados para sumarizar a qualidade da
curva, sendo uma medida do desempenho de um teste (índice de exatidão do teste). Um
teste totalmente incapaz teria AUC menor que 0,5, e acima de 0,70 seria considerado como
tendo desempenho satisfatório (Walter, 2002).
A melhor modalidade diagnóstica localizaria um ponto superior esquerdo ou
coordenado (0,1) do espaço sROC, representando 100% de sensibilidade (ausência de FN)
e 100% de especificidade (ausência de FP). Similarmente, AUC atribuiria 1 a um teste
-
47
perfeito que sempre faria o diagnóstico corretamente, e 0 para um teste que nunca o faria
(Walter, 2002).
Q* avalia o ponto da curva sROC onde sensibilidade e especificidade são iguais. O
valor de Q* não varia conforme a heterogeneidade e é bastante confiável. Equivale ao
ponto de simetria da curva sROC. Quando apresenta valores entre 0,5 e 1,0 (quanto maior,
melhor), comprova a medida global de eficácia do teste em estudo. Essa medida
sumarizada mostra o quanto mais próximo está o “ombro da curva” do canto superior
esquerdo. Se menor ou igual a 0,5, o teste não contribui para a avaliação, e quanto mais
próxima de 1,0, melhor o desempenho do teste. Dessa forma, como a AUC, também avalia
globalmente a eficácia do teste (Walter, 2002).
O erro padrão da AUC (SE(AUC)) e o erro padrão de Q* (SE(Q*)) são próximos
numericamente (Walter, 2002).
IV. Funnel plot
Estudos com resultados otimizados são mais facilmente submetidos e aceitos para
publicação que estudos com resultados desfavoráveis. Ainda que os viéses tendam a
exagerar os efeitos resultando em decisões clínicas potencialmente equivocadas, eles são
importantes para que se tornem conhecidas suas extensões e seus impactos potenciais nas
conclusões dos estudos (Egger e Smith, 1998; Moayyedi, 2004)
Viés de publicação pode ser detectado pela construção de um gráfico denominado
funnel plot. Esse gráfico tem como característica que o tamanho da amostra é o mais forte
correlato do viés de publicação. A simetria pode ser avaliada objetivamente por meio de
métodos estatísticos. Na ausência de viés de publicação, os dados se distribuem em forma
afunilada simétrica. Por outro lado, uma distribuição afunilada assimétrica indica presença
de viés de publicação (Egger e Smith, 1998; Moayyedi, 2004).
Cada ponto do gráfico representa um estudo com sua razão de chances de
diagnóstico (diagnostic OR) e tamanho amostral. A forma de funil simétrico sugere
ausência de viés de publicação. Uma assimetria com concentração de estudos no lado
direito (o lado de valores maiores de razão de chances de diagnóstico) sugere viés de
-
48
publicação, com menos estudos negativos publicados (Egger e Smith, 1998; Moayyedi,
2004).
Os parâmetros estatísticos relevantes num gráfico de funnel plot são: o teste Q de
Cochrane (Cochran-Q), o índice de inconsistência (I-squared, I2) e o índice de
heterogeneidade entre os estudos (Tau-squared, T2). P
-
49
4. RESULTADOS
4.1. Aspectos gerais
Foram selecionados 234 resumos nas fontes de pesquisas científicas online. À leitura
dos resumos foram excluídos 207 trabalhos, os quais não apresentavam o interesse
específico para serem abordados desta RS.
Os 27 resumos de interesse tiveram seus textos examinados na íntegra. Desses 27
trabalhos, 20 foram excluídos e 7 efetivamente incluídos nesta RS (Figura 12). As
principais causas de exclusão entre os 20 artigos foram: 6 apresentavam alguma forma de
tratamento prévio à PRR, 4 não especificava com clareza se havia ou não utilizado bobina
endorretal à RM e 5 não apresentavam dados suficientes/claros para o cálculo dos
parâmetros sensibilidade e especificidade. Dos 7 artigos selecionados para esta revisão, 6
foram em língua inglesa e 1 em alemão.
Figura 12. Organograma mostrando o número de trabalhos selecionados, examinados e efetivamente inclusos na RS
234 artigos selecionados em
fontes de pesquisa online
27 trabalhos de interesse tiveram
seus textos examinados na
íntegra
7 trabalhos incluídos efetivamente para
esta RS
207 resumos avaliados e excluídos por não se
enquadrarem nos objetivos do trabalho
20 trabalhos foram excluídos por não se enquadrarem nos critérios de inclusão
-
50
Os 7 trabalhos selecionados efetivamente nesta revisão foram transversais (sem
cálculo de tamanho amostral), cada um deles conduzido em uma única instituição e
totalizando 603 pacientes. Todos pacientes foram submetidos à PRR, sem tratamento
prévio à cirurgia. Os principais dados destes 603 pacientes estão sumarizados, por autor, na
Tabela 2.
Tabela 2. Dados sumarizados dos 7 trabalhos utilizados na RS
Autor ano país RT n idade(anos) PSA(ng/dL) PRR
Chabanova et al
Kim et al
Brajtbord et al
Janane et al
Jeong et al
Yoshizako et al
Beyersdorff et al
2010
2010
2011
2011
2010
2008
2011
Dinamarca
Canadá
USA
Marrocos
Coréia do Sul
Japão
Alemanha
P
R
R
NC
R
R
P
43
32
179
190
88
23
48
51-74 (x=64,18)
x=59,1+-6,7
x=59,3
50-73 (x=62,9+-0,6)
41-76 (x=66)
52-76(x=65)
49 - 71(x=63,43)
1,3-28 (x=10,2)
#
x=6,6
2-18,5 (x=10,8+-1,7)
1,5-9,8 (x=5,3)
não mencionado
2,7-31,4 (x=8,17)
aberta
aberta
RALP
aberta
aberta
aberta
aberta
#20�5 pacientes; x:média; RALP: robótica videoassistida n: número de pacientes, RT: relação temporal, P: prospectivo, R: retrospectivo, NC: não claro
Em todos os trabalhos se compararam os resultados anatomopatológicos do
espécime resultante da PRR em relação à RM com bobina endorretal em imagens
convencionais de 1,5 T.
As características metodológicas dos 7 estudos de acordo com QUADAS estão
mostradas nas Figuras 13 e 14. Os estudos foram considerados de bom nível, pois tiveram
predominantemente resposta ‘sim’ para a avaliação metodológica proposta (maior que
50%). Não foi satisfatoriamente respondida a questão se ‘os resultados do teste padrão-ouro
(anatomopatológico da PRR) foram interpretados sem o conhecimento dos resultados do
teste em avaliação (RM pré operatório)’.
-
51
Representative spectrum?
Acceptable reference standard?
Acceptable delay between tests?
Partial verification avoided?
Differential verification avoided?
Incorporation avoided?
Reference standard results blinded?
Index test results blinded?
Relevant clinical information?
Uninterpretable results reported?
Withdrawals explained?
0% 25% 50% 75% 100%
Yes (high quality) Unclear No (low quality)
Figura 13. Sumarização da qualidade metodológica dos trabalhos utilizados na RS
Rep
rese
ntat
ive
spec
trum
?
Beyersdorff 2011 +
Brajtbord 2011 +
Chabanova 2010 +
Janane 2011 +
Jeong 2010 +
Kim 2010 +
Yoshizako 2008
Acc
epta
ble
refe
renc
e st
anda
rd?
+
+
+
+
+
+
+
Acc
epta
ble
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+
+
+
+
+
+
+
Par
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oide
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+
+
+
+
+
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Diff
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Ref
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With
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als
expl
aine
d?
–
+
+
+
Figura 14. Gráfico de qualidade metodológica dos trabalhos utilizados na RS de acordo com cada autor
-
52
4.2. Análise do diagnóstico de CaP
Seis dos sete artigos selecionados estudaram a capacidade da RM com bobina
endorretal em imagens convencionais de 1,5T para o diagnóstico do CaP.
O forest plot de sensibilidade e especificidade dos seis trabalhos que estudaram o
diagnóstico do CaP é mostrado na Figura 15. O teste de homogeneidade para sensibilidade
e especificidade mostrou Q=36,49 (P=0,0000), I2=86,3% e Q=24,89 (P=0,0001),
I2=79,9%, respectivamente.
Figura 15. Florest plot de sensibilidade e especificidade para o diagnóstico do CaP
-
53
A Figura 16 mostra a representação da sensibilidade confrontada com 1-
especificidade de cada um dos seis estudos na curva sROC. Para sROC foram encontrados
AUC=0,7090, SE(AUC)=0,1144, Q*=0,6601 e SE(Q*)=0,0916.
Figura 16. Curva sROC mostrando a representação da sensibilidade versus 1-especificidade para o diagnóstico do CaP
A Figura 17 mostra o funnel plot simétrico com concentração dos estudos em torno
da linha de base 1. Os parâmetros estatísticos encontrados foram: Cochran-Q=28,78
(P=0,0000), I2=82,2% e T2=1,3750. P
-
54
Figura 17. Funnel plot dos estudos para o diagnóstico do CaP
4.3. Análise da EEP
Dos sete artigos selecionados para esta RS, três deles avaliaram a capacidade da RM
com bobina endorretal em imagens convencionais de 1,5T para detecção de EEP.
A Figura 18 ilustra o forest plot de sensibilidade e especificidade desses três
trabalhos. O teste de homogeneidade para a sensibilidade e especificidade mostrou
Q=16,28 (P=0,0006), I2=87,7% e Q=1,09 (P=0,5799), I2=0,0%, respectivamente.
-
55
Figura 18. Florest plot de sensibilidade e especificidade para EEP
A Figura 19 representa a curva sROC para avaliação da EEP, cujos valores
encontrados foram AUC=0,9298, SE(AUC)=0,0338, Q*=0,8649 e SE(Q*)=0,0406.
Figura 19. Curva sROC mostrando a representação da sensibilidade versus 1-especificidade para EEP
-
56
O funnel plot ilustrado na Figura 20 mostra uma tendência à assimetria, com
concentração de estudos deslocando-se para o lado direito (o lado de valores maiores de
razão de chances de diagnóstico) sugerindo viés de publicação.
Os cálculos estatísticos encontrados foram: Cochran-Q=13,07 (P
-
57
Figura 21. Florest plot de sensibilidade e especificidade para IVS
A Figura 22 ilustra a representação da sensibilidade confrontada com 1-
especificidade para os trabalhos que avaliaram a IVS. Foram encontrados os seguintes
valores para a curva sROC: AUC=0,9241, SE(AUC)=0,1094, Q*=0,8581 e
SE(Q*)=0,1279.
-
58
Figura 22. Curva sROC mostrando a representação da sensibilidade versus 1-especificidade para IVS
O funnel plot mostra assimetria, com concentração de estudos exclusivamente no
lado direito do gráfico (o lado de valores maiores de razão de chances de diagnóstico)
sugerindo haver viés de publicação (Figura 23). As variáveis estatísticas calculadas foram:
Cochran-Q=5,73 (P=0,0570), I2=65,1% e T2=1,1657. P =0,05 e I2 pouco maior que 50%
sugere presença de discreta heterogeneidade dos estudos individuais além do que poderia
ser esperada isoladamente. T2 maior que 1 sugere heterogeneidade entre os estudos.
-
59
Figura 23. Funnel plot dos estudos para IVS
-
60
5. DISCUSSÃO
Em uma RS que estuda um determinado método diagnóstico, geralmente o exame em
questão é comparado com um padrão-ouro para o diagnóstico da doença. Orienta-se
estender ao máximo as fontes de busca, incluindo publicações governamentais, comissões
de ética, resumos em anais de congressos, teses, e, principalmente, a busca em bases
eletrônicas (PUBMED, MEDLINE, EMBASE, LILACS, etc.) (Sousa e Ribeiro, 2009).
Para a busca na base de dados eletrônicos, deve-se especificar claramente o
procedimento de busca na literatura com termos de busca citados, com critérios de inclusão
e exclusão explicitados. A maneira de pesquisar com termos de busca pode interferir com a
sensibilidade da RS, e consequentemente, ter interpretações imprecisas (Sousa e Ribeiro,
2009).
Nesta RS, os sete trabalhos efetivamente utilizados, foram obtidos a partir da base de
dados PUBMED, utilizando-se os termos descritores, em inglês, câncer de próstata,
ressonância magnética, prostatectomia radical e diagnóstico; combinados entre eles e
publicados a partir de 2008.
Dos 234 trabalhos inicialmente elencados, apenas sete foram efetivamente
selecionados e utilizados nesta RS (2,99%). As demais fontes de busca supracitadas não
ofereceram trabalhos que preenchiam os critérios de inclusão.
Não obstante esses sete trabalhos apresentassem critérios de inclusão para a RS,
foram observadas certas particularidades em suas respectivas execuções, o que não limita
ou impede a realização da metanálise.
Não houve cálculo de tamanho amostral, sendo os 7 trabalhos transversais. Verifica-
se diferenças no tamanho amostral entre os estudos, variando entre 23 (Yoshizako et al.,
2008) a 190 (Janane et al., 2011) pacientes. Cada um dos trabalhos foi conduzido em sua
respectiva instituição, sem um protocolo comum a elas. Dois dos sete trabalhos (28,57%)
foram conduzidos de forma prospectiva. Não houve informação sobre financiamento dos
trabalhos.