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VOLUME 96 NÚMERO 2 MAIO—JUNHO—JULHO—AGOSTO 2015

REVISTA BRASILEIRA DE FARMÁCIA

Brazilian Journal of Pharmacy

PUBLICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE FARMACÊUTICOS

WWW.RBFARMA.COM.BR ISSN (online) 2176-0667

Revista Brasileira de Farmácia – ISSN 2176 – 0667 (on line)

Volume 96 Número 2 Maio – Junho – Julho - Agosto / 2015

SUMÁRIO

PESQUISA / RESEARCH / REVIEW

DESCARTE DE MEDICAMENTOS NO MEIO AMBIENTE NO BRASIL DISPOSE OF MEDICINES ON THE ENVIRONMENT IN BRAZIL Carla Patricia Figueiredo Antunes de Souza & Elda Falqueto

1142

ESTRATÉGIAS PARA PROMOÇÃO DA ADESÃO EM UM AMBULATÓRIO DE ANTICOAGULAÇÃO: CONTRIBUIÇÃO PARA A EFETIVIDADE DO TRATAMENTO. STRATEGIES FOR PROMOTING MEDICATION ADHERENCE IN AN OUTPATIENT ANTICOAGULATION: A CONTRIBUTION TO THE EFFECTIVENESS OF TREATMENT. Ronara Camila de Souza Groia, Josiane Moreira da Costa, Tayane Oliveira dos Santos, Lázara Montezano Lopes, Josiane de Macedo Martins, Luana Amaral Pedroso, Maria Auxiliadora Parreiras Martins & Adriano Max Moreira Reis

1159

ESTUDOS BRASILEIROS SOBRE AUTOMEDICAÇÃO: UMA ANÁLISE DA LITERATURA Amanda Luzia De Araújo, Camila Alves Areda, Emília Vitória da Silva, Micheline Marie Milward de Azevedo Meiners & Dayani Galato

1178

EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL A MATERIAL BIOLÓGICO ENVOLVENDO TRABALHADORES QUE ATUAM EM DROGARIAS E MEDIDAS ADOTADAS PARA PREVENÇÃO Vivian Etienne Gonçalves e Silva, Michele Sousa, Debora Heloisa Quadros Araujo, Priscila do Carmo Freitas de Carvalho, Elucir Gir, Silmara Elaine Malaguti Toffano

1202

COMPARAÇÃO DE MÉTODOS DE PREPARO DE AMOSTRAS DE SANGUE PARA DETERMINAÇÃO DE CHUMBO E CÁDMIO POR ICP-MS COMPARISON OF BLOOD SAMPLES PREPARATION METHODS FOR LEAD AND CADMIUM DETERMINATION USING ICP-MS Luciana Juncioni de Arauz, Lidiane Raquel Verola Mataveli, Maria de Fátima Henriques Carvalho, Márcia Liane Buzzo & Paulo Tiglea

1216

DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE MÉTODO ANALÍTICO PARA DETERMINAÇÃO DE ANLODIPINO EM COMPRIMIDOS E AVALIAÇÃO DA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA DEVELOPMENT AND VALIDATION OF AN ANALYTICAL METHOD FOR DETERMINATION OF AMLODIPINE TABLETS AND EVALUATION OF PHARMACEUTICAL EQUIVALENCE Aline Marques Rosa, Teófilo Fernando Mazon Cardoso, Rúbia Adrieli Sversut, Joslaine de Oliveira Nunes, Marcos Serrou do Amaral & Nájla Mohamad Kassab

1228

AVALIAÇÃO E COMPARAÇÃO DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS CONTENDO CLORIDRATO RANITIDINA Vanessa Bellini Espindola, Teófilo Fernando Mazon Cardoso, Rúbia Adrieli Sversut, Aline Regina Hellmann Carollo, Marcos Serrou do Amaral & Nájla Mohamad Kassab

1248


AVALIAÇÃO DA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA DE COMPRIMIDOS DE HIDROCLOROTIAZIDA DISPONÍVEIS NO MERCADO DO RIO DE JANEIRO EVALUATION OF PHARMACEUTICAL EQUIVALENCE OF HYDROCHLOROTHIAZIDE TABLETS AVAILABLE IN THE RIO DE JANEIRO MARKET Larissa Ferreira Correia, Marcos Martins Gouvêa, Elizabeth Valverde Macedo2, Carlos Augusto de Freitas Peregrino & Samanta Cardozo Mourão

1266

DISLIPIDEMIAS EM USUÁRIAS DE ANTICONCEPCIONAIS ORAIS DYSLIPIDEMIA IN ORAL CONTRACEPTIVE PILL USERS Kisnielly Lacerda Alves de Moura, Diego Uchoa Viana, Luana Lucena Ramalho, Emanuela Machado Silva Saraiva, Fernando Figueredo Gomes & Natalia Bitu Pinto

1285

VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA ANALÍTICA PARA QUANTIFICAÇÃO DE BOLDINA EM UM FITOTERÁPICO COMPOSTO CONTENDO PEUMUS BOLDUS MOLINA E SOLANUM PANICULATUM L. Luciene de Oliveira Morais, Jéssica Salvador Areias de Araújo & Elizabeth Valverde Macedo

1302

CARACTERIZAÇÃO FITOQUÍMICA, TOXICIDADE E AVALIAÇÃO PRELIMINAR DA ATIVIDADE ANTIBACTERIANA DAS FOLHAS DE BAUHINIA UNGULATA L. PHYTOCHEMICAL CHARACTERIZATION, PRELIMINARY TOXICITY AND EVALUATION OF THE ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF THE LEAVES OF BAUHINIA UNGULATA L. Cristiane da Silva Paula, Maria Christina dos Santos Verdam, Beatriz Cristina Konopatzki Hirota , Angela Maria de Souza, Cristiane Bezerra da Silva, Obdúlio Gomes Miguel & Marilis Dallarmi Miguel

1315

ASSUNTOS GERAIS

Expediente

ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH

Descarte de Medicamentos no Meio Ambiente no Brasil

Dispose of Medicines on the environment in Brazil

Carla Patricia Figueiredo Antunes de Souza¹* & Elda Falqueto²

¹ Farmacêutica mestranda em Saúde Pública da Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca ENSP/FIOCRUZ. Rio

de Janeiro, RJ, Brasil. ² Farmacêutica Doutora em Saúde Pública pela Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca

ENSP/FIOCRUZ. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

*Contato: Travessa Roberto, 25 – Vilar dos Teles, São João de Meriti, RJ. Brasil. CEP: 25570-167. Tel: (21) 96239297

email: [email protected]


1143 Souza, C. P. F. A.; Falqueto, Elda Rev. Bras. Farm. 96 (2): 1142 – 1158, 2015.

RESUMO

O medicamento tem um papel relevante na saúde pública, desde o combate as enfermidades até a

manutenção e prolongamento da vida. Estudos demonstraram que vários medicamentos são

persistentes no meio ambiente e não são completamente removidos das estações de tratamento de

esgoto, estando presentes na água para consumo, acarretando intoxicação, doenças e degradação

ambiental. Analisar os danos causados pelo descarte incorreto de medicamentos no meio ambiente e

sua relação com a Saúde Pública é o objetivo principal deste trabalho. Nesta análise identificaram-

se as principais fontes geradoras e quais os fármacos mais encontrados. Através de levantamento

bibliográfico foram consultados artigos científicos e dissertações, no período de 2003 a 2011. Como

resultado principal destaca-se o descarte feito pela população no lixo ou esgoto. O descarte de

medicamentos, principalmente de antibióticos e hormônios, preocupam as autoridades sanitárias por

gerar um grave problema de saúde pública. Embora vários fármacos sejam encontrados no meio

ambiente as classes de antibióticos e hormônios são os que mais preocupam. O presente trabalho

identificou que as questões relacionadas à geração e o descarte de resíduos de medicamentos devem

ser amplamente discutidas e estudadas em nível de saúde pública visando sensibilizar a população,

as empresas e as autoridades pertinentes para que se preocupem com soluções urgentes voltadas

para o uso racional de medicamentos e o correto descarte de seus resíduos.

Palavras-chave: Gerenciamento de resíduos, Saúde pública e Impacto ambiental.



ABSTRACT

The medicine has an important role in public health, from combating the diseases to maintenance

and life extension. Studies have shown that several drugs are persistent in the environment and are

not completely removed from sewage treatment plants, being present in drinking water, causing

poisoning, disease and environmental degradation. Analyze the damage caused by incorrect

disposal of medicines on the environment and its relationship to public health is the main objective

of this work. This analysis identified the major sources and which found more drugs. Through

literature research papers and dissertations were consulted, from 2003 to 2011. The main result

stands out disposal made by the population in the garbage or sewage. While several drugs are found

in the environment classes of antibiotics and hormones are the most care. This study identified that

the issues related to the generation and drug waste disposal should be widely discussed and studied

in public health level to sensitize the population, companies and the relevant authorities to worry

about urgent solutions aimed at the rational use of medicines and the correct disposal of their waste.

Keywords: waste management, public health and environmental impact.



INTRODUÇÃO

Os medicamentos têm um papel de relevância em nossa sociedade, dada sua importância no

combate das enfermidades bem como de proporcionar o prolongamento da vida humana. No

entanto, são também precursores de agravos à saúde, quando mal utilizados ou usados para fins

diferentes de sua indicação terapêutica, (Ueda et al., 2009), pois os medicamentos podem ser

agentes tóxicos quando usados de forma errada. O uso indiscriminado ocorre, na maioria dos casos

pela aquisição dos medicamentos, mas merece destaque o acesso através de compartilhamento entre

parentes e amigos ou através daquilo que é jogado fora (Falqueto, 2010).

O Brasil é um grande consumidor de medicamentos que, na maioria das residências acaba

por ter seu prazo de validade vencido (Febrafarma, 2002). Durante o tratamento urgente ou crônico,

as pessoas adquirem medicamentos que muitas vezes não são consumidos por completo e acabam

por ser armazenado para um possível consumo posterior, seu próprio ou de conhecidos. Muitos

desses produtos sobram após o tratamento e acabam sendo descartados com o lixo doméstico ou

esgoto comum (Ueda et al., 2009).

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) está cada vez mais exigente no que

dizem respeito à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos, exigindo a realização de testes

mais rígidos para o registro de produtos novos e readequação dos que estão no mercado (Falqueto,

2007). Isso aumenta a segurança no uso controlado de medicamentos, porém, é necessário rever a

Política de Medicamentos no que tange ao consumo exacerbado com intuito de coibi-lo e evitar

também desperdícios que, além de onerarem o cidadão, podem ser fonte para uso indevido e

descarte ao meio ambiente. (Brasil, 1998; Barcelos et al., 2011).

Aspectos relacionados ao descarte são deveras importantes quando dados estimam que 20%

dos medicamentos adquiridos tenham o lixo como destino final (Abrelpe, 2010). Essa situação é

agravada pela inexistência de um programa de recolhimento de medicamentos vencidos nas

residências. Vale destacar que o Brasil está no ranking entre os dez maiores consumidores de

medicamentos do mundo, apesar dos altos custos destes produtos (Febrafarma, 2002).

A contaminação ambiental causada por medicamentos já foi comprovada por alguns estudos

como os realizados por Zaparroli et al., 2011; Almeida & Weber, 2005; Bila e Dezotti, 2003. Esta

contaminação é, em parte devido ao descarte incorreto de sobras de tratamento e medicamentos

vencidos, mas também se deve àquilo que é excretado pela urina e pelas fezes após metabolismo

destes produtos no corpo humano. Outra fonte importante para o lançamento de medicamentos no

ambiente são os efluentes hospitalares, além de substâncias diagnósticas e desinfetantes, apesar da

existência da força legal para gerenciar os resíduos dos serviços de saúde (Brasil, 2004). Os



medicamentos de uso veterinário também são lançados no meio ambiente por meio de excrementos

e de transporte pela água das chuvas (Almeida et al., 2005).

Fatos especialmente preocupantes referem-se aos medicamentos que podem causar

dependência física ou psíquica; aos antibióticos; hormônios; anestésicos; antilipêmicos; meios de

contrate de raios X; anti-inflamatórios entre outras substâncias. Neste contexto, o descarte de

medicamentos vencidos pode culminar em impactos ambientais extremamente relevantes, afetando

diversos ecossistemas (Barcelos et al., 2011).

Dada a importância do tema, o presente trabalho se propôs a analisar os danos causados pelo

descarte incorreto de medicamentos no meio ambiente e sua relação com a saúde pública através de

um levantamento bibliográfico relacionado ao tema em estudo, além de apontar ferramentas para o

melhor gerenciamento dos resíduos de medicamentos, inclusive os oriundos das residências dos

cidadãos.

MATERIAIS E MÉTODOS

A pesquisa realizada foi de base bibliográfica. Pressupôs o levantamento de textos

publicados em revistas científicas, que constituiu a principal fonte de pesquisa. Outras fontes

utilizadas foram livros, dissertações de mestrado e trabalhos científicos apresentados em

Congressos.

Nesta pesquisa foram utilizados os seguintes descritores: resíduo de medicamento, descarte

de medicamento, fármacos residuais, resíduos de fármacos no meio ambiente, fármacos no meio

ambiente e resíduo medicamento e saúde pública. A pesquisa abrangeu o período de publicação

2003 a 2011 no Brasil.

Foram pesquisadas as bases de dados dos Periódicos Capes, Scielo, Lilacs e Google

Acadêmico com páginas em Português. A inclusão da fonte Google Acadêmico deveu-se aos

poucos resultados encontrados nas bases pesquisadas a fim de tornar a pesquisa mais rica de

informações.

Os critérios de inclusão e exclusão: estar dentro do período fixado (2003 a 2011) e conter no

título algum dos descritores mencionados. Para o Google Acadêmico foram analisados os artigos

das primeiras três páginas geradas pela pesquisa que fossem de revistas científicas e/ou instituições

públicas, visto que as demais páginas fugiam do assunto pesquisado.

Utilizou-se como fonte de consulta o livro: O que você precisa saber sobre resíduos de

medicamentos; por abordar especificamente o tema. A inclusão de uma monografia, dois trabalhos

científicos e quatro dissertações de mestrado na pesquisa, além dos artigos, se tornou relevante visto

que abordam o conteúdo de interesse pesquisado de forma mais profunda e são de locais de



interesse acadêmico e das mais variadas regiões do Brasil, como a Escola Politécnica Joaquim

Venâncio – Fiocruz, a Escola Nacional Saúde Pública - Fiocruz, Universidade Federal Tecnológica

Paraná, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, a Universidade Federal do Rio Grande do

Sul, USP e UNICAMP. Os materiais encontrados foram analisados segundo sua pertinência ao tema

deste trabalho, ou seja, a relação do resíduo de medicamento com a saúde pública. Neste sentido, as

unidades de análise desta pesquisa foram: métodos de análise e quantificação de fármacos; análise

dos aspectos legais e ambientais do descarte de resíduos de medicamentos; aspectos toxicológicos

do descarte de medicamentos; caracterização dos medicamentos descartados e consciência

ambiental; gerenciamento de resíduos de medicamentos; tratamento de resíduos medicamentos e

logística reversa de medicamentos.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Os materiais científicos selecionados após a busca bibliográfica foram: 16 artigos, 2

trabalhos de congresso, 4 dissertações de mestrado e 1 monografia. A partir da avaliação do

material selecionado foram identificadas as unidades de análise sobre resíduo de medicamentos e

sua relação com o meio ambiente.

Métodos de análise e quantificação de Fármacos

O estudo realizado por Pizzolato et al (2007) mostrou o desenvolvimento de uma

metodologia analítica para quantificação de fármacos em nível de traços como poluentes no meio

aquoso, usando a técnica de cromatografia líquida com detector espectrofotométrico na região do

ultravioleta (HPLC-UV). Os fármacos analisados foram da classe dos antibióticos. Estudos

realizados por Bila & Dezotti (2003) e Almeida et al (2005) sobre a detecção de baixas

concentrações de diferentes grupos de fármacos no ambiente aquático, mostraram que a extração

em fase sólida é o melhor meio para análise, e frequentemente requer fases específicas, associadas à

cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas (CLAE/EM) ou ainda

a cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a dois espectrômetros de massa em série (CLAE-

EM/EM).

Alguns artigos como de Melo et al (2009); Crestana et al (2011) e Zuccato et al (2006)

informaram que existe uma preocupação no desenvolvimento de métodos analíticos suficientemente

sensíveis na determinação dos fármacos residuais em ambientes aquáticos, com limites de detecção

na ordem de μg/L e ng/L. O estudo realizado por Crestana et al (2011) teve como objetivo mostrar a

dimensão da exposição da população aos fármacos residuais citando métodos de identificação e



quantificação dos fármacos. O estudo realizado por Zuccato et al (2006), revelou a presença de

resíduos de fármacos em corpos hídricos e sua contaminação resulta da excreção de metabólitos de

fármacos, tanto por seres humanos quanto por animais e do descarte indevido destes compostos

diretamente da rede de esgoto (Zuccato et al., 2006). A remoção de poluentes orgânicos

persistentes, como fármacos, na água e em efluentes, pode ser obtida utilizando-se tecnologias

avançadas de tratamento, tais como Biorreatores com membranas, Processos Oxidativos Avançados

e Adsorção em carvão ativado (Tambosi, 2008). Os processos oxidativos avançados também têm

sido extensivamente estudados devido ao seu potencial como alternativa ou complemento aos

processos convencionais de tratamento de efluentes, uma vez que os radicais hidroxila gerados são

altamente reativos e pouco seletivos, podendo atuar na oxidação química de uma vasta gama de

substâncias (Melo et al., 2009).

No estudo de Pizzolato et al (2007) para detecção e quantificação de fármacos os de maior

ocorrência são em ambiente aquáticos, que é a principal via de contaminação destes resíduos no

meio ambiente, sendo a concentração dos resíduos um fator importante na detecção dos mesmos

(Melo et al., 2009). Não identificamos estudos feitos no solo e no ar e que ainda são escassas as

informações sobre a identidade dos produtos de degradação e sua toxicidade no Brasil. O estudo de

Melo et al (2009) evidencia que os processos convencionais de tratamento de água e esgoto, não

mostram ser eficientes para a remoção de vários resíduos de fármacos. Sendo assim alerta-se para a

realização de mais pesquisas com emprego de tecnologias para melhorar o tratamento da água e a

remoção dos resíduos do esgoto.

Análise dos aspectos legais do descarte de resíduos de medicamentos

No estudo realizado por Rodrigues (2009), sobre a análise dos aspectos legais e ambientais

do descarte de resíduos de medicamentos, foi avaliado o cenário do fluxo de informações em três

dimensões: cadeia de suprimentos, gerenciamento dos resíduos e legislação. O estudo agrupou as

empresas em três níveis: indústrias farmacêuticas, distribuidoras de medicamentos e farmácias.

Também foram avaliados os seguintes aspectos para cada nível agrupado: tipo de resíduo

produzido, situações em que ocorre a devolução dos medicamentos e aplicação da legislação. O

Brasil conseguiu grandes avanços na legislação, porém existem ainda divergências entre os aspectos

regulatórios. No setor farmacêutico há divergências quanto à responsabilidade do descarte, pois os

laboratórios farmacêuticos declaram a responsabilidade à indústria química e esta repassa aos

laboratórios (Rodrigues, 2009). Embora cada poluidor seja responsável pelos seus resíduos, todos

os atores envolvidos possuem responsabilidade compartilhada na sua correta destinação final,

segundo a Política Nacional de Resíduos Sólidos (2010).



Uma melhor relação entre os integrantes da cadeia de suprimentos pode proporcionar a

implantação de sistemas de manufatura mais enxutos e ágeis, possibilitando a redução de estoque ao

longo do processo. Com relação à questão do gerenciamento de resíduos, percebe-se que é um

procedimento complexo e requer a participação efetiva de todos os agentes envolvidos na em todas

as etapas de produção. Evidencia-se a necessidade de regulamentos mais específicos quanto ao

descarte final de resíduos de medicamentos domiciliares, mas por outro lado, faz-se necessário

também um maior rigor na fiscalização e aplicabilidade das leis ambientais já existentes e

atividades voltadas para educação ambiental.

Aspectos toxicológicos do descarte de medicamentos

No estudo realizado por Carvalho et al (2009), foram identificados aspectos toxicológicos

do descarte de medicamentos principalmente para fármacos em meio aquático e o impacto da

mistura de diferentes fármacos no ambiente, que pode resultar em efeitos de toxicidade mais

pronunciados do que aqueles causados por um determinado composto sozinho. O estudo conduzido

por Flaherty & Dodson (2005) mostra que misturas de diferentes compostos se comportam de forma

imprevisível em meio aquático, e causam sérios efeitos em Daphnia magna, organismo aquático

que funciona como biorregulador e muito utilizado em teste de laboratório para avaliar o risco de

toxicidade como deformidades e aumento na mortalidade (Flaherty & Dodson, 2005). Os efeitos

ambientais mais sérios têm sido observados em relação aos interferentes endócrinos, tais como o

hormônio 17α-estradiol, que pode ocasionar a efeminação em peixes expostos a concentrações

menores que 1 ng/L (Ghiselli, 2007). Os interferentes endócrinos englobam uma grande variedade

de classes de substâncias químicas, que incluem os hormônios naturais e sintéticos, fitoestrógenos,

pesticidas, compostos utilizados na indústria, subprodutos de processos, além de apresentam uma

variedade de rotas de exposição no ambiente.

A preocupação em relação a estes compostos está nos possíveis efeitos na saúde humana e

no ambiente, incluindo espécies animais. Substâncias químicas suspeitas de causar alteração no

sistema endócrino estão potencialmente associadas a doenças, como o câncer de testículo, de mama

e de próstata, à queda da taxa de espermatozoides, deformidades dos órgãos reprodutivos, disfunção

da tireoide e alterações relacionadas com o sistema neurológico (Carvalho et al 2009). Além dos

interferentes endócrinos, outra preocupação dos cientistas, é com o grupo dos antibióticos. O uso

desenfreado de antibióticos acarreta dois problemas ambientais: um, é a contaminação dos recursos

hídricos e o outro, é que alguns micro-organismos criam resistência a esses fármacos. Martinez

(2009) apresenta uma discussão detalhada a respeito da poluição por antibióticos e genes

resistentes, e o impacto destes na estrutura e atividade de populações de micro-organismos, e



destaca que o uso de antibióticos para outros fins, não terapêuticos, pode enriquecer o ambiente

com bactérias resistentes capazes de infectar o homem. Segundo Schwartz et al (2002), isso pode

acontecer nas estações de tratamento de esgotos ou nos corpos receptores, ou em ambientes onde os

antibióticos são lançados diretamente, como em lagos de criação de peixes ou na agricultura.

Noutro estudo realizado, por Almeida et al (2005) o diclofenaco foi o composto detectado

em maior concentração na análise da água do reservatório de uma represa, seguido do ibuprofeno e

da cafeína. Esses compostos, indicados no tratamento da dor, são largamente prescritos, além de

serem adquiridos livremente. Embora o ibuprofeno e o diclofenaco tenham comportamento

diferente no meio ambiente, ambos não são totalmente eliminados durante o tratamento de efluentes

(Almeida et al., 2005). O diclofenaco sofre fotodegradação nos lagos, porém apresenta um tempo

de residência maior que o ibuprofeno (Buser et al., 1998). Embora as informações sejam poucas,

sabe-se que estas substâncias estão presentes nos rios e, mesmo em baixas concentrações, muitas

delas podem causar efeitos ecotoxicológicos crônicos e agudos no ambiente aquático (Almeida et al

2005).

A partir das informações levantadas nesta pesquisa, é possível inferir que existe a

necessidade, em primeiro lugar, de informar aos consumidores sobre os riscos ao meio ambiente e a

saúde da população do descarte inadequado dos medicamentos domiciliares, e a partir daí,

desenvolver mecanismos eficientes para a coleta e destinação segura dos mesmos.

Caracterização dos medicamentos descartados e consciência ambiental

O estudo de Rocha et al (2009) em Porto Alegre, teve por objetivo caracterizar os

medicamentos descartados na Farmácia Popular do Brasil/Farmácia-escola da UFRGS. A pesquisa

foi feita através da triagem dos medicamentos coletados e entrevistas educativas com os usuários.

Observou-se que a maioria dos medicamentos coletados dos usuários estavam vencidos e que havia

um número considerável de amostras grátis vencidas. Destacou-se a presença da classe dos

antiinflamatórios, seguido dos analgésicos e antimicrobianos, sendo a forma farmacêutica mais

frequente os comprimidos. O estudo realizado por Gasparini et al (2011), no município de

Catanduva – SP avaliou o acúmulo de medicamentos, o seu uso após o vencimento e a maneira de

descarte dos mesmos. Avaliou-se também se as pessoas possuíam consciência do impacto ambiental

causado pelo descarte inadequado e se já receberam alguma informação sobre o descarte correto. A

maioria dos entrevistados joga o medicamento no lixo seco e relataram nunca terem recebido

informação sobre o assunto. O estudo realizado por Bueno et al (2009) junto a famílias do bairro

Luiz Fogliatto, Ijuí, RS, teve como objetivo verificar a prática da farmácia caseira, conhecendo os

medicamentos que a compõem, os locais destinados ao armazenamento e o seu descarte. Das



famílias entrevistadas mais de 90% possui medicamentos estocados em casa, principalmente na

cozinha. Muitas pessoas têm medicamentos vencidos guardados e descartam os mesmos no lixo

comum.

O estudo realizado por Marques et al (2011), no Gama - Distrito Federal, buscou identificar

a situação do descarte de medicamentos pelo comércio local, pela população em geral e pelos

estudantes. A maior parte da população e dos estudantes jogam os resíduos de medicamentos no

lixo comum, nunca procuram orientação para o descarte e aprovariam a instalação de postos de

coleta, embora um percentual considerável (17%) afirmou que não levaria os resíduos a um ponto

de coleta (Marques et al 2011).

No estudo realizado por Falqueto et al (2008), no município de São Mateus - Espírito Santo,

buscou-se avaliar o fluxograma de distribuição do diazepam, desde a produção do medicamento até

a disposição final do resíduo gerado. Neste estudo procurou- se entender os mecanismos práticos da

geração e destinação final destes resíduos provenientes das farmácias, drogarias, hospitais,

distribuidoras e indústrias farmacêuticas. Todos os estabelecimentos são fontes geradoras de

resíduos, as indústrias são as que se mantêm mais atualizadas quanto a legislação e somente as

indústrias e distribuidoras fazem correta segregação e identificação. Embora todos tenham Plano de

Gerenciamento de Resíduos de Serviço de Saúde não há no município estudado uma disposição

adequada do resíduo gerado. O estudo realizado por Ueda et al (2009), para analisar a comunidade

da UNICAMP-SP teve por objetivo averiguar a conscientização quanto aos impactos ambientais do

descarte de fármacos. Os resultados mostraram que a maioria das pessoas não tem conscientização

do problema e acreditam não causar danos ao ambiente. No estudo realizado por Silva (2005), que

teve como objetivo conhecer o destino final de medicamentos vencidos e descartados pela

população observou-se que a maioria da população faz uso de medicamento em casa e despejam no

lixo domiciliar os vencidos por nunca terem sido orientados.

Foi observado que houve uma quantidade considerável de medicamentos fora de uso

encontrada nas residências ou recolhidos em campanhas, principalmente analgésicos, anti-

inflamatórios e antibióticos, e que grande parte dos entrevistados joga os resíduos no lixo ou no

vaso sanitário (Bueno et al 2009). Isso mostra que a conscientização da população é fundamental

para o sucesso de um programa de recolhimento, principalmente porque muitos afirmam que não

levariam a um ponto de coleta, mesmo que este existisse. Estabelecer um esquema para

recolhimento de medicamentos vencidos da população e campanhas de conscientização pode ser

diretrizes fundamentais para minimização destes resíduos no meio ambiente.



Gerenciamento resíduos de medicamentos

O estudo realizado por Falqueto et al (2009) discute que o plano de gerenciamento de

resíduos de serviço de saúde, preconizado em resolução, é uma ferramenta que auxilia “o

estabelecimento de saúde” no controle dos resíduos gerados. No conteúdo de um plano estão as

instruções, procedimentos e informações relacionados aos resíduos e seu objetivo principal é

estabelecer as condições necessárias para a segurança do processo de manejo destes. O plano de

gerenciamento de resíduos deve ser elaborado com base no diagnóstico do estabelecimento,

expressar os objetivos e as ferramentas de curto, médio e longo prazo, a intenção de minimização de

geração de resíduos, além de programas de melhorias contínuas com indicadores de monitoramento

para verificar os pontos que devem ser revistos. Outro estudo realizado por Crestana et al (2010),

mostra que as estratégias adotadas por diversos países para o gerenciamento de medicamentos em

desuso, vencidos ou não, são a reutilização e o descarte responsável, com controle. Paim et al

(2002) realizaram um estudo onde observaram que nos laboratórios de diversas Universidades, a

geração de resíduos químicos não é gerenciada e o descarte inadequado continua a ser praticado.

No gerenciamento do resíduo de medicamentos existem controvérsias sobre a reutilização de

medicamentos, pois, em algumas situações, não se conhecem as condições anteriores de cuidados

no armazenamento (Daughton, 2003), em função disso os autores concluem que dentre as

justificativas para a adoção do programa de recolhimento de medicamentos, foram citados a

redução de envenenamentos acidentais de crianças por medicamentos vencidos, redução de custos,

de automedicação imprópria e do potencial dano ambiental (Daughton, 2003). Seria necessária a

criação de métodos de descarte apresentados no Guia de recomendações sobre manejo seguro de

resíduos gerados pelas atividades de saúde: retorno à indústria; disposição em aterro; incineração

em contêineres fechados; incineração em média temperatura e; decomposição química (WHO,

1999). Segundo os autores os estudos analisados concordam que a gestão integrada de resíduos

deve priorizar a não geração, a minimização da geração e o reaproveitamento dos resíduos, a fim de

evitar os efeitos negativos sobre o meio ambiente e a saúde pública. A prevenção da geração de

resíduos deve ser considerada tanto no âmbito das indústrias como também no âmbito de projetos e

processo produtivos, baseada na análise do ciclo de vida dos produtos e na produção limpa para

buscar o desenvolvimento sustentável. Além disso, as políticas públicas de desenvolvimento

nacional e regional devem incorporar uma visão mais pró-ativa com adoção da avaliação ambiental

estratégica e o desenvolvimento de novos indicadores ambientais que permitam monitorar a

evolução do eco-eficiência da sociedade (Brasil, 2006). É importante existir o intercâmbio de

informações entre órgãos reguladores e empresas com o objetivo final de encontrar a melhor

solução para os problemas envolvidos no gerenciamento de resíduos de medicamentos.



Tratamento de Resíduos

Falqueto et al (2010) em seu estudo abordou o tratamento dos resíduos de maneira bem

detalhada. Mostrou que os resíduos de medicamentos devem ser submetidos às condições de

tratamento térmico para resíduos industriais ou ser dispostos em aterros de resíduos perigosos

devidamente licenciados pelos órgãos ambientais. Segundo o trabalho citado a incineração é um

tratamento muito utilizado e consiste num processo de redução do peso, volume e das

características de periculosidade dos resíduos, com consequente eliminação da matéria orgânica e

características de patogenicidade, através da combustão controlada. Deve estar interconectado a um

sistema de depuração de gases e de tratamento e recirculação dos líquidos de processo para remover

e neutralizar poluentes provenientes deste processo. Coprocessamento ou coincineração em fornos

de fabricação de clínquer é um processo também utilizado como descarte de resíduos de

medicamentos e consiste num tratamento diferenciado da incineração por ser considerado um

subproduto dos processos de produção de cimento, porém muitos resíduos não têm sido aprovados

para tratamento por este processo, dentre eles: dioxinas, organoclorados, explosivos, radioativos,

hospitalares, agrotóxicos, pesticidas, resíduos com altos teores de cloro, enxofre e metais pesados,

além de lixo urbano (Falqueto, 2010).

Quanto ao tratamento de resíduos os autores mostram os diferentes tipos de tratamento de

resíduos e que existem avanços na legislação, porém de forma geral, o gerenciamento de resíduos

de serviços de saúde ainda apresenta grandes deficiências no aspecto de tratamento e disposição

final, principalmente no que concerne aos resíduos de medicamentos, em razão de suas

características farmacológicas, pois podem se tornar tóxicos ao meio ambiente e ao homem, o que

demonstra a necessidade de mais pesquisas e estudos (Falqueto, 2010).

Logística Reversa de Medicamentos.

A logística reversa de medicamentos é o instrumento de desenvolvimento econômico e

social caracterizado pelo conjunto de ações, procedimentos e meios destinados a viabilizar a coleta

e a restituição dos resíduos sólidos ao setor empresarial, para reaproveitamento, em seu ciclo ou em

outros ciclos produtivos, ou outra destinação final ambientalmente adequada (Brasil, 2010). No

estudo de Rodrigues (2009) & Boer (2011) foi mencionado a Logística Reversa (LR) como uma das

saídas alternativas para o correto descarte dos resíduos de medicamentos. Nos últimos anos,

necessidades de diferenciação de serviço em relação à concorrência, redução de custo e questões

ambientais tem incentivado as empresas a optarem por uma política de LR para dar fim a alguns

subprodutos de seus produtos e embalagens associadas. No artigo, os autores explicam que a LR



operacionaliza a retirada dos produtos de mercado, tanto no que se refere a produtos vencidos ou

contaminados, como também os produtos que estão no final de sua vida útil. Segundo os autores

“para implementar, efetivamente, a LR de resíduo de medicamentos (RM) como uma política a

nível federal, é de grande importância que haja uma atuação efetiva do Poder Público e incentivo à

participação do consumidor final, e o comprometimento do setor farmacêutico com a questão, já

que a sociedade como um todo possui a responsabilidade de manter o meio ambiente em

equilíbrio”. Se este mecanismo existisse, seria muito mais fácil a adoção de programas de entrega

voluntária de medicamentos pela população às farmácias, que poderiam encaminhá-los aos

distribuidores e estes, às indústrias, para o destino final ambientalmente adequado.

Para os autores estudados, a logística reversa é apontada como uma das alternativas viáveis

para o correto descarte de resíduos de medicamentos. Atualmente a ANVISA juntamente com o

Ministério do Meio Ambiente, baseados na Política Nacional de Resíduos Sólidos vêm realizando

grupos de trabalhos temáticos, a fim de formular acordos setoriais regionais para a implantação da

logística reversa no Brasil. A Política Nacional de Resíduos Sólidos (Lei 12.305/10) foi instituída

em 2010 e após anos de discussão foi estabelecido como um de seus instrumentos a Logística

Reversa, que visa à devolução de determinados resíduos aos fabricantes de modo que estes insiram

dentro do seu ciclo produtivo e possam dar o tratamento e a destinação final adequada. Cabe

ressaltar que o governo federal estabeleceu setores prioritários para a implantação da LR e um

desses setores é o de medicamentos (Brasil, 2010). A prevenção à contaminação, através de

medidas que diminuam o descarte, bem como o uso racional de medicamentos e a redução do

consumo também são aspectos importante na implementação da Logística Reversa, que visa ações

efetivas que protejam o meio ambiente e a saúde pública.

CONCLUSÃO

O presente trabalho identificou que as questões relacionadas à geração dos resíduos e o

descarte de medicamentos devem ser amplamente discutidas e estudadas em nível de saúde pública

para que haja responsabilidade coletiva quanto ao uso e destinação corretos. Isso é explicado

principalmente porque a destinação inadequada ocorre por falta de informação e divulgação sobre

os danos causados pelos medicamentos ao meio ambiente e, por carência de postos de coleta.

Esforços devem ser estabelecidos para a conscientização da população quanto ao uso

racional de medicamentos, além do impacto gerado ao meio ambiente decorrente do seu

desperdício. Isso que ocorre por várias razões e a responsabilidade quanto ao correto descarte e

proteção da saúde e do meio ambiente deverá ser amplamente esclarecida para que não somente o

destino do resíduo gerado seja considerado, mas principalmente a diminuição de sua geração.



Promover a execução do fracionamento de medicamentos não só por parte do Sistema Único de

Saúde (SUS), mas também, em farmácias e drogarias privadas representaria também uma medida

importante, já que minimizaria o desperdício e descarte indevido. Muitas indústrias ainda não

adequaram as embalagens de seus produtos às condições constantes no Decreto nº 5.775 de 2006,

que dispõe sobre o fracionamento de medicamentos. Há também a necessidade de um maior

controle das propagandas de medicamentos, pois na sua utilização não sabemos até onde prevalece

a exigência terapêutica voltada para o controle de enfermidades e onde começa a pressão

mercadológica para estimular o seu consumo. Por outro lado, a exploração do valor simbólico do

medicamento pela grande mídia passa a representar poderoso instrumento de indução de hábitos

para estimular a compra excessiva e desnecessária de medicamentos, mesmo os de venda livre.

Neste contexto fica clara a necessidade de um trabalho de conscientização ambiental

visando o uso racional de medicamentos e seu correto descarte. Devem ser estabelecidos fluxos

para o tratamento adequado e a destinação final correta dos resíduos de medicamentos e os cidadãos

devem ser informados sobre estes fluxos. Nesse sentido, através da Política Nacional de Resíduos

Sólidos foram estabelecidos Sistemas de Logística Reversa com a finalidade de sanar esta lacuna. O

uso racional de medicamentos não é uma atitude isolada e sim uma ação conjunta que deverá ser

exercida com a participação de pacientes, cuidadores, familiares, profissionais de saúde,

legisladores, formuladores de políticas públicas, indústrias, comércio e políticas governamentais,

cada um exercendo adequadamente as funções de sua competência no processo global.

Assim são fundamentais ações integradas entre os diversos setores e a conscientização da

população estimulando sua participação em atividades voltadas à educação ambiental e ao uso

correto do medicamento, pois a falta de informação é um fator crucial no que diz respeito aos

métodos e conduta adequados para o descarte correto dos resíduos de medicamentos e ao impacto

que pode provocar ao meio ambiente, inclusive ao próprio ser humano.

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ARTIGO ORGINAL / RESEARCH

Estratégias para promoção da adesão em um ambulatório de anticoagulação:

contribuição para a efetividade do tratamento.

Strategies for promoting medication adherence in an outpatient anticoagulation:

a contribution to the effectiveness of treatment.

Ronara Camila de Souza Groia1*, Josiane Moreira da Costa2, Tayane Oliveira dos Santos1, Lázara

Montezano Lopes1, Josiane de Macedo Martins1, Luana Amaral Pedroso1, Maria Auxiliadora

Parreiras Martins³ & Adriano Max Moreira Reis³.

1 Farmacêutica Residente Multiprofissional Saúde do Idoso - Hospital das Clínicas - UFMG. Belo Horizonte, MG –

Brasil. 2 Farmacêutica. Preceptora do Programa de Residência Multiprofissional Saúde do Idoso – Hospital Risoleta

Tolentino Neves. Belo Horizonte, MG – Brasil. 3 Professor na Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de

Minas Gerais, MG – Brasil.

Autor Correspondente: Ronara Camila de Souza Groia, Hospital Risoleta Tolentino Neves, Rua das Gabirobas, 01, Vila

Clóris, CEP 31744-012, Belo Horizonte/MG, Telefone: (31) 34593423, e-mail: [email protected]

mailto:[email protected]


1160 Groia, R.C.S. et al Rev. Bras. Farm. 96 (2): 1160 – 1177, 2015.

RESUMO

O presente estudo tem por objetivo identificar contribuições do serviço de promoção da adesão ao

uso de varfarina (SPAUV) para a efetividade desse tratamento. Todos os pacientes encaminhados

ao serviço tiveram valores de Relação Normatizada Internacional (RNI) identificados nos períodos

pré e pós acompanhamento. Coletaram-se dados sobre fatores determinantes da não adesão e

realizou-se o cálculo do Therapeutic Time Range (TTR), a fim de identificar o tempo de

permanência na faixa terapêutica pelo paciente antes e após o seguimento farmacoterapêutico. Os

fatores encontrados como determinantes para diminuir TTR e inferir na adesão foram:

esquecimento; dificuldade para autoadministração dos medicamentos; não compreensão sobre o

tratamento; analfabetismo. As intervenções realizadas compreendem: elaboração de fita

termoselada com instruções sobre uso de medicamentos; realização de educação em saúde ao

paciente/acompanhante; elaboração de caixa organizadora de medicamentos; agendamento de

ambulância para facilitar acesso ao ambulatório. Os valores médios de TTR nos períodos antes e

após o seguimento foram respectivamente 40,8% e 60,9%. Diante dos resultados encontrados foi

observado que após o seguimento farmacoterapêutico houve aumento do TTR, demonstrando

possível contribuição do acompanhamento para efetividade da farmacoterapia.

PALAVRAS-CHAVE

Varfarina, Adesão à Medicação, Educação em Saúde.



ABSTRACT

The present study aims to identify the contributions of service promotion of adherence to warfarin

(SPAUV) for the effectiveness and safety of this treatment. All patients referred to the service

during the period of 18 months after implementation were included in the study, and values of the

international normalized ratio (INR) were identified before and after monitoring. We collected data

on the determinants of non-adherence by identifying the service´s records, and calculate the Time

Therapeutic Range (TTR), in order to identify the time spent in the therapeutic range for the patient

before and after pharmacotherapeutic follow, which should be greater than 60%. Factors identified

as determinants to reduce TTR and infer a possible non-adherence were forgetfulness; difficult to

self-administer medications; no understanding of the treatment; illiteracy. Interventions include:

drafting tape sealed with instructions on use of medicines; conducting health education to the

patient / companion; elaboration of organizing medicine box; scheduling ambulance to facilitate

access to the clinic. The mean values of RTT for the periods before and after the following were

respectively 40.8% and 60.9%. Considering the results it was observed that after

pharmacotherapeutic follow-TTR was increased, demonstrating that monitoring of anticoagulation

should be effective.

KEY WORDS

Warfarin, Medication Adherence, Health Education.



INTRODUÇÃO

A varfarina é um anticoagulante oral cumarínico amplamente utilizado na terapêutica. Esse

fármaco é um antagonista da vitamina K epóxido redutase e ao realizar a inibição dessa enzima,

também inibe a ativação de importantes fatores da coagulação, sendo utilizado na prevenção e

tratamento de distúrbios da coagulação (Ageno et al., 2012).

Em doses adequadas, esse anticoagulante é eficaz em diminuir a mortalidade por

cardiopatias associadas com fatores de risco para doenças tromboembólicas, tromboembolismo

venoso e arterial e fibrilação atrial (FA) (Lorga et al., 2013).

A resposta ao uso da varfarina varia de paciente para paciente, sendo que alterações

individuais são comuns. Além disso, esse medicamento apresenta interações consideráveis com

alimentos, fármacos, além de ser influenciado por doenças de base e variações individuais, o que

contribui para complexa relação dose-resposta (Brunton, Lazo & Parker, 2012). A varfarina está na

lista dos medicamentos com alto risco de causar danos consideráveis aos pacientes quando não

utilizada de forma recomendada (Ahouagi et al., 2012). Mesmo com o acompanhamento contínuo

de pacientes em uso desse medicamento, eventos hemorrágicos são ainda frequentes (Escobar,

Barrios & Jimenez, 2010). Essas características são desafios para o tratamento adequado de

pacientes em uso de varfarina, sendo a adesão à terapêutica imprescindível para efetividade do

tratamento (Kimmel et al., 2007).

Ao considerar os diversos interferentes na terapia anticoagulante, verifica-se que a

compreensão sobre o tratamento medicamentoso e adesão ao tratamento são essenciais para a

efetividade do tratamento (Mansoor & Dowaw, 2006), o que justifica a implementação de

estratégias que objetivem a participação e compreensão dos pacientes em relação à farmacoterapia.

Ao considerar o exame Relação Normatizada Internacional (RNI) como referência para

monitorizar a farmacoterapia da varfarina (Brunton, Lazo & Parker, 2012) e ao identificar a

existência de pacientes que não obtinham o controle do RNI no atendimento convencional em um

ambulatório de anticoagulação, um grupo de farmacêuticas residentes, vinculadas a um programa de

residência multiprofissional em saúde do idoso implementou o Serviço de Promoção da Adesão ao

Uso de Varfarina (SPAUV). O intuito foi elaborar estratégias educacionais individuais com a

participação dos pacientes, a fim de fortalecer a adesão e o tempo de permanência do RNI na faixa

terapêutica, e consequente melhoria no Time Therapeutic Range (TTR). Esse é realizado a partir de

série histórica de resultados do RNI e consiste em uma proporção de tempo em que o paciente

permaneceu dentro da faixa de RNI recomendada no período analisado (Rosendaal et al., 1993).



O presente estudo tem por objetivo descrever as contribuições do SPAUV na promoção da

efetividade do tratamento com varfarina por meio da análise do Time in Therapeutic Range (TTR).

MATERIAL E MÉTODO

Delineamento do estudo

Trata-se de um estudo observacional descritivo, em que a experiência relacionada ao

acompanhamento de pacientes idosos em uso de varfarina, e com dificuldade de adesão ao

tratamento foi retratada.

Local em estudo

O estudo foi desenvolvido em um Ambulatório de Anticoagulação de um Hospital público e

geral, localizado em uma cidade de grande porte de Minas Gerais, em que os pacientes atendidos

nesse ambulatório são os egressos do hospital, ou referenciados pela rede de Atenção Primária em

Saúde.

A equipe do ambulatório é composta por cinco profissionais, sendo eles um médico, um

farmacêutico e um enfermeiro, um técnico de enfermagem e um auxiliar administrativo. O serviço

também conta com o suporte do laboratório de análises clínicas da instituição.

Ao chegar ao ambulatório, o paciente é encaminhado ao processo de retirada de amostra de

sangue para mensuração de RNI. Após liberação do resultado, ocorre discussão multiprofissional

sobre as especificidades de cada paciente e necessidade de ajustar a dose do medicamento.

O ajuste de dose da varfarina é realizado mediante o protocolo adotado pela prefeitura do

município. Em relação ao retorno ao ambulatório, pacientes que apresentam mensurações do RNI

fora da faixa terapêutica, são agendados para retorno em sete dias, e a cada RNI na faixa, é

fornecido um acréscimo de sete dias de retorno, sendo que o prazo máximo para agendamento é de

28 dias.

Estruturação do Serviço de Promoção da Adesão ao Uso da Varfarina

Ao identificar pacientes que apresentavam dificuldade de adesão e não obtinha estabilidade

no controle do RNI nos atendimentos convencionais, farmacêuticas vinculadas a um programa de

residência multiprofissional foram inseridos no ambulatório e propuseram o atendimento desses



pacientes por meio da implantação de um serviço de acompanhamento e orientação individual

denominado Serviço de Promoção da Adesão ao Uso da Varfarina (SPAUV).

Os critérios para encaminhamento do paciente para o serviço foram percepção dos

profissionais do ambulatório sobre a dificuldade de entendimento das informações pelo paciente na

primeira consulta, associado ao analfabetismo, ou presença de 03 resultados de RNI fora da faixa

terapêutica. Os profissionais encaminharam os pacientes para as farmacêuticas residentes e

preceptora, que assumiram a responsabilidade pelos atendimentos.

O acompanhamento ocorreu por meio da realização de uma entrevista inicial em que as

especificidades de cada paciente eram identificadas. O intuito era detectar o nível de conhecimento

e as necessidades em relação à farmacoterapia anticoagulante. Para isso foi elaborado um roteiro de

entrevista inicial, que continha informações referentes ao grau de dependência para o uso de

medicamentos, analfabetismo, demais medicamentos em uso, e dificuldade de entendimento da

terapia anticoagulante. A partir da identificação das necessidades farmacoterapêuticas foram

desenvolvidas estratégias educacionais individualizadas para cada paciente.

Para a realização de cada atendimento, foi desenvolvida uma ficha para registro dos valores

diários de RNI, ocorrência de reações adversas, além da ocorrência de fatores denominados como

agravantes da adesão, sendo eles: relato pelo paciente de não entendimento da farmacoterapia,

indisponibilidade dos demais medicamentos utilizados na Unidade Básica de Saúde (UBS),

dificuldade de acesso ao ambulatório de anticoagulação, paciente prefere não tomar os

medicamentos, não entendimento da forma de uso dos demais medicamentos, dificuldade para

autoadministração dos medicamentos, relatos de inexistência de apoio familiar, alterações

frequentes nos hábitos alimentares, esquecimento, e não administração da varfarina durante

episódios de internação que possam ter ocorrido durante o acompanhamento ambulatorial. A cada

atendimento no ambulatório os fatores agravantes da adesão eram identificados, e estratégias

educacionais eram implementadas.

Os pacientes passaram a ser acompanhados pelos mesmos profissionais, com o intuito de

fortalecer o vínculo no processo de acompanhamento e cada atendimento teve um tempo médio de

duração de aproximadamente 25 minutos.

Variáveis do estudo

Para o presente estudo foram consideradas as variáveis: idade; indicação de uso de varfarina;

número de atendimentos realizados; registro de demais medicamentos em uso e respectivas

interações com varfarina; fatores agravantes da adesão identificados nas consultas, e intervenções

realizadas. Para cada paciente, foram calculados dados de CHADS2, por meio da identificação de



Insuficiência Cardíaca Congestiva, Hipertensão Arterial, Idade maior ou igual a 75 anos, Diabetes

Mellitus, AVE ou ataque isquêmico transitório, CHA2DS2VASC, por meio da identificação de

Insuficiência Cardíaca Congestiva, Hipertensão Arterial, Idade maior ou igual a 75 anos, Diabetes

Mellitus, AVE ou ataque isquêmico transitório, Doença vascular, Idade entre 65 – 74 anos e sexo

feminino; e HAS-BLED, sendo identificadas a existência Hipertensão Arterial, Insuficiência

renal/hepática, AVE, História ou predisposição a sangramento, Idade, Uso de medicamentos e

álcool concomitantemente.

Os escores CHADS2 e CHA2DS2VASC são sistemas de pontuação que consideram

algumas características em relação ao risco cerebrovascular, sendo que quanto maior a pontuação,

maior o risco de ter complicação tromboembólica (Sandhu et al., 2011). O HAS-BLED é um escore

que avalia o risco de sangramento dos pacientes em uso de varfarina, sendo que quanto maior o

valor desse escore, maior o risco de sangramento (Lip et al., 2011).

Foram coletados valores de RNI relacionados aos atendimentos convencionais no

ambulatório, antes e após a implantação do SPAUV. A partir da identificação dos valores de RNI

antes e após o atendimento do serviço de promoção da adesão, foram calculados o TTR de cada

paciente, em cada período de atendimento. O cálculo foi realizado empregando-se o método de

Rosendaal et al., 1993. Esse é realizado a partir de uma série histórica de resultados do RNI e

consiste em uma proporção de tempo em que o paciente permaneceu dentro da faixa de RNI

recomendada no período analisado (Rosendaal et al., 1993). Para isso, utilizou-se instrumento

eletrônico específico disponível em <www.inrpro.com>.

Aspectos éticos

O projeto do estudo foi aprovado pelo Núcleo de Ensino e Pesquisa da Instituição em

estudo, recebendo o parecer 17/2012.

Obtenção, coleta e análise dos dados

Os dados foram obtidos por meio de consulta aos registros de prontuário dos pacientes. Eles

foram coletados e registrados em uma planilha do programa Microsoft Excel®, a partir da qual se

realizou análise estatística univariada. Todos os pacientes encaminhados ao serviço desde a

implantação até o momento da coleta dos dados, tempo correspondente a 18 meses, foram incluídos

no estudo. Para os pacientes que não possuíram um mínimo de 03 atendimentos, com um intervalo

de realização de exames inferior a 50 dias, o cálculo do TTR não foi realizado, devido à existência

de pouca confiabilidade nos dados que extrapolam essa recomendação. Essas situações foram



evidenciadas quando os pacientes apresentaram poucos atendimentos ambulatoriais no período

anterior ao acompanhamento no SPAUV, sendo que o TTR nesse período foi considerado como

zero. Para o cálculo do TTR médio antes e após o acompanhamento no SPAUV, esses pacientes

foram excluídos.


Um total de 12 pacientes foi acompanhado pelo SPAUV e apresentavam média de idade de

61,4 anos, dos quais sete eram do sexo feminino. Esses pacientes foram acompanhados por um

período de 18 meses, sendo nesse período realizados um total de 234 atendimentos. Os pacientes

apresentaram um tempo médio de acompanhamento prévio no ambulatório de três meses, e um

tempo médio de acompanhamento no SPAUV de 13 meses.

Do total de pacientes acompanhados, três (25%) necessitavam de ajuda para

autoadministração dos medicamentos. Com relação às Atividades de Vida Diária (AVD), sete

(58%) apresentavam independência para AVD básicas e instrumentais e cinco (42%) eram

independentes para AVD básicas e dependentes para as instrumentais. A predominância do sexo

feminino e de pessoas com idade avançada são fatores de risco para doenças cardiovasculares

(Feliciano, Moraes & Freitas, 2004). Atrelado a isso a maior prevalência de indivíduos com

dependência completa para AVD é indicativo de que os pacientes acompanhados pelo SPAUV são

mais frágeis e vulneráveis e necessitam de maiores cuidados pela equipe do ambulatório de

anticoagulação.

Considerando a indicação do uso da varfarina, a maioria dos pacientes (50%) possuía

indicação de anticoagulação devido à ocorrência de Acidente Vascular Encefálico (AVE) isquêmico

com Fibrilação Atrial (FA); seguidos de FA como critério único (cinco pacientes); e

Tromboembolismo Pulmonar (uma paciente). Uma das principais metas do tratamento de FA é a

prevenção de eventos tromboembólicos. A taxa de acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi)

em pacientes com FA não valvar aumenta de 2 a 7 vezes se comparada com aqueles sem FA (5%

por ano) (Escobar, Barrios & Jimenez, 2010), o que justifica o estabelecimento de estratégias que

visem níveis adequados de anticoagulação e o acompanhamento contínuo desses pacientes.

Detectou-se que a média de CHADS2 e CHA2DS2VASC dos pacientes acompanhados foi

de, respectivamente, 3,4 e 5,2 e a média de HAS-BLED do pacientes acompanhados foi de 2,1

(Tabela 1). As pontuações elevadas dos escores de CHADS2, CHA2DS2VASC e HAS-BLED

alertam para o elevado risco de doenças cerebrovasculares e suas complicações (Sandhu et al.,

2011) e de sangramentos (Lip et al., 2011), o que justifica ainda mais a necessidade de tratamento



personalizado com estratégias que visem melhorar o entendimento desses pacientes sobre a

farmacoterapia anticoagulante a fim de alcançar um tratamento efetivo e seguro.

Tabela 01: Especificação do CHADS2, CHADSVASC e HAS-BLED dos pacientes

acompanhados, Belo Horizonte/MG, 2014, N = 12.

Com relação aos demais medicamentos em uso, identificou-se registro de uso de 68

medicamentos, equivalente a uma média de 5,7 medicamentos/paciente, sendo que a maioria são

fármacos que atuam no sistema cardiovascular (45; 66%), e sistema nervoso central (7; 10%);

seguidos dos medicamentos que atuam no trato gastrointestinal (6; 9%); sistema músculo

esquelético (3; 4,5%); sistema respiratório (3; 4,5%); sangue e órgãos hematopoiéticos (2; 3,0%); e

preparações hormonais sistêmicas com exceções dos hormônios sexuais e insulinas (2; 3,0%). O

consumo elevado de medicamentos nessa população já era esperado uma vez que com o aumento da

idade há aumento do número de doenças crônicas e consequentemente do número de medicamentos

(Novaes, 2007). A alta prevalência de medicamentos que atuam no sistema cardiovascular também

foi encontrada em estudo com idosos (Santos, 2013). Além disso, fica evidente o uso de

polifarmácia pela maioria dos pacientes, o que pode aumentar o risco do uso da varfarina ao

considerar as interações medicamentosas potenciais e dificuldades de uso contínuo de todos os

medicamentos. A terapia com varfarina é considerada complexa e o conhecimento dos pacientes a

respeito do tratamento é um componente importante para promover e manter um controle adequado

do RNI, além de reduzir efeitos adversos relacionados ao uso da varfarina (Marin, Cecílio & Perez,

2008). Desse modo, o conhecimento dos demais medicamentos em uso, assim como o

Codificação

do paciente CHADS CHADSVASC HASBLED

1 4 6 5

2 2 4 1

3 3 4 1

4 2 4 1

5 4 5 1

6 5 7 2

7 2 5 1

8 5 7 4

9 2 4 3

10 4 5 3

11 5 6 2

12 3 5 1

Média 3,4 5,2 2,1



acompanhamento de possíveis modificações na farmacoterapia torna-se estratégia de interesse para

prevenção de agravos relacionados à polifarmacoterapia.

As interações entre os demais medicamentos em uso e a varfarina apresentaram uma

frequência de 27, e envolveram 13 princípios ativos, sendo as mais prevalentes a interações da

varfarina com sinvastatina e espironolactona (Tabela 2).

Tabela 02: Especificação das interações entre varfarina e demais medicamentos em uso, Belo

Horizonte/MG, 2014.

Ao associarmos as interações medicamentosas com as suspeitas de problemas de adesão

apresentados pelos pacientes, sugere-se a possibilidade de aumento da ocorrência de agravos à

saúde e riscos de segurança quando coexistirem essas duas características simultâneas. O efeito

anticoagulante deve ser monitorizado frequentemente em pacientes que utilizam diversos

medicamentos (Teles, Fukuda & Feder, 2012).

Em relação aos fatores agravantes e ou favorecedores da não adesão ocorreram 50 registros

durante os atendimentos, sendo estes: esquecimento (38%), relato de dificuldade para

autoadministração dos medicamentos (14%), não compreensão sobre o tratamento anticoagulante

(12%), dificuldade em acessar o ambulatório (10%), não entendimento da forma de utilização dos

demais medicamentos em uso (8%), paciente prefere não tomar os medicamentos (4%),

Medicamento N % Descrição da interação

com varfarina

Sinvastatina 7 26 Aumento do risco de

hemorragia e rabdomiólise.

Espironolactona 5 19 Redução da efetividade do

anticoagulante.

Ácido

acetilsalicílico 2 7

Aumento do risco de

hemorragia.

Alopurinol 2 7 Aumento do risco de

hemorragia.

Atenolol 2 7 Risco de aumento do RNI.

Omeprazol 2 7

Aumento do RNI e

potencialização do efeito

anticoagulante.

Amitriptilina 1 4 Aumento do risco de

hemorragia.

Citalopram 1 4 Aumento do risco de

hemorragia.

Fenitoína 1 4 Aumento do risco de

hemorragia.

Fluoxetina 1 4 Aumento do risco de

hemorragia.

Levotiroxina 1 4 Aumento do risco de

hemorragia.

Propafenona 1 4 Aumento do risco de

hemorragia.

Propiltiouracil 1 4 Redução da efetividade do

anticoagulante.



analfabetismo (4%), não administração da varfarina durante internação ocorrida no intervalo entre

encontros (4%), não utilização dos demais medicamentos com indicação de uso crônico devido à

indisponibilidade na Unidade Básica de Saúde de referência (2%), relato de inexistência de apoio

familiar no uso dos medicamentos (2%), alterações drásticas nos hábitos alimentares (2%).

O prognóstico do paciente em uso da varfarina não depende apenas da terapia

farmacológica, mas também de aspectos não farmacológicos, o que justifica a importância e a

necessidade de acompanhamento constante da efetividade do medicamento, orientações a respeito

do autocuidado, posologia, além de programas de educação em saúde para otimizar a

conscientização e adesão à terapia medicamentosa (Esmerio et al, 2009). Desse modo, entende-se

que ao realizar a identificação do grau de dependência para as AVD, dependência para

autoadministração dos medicamentos, demais medicamentos em uso e interações medicamentosas

potenciais, os profissionais obtiveram um olhar mais amplo em relação aos possíveis riscos

apresentados por cada paciente em relação ao uso da varfarina, o que pode ter facilitado a

implementação de estratégias que propiciaram a efetividade da farmacoterapia.

Ao analisarmos os fatores agravantes da não adesão, entende-se que a maioria poderia ser

solucionada por meio de estabelecimento de estratégias que diminuam o esquecimento do uso da

varfarina, assim como realização de ações educacionais.

Apesar da importância da farmacoterapia para prevenção e agravos de problemas de saúde,

entende-se que esta é comprometida por problemas de adesão, que envolvem fatores como

polifarmácia, regime terapêutico complexo, comprometimento cognitivo-funcional e redução da

destreza manual, que se encontram ainda mais comprometidos nos pacientes idosos, o que é o

perfil de pacientes acompanhados nesse estudo (Elliott, 2012; Sengstock et al, 2012). Outros fatores

que contribuem para a não adesão ao tratamento são o desconhecimento sobre as indicações dos

medicamentos e possíveis efeitos colaterais e complicações decorrentes de interações

medicamentosas. Esses fatores, ao serem associados ao baixo grau de escolaridade, frequente entre

os idosos acompanhados, assim como alterações no estado cognitivo e níveis variados de

dependência contribuem para dificultar a adesão ao tratamento com anticoagulante oral assim como

aos outros medicamentos (Nasse, Mullan & Beata, 2012).

Não foi frequente no presente estudo, a identificação de alterações drásticas nos hábitos

alimentares dos pacientes acompanhados. Isso pode estar relacionado ao fato de que essa é uma das

principais informações oferecidas de forma ampla no ambulatório em estudo, e ao serem inseridos

no SPAUV, os pacientes possivelmente já tinham tido acesso a essa informação.

A interação da varfarina com alimentos ricos em vitamina K é amplamente conhecida na

literatura e de grande relevância para o tratamento, sendo essa uma informação de relevância para

os serviços de anticoagulação (Martins et al, 2011).



Ao considerar os pontos principais de atuação dos profissionais para proporcionar maior

entendimento da população idosa em relação à varfarina, o uso de recursos que possibilitam a

exposição de informações simples e de fácil entendimento, com linguagem acessível, além de

recursos audiovisuais com figuras apropriadas são ferramentas úteis no aprimoramento do

entendimento dos idosos sobre a terapia com a varfarina (Marin, Cecílio & Perez, 2008).

Para facilitar a administração dos medicamentos e otimizar a adesão, comprimidos de

varfarina foram entregues aos pacientes cadastrados no SPAUV separados por dia, conforme o

esquema recomendado. A organização era feita em fitas plásticas termoseladas (Figura 1). Ao longo

do acompanhamento foram entregues

Figura 01: Fita termoseladas com instruções sobre o esquema terapêutico da varfarina.

As intervenções realizadas durante o período de acompanhamento foram elaboração de fitas

termoseladas com instruções sobre o esquema terapêutico da varfarina (209; 56,8%), realização de

educação em saúde ao paciente e/ou acompanhante por meio de estratégia verbal ou escrita (116;

31,6%), orientação telefônica ao familiar sobre o tratamento anticoagulante (19; 5%), agendamento

de ambulância para facilitar o acesso ao ambulatório (18; 4,9%), realização de contato com Unidade

Básica de Saúde para discutir especificidades sobre o tratamento (1; 0,3%) e elaboração de caixa

organizadora para os demais medicamentos em uso (5; 1,4%) (Figura 2).



Figura 02: Caixa organizadora de medicamentos.

Em relação às intervenções farmacêuticas realizadas, as mais prevalentes foram elaboração

de fitas termoseladas e realização de educação em saúde, entende-se que a elaboração de estratégia

para a promoção da autoadministração da varfarina assim como seu uso correto podem ter sido

essenciais para obtenção de melhores resultados no tratamento. Como o uso da varfarina requer

frequentes ajustes no regime posológico, a elaboração das fitas termoseladas pode torna-se uma

estratégia facilitadora do entendimento e adesão para os pacientes acompanhados.

Ao entender que o tratamento com varfarina requer mudanças frequentes no regime

medicamentoso devido à necessidade de ajustes de doses conforme o RNI, e que múltiplas

mudanças levam a complicações na adesão à farmacoterapia por parte de pacientes idosos,

estratégias que promovam melhor adaptação desses pacientes em relação aos anticoagulantes

devem ser consideradas (Sengstock et al, 2012).

Além disso, o considerável número de ações relacionadas à educação em saúde indica que

essa ação deve ser realizada de forma contínua, identificando as necessidades e ou especificidades

apresentadas pelos pacientes em cada encontro.

As intervenções de realização de contato telefônico com o familiar para realizar orientações,

e realização de contato com a unidade básica de saúde para informar sobre especificidades do

tratamento indicam possíveis necessidades de estabelecimento de vínculo e envolvimento da família

no processo de cuidado, assim como realização de maior inserção da equipe de saúde da família em



relação aos cuidados na farmacoterapia anticoagulante. Em relação a esse último item, é importante

destacar que o ambulatório de anticoagulação responsabiliza-se somente pelos cuidados

relacionados ao uso da varfarina, sendo que a realização de contato constante com a equipe de

atenção primária pode ser entendida como uma estratégia de relevância para a garantia da

integralidade do cuidado.

A elaboração de caixas organizadoras indica a identificação pelos profissionais da

necessidade do estabelecimento de estratégias para a garantia do uso correto dos demais

medicamentos em uso, o que pode comprometer a efetividade da farmacoterapia devido à possível

ocorrência de interações medicamentosas.

A necessidade de agendamento de ambulância reflete possíveis problemas relacionados à

acessibilidade geográfica. Esse fator pode intervir na assiduidade dos pacientes às consultas, e

também comprometer a terapia anticoagulante.

Também foi possível identificar a ocorrência de internações durante o acompanhamento no

SPAUV, sendo que 15 pacientes foram hospitalizados. Do total de internações, duas estavam

relacionadas a eventos tromboembólicos, sendo ocorrência de acidente vascular encefálico. As

demais hospitalizações foram decorrentes de condições clínicas não relacionadas com eventos

tromboembólicos, tais como dengue, pneumonia, descompensarão de insuficiência cardíaca e

outros. A ocorrência dos eventos tromboembólicos durante o acompanhamento indica a necessidade

não somente do acompanhamento dos pacientes, mas da manutenção do RNI na faixa terapêutica de

forma contínua. Os demais motivos de internações refletem a fragilidade fisiológica dos pacientes

acompanhados, representada pela existência de outros problemas de saúde, e maior susceptibilidade

às complicações clínicas, que ressaltam a necessidade de acompanhamentos clínicos direcionados.

Ao analisar o TTR dos pacientes identificou-se desse escore médio de 40,8% no período

prévio às ações educacionais individualizadas, para 60,9% após a realização das ações. O TTR

médio individual de cada paciente nos períodos prévio e após a realização das ações educacionais

estão apresentados no Gráfico 1.



Gráfico 01: TTR médio de cada paciente nos períodos antes e após a o acompanhamento no

SPAUV, Belo Horizonte/MG, 2014, N = 12.

No que se refere à análise do Time Therapeutic Range (TTR) com o intuito de determinar

tempo de permanência do RNI na faixa terapêutica pelos pacientes antes e após o acompanhamento

pelo SPAUV, tem-se que o valor do TTR deve ser acima de 60% para que a terapia anticoagulante

seja superior à terapia isolada com antiagregante plaquetário (Nasse, Mullan & Beata, 2012).

O aumento do valor médio do TTR dos pacientes acompanhados no serviço de 40,8% para

60,9% indica uma maior contribuição do SPAUV para a efetividade e segurança da farmacoterapia,

pois se entende que ao aumentar o tempo médio de valores de RNI da faixa terapêutica, não

somente o risco de ocorrência de eventos tromboembólicos, mas também de sangramentos graves

associados à valores de RNI acima da faixa, estariam minimizados.

Em relatórios gerenciais da instituição em estudo, detectou-se que o TTR médio do total de

pacientes acompanhados no primeiro ano de funcionamento do ambulatório e não acompanhados

pelo SPAUV foi 54,6%. Ao considerar esse valor, identifica-se que nove pacientes apresentaram

TTR, apesar de apresentarem perfis relacionados a não adesão, e serem encaminhados ao SPAUV

por difícil controle, apresentaram um TTR médio igual ou superior a esse valor, quando analisados

individualmente, após serem encaminhados a esse serviço.

Os dois pacientes cujos TTR não puderam ser calculados no período prévio ao oferecimento

do serviço devido à inexistência de três mensurações de RNI estão representados no gráfico pelo

valor zero, e não foram incluídos no cálculo do TTR médio. Não foi possível comparar melhorias

ocasionadas pelo SPAUV quando comparadas ao atendimento convencional. Entretanto, para cada

P2 P1 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10

P11 P12



um desses pacientes, identifica-se TTR médio após inserção no serviço de promoção de adesão nos

valores de 85%, e 55%, que são semelhantes ao encontrado na análise dos demais pacientes

inseridos no estudo.

Ressalta-se que dois pacientes apresentavam TTR médio acima de 60% ao serem inseridos

no serviço, e mantiveram valores acima de 60% após o acompanhamento. Nesses casos entende-se

que o serviço contribuiu para a continuidade do TTR médio acima de 60%, em um tempo de

acompanhamento superior ao realizado antes da inserção no SPAUV.

Ao analisar os valores médios do TTR antes e após a entrada dos pacientes no SPAUV,

sugere-se que as intervenções farmacêuticas contribuíram para a melhora dos resultados clínicos

dos pacientes no estudo. Outras práticas com intervenções do farmacêutico comprovam para

melhoria de resultados clínicos em pacientes com outros perfis, não sendo encontrados estudos que

tiveram como objeto de estudo pacientes com problemas de adesão e em uso de anticoagulantes

(Flores, 2005; Werlang, 2006).

O presente estudo apresenta limitações relacionadas ao tamanho da amostra, à busca

secundária de dados, que foi realizada por meio de consulta em prontuários o que não permite a

realização de aprofundamento das informações referentes ao perfil dos pacientes em

acompanhamento, e à identificação dos pacientes com dificuldade de adesão, que se limitou à

identificação desses pacientes a partir das percepções dos profissionais envolvidos no serviço e não

sendo utilizada ferramenta validada para identificação dos pacientes. Isso pode ter subestimado o

número de pacientes que necessitaram do SPAUV.

CONCLUSÃO

A implementação do SPAUV envolveu o acompanhamento e implementação de estratégias

educacionais individualizadas como educação em saúde, elaboração de fita selada e caixas

organizadoras, sendo essas as intervenções realizadas com maior frequência.

Diante dos resultados encontrados foi observado que após o seguimento farmacoterapêutico

houve aumento do tempo de permanência de RNI na faixa terapêutica por meio da análise do TTR,

demonstrando que a monitorização da anticoagulação nos pacientes acompanhados pelo SPAUV foi

efetiva, sugerindo que as estratégias implementadas para melhorar adesão ao tratamento foram

adequadas e propiciaram maior efetividade e segurança no tratamento desses pacientes.



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ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW

Estudos brasileiros sobre automedicação: uma análise da literatura

Amanda Luzia De Araújo1, Camila Alves Areda2, Emília Vitória da Silva2, Micheline Marie

Milward de Azevedo Meiners2 & Dayani Galato2*

1Curso de Farmácia - Faculdade da Ceilândia - Universidade de Brasília. 2Grupo de Pesquisa em Acesso e Uso Racional

de Medicamentos – AMUR- Curso de Farmácia - Faculdade da Ceilândia - Universidade de Brasília

* Dayani Galato – ([email protected]) - Curso de Farmácia - Faculdade da Ceilândia (FCE), Universidade de Brasília

- UnB- Centro Metropolitano, conjunto A lote 01, Brasília - DF. CEP: 72220-900. Fone/Fax: 055(61) 3107-8933


1179 Araújo, A. L. et al Rev. Bras. Farm. 96 (2): 1178 – 1201, 2015

RESUMO

Objetivo: Realizar uma análise da literatura científica brasileira para conhecer o perfil da prática da

automedicação no país. Métodos: Realizou-se uma revisão da literatura adotando como descritores

"automedicação" e "Brasil", em português e inglês, sem restrição de período nas bases de dados

Scielo, Medline e Lilacs. Resultados: Foram identificados pela estratégia de busca 577 trabalhos que

depois de excluídos os repetidos e aplicados os critérios de exclusão resultaram em 33 trabalhos

realizados em diferentes grupos populacionais. De maneira geral o conceito adotado nesses trabalhos

se referiu a iniciativa da pessoa em utilizar medicamentos sem prescrição, sendo esta prática realizada

por 6,0% a 86,4% dos sujeitos investigados. As regiões Sul e Sudeste se destacaram com quase 80%

dos estudos sobre o tema. Apesar de 39,3% dos artigos não mencionarem o período recordatório, uma

proporção importante dos autores (27,2%) adotou um período de 15 dias. O principal problema

motivador foi a dor, o que é coerente com a maior proporção de uso de analgésicos como o

paracetamol e a dipirona. Houve uma grande diversidade de fatores associados, entre eles idade, sexo,

escolaridade, dificuldade de acesso aos serviços e acesso facilitado aos medicamentos. Conclusão:

A automedicação no Brasil é uma prática comum e adotada por vários estratos da sociedade, com a

dor se destacando como o principal problema motivador e os analgésicos como os principais

medicamentos utilizados. Existe uma diversidade de fatores relacionados com essa ação, bem como,

encontrou-se diferentes métodos e conceitos adotados nos estudos avaliados.

Palavras-chave: Automedicação, Brasil, Uso de Medicamentos.



ABSTRACT

Objective: To analysis the Brazilian scientific literature to identify the level of self-medication in this

country. Methods: We completed a literature review adopting using the descriptors as "self-

medication" and “Brazil " in Portuguese and English in Scielo, Medline and Lilacs databases, without

restriction of publication time. Results: It were found 577 papers. After excluding repeated articles

and applying the exclusion criteria, we found in 33 studies conducted in different population groups

were analyzed. In general, the concept adopted in these studies mentioned the initiative of the person

using drugs without a prescription, and this practice was carried out by 6.0% to 86.4 % of subjects.

Almost 80 % of the studies were concentrated in the South and Southeast region. Although 39.3 %

of the articles did not mention the recall time, a substantial proportion of authors (27.2 %) adopted

15 days. The main motivating problem was pain, which is consistent with the higher proportion of

analgesics such as paracetamol and dipyrone. There was a great diversity of associated factors,

including age, sex, education, lack of access to services and easy access to medicines. Conclusion:

Self-medication in Brazil is common practice and adopted by various groups of society, with the pain

as one of the main motivators and analgesics as the main drugs used. There is also many diverse

factors related with this practice. We observed the methods and concepts adopted in the studies are

not homogeny.

Key words: Brazil, Drug Utilization, Self-medication,



INTRODUÇÃO

Entre as estratégias que devem ser estimuladas para manter a saúde estão àquelas relacionadas

ao autocuidado, o qual compreende ações desempenhadas pelo próprio indivíduo para manter a saúde,

prevenir e lidar com a doença. Engloba fatores como: higiene, nutrição, estilo de vida, fatores

socioeconômicos e ambientais bem como a automedicação. Para que o autocuidado seja exitoso é

necessário informação e conhecimento por parte do indivíduo, cabendo aos profissionais de saúde a

função de orientar e acompanhar esse processo, focando-se na manutenção da saúde, em especial

quando envolve a automedicação (Silva et al., 2009; WHO, 1998).

Neste contexto, as ações de autocuidado devem ser exercidas, de forma voluntária e

intencional, em benefício próprio de forma a manter a saúde e o bem estar de si e do ambiente. Fatores

como idade, sexo, estado de desenvolvimento e de saúde, modalidades de diagnóstico e de tratamento,

fatores familiares e padrões da vida podem influenciar nessas ações (Bubet al., 2006).

Como já mencionado, no autocuidado e em outras ações relacionadas à prevenção de doenças

e recuperação da saúde pode-se utilizar medicamentos. Assim, esta tecnologia pode ser considerada

um importante aliado no cuidado à saúde (WHO, 1998; WHO, 2012).

A escolha dos medicamentos pode se dar por seleção de profissionais da saúde como médicos

e dentistas ou de outras formas. Quando os medicamentos são utilizados sem prescrição de

profissionais autorizados constitui-se a prática da automedicação (Goulart et al., 2012; Souza et al.,

2011; Barros et al., 2009). Contudo, para alguns autores a reutilização de antigas prescrições,

modificações na forma de uso, bem como a adoção de outras estratégias terapêuticas como plantas

medicinais e remédios caseiros também constituem a automedicação (Oliveira et al., 2010; Chaves et

al., 2009; Cascaes et al., 2008).

De acordo com Vilarino et al. (1998) seria inviável socioeconomicamente o atendimento

médico para todos os sintomas da população. Assim, devido aos benefícios que essa prática pode

trazer para a sociedade, a automedicação é estimulada por entidades como a Organização Mundial da

Saúde (OMS) (WHO, 1998). Contudo, uma boa alternativa seria munir a população de mais

informação sobre o uso racional de medicamentos, em especial dos isentos de prescrição médica

(MIPs), ao mesmo tempo em que fosse estimulada a procura de um profissional de saúde para

resolução dos problemas, em especial quando os problemas não são autolimitados ou existem sinais

de alerta. Ou seja, promover o uso racional e seguro de MIPs para o manejo de problemas de saúde

autolimitados, promovendo a prática da automedicação responsável (Federatión Internacional de

Farmácia, 1999).



Nesse contexto, é preciso alertar para a automedicação quando utilizada de forma inadequada.

Nestas condições esta prática pode estar relacionada com consequências, como doenças iatrogênicas,

efeitos indesejáveis e mascaramento de doenças (Associação Médica Brasileira, 2001).

Portanto, deve-se compreender que o processo de automedicação constitui-se de um

fenômeno complexo e que pode estar associado com diferentes fatores, entre eles à facilidade de

acesso ao medicamento (Souza et al., 2011; Munhoz et al., 2010). No Brasil a dificuldade de acesso

às redes básicas de saúde, associada à falta de informação sobre os medicamentos e à facilidade de

acesso a esta tecnologia em estabelecimentos farmacêuticos configuram situações que devem ser

avaliadas no processo de promoção do uso racional de medicamentos (Padoveze et al., 2012; Cascaes

t al., 2008; Vilarino et al., 1998).

Soma-se a esse quadro a propaganda de medicamentos que geralmente enfatizam os

benefícios e minimizam as possíveis reações adversas e outros riscos. Neste contexto, a propaganda

transmite uma visão inofensiva do produto para o público leigo, tornando-se necessário maior

informação aos indivíduos, para que os mesmos tenham conhecimento dos problemas que a

automedicação pode vir a causar se não adotada adequadamente (Aquino, 2008).

Segundo Naves et al. (2010) em lugares onde o sistema de saúde é insatisfatório e os aspectos

contextuais das enfermidades passam despercebidos, o medicamento assume um papel central e

começa a ser visto como resolução do problema.

Sendo assim, o objetivo deste estudo foi realizar uma revisão da literatura com vistas a

identificar a frequência desta prática, os problemas de saúde que a motivam, os medicamentos

adotados e os fatores que influenciam a sua realização. De forma que, os resultados deste estudo

buscam demonstrar o cenário da prática da automedicação no Brasil, de forma que possam ser

adotados no planejamento de ações para a promoção do uso racional dos medicamentos e o

desenvolvimento de novos estudos.

PERCURSO METODOLÓGICO

Foi realizado um estudo de revisão integrativa da literatura através da Biblioteca Virtual em

Saúde nas bases de dados: Literatura Latino-Americana em Ciências da Saúde (Lilacs); Scientific

Eletronic Library OnLine (Scielo) e Medical Literature Analysis and Retrieval System Online

(Medline).

Adotaram-se como descritores os termos "automedicação" e "Brasil" em português e "self-

medication" e "Brazil" em Inglês.



A busca dos trabalhos foi realizada em 28 de abril de 2014, buscando todos os artigos

publicados independente do ano de publicação (sem restrição de período) publicados em português,

inglês e espanhol. Como critérios de inclusão adotaram-se estudos quantitativos que contivessem

medidas de automedicação e coleta de dados realizada no Brasil.

A análise dos trabalhos encontrados deu-se em etapas, sendo os resultados destas etapas

apresentadas no fluxograma da pesquisa. Na primeira foram excluídos os trabalhos repetidos. Na

segunda foram analisados os títulos e resumos excluindo-se os trabalhos que não abordavam o tema,

os realizados exclusivamente em outros países, os artigos de revisão, os artigos qualitativos e aqueles

que não disponibilizaram o resumo. Todos os resultados de cada uma das etapas foi consensuado por

pelo menos duas pessoas.

Na terceira etapa foram excluídos aqueles que não foram disponibilizados na íntegra assim

como os que não tinham a automedicação como tema central, mesmo que tenham sido mantidos na

etapa anterior. Dos que foram incluídos no trabalho foram extraídas informações sobre a definição de

automedicação, o período recordatório, a caracterização da população investigada, o local de

realização do estudo, a frequência desta prática, os problemas de saúde que motivaram a

automedicação, os fatores associados à realização deste cuidado.

O acesso aos resumos foi obtido nas bases de dados pesquisadas, o mesmo ocorreu com os

artigos na íntegra. Quando não disponíveis nestas bases também foram realizadas a procura no portal

de periódicos da CAPES e no PROQUEST, e inclusive realizou-se a solicitação aos autores. Quando

não foi possível acessar o texto na íntegra por nenhuma destas ações o trabalho foi excluído da

pesquisa.

Por tratar-se de um estudo de revisão da literatura este trabalho não foi submetido a um Comitê

de Ética em Pesquisa (CEP).

RESULTADOS

A Figura 1 apresenta o fluxograma seguido durante a revisão, por meio do qual se pode

verificar a identificação inicial de 577 artigos entre os quais 33 foram incluídos neste estudo.

A Tabela 1 sistematiza os 33 artigos analisados, de acordo com a ordem cronológica de

publicação e autores, os objetivos do estudo, o conceito de automedicação adotado e os principais

resultados alcançados.

Observou-se que a publicação dos trabalhos com este tema no Brasil iniciaram no final dos

ano 90, sendo intensificadas a partir de 2010. Quanto à distribuição geográfica observa-se uma

concentração de estudos em especial nas regiões Sul e Sudeste.



Figura 1. Fluxograma da revisão da literatura realizada

Trabalhos localizados através dos critérios definidos para a busca

(N= 577)

Exclusão dos Repetidos (N=242)

Análise dos títulos e resumos (N=335)

Exclusão baseada no tema e tipo de pesquisa (N=261)

Exclusão por falta de acesso ao resumo (N=17)

Análise dos textos completos (N=57)

Exclusão por falta de acesso ao texto completo (N=7)

Exclusão por não ter como tema central a automedicação (N=17)

Exclusão po Trabalhos incluídos na revisão (N=33)



Quadro 1. Resultados da análise dos artigos selecionados sobre o perfil da automedicação no Brasil.

Artigo Objetivo do

estudo

Conceito de

automedicação

Período

recordatório

População

investigada

Local do

estudo

Frequên

cia

Principais

problemas

motivadores

Principais classes e

medicamentos adotados

Fatores associados e

relacionados

1997 - Arrais et al

Traçar um perfil da automedicação

através da análise

da procura de medicamentos em

farmácias

sem prescrição

médica ou

aconselhamento

do farmacêutico / balconista.

Procedimento caracterizado

fundamentalmente pela

iniciativa de um doente, ou de seu responsável, em

obter ou produzir e utilizar

um produto que acredita

lhe trará benefícios no

tratamento de doenças ou

alívio de sintomas.

Não Descrito. Pessoas de todas as faixas etárias

que se

automedicam.

Fortaleza (CE);

Belo

Horizonte (MG);

São Paulo

(SP).

- Principais motivos: infecção respiratória

alta (19,0%), dor de

cabeça (12,0%) e dispepsia/má

digestão (7,3%).

Analgésicos, antirreumáticos / anti-

inflamatórios, antibióticos/

quimioterápicos sistêmicos, hormônios

sexuais e antiasmáticos.

Prescrições antigas e sugestão de pessoas não

qualificadas.

1998- Vilarino

et al

Caracterizar o

usuário de

medicamento, especialmente

aquele que se

automedica.

Uso de medicamentos sem

prescrição médica,

reutilização de receitas antigas sem que elas

tenham sido emitidas para

uso contínuo.

30 dias. Todos os

integrantes do

domicílio, independentement

e da idade.

Santa

Maria

(RS).

76,1% Cefaleia (28,8%),

sintomas

respiratórios (14,7%) e digestivos (9,6%).

Analgésicos/antitérmico/AI

NES (49.2%),

Idade, grau de

escolaridade e acesso

aos serviços de saúde.

2002 - Loyola

Filho et al

Determinar a

prevalência e os

fatores associados

ao uso de

automedicação.

Consumo de produto com

o objetivo de tratar ou

aliviar sintomas ou

doenças percebidas, ou

mesmo de promover a

saúde, independentemente da prescrição profissional.

90 dias. Pessoas com 18

anos ou mais.

Bambuí

(MG).

28,8% Não Descrito. Analgésicos/antipiréticos

(47,6%), ação no aparelho

digestivo (8,5%),

antibióticos ou

quimioterápicos (6,2%) e

vitaminas, tônicos ou antianêmicos (4,7%).

Percepção da saúde,

história de hipertensão

arterial, história de

doença coronariana,

história de diabetes,

história de doença de Chagas, história de

artrite ou reumatismo,

ter deixado de realizar atividades de rotina nas

duas últimas semanas

por problemas de saúde e ter estado acamado no

período.

2005 - Loyola Filho et al

Investigar a prevalência e

fatores associados

ao consumo de medicamentos

prescritos e não

prescritos.

Não Descrito. 90 dias. Idosos. Bambuí- (MG).

17,1% Não Descrito Ação no sistema nervoso (37,1%), destacando os

analgésicos, medicamentos

do trato alimentar e metabolismo (21,3%),

especialmente vitaminas e

antiácidos. Ação no sistema

musculoesquelético.

Sexo, consulta a um farmacêutico/atendente

nos últimos 12 meses e

consultas médicas nos últimos 12 meses.

2006 –

Kovacs et al

Verificar a

percepção que os pacientes de

escabiose têm da

Uso de medicamentos

sem prescrição médica, quando o próprio paciente

Não Descrito. Pacientes acima de

18 anos.

Recife

(PE).

55,4% Não Descrito. Antissépticos

(permanganato de potássio, água boricada, clorexidina

Não Descrito.



doença e conhecer a automedicação

por eles utilizada.

decide qual fármaco vai usar.

e iodo) e sabões (amarelo, de enxofre).

2006 - Mendoza-

Sassi et al

Determinar a prevalência de

sinais e sintomas

na população adulta, os fatores

sociodemográfico

s associados e a atitude diante

desses sintomas

segundo o sexo.

Intervenção visando o desaparecimento ou

diminuição do problema

de saúde, incluindo, portanto o uso de

medicamentos sem

prescrição ou com prescrição antiga,

medicação caseira e

fitoterápica, entre outros.

60 dias. Pessoas com 15 anos ou

mais residentes no

Município.

Rio Grande (RS).

31,6% Dor de cabeça, prisão de ventre,

febre e

dor de garganta.

Não Descrito. Sexo.

2007 - Pereira

et al

Determinar a

prevalência da

automedicação

correlacionando-a a indicadores

sociodemográfico

s e utilização de serviços de saúde.

Forma pela qual o

indivíduo ou responsável

decide, sem avaliação

médica, o medicamento e como ira utilizá-lo para

alívio sintomático e

"cura".

15 dias. Crianças e

adolescentes.

Limeira e

Piracicaba

(SP).

56,6%

Tosse, resfriado

comum, gripe,

congestão nasal ou

broncoespasmo, febre, cefaleia,

diarreia, cólica

abdominal.

Analgésicos/antipiréticos e

anti-inflamatórios não

hormonais (52,9%), ação

no trato respiratório (15,4%) e gastrointestinal

(9,6%), antibióticos

sistêmicos (8,6%).

Faixa etária de 7-18

anos, usuários de

serviços públicos

de saúde.

2007 - Sá et al Identificar os

determinantes associados ao

perfil da

automedicação.

Iniciativa do doente ou de

seu responsável em obter ou produzir e utilizar um

produto que acredita que

lhe trará benefícios no tratamento de doenças ou

alívio dos sintomas.

Não Descrito. Idosos. Salgueiro

(PE)

60% Dor (38,3%), febre

(24,4%), diarreia (8,0%), pressão

alta (8,0%) e tosse

(5,2%).

Analgésicos (30,0 %),

antipiréticos (29%), anti-inflamatório (7,4%),

vitaminas (7,4%),

antiespasmódico (3,7%), antiácido (2,9%), antigripal

(2,4%), anti-hipertensivo

(1,8%), antibiótico (1,6%), broncodilatador (1,3%),

ansiolítico (1,1%),

antidiabético (1,0%) e outros (11,0%).

Atividade Física.

2008 –

Bortolon et al

Investigar a

ocorrência da automedicação e

realizar uma

avaliação de risco dessa prática.

Uso de medicamento sem

a prescrição, orientação e/ou acompanhamento do

médico ou dentista.

30 dias. Idosos. Distrito

Federal.

26% Não Descrito. Analgésicos, antipiréticos e

anti-inflamatórios (44,7%), ação no trato gastrintestinal

(10,6%),

Suplementos minerais e vitamínicos (7,1%),

Cardiovasculares (7,1%),

Antialérgicos (5,9%), Outros (alopáticos) (10,6%)

Medicamentos caseiros ou

fitoterápicos (14%).

Não está associado à

condição socioeconômica.

2008 - Carvalho et al

Identificar o padrão

de utilização de

medicamentos, nos últimos seis

meses, em

Adquirir o medicamento sem receita, compartilhar

os medicamentos

com outros membros da família ou círculo social e

utilizar sobras de

prescrições, reutilizar

180 dias. Crianças entre zero e seis anos.

Tubarão (SC).

59% Febre, amigdalite, gripe, bronquite,

tosse, otite e outros.

Ação no sistema músculo esquelético, anti-infecciosos

gerais para uso sistêmico,

ação no aparelho respiratório, preparações

hormonais, aparelho

digestivo e metabólico,

Não Descrito.



crianças em quatro creches.

antigas receitas e descumprir a prescrição

profissional, prolongando

ou interrompendo precocemente a dosagem e

o período de tempo

indicados na receita.

produtos antiparasitários, medicamentos

dermatológicos, ação no

sistema nervoso, órgãos dos sentidos, ação no aparelho

cardiovascular.

2008-

Cascaes et al

Avaliar a

automedicação em

um grupo da terceira idade.

Prática pela qual os

indivíduos selecionam e

usam medicamentos para tratar sintomas ou

pequenos problemas de

saúde assim reconhecidos pelos mesmos.

Não Descrito. Idosos. Tubarão

(SC).

80,5% Dor (38%),

problemas no

estômago (10,6%), depressão (8%),

gripe (6,6%),

infecções (6,6%).

Plantas (47,4%),

medicamentos de venda livre

(30,8%), tarjados sem controle (6,6%), tarjados

com controle (2,9%), outros

(3,6%).

Praticidade, problemas

de saúde simples, falta

de acesso.

2008 -

Tourinho et al

Analisar as

características das

farmácias domiciliares e sua

relação com a

automedicação.

Não Descrito. 15 dias. Crianças e

Adolescentes.

Limeira e

Piracicaba

(SP).

- Não Descrito. Analgésicos e antipiréticos

(26,8%), antibióticos

sistêmicos (15,3%).

Cômodo de estoque do

medicamento, grau de

instrução dos responsáveis.

2008 - Vitor et

al

Descrever o

padrão de

consumo de medicamentos

sem prescrição

médica.


prescrição médica, na qual

o próprio paciente decide qual fármaco utilizar.

Não Descrito. Pessoas entre 18 e

70 anos.

Porto

Alegre

(RS).

- Dor de cabeça, febre,

gripe e náuseas /

enjoo.

Não Descrito. Experiência com o

medicamento,

indicação de outra pessoa.

2009 - Barros

et al

Prevalência de

automedicação e

fatores associados entre

trabalhadores de

enfermagem


receita médica, orientação

médica ou acompanhamento.

7 dias. Enfermeiros,

técnicos e

auxiliares de enfermagem.

Rio de

Janeiro

(RJ).

24,2 % Não Descrito. Ação no sistema nervoso

(46,7 %), ação no trato

digestivo (15,4 %) e produtos naturais (10,0 %).

Analgésico (43,4 %), anti-

inflamatória e antirreumática (7,3 %) e vitaminas (6,2%).

Transtornos

psiquiátricos menores,

atividade física, padrões de sono,

doença ou ferimento

nos últimos 15 dias.

2009 -

Carvalho et al

Identificar

práticas de

automedicação no tratamento de

emergências

oculares.

Não Descrito. Não Descrito. Pacientes de uma

unidade de

oftalmologia.

São Paulo

(SP)

40,5% Olhos lacrimejantes,

corpo estranho no

olho, produtos químicos

no olho, prurido,

sintomas oculares.

Preparações caseiras

(29,4%), produtos

manufaturados (11,1%).

Não descrito.

2009 - Chaves

et al

Investigar a

prática da

automedicação em nutrizes,

principais

fármacos utilizados e

influência sobre a

duração do aleitamento

materno.

Consumo de produtos

medicinais com o objetivo

de tratar doenças ou sintomas ou mesmo

promover saúde,

independentemente da prescrição profissional.

Não Descrito. Mulheres. Itaúna

(MG).

52,4% Não Descrito. Analgésicos/antipiréticos

(54,4%), anti-inflamatórios

não-esteroides (15%), espasmolíticos (6,2%),

laxantes (3,5%),

benzodiazepínicos (3%), descongestionantes nasais

(1,4%), antibióticos (0,9%) e

diversos (15,6%). Dipirona (31,5%) e

paracetamol (17,9%).

Não Descrito.



2010 – Beckhauser et

al

Conhecer a automedicação em

crianças.

Iniciativa de um sujeito ou de seu responsável em usar

um medicamento que

poderá trazer benefícios no tratamento de doenças ou

alívio imediato de seus

sintomas.

30 dias.

Crianças de zero a 14 anos.

Tubarão (SC)

75% Febre (57,6%), dor (27,2), gripe (4,3%)

e outros (10,9%).

Ação no sistema nervoso (75,5%) destacando

paracetamol (45,0%) e

dipirona (15,4%).

Não descrito.

2010 -

Munhoz et al

Verificar a

prevalência da

automedicação em ambiente

hospitalar.

Iniciativa do doente ou de

seu responsável em obter

ou produzir e utilizar um produto que acredita que

lhe trará benefícios no

tratamento de doenças ou alívio dos sintoma.

Não Descrito. Profissionais das

áreas de

enfermagem e farmácia.

São José

do Rio

Preto (SP).

56% Não descrito. Analgésico, antitérmico,

anti-inflamatório, relaxante

muscular, descongestionante nasal, outros.

Autoconfiança,

descuido com a

própria saúde, facilidade de acesso.

2010 -

Oliveira et al

Descrever a

utilização de

medicamentos em crianças de três,

12 e 24 meses de

idade.

Utilização de

medicamento a partir de

uma prescrição médica para tratamento anterior ou

indicação por outra pessoa

que não um médico.

15 dias. Crianças de três a

24 meses.

Pelotas

(RS).

De 11%,

a 34%

dependendo da

idade.

Não Descrito. Aos três meses:

Medicamentos

dermatológicos (31%), analgésicos e antipiréticos

(13,5%), ação no trato

gastrointestinal (11,8%) e ação no sistema

respiratório (11,0%).

Aos 12 meses: ação no sistema respiratório (23,5%),

analgésicos e antipiréticos

(20,5%), antianêmicos e vitaminas (16,3%), produtos

dermatológicos (9,7%) e anti-

infecciosos para uso

sistêmico (8,7%).

Aos 24 meses: analgésicos e antipiréticos (26,0%), ação

no sistema respiratório

(24,5%), antianêmicos e vitaminas (11,6%) e anti-

infecciosos de uso sistêmico

(10,0%).

Idade.

2010 - Schmid et al

Estimar a proporção de

automedicação

em adultos de baixa renda e

identificar fatores

associados.

Seleção e uso de medicamentos por pessoas

para tratar doenças

autodiagnosticadas ou sintomas.

15 dias. Adultos. São Paulo (SP)

27% a 32%

Morbidade aguda. Ação no sistema nervoso, como os analgésicos.

Sexo, idade, trabalho, escolaridade, renda,

forma de acesso ao

medicamento e tipo de morbidade.

2011 -

Mastroianni et

al

Identificar

domicílios

atendidos pela estratégia saúde

da família (ESF)

que possuíam estoque de


prescrição, orientação ou

acompanhamento do médico ou do dentista.

7 dias. Pessoas com 18

anos ou mais.

Município

do Estado

de São Paulo, que

se encontra

a 360 km

13,4% Não descrito. Analgésicos e anti-

inflamatórios não

esteroidais, antiulcerosos, antitérmicos,

antiespasmódicos, relaxantes

musculares e diuréticos tiazídicos.

2011 - Mastroianni et

al



medicamentos, avaliar as

condições de

armazenamento e conhecer o seu

modo de uso.

da capital paulista.

2011 - Moraes et al

Estimar a prevalência de uso

de medicamentos

e proporção de automedicação,

além de explorar a

associação de uso de medicamentos

com variáveis

demográficas, socioeconômicas

e

comportamentais.

Não descrito. 15 dias. Adolescentes dos 14 aos 18 anos.

Maringá (PR)

52,6 % Problemas eventuais e problemas

crônicos.

Não Descrito. Viver com os pais, emprego, uso de álcool

e fumar.

2011 - Silva et al

Analisar o conhecimento dos

estudantes sobre o

uso de medicamentos e

suas implicações

para a saúde.

Uso de medicamentos sem prescrição médica, sendo o

próprio paciente quem

decide qual é o fármaco a ser utilizado, com o

objetivo de tratar ou

aliviar sintomas ou mesmo de promover a saúde.

60 dias. Alunos de treze a dezoito anos.

Fortaleza (CE).

20,8 % Não Descrito. Analgésicos (65,4%), antigripal (12,3%),

antitérmico (11,7%),

antimicrobiano (9,8%) polivitamínico (4,4%), anti-

inflamatório (3,8%)

vermífugo (3,3%), antialérgico (2,1%),

anticoncepcional (1,9%),

antianênicos (1,5%).

Meios de comunicação como televisão, jornal

e rádio.

2011 - Souza

et al

Estimar a

prevalência de

automedicação entre estudantes

de enfermagem de

graduação que buscam aliviar a

dor.

Uso de medicamentos

industrializados ou

caseiros sem prescrição médica buscando tratar os

sintomas ou condições de

saúde autodiagnosticados.

Não Descrito. Alunos entre 18 e

29 anos.

Goiânia

(GO).

38,8% Dor de cabeça e dor

crônica.

Dipirona (59,2%)

,paracetamol (19,8%).

Falta de tempo para ir

a um médico,

conhecimento próprio e acesso ao atendente

da drogaria.

2012 - Bertoldiet al

Rastrear o uso de medicamentos e

automedicação,

desde a infância até a adolescência.

Uso de qualquer medicamento sem

prescrição médica.

15 dias. Crianças de um mês a 15 anos.

Pelotas (RS).

12,4 a 29,0%

Não descreve. Não descreve. Idade.

2012 - Corrêa et al

Identificar a prevalência e

fatores associados à automedicação.

Uso de medicamentos sem prescrição, orientação

ou supervisão de um médico ou dentista.

Não Descrito. Universitários. Rio Grande (RS).

86,4% Dor de cabeça (89,7%), frio

(82,9%), dor de garganta (58,1%),

febre (56,2%),

cólicas menstruais (47,6%), dor

muscular (41,0%),

Paracetamol, dipirona, aspirina, compostos

fitoterápicos e chá.

Estoque domiciliar de medicamentos,

conhecimento sobre a medicação, ter

filhos, ter emprego,

possuir um parceiro,idade, sexo.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Corr%C3%AAa%20da%20Silva%20MG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22641521




tosse (36,4 %) e azia (29,4%);

2012 -

Demétrio et al

Estimar a

prevalência de

automedicação por medicamentos

para tratamento de

dor e fatores associados.

Não Descrito. Não Descrito. Pessoas com 18

anos ou mais.

Laguna

(SC).

78,3% Dor Paracetamol (51,8%),

dipirona (36,2%), ácido

acetilsalicílico (6,0%), benzocaína, (2,4%),

cetorolaco (1,2%).

Intensidade da dor.

2012 – Galato

et al

Investigar a

influência da área

de formação de universitários na

prática da

automedicação.

Prática de utilizar

medicamentos sem

prescrição, estando inclusa dentro do conceito de

autocuidado.

15 dias. Universitários. Tubarão

(SC).

37,0% Dor em geral

(90,4%), gripes e

resfriado (20%), dor de estomago (20%),

rinite (4%) e tosse

(3,2%).

Paracetamol (14,3%),

paracetamol em associação

(6,5%), dipirona (12%), dipirona em associação

(8,8%), orfenadrina com

dipirona (6%), belladona e derivados (2,3%).

Gênero, possuir plano

de saúde.

2012 - Goulart

et al

Medir a

prevalência e identificar fatores

associados à

automedicação.

Utilização de

medicamentos sem a devida prescrição,

orientação e/ ou

acompanhamento médico.

15 dias. Crianças menores

de cinco anos.

Caracol

(PI) e Garrafão

do Norte

(PA).

Caracol

30% Garrafão

do Norte

25%

Não Descrito. Não Descrito. Caracol: idade

materna, distância da residência aos serviços

de saúde e, dificuldade

de consulta médica nos últimos 15 dias.

Trabalho materno nos

últimos 12 meses e,

atendimento médico

nos últimos 15 dias.

2012 - Oliveira et al

Avaliar a prevalência e

fatores associados

à automedicação em idosos e

identificar os

principais fármacos

consumidos sem

prescrição.

Seleção e uso de medicamentos para

manutenção da saúde,

prevenção de enfermidades, tratamento

de doenças ou sintomas

percebidos pelas pessoas, sem a prescrição,

orientação ou o

acompanhamento do médico ou dentista.

3 dias. Idosos. Campinas (SP).

8,9% Não Descrito. Ação no sistema nervoso (dipirona -25,7%,

Ginkgobiloba - 9,6%,

paracetamol - 8,8% e AAS - 15,9%), ação no sistema

musculoesquelético

(diclofenaco - 13%), homeopáticos (6%), ação no

aparelho digestivo e

metabolismo (vitaminas e sais minerais - 4,1% e

hioscina - 3,7%) e

fitoterápicos (3,4%).

Idade, hipertensão arterial, presença de

doenças crônicas, uso

de serviços de saúde, realização de consultas

odontológicas e

filiação a plano médico de

saúde.

2012 – Padoveze et al

Identificar a ocorrência da

automedicação tópica no

tratamento de

dermatoses.

Maneiras pela qual os indivíduos ou os

responsáveis por eles decidem sobre qual droga

administrar para o alívio

sintomático ou "cura", sem procurar uma avaliação

Não Descrito. Indivíduos menores de 18

anos.

Taubaté (SP).

6,0 % Foliculose, eczema, micoses superficiais,

eritêmato-escamosa e

condições

parasitárias.

Preparações antiacne (27,5%),

corticosteroides ( 20,7%), combinações (corticoides ,

antibióticos e antifúngicos)

(20,7%).

Confiança na própria capacidade,

dificuldade de acesso aos serviços e

profissionais médicos.



médica profissional de sua condição.

2012 - Pinto et

al

Investigar o uso

inadequado de medicamentos

através da

avaliação do consumo,

automedicação,

polifarmácia e interações

medicamentosas

dos membros da

população.

Utilização de medicação

por iniciativa própria.

Não Descrito. Pessoas com 18

anos ou mais.

Diamantina

(MG)

63,3 % Não Descrito. Analgésicos / antitérmicos

(91,8 % em adultos e 88,9 % em crianças), anti-

inflamatórios (31,7 % em

adultos e 33,3% em crianças) e antibióticos (14,6 % em

adultos e 17,2 % em

crianças).

Nível educacional,

sexo.

2014 –

Bertoldi et al

Estimar a

prevalência da automedicação e

avaliar o tipo de

medicamentos utilizados.

Seleção e uso de

medicamentos por pessoas para tratar problemas

autorreconhecido ou

condições e sintomas auto - diagnosticada.

15 dias. Adolescentes de

18 anos de idade.

Pelotas

(RS)

26,7 %

(25,4 - 28,1%)

Dor de cabeça

(30,9%), dor em geral (17,1%),

contracepção (8,8%),

infecção (6,8%), gripes e resfriados

(6,3%),

Analgésicos (56, 1%), como

paracetamol e a dipirona, anti-histamínicos sistêmicos

(7,4%), anti-inflamatório e

produtos antirreumáticos (7,1%).

Percepção de saúde,

sexo.


Os conceitos de automedicação adotados são bastante amplos, os quais incluem geralmente a

contextualização do uso de medicamentos sem prescrição médica ou odontológica. Contudo, há

diversos estudos que avaliam a reutilização de antigas prescrições. Há também de se destacar que

alguns estudos consideram automedicação apenas o uso de medicamentos e outros extrapolam este

conceito incluindo plantas medicinais e outras alternativas (remédios) como, por exemplo, o uso de

mel.

Outro achado importante deste trabalho refere-se ao período de recordatório, o qual nem foi

citado em alguns estudos (39,3%). Naqueles trabalhos onde esta informação foi localizada, a mesma

variou de sete a 180 dias.

Foram investigados diversos grupos populacionais sendo observados valores que variaram de

6,0 a 86,4% de prevalência de adoção desta prática. Esta variação depende da amplitude do conceito

adotado, da população analisada, dos problemas de saúde presentes e do período recordatório

investigado.

A apresentação dos medicamentos utilizados e as classificações terapêuticas não puderam ser

uniformizados uma vez que apenas alguns trabalhos adotaram a Classificação Anatômica Terapêutica

e Química recomendada pela Organização Mundial da Saúde.

Outras informações relacionadas aos fatores de motivam à realização desta prática, aos

problemas de saúde, medicamentos e fatores associados encontram-se descritos na Tabela 1.

DISCUSSÃO

A estratégia de busca adotada conseguiu identificar muitos trabalhos que, no entanto, se

repetiram devido à indexação em mais de uma base. A falta de acesso a alguns artigos, tanto aos

resumos quanto aos textos na íntegra, foi um fato importante, que constituiu uma limitação desta

pesquisa, entretanto sem inviabilizar os achados desta revisão.

Os estudos analisados tinham como objetivo a investigação da automedicação, podendo variar

quanto à faixa etária da população estudada, problema de saúde ou estratos da população (como o

caso de estudantes e profissionais da saúde). Se por um lado esta heterogeneidade dificulta a

comparação dos dados, por outro consegue apresentar um perfil de automedicação mais amplo para

o país.

O conceito de automedicação utilizado pela maior parte dos autores foi representado pela

iniciativa da pessoa em utilizar medicamentos sem prescrição. Contudo, alguns trabalhos também

consideraram automedicação a reutilização de antigas prescrições (Carvalho et al., 2008; Mendoza-



Sasi et al., 2008; Vilarino et al., 1998) e o uso de plantas medicinais ou remédios caseiros (Souza et

al., 2011; Mendoza-Sasi et al., 2008). Segundo a OMS (WHO, 1998) a automedicação faz parte do

autocuidado e deve ser considerado nesta prática o uso de diferentes estratégias com finalidade

terapêutica. Entre estas se devem incluir os remédios caseiros e as plantas medicinais e a reutilização

de antigas prescrições. Neste contexto, se considerarmos a automedicação inserida na prática do

autocuidado e, ademais, que o uso de outras terapias alternativas pode estar associado aos eventos

adversos, o mais adequado seria incluir nos estudos de automedicação o uso de plantas medicinais,

fitoterápicos, medicamentos homeopáticos, florais entre outros.

Analisando a frequência da automedicação encontrada nos trabalhos, notou-se uma grande

variação de percentuais nessa prática, com valores entre 6% (Padoveze et al., 2012) até índices

impressionantes como 86,4% (Corrêa et al., 2012). Estas diferenças se devem, provavelmente, a

diversos fatores como as características da população investigada, o tipo de problema de saúde (se

geral ou específico) e o período recordatório, além da amplitude do conceito adotado.

Dos artigos examinados apenas três não forneciam dados relacionados a essa frequência

(Tourinho et al., 2008; Vitor et al., 2008; Arrais et al., 1997). Isto ocorreu em função de que nestes

trabalhos o critério de inclusão adotado pelos autores foi estar em uso de automedicação. É importante

destacar, que estes estudos foram mantidos na presente revisão por auxiliar na caracterização desta

conduta.

Os períodos de tempo em que se solicitou que os pacientes relatassem a utilização de

medicamentos por automedicação, período recordatório, foram muito variados entre três a cento e

oitenta dias, o que demonstra não haver homogeneidade neste critério. Este fato deve ser analisado

com cautela, pois em curtos períodos há menor viés de memória, no entanto, também é esperado

menor frequência de uso de medicamentos por esta prática. Assim, períodos maiores predispõe a

maior exposição à automedicação, contudo, as informações coletadas não são tão precisas. Há ainda

autores que não estipularam período recordatório, devendo o entrevistado responder a questão

baseando-se na sua experiência de vida (Pinto et al., 2012; Munhoz et al., 2010; Cascaes et al., 2008;

Sá et al., 2007; Arrais et al., 1997) ou em todos os momentos de ocorrência de um referido problema

de saúde (Corrêa et al., 2012; Demétrio et al., 2012; Carvalho et al., 2009). Além disso, observaram-

se também trabalhos em que este dado não foi apresentado (39,3%), configurando uma limitação para

a presente revisão.

Vale destacar que o período recordatório mais adotado foi de quinze dias (aproximadamente

um terço dos trabalhos), o que parece ser um tempo adequado para minimizar o viés de memória e ao

mesmo tempo possibilitar a observação do desfecho investigado (Yang &West-Strum; 2013).




Quanto aos locais de realização dos estudos houve prevalência das regiões Sul e Sudeste do

país, totalizando aproximadamente 80% dos estudos. Isto provavelmente ocorreu em função da

concentração nestes locais dos grupos de pesquisa em farmacoepidemiologia, bem como, dos cursos

de farmácia, os quais geralmente criam as demandas de pesquisa neste tema. Sugere-se que seja

estimulada a realização de novas pesquisas sobre a temática, em especial, nas regiões Norte e

Nordeste, pois o perfil de automedicação nestas regiões pode diferir das demais em função das

questões culturais, sobretudo relacionadas ao uso de plantas medicinais.

Analisando-se a população investigada, percebeu-se grande heterogeneidade como já

abordado anteriormente. As populações de estudo variaram de pessoas idosas, adultos, adolescentes,

crianças, recém-nascidos, puérperas, universitários, moradores locais, profissionais da saúde, entre

outros. De modo que, esta diversidade de população limita as possibilidades de comparação dos dados

obtidos, mas por outro lado mostra abrangência dos estudos realizados no Brasil e ao mesmo tempo

confirma que a prática da automedicação é comum a todos os estratos da população brasileira.

Devemos ressaltar que a automedicação ao mesmo tempo em que contribui para o cuidado da

saúde da população (OMS, 1998; Vilarino et al., 1998) pode também trazer danos às pessoas que a

adotam (Associação Médica Brasileira 2001). Mesmo que a maior parte dos autores que investigam

este tema aborde este paradoxo, não há estudos no Brasil que discutam o quão racional ou danosa é

esta prática. Ou seja, os artigos restringem-se a quantificar esta conduta e a descrever os problemas

de saúde, medicamentos utilizados e fatores associados, além de extrapolar possíveis malefícios desta

prática.

Em relação aos problemas motivadores, foi observada a maior prevalência de automedicação

mediante sintomas de dor. Isto ocorre por este sintoma ser comum a muitos problemas de saúde

(Falgás, 1999) e o acesso aos medicamentos para o manejo deste sintoma, analgésicos e anti-

inflamatórios, ser facilitado. Esta facilidade se deve ao fato dos analgésicos serem, na sua maioria,

isentos de prescrição médica (Anvisa, 2003) e comporem o estoque domiciliar na maior parte das

residências (Beckhauser et al., 2012, Shenkel et al., 2005). Sendo assim, esta é a classe de

medicamentos mais utilizada na automedicação, como observado na maioria dos trabalhos

identificados.

Foram identificados, também, sintomas relacionados aos sistemas respiratório, digestivo e

dermatológico o que pode ser explicado pela ocorrência de problemas autolimitados de saúde

(Blenkinsopp et al., 2004; Belon, 2002). Porém, mesmo que tenham sido citadas em menor

frequência, algumas indicações levam a questionar a racionalidade deste comportamento, como por

exemplo, o uso no manejo das infecções, de doenças crônicas e da prevenção da gravidez.



Quanto a esta última indicação, anticoncepção, há um documento da OMS (WHO, 2004) que

descreve que deve haver critérios para a seleção desta medicação. Contudo, políticas internacionais

relacionadas à prevenção da gravidez não planejada discutem a liberação das pílulas do dia seguinte

para a categoria de medicamentos isentos de prescrição, o que já é realidade em diversos países

(Payakachat et al., 2010).

Cabe destacar que se observou a falta de uniformidade na apresentação dos medicamentos e

de suas classes o que prejudica em parte a comparação dos resultados, para minimizar este problema

sugere-se a adoção da classificação ATC na realização de estudos farmacoepidemiológicos.

Levando-se em consideração os fatores associados e relacionados à automedicação, destacou-

se a idade, o sexo, a escolaridade, a falta de acesso aos serviços de saúde e o acesso facilitado aos

medicamentos. Em relação à idade observou-se maior frequência de automedicação em crianças

menores (Beckhauser et al., 2010) e pessoas com idade mais avançada (Oliveira et al., 2012; Loyola

et al., 2005), isso pode estar relacionado ao fato desses grupos etários estarem mais predispostos aos

problemas de saúde que motivam a realização da automedicação, própria ou por iniciativa de seus

cuidadores e também a reutilização de antigas prescrições.

Quanto ao gênero, relata-se que esta prática é geralmente mais comum nas mulheres em

função do maior cuidado à saúde (Bertoldi et al., 2014; Loyola et al., 2005). Entretanto, no estudo

com adultos de baixa renda em São Paulo (Schmid et al., 2010) observou-se que não houve diferença

significativa entre os sexos.

Em relação à escolaridade observou-se que a automedicação aumenta com a escolaridade

(Loyola et al., 2005; Vilarino et al., 1998), porém alguns autores não conseguiram relacionar esta

variável com a automedicação (Beckhauser et al., 2010; Cascaes et al., 2008;).

A falta de acesso aos serviços de saúde foi observada em diferentes estudos como um fator

que motiva a automedicação, este dado representa um problema que deve ser contornado, pois se por

um lado a OMS recomenda a automedicação dentro do processo de autocuidado (WHO, 1998), por

outro lado esta mesma instituição defende o uso responsável de medicamentos (WHO, 2012).

De outro modo, o acesso facilitado aos medicamentos, como já abordado anteriormente foi

identificado como outro importante fator motivador da automedicação. Contudo, este uso deve ser

realizado com segurança, uma vez que, os medicamentos representam a maior causa de intoxicação

no Brasil (29,5%) (Sistema Nacional de Informações Toxicológicas, 2011) o que muitas vezes é

gerado pelo uso de MIPs.

Recentemente foi publicada pelo Conselho Federal de Farmácia a Resolução nº 586 de 29 de

agosto de 2013 que regulamenta a prescrição farmacêutica como uma atribuição clínica do



farmacêutico (Conselho Federal de Farmácia, 2013), esta publicação talvez modifique o perfil da

automedicação no Brasil, o que poderá ser objeto de novas pesquisas neste tema.

A partir deste estudo observou-se a necessidade da realização de estudos epidemiológicos que

busquem avaliar os impactos da automedicação na saúde das pessoas, bem como, avaliar a

racionalidade desta prática. Além disso, deve ser estimulada a investigação deste tema em outras

regiões brasileiras. Sugere-se, também, a realização de novas revisões que busquem identificar

trabalhos publicados em congressos e na forma de monografias, dissertações e teses, bem como, de

trabalhos não publicados (literatura cinza). Da mesma forma, a adoção de outras estratégias de busca

poderão ser testadas.

Há limitações nesta revisão, podendo ser citadas à falta de acesso a alguns trabalhos, bem

como a falta de padronização dos estudos quanto aos aspectos como o período recordatório e a questão

de que alguns estudos apenas quantificaram esta prática. Contudo, estas limitações não inviabilizam

os achados que demonstram que a automedicação é uma prática muito comum. Além disso, os

resultados observados demonstram que mesmo que a Organização Mundial da Saúde recomende para

o manejo de problemas de saúde autolimitados e por sujeitos considerados saudáveis, observou-se o

uso em diversas populações, inclusive nas consideradas especiais (idosos e crianças), sendo adotada

para o manejo tanto de problemas de saúde crônicos como com medicamentos tarjados. Contudo,

pelos trabalhos realizados, dada sua diversidade e baixa padronização, a revisão não permitiu apontar

se realmente a automedicação é um problema de saúde pública nos pais.

Mesmo assim é importante que artifícios sejam criados no sentido de garantir que esta prática

seja adotada apenas em situações consideradas autolimitadas e quando os MIPS foram indicados,

efetivos e seguros. Neste cenário, destacam-se a importância dos profissionais da saúde, em especial

dos médicos e dentistas que podem orientar para o uso de medicamentos se necessário, bem como,

os farmacêuticos que podem orientar no momento da dispensação e no manejo de problemas

autolimitados nos estabelecimentos farmacêuticos e em outros locais de saúde.



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Exposição ocupacional a material biológico envolvendo trabalhadores que

atuam em drogarias e medidas adotadas para prevenção

Vivian Etienne Gonçalves e Silva1, Michele Sousa1, Debora Heloisa Quadros Araujo1, Priscila do

Carmo Freitas de Carvalho1, Elucir Gir2, Silmara Elaine Malaguti Toffano*

1 Universidade Federal de São João del Rei. Divinópolis-MG. 2 Escola de Enfermagem da Universidade de São Paulo. Ribeirão Preto - SP

1 Professora Adjunta do Curso de Enfermagem da Universidade Federal de São João del Rei. Endereço: Rua Sebastião Gonçalves Coelho, 400. Chanadour. Divinópolis-MG. E-mail: [email protected]


1203 Silva, V G. L. et al Rev. Bras. Farm. 96 (2): 1202 – 1215, 2015

RESUMO

Este artigo teve como objetivo identificar a ocorrência de exposição ocupacional envolvendo

material biológico entre trabalhadores que atuam em drogarias e as medidas de prevenção de

acidentes adotadas. Trata-se de um estudo descritivo e transversal, com 90 farmacêuticos e

balconistas que atuavam em drogarias e que realizavam aplicação de medicamentos injetáveis. Desse

total, 17 (18,9%) responderam ter sofrido exposição a material biológico, sendo a maioria (58,9%)

percutânea. Quanto às medidas adotadas para prevenção de acidentes, foram citadas: vacinação contra

hepatite B, capacitação, uso de dispositivos seguros, equipamento de proteção individual e descarte

correto de perfurocortantes. Trabalhadores que atuam em drogarias e que realizam procedimentos

com risco biológico devem ser capacitados periodicamente quanto às medidas de prevenção e pós-

exposição ocupacional, principalmente os balconistas, por não terem uma formação específica na área

da saúde.

Descritores: Ferimentos Penetrantes Produzidos por Agulha. Prevenção de Acidentes. Farmacêuticos.

Aids. Exposição Ocupacional.



ABSTRACT

This aimed to identify the occurrence of occupational exposure involving biological material

potentially among workers who work in pharmacies and the measures adopted to prevent accidents.

It is a descriptive and cross-sectional study with 90 pharmacists and clerks who worked in drugstores

and they performed administering injectable medications were interviewed. Of this total, 17 (18,%)

reported having suffered exposure to biological material, the majority (58,9%), percutaneous. On the

measures taken to prevent accidents, were cited: hepatitis B vaccination, training, use of secure

devices, personal protective equipment and proper disposal of sharps. Workers who work in

drugstores and perform procedures with biohazardous should be trained periodically on the measures

of prevention and occupational post-exposure, mainly by the clerks have no specific training in

healthcare.

Key Words: Needlesticks. Accident Prevention. Health Care Workers. Pharmaceutics. Aids.

Occupational Exposure.



INTRODUÇÃO

A exposição ocupacional envolvendo material biológico potencialmente contaminado entre

trabalhadores da área de saúde tem sido amplamente estudada, principalmente em ambientes

hospitalares, com procedimentos envolvendo sangue e outros fluidos corporais (Wicker et al., 2014;

Menezes et al., 2014).

Observa-se um grande avanço na produção científica abordando a questão da exposição

ocupacional com material biológico em trabalhadores da área de saúde, no entanto a enfermagem

ainda é citada como a categoria profissional mais atingida (Perry et al., 2012; Wright et al., 2014).

Diversos procedimentos que envolvem agulhas, como a administração de medicamentos

injetáveis ou endovenosos que envolvem a manipulação de agulhas pode levar o trabalhador da área

da saúde a sofrer exposições ocupacionais com material biológico (Perry et al, 2012; Wright et al.,

2014; Siegel et al., 2007).

Nas farmácias e drogarias, a administração de medicamentos injetáveis e a execução de outros

procedimentos envolvendo agulhas e material biológico, como a perfuração de orelhas para uso de

brincos e glicosimetria capilar, são realizadas por farmacêuticos ou por profissional habilitado (Brasil,

2009; Brasil, 2012). Dados de uma pesquisa brasileira com 461 participantes apontaram que 15% das

exposições com material biológico acometeram farmacêuticos (Almeida et al., 2015)

Assim como em outros serviços de saúde, por se tratar de um procedimento envolvendo

agulhas contaminadas, os trabalhadores que realizam procedimentos que envolvem material

biológico, também, estão vulneráveis à transmissão de patógenos veiculados por via sanguínea, como

o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus das hepatites B (VHB) e C (VHC) (Tin &

Wiwanitkit, 2015; Siegel et al., 2007).

Um estudo sobre exposições percutâneas com farmacêuticos e atendentes (N=2.150), que

atuaram em uma campanha de vacinação contra influenza em uma rede drogarias norte-americana,

apontou 33 ocorrências de exposição ocupacional envolvendo agulhas; entre as exposições, 15%

envolveram agulhas usadas para a realização de glicosimetria, que, na ocasião, também foram

executadas (De Perio, 2012).

Entre as medidas de prevenção de exposição a material biológico, destacam-se as Precauções-

Padrão (PP), que contemplam o uso de equipamentos de proteção individual (EPI) e outras medidas

para evitar exposição ocupacional a material biológico (Siegel et al., 2007; Pereira et al., 2013). O

Ministério do Trabalho do Brasil, por meio da Portaria 485, de 2005, mais conhecida como NR 32,



estabeleceu diretrizes básicas para a proteção à saúde dos trabalhadores de todos os serviços de saúde,

com o objetivo de reduzir o número de acidentes de trabalho, com destaque à importância do uso das

PP, higienização das mãos e descarte de perfurocortantes (Brasil, 2005).

Posteriormente, a legislação também contemplou a obrigatoriedade do uso de dispositivos

seguros com controle de engenharia pelos trabalhadores; fornecimento desses por parte dos

empregadores; responsabilidade de capacitação para a correta utilização desses dispositivos pelas

empresas que produzem ou comercializam tais materiais e ainda a garantia de acesso a tais

capacitações (Brasil, 2008).

Os dispositivos de segurança com controle de engenharia são materiais destinados à coleta de

sangue, fluidos, administração de medicamentos e possuem travas, capas de segurança ou

mecanismos retráteis, com isso, visando à redução dos riscos durante a manipulação de

perfurocortantes (Jagger et al., 2013).

O uso desses materiais, na substituição de dispositivos comuns, e programas de treinamento

têm se mostrado uma estratégia bastante eficaz na redução de acidentes envolvendo trabalhadores da

área da saúde (Phillips et al., 2013; Hoffmann et al., 2013, Sossai et al., 2010).

Dados apontam que houve redução significativa (40 a 73%) das exposições envolvendo

material biológico, potencialmente, nos Estados Unidos da América, após a introdução de uma

legislação de segurança dos trabalhadores de saúde que tornou obrigatório o uso dos dispositivos

seguros com controle de engenharia (Jagger 2007; Perry & Jagger, 2012). Tal redução também foi

associada às políticas organizacionais e institucionais que envolveram programas de prevenção e

vacinação dos trabalhadores (Perry et al., 2012).

Embora o uso desses materiais seja obrigatório em todo o Brasil, na prática, ainda não estão

disponíveis a todos os trabalhadores e os motivos ainda carecem de estudos, sendo os mais prováveis

o custo e a falta de conhecimento sobre a obrigatoriedade do uso e fiscalização efetiva (Menezes et

al., 2014).

Ao considerar a legislação brasileira que contempla medidas de prevenção à exposição a

material biológico e após identificar lacunas na literatura que retratem tais exposições em drogarias,

este estudo foi realizado com o objetivo de identificar a ocorrência de exposição ocupacional

envolvendo material biológico potencialmente entre trabalhadores que atuam em drogarias e a adoção

de medidas preventivas.

METODOLOGIA



Trata-se de um estudo descritivo, transversal, cuja população de estudo foi composta por 102

trabalhadores que atuavam como atendentes de farmácia ou farmacêuticos, em 76 drogarias

cadastradas em um município do interior de Minas Gerais, em fevereiro de 2013.

Para a inclusão dos estabelecimentos, adotou-se como critério a permissão do proprietário ou

responsável pelo estabelecimento comercial; aqueles que não autorizaram a participação dos

trabalhadores na pesquisa foram excluídos.

Para a inclusão dos participantes, considerou-se: atuar como atendentes de farmácia ou

farmacêuticos durante o período de coleta de dados; ter idade maior que 18 anos e realizar aplicação

de medicamentos injetáveis na prática profissional. Trabalhadores afastados durante o período de

coleta de dados e aqueles que atuam somente em vendas ou gestão do estabelecimento pesquisado

foram excluídos.

Os dados foram coletados por meio de entrevista individual, norteada por um instrumento

semiestruturado, elaborado pelos pesquisadores, com questões abertas e fechadas sobre as medidas

de prevenção adotadas para a aplicação de injetáveis, uso de dispositivos seguros e exposição

ocupacional envolvendo material biológico potencialmente contaminado.

A coleta de dados foi realizada no período de agosto a outubro de 2013, nas drogarias, e contou

com a ajuda de 11 alunos de enfermagem designados e capacitados para tal procedimento. Os dados

foram obtidos durante o horário de trabalho do profissional, em momentos mais adequados, após

assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE).

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São João

Del Rei, Campus Centro Oeste - Dona Lindu, Processo nº328.926/2013 e contemplou todas as

diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos, segundo a Resolução

466, de 2012, do Conselho Nacional de Saúde, assim, garantindo o total anonimato e sigilo dos

participantes.

Ao fim da coleta, foi construído um banco de dados no programa Excel for Windows, pelos

pesquisadores. Os dados foram duplamente digitados e, então, validados. A estatística descritiva foi

analisada pelo software IBM SPSS®, versão 15.0.

RESULTADOS



De 76 drogarias visitadas, 71 estabelecimentos permitiram a participação de seus

funcionários, portanto, de 102 trabalhadores, 90 participaram do estudo; 08 recusas e 04 licenças por

tempo indeterminado.

Do total de trabalhadores, metade (N=45; 50%) era do sexo feminino; 45 (50%)

farmacêuticos; 45 (50%) balconistas ou atendentes de farmácia. A maioria dos farmacêuticos

(84,9=0%) formou-se em instituições privadas; entre o grupo de balconistas e atendentes, a maioria

(67,8%) informou ter concluído o ensino médio, 24,2%, o ensino fundamental e 8,0%, o ensino

superior.

Quanto ao tempo de experiência profissional na função, 50 (55,6%) responderam ter entre três

a cinco anos, 34 (37,8%), entre um e três anos, 03 (3,3%), menos de um ano e 03 (3,3%), acima de

cinco anos.

Com relação à carga horária semanal, 53,3% responderam trabalhar entre 30 a 40 horas

semanais e apenas dois participantes informaram ter dois vínculos de trabalho, com carga horária de

20 horas semanais em cada drogaria. Quanto ao turno de trabalho, 61 (67,8%) responderam que

realizam escala de revezamento de horários, enquanto outros 14 (15,5%) no turno da manhã, 07

(7,7%) à tarde e 08 (8,8%) à noite.

Do total de participantes, 17 (18,9%) citaram terem sido expostos a material biológico nos

últimos dois anos, entre estes, 16 (94,1%) se acidentaram com agulhas contaminadas durante

aplicação de injetáveis e 01 (5,9%), com lanceta para glicosimetria capilar.

A frequência diária de aplicação de medicamentos injetáveis variou de uma a 15 vezes; a

maioria (82,2%) respondeu uma frequência menor que cinco aplicações. Entre os medicamentos

foram citados como os mais comuns anticoncepcionais, insulinas, vitaminas e anti-inflamatórios.

Além de injetáveis, os participantes responderam também que já realizaram outros procedimentos

com risco biológico, como a glicosimetria (23%) capilar e a perfuração de orelhas (2,2%).

No município onde a investigação foi realizada, os trabalhadores da área de saúde são

orientados a buscar imediatamente atendimento médico em uma unidade de pronto atendimento,

aberta em tempo integral; os casos que demandam avaliação e seguimento clínico por infectologista

são atendidos em um serviço público, especializado em Aids e doenças sexualmente transmissíveis.

Do total de participantes expostos (N=17), apenas 06 (100%) responderam ter procurado

atendimento médico imediato após a exposição ocupacional, sendo 03 (50,0%/N=06), na unidade de

referência e 03 (50,0%/N=06), em hospitais privados, por iniciativa própria.



Os participantes informaram as seguintes medidas adotadas para a prevenção de exposição a

material biológico: vacinação contra hepatite B, capacitação/treinamento; uso de dispositivos

seguros; uso de EPI; descarte correto de perfurocortantes e higiene das mãos.

A vacinação contra hepatite B foi citada por 78 (86,7%) dos participantes; 09 (10,0%)

responderam não ter sido vacinados e 03 (3,3%) não se lembravam. Quanto ao número de doses,

notou-se que 39 (N=78) participantes vacinados responderam ter recebido o esquema completo, 16

(17,8%), duas doses; 11 (12,2%) uma dose e 24 (30,7%), não se lembravam.

A respeito da capacitação para a aplicação de injetáveis, 80 (88,9%) informaram terem

realizado cursos teóricos e práticos, 04 (4,5%) referiram apenas palestras, 01 (1,1%), apenas curso

teórico e 05 (5,5%) não responderam. A maioria (45,6%) informou ter recebido treinamento sobre

aplicação de injetáveis há menos de cinco anos. Sobre esse aspecto, 22 (24,4%) participantes

responderam que o farmacêutico responsável técnico realizou a capacitação.

Quanto ao uso de dispositivos seguros com controle de engenharia para a aplicação de

medicamentos injetáveis e outros procedimentos com risco biológico em seu local de trabalho, 77

(85,6%) dos sujeitos informaram que algum tipo de dispositivo estava disponível no estabelecimento

para prevenir picadas de agulhas. Os dispositivos citados foram: 66 (73,4%) indicaram seringas com

tampa de proteção da agulha, 06 (6,6%), seringas retráteis (2,2%) e 05, (6,4%) lancetas para

glicosimetria capilar com dispositivo automático para proteção da agulha.

Com relação à capacitação ou treinamento específico para o uso adequado de dispositivos

seguros com controle de engenharia, 62 (68,9%) informaram ter recebido treinamento para uso; 21

(23,3%) não receberam e 07 não informaram. A maioria (66,2%) citou que o fabricante ou o

fornecedor do produto foi o responsável pela capacitação, outros 07 (11,2%), a faculdade e 14

(22,6%), outros locais, como cursos e palestras.

Os participantes que responderam ter dispositivos seguros com controle de engenharia em seu

local de trabalho, também, informaram algumas facilidades e dificuldades quanto ao uso desses

materiais. Quanto às facilidades de uso das seringas com dispositivo de segurança, retráteis ou com

tampas protetoras, 37 (41,1%) responderam proteção contra a picada de agulha e contato com sangue,

31 (34,5%), proteção da agulha, 12 (13,3%), praticidade, 02 (2,2%), proteção contra o sangue e 08

(8,8%), outras facilidades, como descarte protegido, segurança no procedimento e segurança para o

paciente. Por sua vez, em relação às dificuldades, 29 (32,2%) referiram que a tampa protetora dificulta

a técnica de aplicação, 18 (20,%), a falta de habilidade no manuseio da seringa, 16 (17,8%), a quebra

da tampa protetora, 14 (15,6%), a quebra da haste (parte interna) durante a aplicação, com as seringas

com tampa protetora, 12 (13,3%), a retração e proteção da agulha antes de terminar a aplicação do

medicamento nas seringas com mecanismo retrátil e 01 sujeito não informou dificuldades.



Outras medidas de prevenção utilizadas também foram citadas: a higiene das mãos por 50

(50%) dos participantes, o uso de coletor rígido para o correto descarte de perfurocortante por 30

(33,3%) e o uso de luvas de procedimentos como EPI por 30 (33,3%).

DISCUSSÃO

Quanto à formação e escolaridade dos trabalhadores, os resultados também foram encontrados

em uma pesquisa realizada com balconistas de drogarias, em uma cidade do interior paulista, onde a

maioria não tinha curso superior ou formação específica na área da saúde (Gir et al., 2003).

Nesta investigação, houve predomínio das exposições percutâneas, assim como em outros

estudos com trabalhadores da área da saúde (Wicker et al., 2014; Menezes et al., 2014; De Perio,

2012).

A capacitação em serviço é importante para que os trabalhadores possam ter informações

quanto às condutas pré e pós-exposição, principalmente, vacinação contra hepatite B e condutas a

serem adotadas após a ocorrência de um acidente (Toffano-Malaguti et al., 2012)

A vacinação contra hepatite B é disponível gratuitamente no Brasil, no entanto observam-se

trabalhadores de saúde ainda não vacinados ou sem esquema completo de vacinação (Toffano-

Malaguti et al., 2012). Estudo realizado com 1.249 trabalhadores de unidades básicas de saúde

apontou que 64,6% foram vacinados com esquema completo de três doses; trabalhadores de nível

superior, como assistentes sociais, psicólogos, fonoaudiólogos, farmacêuticos e nutricionistas,

apresentaram menores taxas de esquema completo de vacinação que outros grupos, como OU

profissionais da enfermagem, dentistas e médicos (Garcia & Facchini, 2008).

Mesmo em exposições envolvendo agulhas desconhecidas, a procura por atendimento médico

é extremamente importante, pois, desse modo, será possível avaliar as circunstâncias do acidente e

iniciar, o mais rápido possível, a profilaxia com antirretrovirais quando recomendados (Cardo et al.,

1997).

O uso de dispositivos seguros com controle de engenharia foi apontado como uma medida de

prevenção de acidentes com material biológico e, segundo os participantes, tais materiais estão

disponíveis em seu local de trabalho. A análise das respostas dos sujeitos permitiu identificar três

tipos de dispositivos seguros em uso nas drogarias: seringa com tampa protetora, com mecanismo de

ativação manual para a proteção da agulha; seringa com mecanismo retrátil (automático) de proteção

da agulha e lancetas com mecanismo automático de proteção da agulha.

Os dados desta investigação apontaram dificuldades quanto ao manuseio da seringa com

tampa protetora, como tampa que dificulta a técnica de aplicação e quebra da tampa protetora. Nesse



aspecto, observa-se a necessidade de conhecer as recomendações de uso do fabricante quanto ao

manuseio do produto, de modo a posicionar corretamente a tampa durante a aplicação e realizar a

ativação manual da mesma após o uso.

Quebra da haste da seringa com tampa protetora foi apontada por 14 (15,6%) participantes;

ativação precoce do mecanismo automático de proteção da agulha da seringa retrátil, também, foi

apontada. Embora este estudo não tenha tido o objetivo de identificar os problemas decorrentes de

uso de dispositivos seguros, essa informação é relevante, pois confirma a importância da capacitação

para o uso de dispositivos seguros, que envolve aspectos técnicos específicos de cada tipo de produto,

de modo a prevenir erros no procedimento e medicação, desperdício de material, dor e desconforto

ao paciente e, principalmente, na ocorrência com material biológico.

Os dispositivos seguros com controle de engenharia podem ser classificados de acordo com

seu mecanismo de funcionamento, ou seja, a forma pela qual o sistema de proteção da agulha é

ativado. Assim, os dispositivos podem ser divididos em agulhas de segurança com técnica de ativação

ativa, em que o profissional aciona o dispositivo de segurança que protege a ponta da agulha após a

sua utilização, e dispositivos com técnica de ativação passiva, cujo dispositivo de segurança é

acionado imediatamente após o uso e não requer a ativação do dispositivo pelo profissional de saúde

(Wright et al., 2014; Shelton & Rosenthal, 2004).

A legislação brasileira (NR 32) não determina o tipo ou modelo de dispositivo seguro com

controle de engenharia que deverá ser utilizado pelos serviços de saúde, desse modo, os profissionais

podem escolher aqueles que melhor se ajustem aos procedimentos a serem realizados (Brasil 2005;

Brasil 2008).

Inicialmente, esses materiais foram desenvolvidos apenas com mecanismos de proteção da

agulha, recentemente, outros dispositivos foram melhorados com o intuito de proteger não só a ponta

da agulha, mas, também, o contato com o sangue, assim, evitando respingos de sangue após a retirada

de uma agulha da veia (Haiduven, 2009). Independente do modelo adotado, capacitação e

treinamentos específicos são fundamentais, pois o uso indevido poderá acarretar desperdícios,

múltiplas punções, desconforto para o paciente e frustração para os trabalhadores (Jagger & Perry,

2013).

Nos EUA, após a legislação de segurança ocupacional, um estudo apontou que, mesmo após

a introdução dos dispositivos seguros com controle de engenharia, os acidentes ainda ocorreram,

porém com menor incidência de acidentes ocorridos após o procedimento, no momento em que a

agulha está contaminada e com grande volume de sangue (Perry & Jagger, 2012).

A decisão para a escolha do produto deve ser de ampla discussão e depende de vários fatores,

como custo, tipo de procedimento a ser realizado e técnica adequada. Torna-se fundamental que a



escolha tenha a participação dos trabalhadores que atuam diretamente na assistência, de modo que o

tipo de dispositivo selecionado seja compatível com as necessidades do serviço (Leiss, 2010;

Rapparini & Reinhardt, 2010).

Os participantes citaram ainda o uso de luvas e descarte seguro como outras medidas de

prevenção. A adesão às PP, que inclui o uso de luvas e outros EPI, assim como o descarte correto dos

materiais perfurocortantes são fundamentais para evitar exposição a material biológico, bem como os

trabalhadores devem receber capacitação contínua para o uso (Brasil 2005; Brasil 2010; Toffano-

Malaguti et al., 2012)

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Trabalhadores que atuam em drogarias e que realizam procedimentos com risco biológico

devem ser capacitados, periodicamente, quanto às medidas de prevenção e pós-exposição

ocupacional, principalmente ao considerar que balconistas, em sua grande maioria, não realizaram

cursos de formação em nível técnico ou superior específico na área da saúde. Identificou-se que os

trabalhadores tiveram contato, em sua prática profissional, com algum tipo de dispositivo seguro com

controle de engenharia e receberam capacitação para o uso, todavia relatos de dificuldades quanto ao

uso foram identificados, o que reforça a necessidade de uma capacitação técnica específica.

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Comparação de métodos de preparo de amostras de sangue para determinação

de chumbo e cádmio por ICP-MS

Comparison of blood samples preparation methods for lead and cadmium

determination using ICP-MS

Luciana Juncioni de Arauz1*, Lidiane Raquel Verola Mataveli1, Maria de Fátima Henriques

Carvalho1, Márcia Liane Buzzo1 & Paulo Tiglea1

1Núcleo de Contaminantes Inorgânicos, Instituto Adolfo Lutz, São Paulo/SP, Brasil. 1*Endereço para correspondência: Núcleo de Contaminantes Inorgânicos, Centro de Contaminantes, Instituto Adolfo

Lutz, Av. Dr. Arnaldo, 355, Cerqueira César, São Paulo, SP, Brasil, CEP 01246-902. Tel.: (11)3068-2924. E-mail:

[email protected]


1217 Arauz, L. J. et al Rev. Bras. Farm. 96 (2): 1216 – 1227, 2015

RESUMO

O sangue tem sido amplamente utilizado como matriz para monitorar a exposição da população a

metais tóxicos. O objetivo deste estudo foi comparar dois procedimentos de preparação de amostras

para determinação de chumbo e cádmio em sangue fortificado: (i) diluição em solução de Triton X-

100/HNO3 (oxidação utilizando HNO3 e H2O2 ) e (ii) digestão por radiação micro-ondas. As

amostras preparadas foram analisadas por Espectrometria de Massas com Plasma Indutivamente

Acoplado (ICP-MS). Com relação aos valores alvo, as recuperações totais de amostras fortificadas

de Cd foram encontradas nas faixas de 93,6-111,7% e 96,3-113,5%, e Pb de 96,3-113,5% e 93,5-

113,2%, para os procedimentos de preparo de amostras (i) e (ii), respectivamente. A exatidão foi

verificada por meio da análise de amostras do Programa Lead and Multi-Element Proficiency

(LAMP-CDC/EUA), que indicou uma boa concordância entre a concentração média relatada pelo

Programa e as concentrações determinadas para Cd e Pb, em ambos os procedimentos de

preparação de amostras. Assim, este trabalho apresenta dados para auxiliar profissionais de saúde

sobre a escolha de procedimentos de preparação da amostra com o objetivo de investigar metais no

sangue.

Palavras-chaves: Chumbo, Cádmio, ICP-MS, Sangue, Preparação de amostras.



ABSTRACT

Blood has been widely used as matrix to monitor population exposure to toxic metals. The aim of

this study was to compare two sample preparation procedures for the determination of lead and

cadmium in fortified blood: (i) dilution in a solution containing Triton X-100/HNO3; (ii)

microwave oven digestion (oxidation using HNO3 and H2O2). Prepared samples were analyzed

using Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry (ICP-MS). Regarding the target values,

overall recoveries of fortified samples of Cd were found to be in the range of 93.6 – 111.7% and

96.3 – 113.5%, and Pb of 96.3 – 113.5% and 93.5 – 113.2%, for sample preparation procedures (i)

and (ii), respectively. Accuracy was checked by analyzing samples from the Lead and Multi-

Element Proficiency Program (LAMP-CDC/USA), which indicated good agreement between the

mean concentration reported by the Program and the determined concentrations of Cd and Pb in this

work, considering both sample preparation procedures. This study presents data to guide health

professionals regarding the choice of sample preparation procedures, aiming to investigate metal

concentrations in blood.

Keywords: Lead, Cadmium, ICP-MS, Blood, Sample preparation.



INTRODUÇÃO

Entre os diferentes contaminantes encontrados no meio ambiente, os metais tóxicos como

chumbo e cádmio geram grandes preocupações devido a seus efeitos na saúde da população. Os

efeitos toxicológicos relacionados à exposição a estes metais incluem doenças pulmonares, renais,

cardíacas e do sistema ósseo, entre outros (Nunes, 2009). O aumento à exposição ocupacional e

ambiental a estes elementos tóxicos mostra a necessidade de monitoramento e diagnóstico clínico

da exposição humana.

Sangue, plasma, soro e urina são matrizes utilizadas para o monitoramento biológico da

exposição a estes metais, pois são importantes em termos bioquímicos e possuem fácil

acessibilidade (Soldá, 2011), sendo que o sangue constitui-se como matriz indicada para medir as

exposições recentes a cádmio e chumbo. Os níveis de chumbo sanguíneo apresentam

representatividade na legislação brasileira junto ao Ministério do Trabalho e Emprego pela Portaria

GM nº 3214, de 08 de junho de 1978 (Norma Regulamentadora 7), revista pela Portaria SSST nº 24,

de 29 de dezembro de 1994 (Brasil, 1978). Esta Legislação estabelece como parâmetro para

controle biológico da exposição ocupacional ao chumbo o valor de referência de 40 µg/100mL e

índice biológico máximo permitido de 60 µg/100mL para chumbo em trabalhadores expostos,

porém não prevê limites para o elemento cádmio no mesmo tipo de matriz. O organismo

internacional American Conference of Governamental Industrial Hygienists (ACGIH), que

estabelece guias orientativos para o controle de riscos à saúde nos locais de trabalho, adota o valor

de 5 µg/L para cádmio em sangue como índice biológico de exposição (ACGIH, 2014). Para

avaliação da exposição ambiental ao chumbo, o Centro de Controle de Doenças (CDC) dos EUA,

recomenda o valor de referência de chumbo em sangue para crianças menores que 5 µg/100mL,

como limite de exposição ao contaminante e prevenção de doenças neurológicas (CDC, 2012).

A evolução das técnicas espectrométricas permitiu a determinação de elementos químicos

em concentrações cada vez menores (em níveis de µg/L, e ng/L), em fluidos biológicos como, por

exemplo, chumbo e cádmio em sangue por emprego da técnica de Espectrometria de Massas com

Plasma Acoplado Indutivamente (ICP-MS).

Devido à alta complexidade de matrizes como o sangue, torna-se imprescindível a escolha

de um método de preparo de amostra compatível com a técnica de determinação escolhida. Dentre

os diversos métodos propostos na literatura para determinação destes elementos em sangue (Nunes,

2009; Kim et al., 2013; Forte et al., 2011; Nascimento et al., 2014; Heitland & Koster, 2006; Gajek

et al., 2013), os tratamentos de diluição com Triton X-100 em ácido nítrico, e digestão por micro-

ondas, são bastante empregados devido à simplicidade e rapidez na execução do preparo de

amostras.



Os processos de digestão por micro-ondas usando recipientes fechados em meio ácido

contendo peróxidos têm sido empregados para decompor as matrizes orgânicas de amostras

biológicas em temperaturas e/ou pressões elevadas. Já foi demonstrado que a digestão de amostras

por radiação micro-ondas apresenta rápido aquecimento e menor propensão a contaminação e

perdas de analitos voláteis, como o mercúrio (Barbosa et al., 2015). Frequentemente esta técnica é

utilizada para amostras clínicas sólidas como cérebro e fígado (Batista, 2009).

Já a diluição das amostras de sangue é necessária para reduzir os efeitos de interferência de

matriz bem como evita o entupimento do sistema de introdução de amostras de espectrômetros, tais

como o ICP-MS. Para isto, um diluente amplamente utilizado é o surfactante não iônico Triton X-

100, cuja função é o de solubilizar melhor o sangue no meio e evitar o depósito do mesmo no

sistema de introdução de amostras do ICP-MS. Esta solução é preparada em meio ácido, como o

ácido nítrico, que têm como função a estabilização dos metais no meio. A concentração do ácido

nítrico na solução é de extrema importância, pois concentrações superiores a 0,5% (v/v) podem

ocasionar precipitação das proteínas presentes no sangue, prejudicando a homogeneidade da

amostra (Batista, 2009).

Assim, diante do exposto, o objetivo deste trabalho foi comparar dois procedimentos de

preparo de amostra de sangue: (i) diluição em solução de Triton X-100/HNO3 e (ii) digestão por

micro-ondas, para posterior quantificação de chumbo e cádmio por ICP-MS. Este estudo tem como

meta colaborar na melhoria da rotina de laboratórios que atuam na área de toxicologia,

apresentando o desempenho de dois métodos distintos de preparo de amostras de sangue para a

determinação de chumbo e cádmio, visando o atendimento da Saúde Pública no monitoramento

ambiental e ocupacional a que a população está exposta.

MATERIAL E MÉTODOS

As vidrarias e frascos de Teflon® utilizados nas análises foram submetidos ao processo de

descontaminação química em dois banhos consecutivos de solução de ácido nítrico a 20 % (P.A.)

(Merck), e enxaguados em água desionizada com resistividade de 18,2 MΩ.cm (Merck-Millipore).

Os reagentes utilizados foram peróxido de hidrogênio a 30% (H2O2), ácido nítrico (HNO3)

Suprapur® (Merck), e Triton X-100 (Sigma Aldrich).

As soluções padrões intermediárias de chumbo (Pb) e cádmio (Cd) foram preparadas em

meio aquoso em HNO3 a 1% (v/v), a partir de diluições de soluções padrão contendo 1000 mg/L

(Inorganic Venture) de cada elemento. As curvas analíticas foram preparadas com concentrações de

5 a 40 µg/L para Pb e 0,3125 a 2,5 µg/L para Cd, por meio de ajuste de matriz com sangue bovino.

O sangue bovino é considerado similar ao sangue humano, devido à complexidade deste material



biológico e as várias mudanças físicas e químicas que podem ocorrer devido a fatores como idade,

sexo, presença de doenças e alimentação (Cox, 1989). Além disso, o sangue bovino pode ser

utilizado por produtores de materiais de referência de reconhecimento internacional (Cox et al.,

1989). Todas as soluções foram preparadas com água desionizada com resistividade de 18,2 MΩ/cm

(Merck-Millipore).

As análises das amostras foram realizadas utilizando ICP-MS (modelo ELAN DRC-II,

marca Perkin-Elmer) equipado com nebulizador Meinhard® e câmara nebulizadora ciclônica,

ambos de vidro. Para a determinação de cádmio utilizou-se o isótopo 111Cd e para chumbo utilizou-

se a média dos isótopos 206Pb, 207Pb, 208Pb. Os padrões internos utilizados foram 187Re e 115In para

chumbo e cádmio, respectivamente, na concentração de 5 µg/L.

Um sistema de digestão por micro-ondas (modelo ETHOS ONE, Milestone), equipado com

rotor SK-10 foi usado para o preparo de amostras, nas seguintes condições: pressão máxima de 45

bar, temperatura máxima de operação de 180 ºC. Para o procedimento proposto foram pipetados 1

mL da amostra de sangue, 2 mL de HNO3 Suprapur®, 2 mL de H2O2 a 30% (v/v) e 4,5 mL de água

desionizada. Após a digestão, as soluções foram transferidas para frascos de polipropileno graduado

e o volume foi completado com água desionizada para 25 mL.

Para o procedimento de preparo de sangue por diluição, as amostras foram diluídas na razão

1:20 em solução de Triton X-100 a 0,05% em HNO3 a 0,2%.

Em ambos os métodos de preparo de amostras, as análises foram realizadas em três

replicatas. Para cada tomada de ensaio, foram preparados dois brancos das amostras dos reagentes.

Para comparação dos resultados entre os métodos de preparo de amostras propostos, foram

analisadas amostras de sangue bovino fortificadas com chumbo e cádmio, em três níveis de

concentrações distintos: A, B e C; amostras de sangue bovino provenientes do Programa de Ensaio

de Proficiência de Chumbo em Sangue (PEP-Pbs), do Instituto Adolfo Lutz (denominadas PEP 1 e

PEP 2), e amostras de sangue provenientes da participação do laboratório no Programa

Interlaboratorial Lead and Multielement Proficiency (LAMP), coordenado pelo Center for Disease

Control (CDC/EUA) (designadas como LAMP 1 e LAMP 2). Para os casos dos Programas

Interlaboratoriais, os valores considerados para chumbo e cádmio em cada rodada foram obtidos por

valores de consenso entre os laboratórios participantes.


As Tabelas 1 e 2 apresentam os valores alvos referentes às fortificações realizadas em

amostras de sangue bovino com cádmio e chumbo (A, B e C), valores designados para o Programa

de Ensaio de Proficiência de Chumbo em Sangue (PEP-Pbs) e Lead and Multielement Proficiency/



Centers for Disease Control and Prevention (LAMP/CDC), respectivamente, bem como os

resultados de concentração dos metais em sangue, obtidos empregando-se a técnica de ICP-MS e

respectivas recuperações, para cada tipo de procedimento de preparo de amostras.

Tabela 1 - Valores alvos, concentrações obtidas e respectivas recuperações para a determinação

de cádmio em amostras de sangue por ICP-MS, para os métodos propostos de preparo de

amostras: digestão por micro-ondas e diluição com Triton X-100/ HNO3

Amostra

Valor alvo*

µg/L

Concentração

obtida

µg/L

Recuperação

(%)

Digestão Diluição Digestão Diluição Digestão Diluição

Fortificação

A

0,4 0,5 0,4 0,5 106,0 112,7

Fortificação

B

1,0 1,3 0,9 1,2 93,6 96,3

Fortificação

C

2,0 2,5 2,1 2,6 103,3 106,2

LAMP 1 4,0 4,0 4,3 4,1 108,9 103,3

LAMP 2 2,1 2,1 2,3 2,4 111,7 113,5

* Valor alvo – os valores alvos referem-se às fortificações das amostras de sangue bovino com cádmio (A, B e C) e valores de

consenso designados para o Programa Interlaboratorial Lead and Multielement Proficiency (LAMP), do CDC (LAMP 1 e LAMP 2).

A análise dos resultados indica que os métodos de preparo de amostras de sangue por

digestão por micro-ondas e por diluição com Triton X-100/ HNO3, utilizados para determinação de

cádmio e chumbo por ICP-MS nos diferentes tipos de amostras analisadas (fortificações com

padrão de cádmio e chumbo, PEP-Pbs e LAMP) fornecem resultados compatíveis. Os valores de

recuperação obtidos para cádmio encontram-se na faixa entre 93,6 a 111,7% e de 96,3 a 113,5 %,

para os métodos de preparo de amostras por digestão por micro-ondas e por diluição com Triton X-

100/ HNO3, respectivamente. Com relação à determinação de chumbo em sangue por ICP-MS nos

diferentes tipos de amostras analisadas, a comparação entre os resultados mostra que a recuperação

obtida apresenta valores de 96,3 a 113,5% e de 93,5 a 113,2%, para os métodos de digestão por

micro-ondas e por diluição com Triton X-100/HNO3, respectivamente. Os valores de recuperação

obtidos estão de acordo com aqueles preconizados pelo guia AOAC (2012), que recomenda faixa de

recuperação aceitável de 60 a 115%, indicando que ambos os métodos de preparo de amostras de

sangue são adequados para determinação de chumbo e cádmio por ICP-MS, presentes em baixos

níveis de concentração em sangue



Tabela 2 - Valores alvos, concentrações obtidas e respectivas recuperações para a determinação de

chumbo em amostras de sangue por ICP-MS, para os métodos propostos de preparo de amostras:

digestão por micro-ondas e diluição com Triton X-100/ HNO3

Amostra

Valor alvo*

µg/100mL

Concentração

obtida

µg/100mL

Recuperação (%)

Digestão Diluição Digestão Diluição Digestão Diluição

Fortificação

A

0,6 0,8 0,6 0,9 98,2 113,2

Fortificação

B

1,5 1,9 1,3 1,8 87,8 96,5

Fortificação

C

3,0 3,8 2,9 3,9 97,8 102,9

PEP-IAL 1 40,0 40,0 37,8 41,9 94,4 104,8

PEP-IAL 2 74,9 74,9 72,0 77,6 96,2 103,6

LAMP 1 17,5 17,5 15,8 16,4 90,4 93,5

LAMP 2 10,3 10,3 9,1 9,8 88,2 94,8

* Valor alvo – os valores alvos são referem-se às fortificações das amostras de sangue bovino com chumbo (A, B e C) e valores de

consenso designados para o Programa de Ensaio de Proficiência de Chumbo em Sangue (PEP-Pbs) (PEP-IAL 1 PEP-IAL 2) e para o

Programa Interlaboratorial Lead and Multielement Proficiency (LAMP), do CDC (LAMP 1 e LAMP 2).

O teste t de Student foi usado para verificar a significância estatística dos valores médios

entre os dois procedimentos de preparo de amostras. Para 95% de confiança, a diferença entre as

médias dos métodos propostos não apresentou significância estatística, tanto para chumbo (p =

0,23), quanto para cádmio (p = 0,67), indicando, mais uma vez, que ambos os métodos de preparo

de amostras propostos apresentam resultados compatíveis para determinação de chumbo e cádmio

por ICP-MS presentes em baixos níveis de concentração em sangue.

Resultados semelhantes foram encontrados por Kira et al. (2014), que apresentou faixa de

recuperação entre 96,7 a 109,1%, no desenvolvimento de método para determinação de

contaminantes inorgânicos em sangue por ICP-MS empregando preparo de amostra por diluição de

sangue com solução de Triton X-100 e HNO3.

Já Haghlock-Adler & Strathmann (2015) desenvolveram um procedimento de diluição de

amostras de sangue total para análise de Sb, Bi, Mn e Zn, e compararam o mesmo com um

procedimento de digestão utilizado HNO3 e HCl em bloco digestor. Os autores concluíram que o

procedimento desenvolvido por eles se mostrou eficiente e pode substituir o extenso procedimento

de digestão (4 horas) empregado por eles. Ainda, quando as recuperações dos dois métodos

utilizados são comparadas, o procedimento de diluição obteve recuperações que variaram entre 96 e

104%, enquanto que o procedimento de digestão obteve recuperações entre 48 e 74%. Os valores de

recuperação do método de digestão foram atribuídos a efeitos de matriz e supressão iônica, que



influenciam a eficiência do método. É importante ressaltar que o método de digestão em micro-

ondas, utilizado neste trabalho, permite que os valores de concentração obtidos sejam mais exatos e

mais precisos do que os obtidos usando um bloco digestor (Amorim, 2006), o que justifica as boas

recuperações encontradas neste estudo.

Lu et al. (2015) analisaram 25 elementos em sangue total, dentre eles Pb e Cd, utilizando

para o preparo da amostra diluição alcalina e digestão em bloco digestor. Baseados nos valores de

recuperação obtidos para os materiais de referência analisados, os autores concluíram que ambos os

procedimentos de preparo de amostra geraram resultados que estavam em concordância com os

valores de recuperação recomendados pelos produtores dos materiais, mesma conclusão obtida no

presente estudo.

Outros autores (Forte et al., 2013) estudaram os níveis de Cr, Co, Fe, Mn, Hg, Ni, Pb, Se e

Zn em sangue de pacientes com diabete por ICP-MS de duplo foco (SF-ICP-MS), após a digestão

das amostras em micro-ondas. Os valores das recuperações de todos os analitos obtidos foram de

92-101% dos valores certificados, que estão em concordância com aqueles valores obtidos no

presente estudo.

Ambas as técnicas de preparo apresentam vantagens e desvantagens. A digestão de amostras

em forno micro-ondas é limitada a massas de amostras reduzidas, considerando a elevada pressão

gerada no interior dos vasos, devido aos gases gerados durante a decomposição (Amais, 2014). Já a

diluição do sangue no Triton X-100 em meio ácido, pode apresentar limitações no que se refere ao

efeito de matriz, como por exemplo, viscosidade da amostra e a supressão ou aumento do sinal do

analito, entre outros (Batista, 2009). De acordo com os resultados obtidos neste estudo, ambas as

técnicas de preparo podem ser aplicadas nas análises de sangue para a quantificação de Pb e Cd.

Porém, para a escolha do método a ser empregado nos laboratórios de toxicologia, deve ser levado

em consideração à finalidade da amostra para a qual se destina: estudo, pesquisa, diagnóstico

clínico, etc. Deste ponto de vista, o método de digestão inviabiliza análises de rotina com grande

número de amostras, devido à demanda de tempo exigida para este método. Já para a área clínica, o

método escolhido para análise deve ser simples, robusto e rápido, oferecendo a possibilidade de um

rápido diagnóstico clínico, que poderia ser obtido pelo preparo de amostra por diluição, devido à

rapidez da técnica. Por outro lado, para fins de pesquisa científica e acadêmica, conforme dados da

literatura citados acima, ambas as técnicas de preparo são amplamente utilizadas para vários

estudos.

Este trabalho apresentou dados para auxiliar profissionais de saúde na escolha de

procedimentos de preparação de amostra com o objetivo de investigar e monitorar metais no sangue

da população.



CONCLUSÃO

Os métodos de preparo de sangue para determinação de chumbo e cádmio por emprego de

técnica de ICP-MS em sangue: digestão por micro-ondas e diluição com solução de Triton X-

100/HNO3, apresentaram médias estatisticamente iguais e mostraram-se adequados, com

recuperações compatíveis para os níveis de concentrações avaliados. Estes resultados podem

contribuir na melhoria da rotina de laboratórios que atuam na área de toxicologia, para o

atendimento da Saúde Pública, no monitoramento ambiental e ocupacional de metais prejudiciais à

saúde aos quais, a população está exposta.

AGRADECIMENTOS

À Rede de Serviços Tecnológicos para Sangue e Hemoderivados – REDSANG/SIBRATEC/FINEP,

pelo suporte proporcionado para o desenvolvimento deste trabalho.

À Luci Elaine Machado pelos auxílios prestados no laboratório.

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Desenvolvimento e validação de método analítico para determinação de

anlodipino em comprimidos e avaliação da equivalência farmacêutica

Development and validation of an analytical method for determination of

amlodipine tablets and evaluation of pharmaceutical equivalence

Aline Marques Rosa1, Teófilo Fernando Mazon Cardoso1, Rúbia Adrieli Sversut1, Joslaine

de Oliveira Nunes1, Marcos Serrou do Amaral2 & Nájla Mohamad Kassab1

1Curso de Farmácia do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo

Grande, MS, Brasil. 2Instituto de Física da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, MS, Brasil.

Autor correspondente: Nájla Mohamad Kassab, Avenida Costa e Silva, Cidade Universitária, Caixa Postal 549, CEP:

79070-900, telefone: (67) 3345-7367, Campo Grande – MS, Brasil, e-mail: [email protected]

ARTIGO ORIGINAL /RESEARCH

1229 Espindola, V. B. et al Rev. Bras. Farm. 96 (2): 1228 – 1247, 2015

RESUMO

Esse trabalho teve como objetivo validar uma metodologia analítica para determinação quantitativa

de anlodipino em comprimidos e verificar a equivalência farmacêutica entre os medicamentos

referência, genéricos e similares contendo anlodipino. O método foi desenvolvido empregando-se

espectrofotometria ultravioleta, comprimento de onda de 366 nm e etanol:HCl 0,01M (50:50 v/v)

como solvente. Para a determinação da equivalência farmacêutica executou-se os ensaios de peso

médio, dureza, friabilidade, desintegração, doseamento e dissolução. Foi verificada a similaridade

dos perfis de dissolução e a bula dos medicamentos genéricos (G1 e G2), similares (S1 e S2) e

referência (R). O método desenvolvido mostrou-se linear (r2 > 0,99), preciso (DPR < 1,0%), seletivo

e robusto. A recuperação média foi 99,86% e os limites de quantificação e detecção foram 1,0 e 0,2

µg/mL, respectivamente. Os resultados dos ensaios de controle de qualidade demonstraram que as

amostras G2 e S2 podem ser consideradas equivalentes farmacêuticos, enquanto que as amostras G1

e S1 reprovaram no ensaio de dureza. As amostras G1, S1 e S2 apresentaram perfis de dissolução

estatisticamente diferentes. Diante desses resultados, verificou-se a necessidade de um sistema de

fiscalização da qualidade e equivalência dos medicamentos mais atuante e rigoroso para prevenir

possíveis danos à saúde da população.

Palavras-chave: Controle de qualidade, Anlodipino, Método analítico, Perfil de dissolução,

Espectrofotometria.



ABSTRACT

This study aimed to validate an analytical method for quantitative determination of amlodipine in

tablets and assess the pharmaceutical equivalence between pharmaceutical drug reference, generic

and similar drugs containing amlodipine. An ultraviolet spectrophotometric method was developed

with a detection wavelength of 366 nm; ethanol:HCl 0.01M (50:50 v/v) was used as solvent. Quality

control tests of uniformity of weight, hardness, friability, disintegration, test and dissolution profile

and analysis of leaflet were performed for commercially available reference (R), generic (G1 and

G2), and similar drugs (S1 and S2) containing amlodipine, to determine their equivalence. The

developed method was linear (r2 > 0.99), precise (RSD < 1.0%), selective and robust. The average

recovery was 99.86% and the limits of detection and quantification were 0.2 and 1.0 µg/mL,

respectively. The results of the quality control tests showed that the samples G2 and S2 can be

considered pharmaceutically equivalent, while the samples G1 and S1 were rejected in the hardness

test. The samples G1, S1 and S2 showed statistically different dissolution profiles. Given these

results, there is a need for a system that monitor the quality and equivalence of drugs more active and

rigorous to prevent possible harm to the health of the population.

Keywords: Quality control, Amlodipine, Analytical Method, Dissolution Profile,

Spectrophotometry.



INTRODUÇÃO

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma condição clínica multifatorial caracterizada por

níveis elevados e sustentados de pressão arterial, a qual está frequentemente associada a alterações

funcionais e/ou estruturais de órgãos como coração, encéfalo, rins e vasos sanguíneos e a alterações

metabólicas, com consequente aumento do risco de doenças cardiovasculares (Sociedade Brasileira

de Cardiologia, 2010; Brasil, 2006).

A alta prevalência e as baixas taxas de controle da HAS trazem grande impacto econômico e

social pelo ônus imposto ao sistema de saúde e pelo reflexo na qualidade e expectativa de vida dos

indivíduos, tornando-a um problema de saúde pública (Brondani et al., 2012; Sociedade Brasileira de

Cardiologia, 2010; Brasil, 2006).

Apesar da gravidade da doença e da exigência de um rigoroso controle de qualidade dos

medicamentos usados para o tratamento da HAS, estudos recentes encontraram medicamentos anti-

hipertensivos com desvio de qualidade (Abido & Knorst, 2014; Rigobello et al., 2013; Bianchin et

al., 2012). Medicamentos produzidos inadequadamente, em desacordo com as normas e os

procedimentos adotados pelos órgãos controladores, podem gerar danos incalculáveis na saúde dos

usuários. O grande benefício da adequada produção de medicamentos é a garantia de que a população

terá acesso a produtos seguros e eficazes (Andrade, Carvalho & Freitas, 2013).

O besilato de anlodipino, classificado como dihidropiridina de terceira geração, é um agente

amplamente utilizado no tratamento da HAS e da angina. Atua principalmente nos canais de cálcio

das arteríolas periféricas. O bloqueio do influxo de cálcio nas células musculares lisas das arteríolas

promove vasodilatação e, consequentemente, redução da resistência vascular periférica (Malesuik et

al., 2006; Grahame-Smith & Aronson, 2002).

Embora o anlodipino seja um fármaco extensamente empregado na terapêutica anti-

hipertensiva em combinação com outros anti-hipertensivos (Sociedade Brasileira de Cardiologia,

2010), ainda não há monografia inscrita nas Farmacopeias Brasileira (2010) e Britânica (2013) para

formas farmacêuticas. Métodos de identificação e doseamento para anlodipino em comprimidos é

descrito apenas nas Farmacopeias Indiana (2007) e Americana (2011), sendo a cromatografia líquida

de alta eficiência (CLAE) a metodologia de escolha para a determinação quantitativa de anlodipino

na forma farmacêutica de comprimidos.

Atualmente, existe um mercado competitivo de medicamentos, com uma diversidade de

marcas que beneficia a sociedade devido à possibilidade de escolha e à redução de custos do produto.

No entanto, além de metodologias analíticas confiáveis para atestar a qualidade desses medicamentos,



é necessário a realização de testes para verificar a equivalência farmacêutica entre medicamentos de

referência, genéricos e similares (Bortoluzi & Laporta, 2008).

A intercambialidade entre os medicamentos baseia-se no conceito de equivalência terapêutica

entre os mesmos. Esta é assegurada pela comprovação da equivalência farmacêutica, bioequivalência,

boas práticas de fabricação e controle de qualidade (Pugens, Donaduzzi & Melo, 2008).

A equivalência farmacêutica entre dois medicamentos relaciona-se à comprovação de que

ambos contêm o mesmo fármaco (mesma base, sal ou éster da molécula terapeuticamente ativa),

dosagem e forma farmacêutica e devem cumprir com os mesmos requisitos da monografia individual,

o que pode ser avaliado por meio de testes in vitro (Brum et al., 2012; Bortoluzi & Laporta, 2008;

Linsbinski, Musis & Machado 2008; Pugens, Donaduzzi & Melo, 2008; Storpirtis et al., 2004).

A capacidade de um fármaco estar disponível para ser absorvido é avaliada através de estudos

de dissolução, que permite inferir sobre o perfil de liberação de um fármaco de sua forma

farmacêutica de origem, através da análise em tempos pré-determinados. A dissolução pode ser

afetada significativamente pelas características do próprio fármaco, bem como pela presença de

excipientes que favorecem ou dificultam a dissolução, além das técnicas de fabricação empregadas

(Brum et al., 2012).

Apesar da importância do anlodipino no tratamento da hipertensão arterial sistêmica, poucos

trabalhos foram encontrados na literatura científica sobre desenvolvimento de metodologias analíticas

e avaliação da qualidade desse fármaco. Além disso, as metodologias disponíveis apresentam

desvantagens como alto custo dos equipamentos, utilização de solventes orgânicos de difícil descarte,

emprego de reações químicas e longo tempo de análise (Basavaiah, Chandrashekar & Nagegowda,

2005; Malesuik, 2005; Baranda, Jiménez & Alonso, 2004).

Dessa forma, o objetivo desse trabalho foi desenvolver e validar uma metodologia analítica

empregando a espectrofotometria na região do ultravioleta (UV) para determinação quantitativa de

anlodipino em formas farmacêuticas sólidas de uso oral, verificar a equivalência farmacêutica e

comparar os perfis de dissolução entre amostras de medicamento referência, genéricos e similares

contendo anlodipino.

MATERIAL E MÉTODOS

Substância química de referência e amostras comerciais

A matéria-prima besilato de anlodipino com teor 100,9%, fator de correção de 1,39, lote

ALK1MLJ53A procedente da indústria farmacêutica Gemini e fabricada pela indústria Cadila



Healthcare, foi adquirida de farmácia magistral do comércio local, sendo caracterizada de acordo com

os testes descritos na Farmacopeia Indiana (2007) e foi utilizada como substância química de

referência (SQR) sem purificação ulterior. As amostras comerciais, designadas como referência (R),

genérico 1 (G1), genérico 2 (G2), similar 1 (S1) e similar 2 (S2) foram adquiridas de farmácias e

drogarias também do comércio local.

Equipamentos, reagentes e solventes

Para a realização desse estudo foram empregados como solventes: água destilada, ácido

clorídrico (Vetec®), etanol (Cromoline®), acetonitrila (Vetec®), metanol (Vetec®) e hidróxido de

sódio (Vetec®). Os equipamentos utilizados foram: ultrassom (Unique®), durômetro (Nova Ética®),

friabilômetro (Marconi®), desintegrador (Nova Ética®), dissolutor (Logen Scientific®), balança

analítica (Shimadzu® AY220), espectrofotômetro UV/VIS (Thermo scientific®) e cubetas de quartzo

de 10 mm de caminho óptico.

Validação da metodologia analítica

Para o desenvolvimento do método foi empregado espectrofotometria na região do

ultravioleta, utilizando comprimento de onda de 366 nm e como solvente a mistura de ácido clorídrico

0,01 M e etanol na proporção 50:50 v/v.

O método proposto foi validado conforme a International Conference on Harmonization (ICH,

2005), a Association of Official Analytical Chemists (AOAC, 2006) e a Resolução 899/2003 (Brasil,

2003) avaliando parâmetros como: seletividade, linearidade, precisão, exatidão, robustez, limites de

quantificação (LQ) e detecção (LD).

Seletividade

Preparou-se uma solução de placebo, utilizando os excipientes presentes na amostra comercial

referência, na concentração usualmente empregada em comprimidos (celulose microcristalina,

fosfato de cálcio dibásico, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio) a fim de determinar

possíveis interferências dos excipientes contidos nesta formulação, em relação à metodologia

analítica desenvolvida (Rowe, Sheskey e Quinn, 2009).

Linearidade

A linearidade foi determinada através da curva de calibração preparada da seguinte forma:

diluiu-se 27,8 mg da SQR besilato de anlodipino (equivalente a 20,0 mg de anlodipino) com o

solvente (HCl 0,01 M : etanol, 50:50 v/v) em balão volumétrico de 100 mL e obteve-se a solução

http://www.cabdirect.org/search.html?q=Association

http://www.cabdirect.org/search.html?q=of

http://www.cabdirect.org/search.html?q=Official

http://www.cabdirect.org/search.html?q=Analytical

http://www.cabdirect.org/search.html?q=Chemists



estoque de 200,0 µg/mL. Diluições seriadas foram realizadas a fim de resultar nas concentrações de

2,0; 6,0; 10,0; 14,0; 18,0; 22,0; 26,0 e 30,0 µg/mL.

Com os valores das absorbâncias resultantes plotados no eixo y em função da concentração

(eixo x) foi calculado o coeficiente de correlação e a equação da reta.

Precisão

Este parâmetro foi avaliado através dos métodos de repetibilidade e precisão intermediária. A

repetibilidade foi determinada pela análise de seis determinações da mesma solução preparada a partir

da amostra comercial, de concentração 10,0 µg/mL. A precisão intermediária foi determinada em

sextuplicata, durante três dias, na concentração anteriormente mencionada. A partir dos resultados

obtidos foram calculados o desvio padrão (DP) e o desvio padrão relativo (DPR).

Exatidão

A exatidão expressa, em porcentagem, foi avaliada a partir da adição e recuperação de

quantidades conhecidas de anlodipino (SQR), na amostra. Foram preparadas soluções contendo

anlodipino SQR e proveniente da amostra comercial nas concentrações finais de 10,0; 14,0; 16,0 e

18,0 µg/mL, sendo a concentração da amostra constante de 10,0 µg/mL.

O teste foi realizado em triplicata e a porcentagem de recuperação foi calculada como indicado

pela Association of Official Analytical Chemists (AOAC, 2006).

Robustez

Para a avaliação da robustez do método as condições consideradas ideais (comprimento de

onda de 366 nm, proporção do solvente 50:50 v/v (etanol:ácido clorídrico 0,01 M), temperatura de

25 ºC e 10 minutos de tempo de sonicação) foram alteradas da seguinte forma: comprimento de onda,

364 e 368 nm, proporção do solvente, 45:55 e 55:45 ácido clorídrico 0,01M: etanol, temperatura, 20

e 30 ºC, e tempo de sonicação, 5 e 15 minutos.

As análises foram realizadas em triplicata e ao final foi calculado o teor de anlodipino para

cada variação e verificado se este se manteve ou não dentro do preconizado pelas Farmacopeias

Indiana e Americana, isto é, 90 a 110% (Farmacopeia Americana, 2011; Farmacopeia Indiana, 2007).

Limite de detecção e quantificação

Os limites de quantificação (LQ) e detecção (LD) foram determinados por meio de cálculos

conforme equações (a) e (b) descritas abaixo (Brasil, 2003). O LQ experimental foi obtido através da

diluição seriada a partir da menor concentração da curva de calibração e estabeleceu-se como o LQ a



concentração cuja leitura espectrofotométrica apresentou desvio padrão relativo (DPR) máximo de

5,0%. Todas as leituras foram realizadas em triplicata.

𝑎) 𝐿𝑄 = (𝐷𝑃 ÷ 𝑎) × 10

O limite de detecção foi determinado a partir de cálculos:

𝑏) 𝐿𝐷 = (𝐷𝑃 ÷ 𝑎) × 3

Onde: DP = Desvio padrão da curva de calibração, ɑ = inclinação da reta.

Estudos de equivalência farmacêutica

A qualidade das amostras comerciais foi verificada através dos ensaios de peso médio,

friabilidade, dureza, desintegração, doseamento, teste e perfil de dissolução. Os quatro primeiros

testes foram realizados de acordo com o estabelecido pela Farmacopeia Brasileira (2010). Para a

determinação do teor de anlodipino presente nas amostras empregou-se as condições do método

validado neste trabalho.

O teste e perfil de dissolução foram realizados simultaneamente conforme recomendado pela

Farmacopeia Indiana (2007), empregando 6 comprimidos de cada produto acabado, meio de

dissolução 900 mL de HCl 0,01 M a 37 ºC, aparato cesta e velocidade de 75 rpm. Foram coletadas e

repostas alíquotas de 10 mL nos tempos 1, 3, 5, 10, 15, 30 e 45 minutos. As porcentagens dissolvidas

foram determinadas utilizando a equação da reta (y = 0,0428x + 0,0077) da curva de calibração (r2 =

0,9999) construída para esse ensaio em espectrofotômetro a 239 nm, empregando ácido clorídrico

0,01 M para zerar o equipamento. Os perfis de dissolução foram comparados estatisticamente,

utilizando os valores de Eficiência de Dissolução (ED%), por Análise de Variância (ANOVA fator

único), para avaliar se existia diferença significativa entre os resultados obtidos e, logo após, o Teste

t foi aplicado para determinar quais formulações eram semelhantes e quais eram estatisticamente

diferentes.

As informações das bulas dos medicamentos também foram verificas de acordo com o

preconizado pela RDC nº 47/2009 (Brasil, 2009).


Validação do método analítico

Para a escolha do solvente e comprimento de onda empregados, preparou-se uma solução de

besilato de anlodipino na concentração de 20,0 µg/mL (equivalente a 14,4 µg/mL de anlodipino base)

e vários testes foram realizados com diferentes solventes, como ácido clorídrico 1,0 M, 0,1 M e 0,01

M; hidróxido de sódio 1,0 M, 0,1 M e 0,01 M; acetonitrila, acetonitrila:água (50:50 v/v); metanol,



metanol:água (50:50 v/v); etanol, etanol:água (50:50 v/v) e etanol:HCl 0,01 M (50:50 v/v), realizando

varredura na região do ultravioleta de 200 a 400 nm. A maior absorbância e o menor DPR foram

obtidos em 366 nm com a mistura de etanol e ácido clorídrico 0,01 M na proporção de 50:50 v/v.

Após a análise dos excipientes dos comprimidos, comprovou-se a seletividade e

especificidade do método, pois as substâncias inertes não apresentaram valor de absorbância no

comprimento de onda de 366 nm, como pôde ser observado na Figura 1, o que possibilitou a

continuidade dos ensaios para a validação sem interferências por parte dos excipientes.

Figura 1: Representação gráfica do espectro de absorção na região do UV dos excipientes (placebo

- linha vermelha) e da solução de anlodipino na concentração de 14,0 µg/mL (linha azul escura).

A linearidade do método foi demonstrada através da curva de calibração, com equação da reta

y = 0,0174x – 0,0027 e coeficiente de correlação r2 = 0,9997, uma vez que a RE 889/2003 considera

como critério aceitável coeficiente de correlação igual ou maior que 0,99. A curva analítica obtida,

utilizando-se as concentrações de 2,0 a 30,0 µg/mL, demonstrou que os valores de absorbância são

diretamente proporcionais às concentrações do analito, o que permitiu a utilização dessa curva para a

interpolação dos valores obtidos com as amostras comerciais.

A precisão do método foi avaliada através da repetibilidade e precisão intermediária, ambas

apresentadas na Tabela 1.



Como pôde ser observado, ambos os testes comprovaram a precisão do método, uma vez que

o desvio padrão relativo (DPR) foi inferior a 1% e a RE 899/2003 estabelece 5% como limite para o

DPR no ensaio da precisão (Brasil, 2003).

Os resultados experimentais obtidos para o teste de exatidão encontram-se na Tabela 2.

De acordo com os dados encontrados, verificou-se que para todas as concentrações

experimentais utilizadas os teores percentuais de recuperação encontram-se dentro dos limites

especificados, 98-102%, confirmando a adequada exatidão do método (ICH, 2005).

O método mostrou-se robusto, pois as mudanças propositais realizadas neste ensaio

proporcionou uma pequena variação no teor do fármaco de 96,94 a 99,01%, mantendo-se dentro do



estabelecido pelas monografias oficiais (Farmacopeia Indiana, 2007; Farmacopeia Americana, 2011).

Nas condições normais o teor encontrado foi de 97,94%. Portanto, os parâmetros variados no estudo

de robustez do método não alteraram significativamente este resultado.

O limite de quantificação teórico e experimental foi de 0,6 µg/mL e 1,0 µg/mL,

respectivamente e o limite de detecção teórico para o método proposto foi de 0,2 µg/mL. A realização

do ensaio experimental teve como intuito checar se o valor teórico obtido pode ser mesmo alcançado.

Os resultados demonstraram uma pequena discrepância entre os valores.

Esses resultados demonstram o quão sensível foi o método desenvolvido, pois conseguiu

detectar o fármaco em concentrações muito menores do que outros métodos já desenvolvidos, mesmo

utilizando o comprimento de onda de 366 nm, que não é o de absorção máxima. Um exemplo é o

método desenvolvido por Malesuik (2005) também por espectrofotometria ultravioleta, onde os

limites de quantificação e detecção encontrados foram 4,4 e 1,4 µg/mL, respectivamente.

Outra vantagem do método proposto e validado neste trabalho foi a utilização de

equipamentos e solventes de baixo custo e de baixa toxicidade, enquanto a maioria dos métodos

encontrados na literatura para determinação de anlodipino utilizam equipamentos de alto valor

econômico e solventes tóxicos, como acetonitrila e metanol (Paramita et al., 2012; Kondawar et al.,

2011; Patil et al., 2009; Pedroso, 2009; Barman et al., 2007; Basavaiah, Chandrashekar &

Nagegowda, 2005; Malesuik, 2005; Baranda, Jiménez & Alonso, 2004).

Estudos de equivalência farmacêutica

De acordo com a RDC 47/2009 deve estar descrito na bula dos medicamentos a composição

qualitativa, conforme DCB, quantitativa e a equivalência sal-base, quando aplicável do(s) princípio(s)

ativo(s). Ao analisar as bulas das amostras comerciais, constatou-se que a quantidade de besilato de

anlodipino foi omitida na descrição da composição do medicamento referência, constando apenas a

quantidade de anlodipino base, o que caracteriza uma não conformidade em relação à legislação

(Brasil, 2009).

Todas as amostras foram aprovadas nos ensaios de variação de peso, friabilidade e

desintegração (Tabela 3), pois cumpriram o especificado pela Farmacopeia Brasileira (2010). No

doseamento, os produtos acabados também foram aprovados, uma vez que o teor de anlodipino

encontrado esteve dentro do intervalo de 90 a 110%, conforme estabelece as Farmacopeias

Americana e Indiana (Farmacopeia Americana, 2011; Farmacopeia Indiana, 2007).

Na determinação da resistência mecânica dos comprimidos pelo ensaio da dureza, as amostras

G1 e S1 foram reprovadas, pois os comprimidos racharam e/ou quebraram a uma força menor que 30

N (Buttow et al., 2012; Farmacopeia Brasileira, 1988). Durante a realização dos estudos de



equivalência farmacêutica, alguns comprimidos da amostra G1 se quebraram ao serem removidos

manualmente da embalagem primária, demonstrando a fragilidade do produto.

Na análise das bulas das amostras comerciais, foi observado que as amostras G1 e S1 não

possuem a mesma composição de excipientes do medicamento referência, o que pode explicar a

reprovação no ensaio da dureza, já que ambas possuem dióxido de silício como um dos excipientes

diferentes e esse adjuvante diminui a fricção interparticular e a tendência à coesão (Sausen, 2007).

Outro fator que pode ter diminuído a dureza e aumentado a friabilidade da amostra S1, é a

concentração utilizada do estearato de magnésio, pois de acordo com Sausen (2007) quanto maior a

proporção desse excipiente na formulação, maior será o efeito negativo na dureza, diminuindo-a,

enquanto que na friabilidade o efeito será positivo, aumentando-a. Dessa forma, dependendo da

concentração utilizada, o adjuvante em questão, pode ter influenciado negativamente na resistência

mecânica.

No teste de dissolução todas as amostras foram aprovadas, pois ao final dos 45 minutos, já

haviam liberado 100% do fármaco, sendo considerado aprovado pela monografia oficial quando ao

final do tempo de 45 minutos, 70% ou mais da quantidade de princípio ativo for liberada

(Farmacopeia Indiana, 2007).

A comparação de perfis de dissolução é útil para se conhecer o comportamento dos

medicamentos antes de submetê-los ao estudo de bioequivalência e é obrigatório para solicitação de



registro de produtos (Rigobello et al., 2013). Os perfis de dissolução das amostras referência (R),

genérico 1 (G1), genérico 2 (G2), similar 1 (S1) e similar 2 (S2) estão apresentados na Figura 2.

De acordo com a RDC 31/2010 que dispõe sobre a realização dos Estudos de Equivalência

Farmacêutica e de Perfil de Dissolução Comparativo, a comparação da curva obtida no ensaio de

perfil de dissolução é comparada empregando-se o Método Modelo Independente Simples em que se

emprega um fator de similaridade (F2). Entretanto, as amostras analisadas nesse trabalho são

consideradas de dissolução muito rápida, ou seja, quando ocorre dissolução média de no mínimo 85%

da substância ativa em até 15 minutos. Para estes casos o fator F2 perde o seu poder discriminativo

e, portanto, não é necessário calculá-lo. Entretanto, o coeficiente de variação no ponto de 15 minutos,

relativo às médias de liberação do fármaco nas seis cubas, não pode exceder 10%, confirmando a alta

solubilidade do composto (Brasil, 2010).

Dessa forma, a determinação da similaridade foi feita pela Eficiência de Dissolução (ED%),

calculada pela medida das áreas sob a curva dos perfis de dissolução de cada produto. Os valores de

ED% obtidos foram: 96,11, 102,02, 98,04, 89,81 e 93,23% para as amostras R, G1, G2, S1 e S2,

respectivamente. Os coeficientes de variação encontrados no ponto de 15 minutos foram 1,90, 1,86,



2,71, 0,92 e 1,42% para as amostras R, G1, G2, S1 e S2, respectivamente, todos abaixo de 10%,

conforme preconizado pela RDC 31/2010 (Brasil, 2010).

A análise de variância (ANOVA) e o Teste t, foram realizados a partir dos dados de

ED% para comparar os medicamentos genéricos e similares com o medicamento referência

separadamente. As amostras G1, S1 e S2 apresentaram diferenças estatisticamente significativas com

relação à amostra R (referência), sendo p < 0,05 (0,00026, 9,83x10-6 e 0,0051 para G1, S1 e S2,

respectivamente). Para determinar se as diferenças encontradas entre os perfis de dissolução

acarretam ou não em alterações da resposta clínica ao tratamento, é necessário a realização dos testes

de biodisponibilidade relativa in vivo (ANVISA, 2014).

Já a amostra G2 não apresentou diferença estatisticamente significativa em relação ao

medicamento referência, uma vez que o valor de p encontrado para essa amostra foi 0,098.

A RDC nº 134, publicada em 02 de junho de 2003, determina que todas as classes de

medicamentos similares sejam submetidas aos testes de equivalência farmacêutica e

biodisponibilidade relativa até 2014 para comprovação científica de que produzem o mesmo efeito,

na mesma dosagem e no mesmo tempo gasto pelo medicamento de referência (Brasil, 2004).

A RDC nº 58 de 10 de outubro de 2014 determina que será considerado intercambiável o

medicamento similar cujos estudos de equivalência farmacêutica, biodisponibilidade

relativa/bioequivalência ou bioisenção tenham sido apresentados, analisados e aprovados pela

Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Essa resolução já entrará em vigor em 1º de

janeiro de 2015 (Brasil, 2014), entretanto, a partir dos resultados encontrados, pode-se afirmar que

apenas uma das amostras de medicamentos similares analisadas nesse estudo pôde ser considerada

equivalente farmacêutico.

Também foi possível evidenciar, com esse trabalho, que o sistema atual de fiscalização da

equivalência farmacêutica entre medicamentos genéricos e referência pode ser falho, uma vez que a

amostra comercial G1 foi reprovada no teste de dureza. O resultado encontrado para a amostra S1

nesse mesmo ensaio também coloca em dúvida a eficiência do laboratório de controle de qualidade

da indústria farmacêutica.

Vários estudos de equivalência farmacêutica de medicamentos genéricos e similares

comercializados no mercado nacional têm demonstrado diferença significativa no perfil de liberação

do fármaco das diferentes preparações, alertando para a possível falta de intercambialidade (Brum et

al., 2012; Mahle et al., 2007).

Malesuik et al. (2006) realizaram um estudo comparativo visando avaliar a equivalência de

dez medicamentos (comprimidos e cápsulas) contendo anlodipino por meio de testes físicos e físico-



químicos, tais como: variação de peso, desintegração, dureza, friabilidade, identificação, teor,

uniformidade de conteúdo, teste e perfil de dissolução. Uma das amostras na forma farmacêutica

cápsula foi reprovada no teste de uniformidade de conteúdo, enquanto uma amostra de comprimido

foi reprovada no ensaio de dureza.

Linsbinski, Musis e Machado (2008) avaliaram a equivalência farmacêutica de comprimidos

de captopril distribuídos pelo Sistema Único de Saúde (SUS) da cidade de Cuiabá-MT. Nos ensaios

para determinação de peso médio, tempo de desintegração e dissolução todas as amostras foram

aprovadas. No entanto, um medicamento genérico foi reprovado no teste de friabilidade e um similar

não cumpriu as especificações estabelecidas pela Farmacopeia Brasileira no teste de uniformidade de

conteúdo e ambos, genérico e similar, não apresentaram perfil de dissolução semelhante ao

medicamento de referência.

Bianchin et al. (2012) avaliaram a qualidade dos comprimidos de enalapril e propranolol

distribuídos na rede pública de saúde de um município catarinense durante um ano. De um total de

sete lotes, cinco apresentaram desvio de qualidade no aspecto visual, peso médio, friabilidade e teor

de princípio ativo.

Em 2013, Rigobello e colaboradores avaliaram comprimidos de cloridrato de propranolol 40

mg, por meio de testes físicos e físico-químicos de qualidade. Os resultados obtidos no perfil de

dissolução demonstraram que nem os dois lotes distintos analisados do medicamento referência eram

estatisticamente semelhantes.

Um estudo recente desenvolvido por Abido e Knorst (2014) avaliou oito especialidades

farmacêuticas de comprimidos de captopril, incluindo o medicamento de referência, genéricos e

similares, em relação ao peso médio, friabilidade, desintegração, uniformidade de conteúdo,

quantificação da substância ativa e dissolução. Ao final das análises, uma amostra de medicamento

genérico foi reprovada no teste de friabilidade e uma amostra de medicamento similar não cumpriu o

teste de dissolução.

A qualidade para medicamentos é um atributo de caráter não apenas comercial, mas também,

legal, ético e moral. Enquanto a qualidade para muitos produtos é uma questão de competitividade,

no campo da saúde deve ser obrigatoriamente atendida e o não cumprimento de especificações de

qualidade consideradas imprescindíveis, pode ter sérias implicações (Linsbinski, Musis & Machado,

2008).



CONCLUSÕES

O método desenvolvido mostrou-se confiável para a determinação de anlodipino em formas

farmacêuticas sólidas de uso oral, uma vez que não houve interferência dos solventes e excipientes

no comprimento de onda de 366 nm. O método apresentou-se linear, preciso, exato, eficiente e

econômico, o que possibilita seu uso nas análises de rotina dos laboratórios de controle de qualidade.

No estudo de equivalência farmacêutica, as amostras G1 e S1 foram reprovadas no teste de

dureza. As amostras G2 e S2 podem ser consideradas equivalentes farmacêuticos, pois foram

aprovadas em todos os ensaios. Quanto ao perfil de dissolução, apenas a amostra G2 não apresentou

diferença estatisticamente significativa quando comparada ao referência. O medicamento referência

apresentou desvio de qualidade na bula por omitir a quantidade de besilato de anlodipino e o fator de

equivalência empregado na formulação.

Quando se trata de medicamentos, a falta de qualidade pode acarretar em danos incalculáveis

e irreparáveis à saúde da população. Diante dos resultados encontrados, pôde-se verificar a

necessidade de um sistema de fiscalização da qualidade e equivalência dos medicamentos mais

atuante e rigoroso, uma vez que apenas duas das cinco amostras foram aprovadas em todos os testes

realizados.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem a FUNDECT (Fundação De Apoio ao Desenvolvimento do Ensino,

Ciência e Tecnologia do Estado De Mato Grosso Do Sul) pelo apoio financeiro concedido (processo

nº23/200.265/2014), Chamada FUNDECT N° 11/2014 – UNIVERSAL-MS.

REFERÊNCIAS

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Brasil. Rev. Bras. Farm. 90(1): 529 – 600, 2014.

Andrade DF, Carvalho JS, Freitas MB. Qualidade de cápsulas de fluoxetina disponibilizadas pelo

Sistema Único de Saúde: estudo in vitro das condições do ensaio de dissolução. Rev. Ciênc. Farm.

Básica Apl. 34(2): 199 - 205, 2013.

ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Recomendações para realização de ensaios de

dissolução para formas farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata (FFSOLI). Disponível em



< http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/recomenda/recomenda_dissolucao2.pdf>. Acesso em: 03

dez. 2014.

AOAC. Association of Official Analytical Chemists. Official Methods of Analysis. 18 ed. 2006.

Baranda AB, Jiménez RM, Alonso RM. Simultaneous determination of five 1,4-dihydropyridines in

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Avaliação e comparação da qualidade de medicamentos contendo cloridrato

ranitidina

Vanessa Bellini Espindola1, Teófilo Fernando Mazon Cardoso1, Rúbia Adrieli Sversut1, Aline

Regina Hellmann Carollo1, Marcos Serrou do Amaral2 & Nájla Mohamad Kassab1

1Curso de Farmácia do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo

Grande, MS, Brasil. 2Instituto de Física da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande, MS, Brasil.

Autor correspondente: Nájla Mohamad Kassab, Avenida Costa e Silva, Cidade Universitária, Caixa Postal 549, CEP:

79070-900, telefone: (67) 3345-7367, Campo Grande – MS, Brasil, e-mail: [email protected]



RESUMO

A ranitidina é um agente antiulceroso, inibidor de receptores H2 da histamina, o qual diminui a

secreção ácida gástrica. Assim como outros medicamentos, a ranitidina também é comercializada sob

várias marcas, tais como similares, genéricas e de referência (Antak®). Por isso, é importante que a

qualidade destes medicamentos seja assegurada para que haja equivalência farmacêutica entre elas e,

consequentemente, para serem intercambiáveis. Desta forma, o presente trabalho teve como objetivo

realizar diversos testes de controle de qualidade, bem como verificar a equivalência farmacêutica e o

perfil de dissolução entre dois genéricos e dois similares contendo cloridrato de ranitidina 150mg,

comparando-os com o medicamento de referência. Foram feitas análises qualitativas e quantitativas

nos medicamentos, e determinado o perfil de dissolução juntamente com tratamento estatístico para

uma comparação com o medicamento referência. Todos os testes foram realizados conforme o

preconizado na monografia para cloridrato de ranitidina comprimidos descritos na Farmacopeia

Brasileira 5ª edição (2010). Nos ensaios físicos todas as amostras foram aprovadas e, no perfil de

dissolução os genéricos 1 e 2 e, o similar 1 foram considerados equivalentes farmacêuticos. O similar

2 cumpriu o teste de desintegração, mas não o teste de dissolução o que pode ser explicado pela

presença de ácido metacrílico, empregado como um dos excipientes dessa formulação, o qual é

insolúvel em meio aquoso. Desta forma, esta amostra não apresentou equivalência farmacêutica.

Palavras-chave: Equivalência farmacêutica, Antiulcerosos, Intercambialidade.



ABSTRACT

Ranitidine is an anti-ulcer agent that, inhibits histamine H2 receptor, thereby reducing gastric acid

secretion. Like other drugs, ranitidine is marketed under various generic brands, which are similar for

the reference product (Antak®). Therefore, it is important that the quality of these products be

guaranteed so that they are pharmaceutically equivalent and interchangeable. In this study, we

evaluated the pharmaceutically equivalence and dissolution profile of two generic and two similar

products containing 150mg ranitidine, and compared the findings to results for the reference product.

The drugs were analyzed qualitatively and quantitatively and their dissolution profiles were obtained

statistical analyses were conducted for comparison with the reference drug. All tests were performed

as recommended in the monograph of ranitidine hydrochloride tablets described in the Brazilian

Pharmacopoeia (2010) edition. In the physical testing the dissolution profile of generic drugs 1 and 2

and similar pharmaceutical equivalents were considered. The second similar pharmaceutical

equivalent fulfill the disintegration but not the dissolution test, likely due to the presence of

methacrylic acid as an excipient, which is insoluble in aqueous test mediums. Thus, this sample was

not pharmaceutically equivalent to the reference product.

Keywords: Pharmaceutical equivalence, Anti-Ulcer Agents, Interchangeability



INTRODUÇÃO

A úlcera péptica é uma doença caracterizada por uma ferida na parede do estômago e duodeno,

causada principalmente pela bactéria conhecida como Helicobacter pylori, como também pelo uso

regular de medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais e raramente por outras doenças

(Carvalho, 2013).

O cloridrato de ranitidina (N-[2-[[[-5-(dimetilamino)]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-1,1-

etenodiamina) é um pó cristalino de cor branca solúvel em meio aquoso. A ranitidina é um antagonista

dos receptores H2, indicada para o tratamento de úlceras, refluxo gastroesofagiano e esofagite erosiva.

Apresenta uma rápida absorção por via oral e sofre metabolização hepática antes de alcançar a

circulação sistêmica (metabolismo de primeira passagem), sua biodisponibilidade, isto é, fração de

fármaco que atinge a circulação sistêmica, é de aproximadamente 50%, sendo excretado pela urina e

bile (Rang et al., 2011; Júnior, 2007).

Os antagonistas de receptores H2 são responsáveis por inibir a secreção de ácido gástrico

estimulada pela histamina, através do mecanismo de competição pelos mesmos receptores. Além

disso, diminuem a secreção deste ácido estimulada por alimentos, e agem na cicatrização das úlceras

(Rang et al., 2011).

A seletividade da ranitidina se deve à semelhança estrutural com a molécula de histamina,

melhorando seu efeito farmacológico e reduzindo os efeitos colaterais. O protótipo do grupo de

bloqueadores H2 foi à cimetidina, a qual passou por alterações estruturais, resultando então na

ranitidina que apresenta maior potência e seletividade em relação ao seu protótipo (Barreiro & Fraga,

2005; Nunes et al., 2005).

Atualmente, há uma diversidade de medicamentos no comércio brasileiro contendo ranitidina,

pois além do medicamento de referência surgiram também os medicamentos similares e genéricos,

visando à redução de preços e intercambialidade com o de referência. Em farmacologia, a

intercambialidade indica a possibilidade de por outro equivalente terapêutico (medicamentos

farmaceuticamente equivalentes que, após administração na mesma dose, seus efeitos em relação a

eficácia e segurança são essencialmente os mesmos) indicado pelo prescritor (Rumel, Nishioka &

Santos, 2006). O medicamento de referência é o chamado inovador, o qual possui o 1º registro junto

à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), onde deve ser comprovada a eficácia,

qualidade e segurança dos medicamentos testados (Storpirtis et al., 2004).

O medicamento genérico é a cópia do medicamento de referência, pois apresenta testes de

biodisponibilidade e equivalência farmacêutica semelhante. Equivalentes farmacêuticos são

medicamentos que possuem mesma forma farmacêutica, via de administração e quantidade da mesma

http://www.fbg.org.br/



substância ativa, podendo ou não conter excipientes idênticos (Araújo et al., 2010). Devem cumprir

com os mesmos requisitos da monografia individual da Farmacopeia Brasileira (2010),

preferencialmente, ou com os de outros compêndios oficiais. A garantia da equivalência farmacêutica

e biodisponibilidade são realizadas através de testes in vitro, e in vivo, respectivamente (Brasil, 2010;

Rumel, Nishioka & Santos, 2006).

Quanto aos medicamentos similares, sua comprovação de qualidade também exige os mesmos

ensaios, estando regulamentada pela Resolução de Diretoria Colegiada, chamada RDC 58/2014, a

qual estabelece os procedimentos para a intercambialidade de medicamentos similares com o

medicamento de referência aumentando sua confiabilidade, pois determina a apresentação dos

mesmos ensaios necessários para registro de medicamento genérico. De acordo com a RDC 58/2014,

os medicamentos similares com equivalência farmacêutica, biodisponibilidade

relativa/bioequivalência ou bioisenção (isenção de realização de estudos de bioequivalência ou

substituição destes por outros testes) comprovadas poderão declarar na bula que são substitutos ao

medicamento de referência (Brasil, 2014).

As formas farmacêuticas sólidas requerem diferentes estudos para confirmar sua qualidade,

tais como: testes de resistência mecânica que avaliam a estabilidade física de comprimidos e os

ensaios que visam determinar a biodisponibilidade do fármaco, como o tempo de desintegração, e o

perfil de dissolução.

O perfil de dissolução é um teste realizado in vitro que fornece dados sobre a velocidade e a

extensão da cedência do fármaco de sua forma farmacêutica ao longo do tempo. A Resolução 310 de

2004 estabelece que o delineamento do perfil de dissolução deva ser feito com o mínimo de 5 tempos

de coleta, onde em 4 tempos a cedência deve ser inferior a 85% e 1 tempo com cedência superior a

este valor (Pianetti, Cesar & Nogueira, 2009).

Quando um medicamento apresenta cedência maior que 85% do teor rotulado em tempo

superior a 15 minutos, a comparação entre os perfis de dissolução de medicamentos teste com o

referência deve ser realizada através dos fatores de diferença (f1) e semelhança (f2) para poder afirmar

ou não sua equivalência farmacêutica (Chorilli et al., 2010; Gil, 2007).

A dissolução de um medicamento pode ser afetada por características físico-químicas do

próprio fármaco, do tamanho e capacidade de dispersão das partículas sólidas desintegradas e pelos

componentes da formulação farmacêutica (excipientes). Desta forma, a necessidade de se realizar os

estudos de dissolução in vitro é cada vez mais importante para garantia da qualidade de formas

farmacêuticas sólidas orais, além de ampliar o desenvolvimento industrial (Brum et al., 2012;

Rodrigues et al., 2006).

Sendo assim, devido à ampla utilização dos medicamentos sólidos orais antiulcerosos pela

população brasileira e a possibilidade de ocorrer problemas de bioequivalência nas formas



farmacêuticas contendo cloridrato de ranitidina, este trabalho tem como objetivo realizar os testes de

controle de qualidade de medicamentos de referência, genéricos e similares comercializados no

mercado nacional.

MATERIAL E MÉTODOS

Material

Solventes e equipamentos

Água previamente purificada pelo sistema de purificação de água Direct-Q3 (Millipore®) foi

empregada como solvente em alguns testes de controle de qualidade descritos abaixo.

Espectrofotômetro modelo Evolution 60® da Thermo Scientific com intervalo de aquisição dos

espectros de 200 – 400 nanômetros (nm) em cubetas de quartzo de 1 cm de caminho ótico; dissolutor

de comprimidos com 8 cubas da marca Logen Scientific®; durômetro de molas modelo 298 Nova

Ética®; balança analítica modelo AY220 Shimadzu®; friabilômetro modelo MA 791 Marconi®;

desintegrador da marca Nova Ética® e ultrassom modelo ultra cleaner 1400 Unique® foram os

equipamentos empregados neste trabalho.

Substância química de referência (SQR) e amostras comerciais

A matéria-prima de cloridrato de ranitidina, comercializada pela Genix® Indústria

Farmacêutica com teor declarado de 99,0%, lote: RH4491112 foi adquirida de uma farmácia

magistral do comércio local e, utilizada como substância química de referência (SQR) sem ulterior

purificação. Foram analisados dois medicamentos similares (S1 e S2) e dois medicamentos genéricos

(G1e G2) rotulados como comprimidos revestidos contendo 150 mg de cloridrato de ranitidina. Para

comparação dos resultados foi usado o medicamento de referência (R) comercializado por nome de

Antak®. Todas as amostras foram adquiridas em drogarias do comércio local.

Métodos

As análises foram realizadas conforme a monografia descrita na Farmacopeia Brasileira 5ª

edição (2010) para cloridrato de ranitidina comprimidos.

Identificação da matéria-prima empregada como SQR e amostras comerciais

Para confirmação da identidade da matéria-prima utilizada como SQR foi verificado as

características organolépticas (aparência, cor e odor), a faixa de fusão e o espectro de absorção na

região do ultravioleta.

Identificação do fármaco nas amostras comerciais

A identificação do fármaco nas amostras comerciais deu-se por espectrofotometria na região

do ultravioleta na faixa de 200 a 400nm.



Determinação de peso médio

A determinação de peso foi realizada por meio da pesagem individual de 20 comprimidos em

balança analítica modelo AY220 Shimadzu®, com posterior determinação da média aritmética, desvio

padrão e coeficiente de variação.

Teste de resistência mecânica (dureza)

Foram submetidos 10 comprimidos, separadamente, a uma força necessária para o

esmagamento ou ruptura radial, a qual foi medida em Newton (N), sendo utilizado durômetro de

molas modelo 298 Nova Ética® para esta medida.

Teste de friabilidade

Inicialmente foram pesados 20 comprimidos, simultaneamente, ao quais foram submetidos ao

teste de friabilidade no friabilômetro modelo MA 791 Marconi®, com velocidade de 20rpm por 5

minutos. Finalizado o teste, todos os comprimidos foram novamente pesados, em conjunto, e a

diferença de peso resultante entre o inicio e o final do teste foi calculada e determinada à porcentagem

(%) de perda de massa.

Teste de desintegração

O teste foi realizado com 6 comprimidos onde cada um foi colocado, separadamente, em cada

tubo da cesta do desintegrador Nova Ética®, que por sua vez foi suspensa no suporte do equipamento,

de tal maneira que os comprimidos foram submetidos a movimentos verticais com imersão e ascensão

em banho de água a 37±1ºC por tempo máximo de 30 minutos.

Curva analítica e doseamento

Foi preparada uma solução da SQR de ranitidina (125,0µg/mL) em água destilada. Foram

feitas 7 diluições a partir da solução-mãe da SQR, sendo que a concentração do ponto médio da curva

foi de 12,5µg/mL conforme definido em estudos prévios. A curva analítica foi construída no intervalo

de concentrações de 5,0 a 20,0µg/mL. Todas as determinações espectrofotométricas foram realizadas

em triplicata em 314nm à temperatura ambiente (25 ± 2ºC).

O doseamento foi realizado por espectrofotometria de absorção na região do ultravioleta, onde

foram pesados e pulverizados 20 comprimidos de cada amostra comercial, e uma quantidade

equivalente a 125mg de ranitidina foi transferida para balão volumétrico de 500mL. O volume foi

completado com água destilada e submetido a banho ultrassônico por 30 minutos e, logo após, todo

conteúdo foi filtrado em papel de filtro qualitativo. A partir da solução obtida (250,0g/mL) diluições

sucessivas foram realizadas até a obtenção da concentração de 12,5µg/mL, a qual foi lida em triplicata

no espectrofotômetro empregando em 314nm e utilizando água para ajuste do zero. Por fim, foi

calculado o teor em cada amostra a partir da equação da reta obtida pela curva analítica.



Uniformidade de doses unitárias

Este ensaio foi realizado através do método de variação de peso descrito pela Farmacopeia

Brasileira (2010), visto que todas as amostras analisadas possuem revestimento do tipo filme. Foi

calculado o valor de aceitação (VA) a partir das médias dos conteúdos individuais (X), conforme as

equações abaixo, onde, DP corresponde ao desvio padrão de (X):

o Se 98,5% < (X) < 101,5%VA=2,4DP

o Se (X) < 98,5%VA=98,5 – (X) + 2,4DP

o Se Se (X) > 101,5%VA= (X) –101,5 + 2,4DP

Teste de dissolução

O teste de dissolução foi realizado no equipamento Logen Scientific® com seis comprimidos,

empregando o método 2 da Farmacopeia Brasileira (2010), nas seguintes condições: aparelhagem

pás, velocidade de rotação de 50 rpm, meio de dissolução água purificada, volume de 900mL e

temperatura do banho de 37 + 0,5ºC. Ao final do tempo de 45 minutos foram coletadas alíquotas de

10 mL do meio de dissolução e em seguida, o mesmo volume de água foi reposto com igual

temperatura. A Figura 1 apresenta um esquema ilustrativo da dissolução dos comprimidos de

cloridrato de ranitidina empregando o método 2 (pás) da farmacopeia brasileira. As alíquotas retiradas

foram filtradas e diluídas empregando água purificada, e as absorbâncias foram determinadas por

espectrofotometria no ultravioleta (UV), em 314nm. A quantificação do percentual de fármaco

dissolvido nas alíquotas foi calculada através da equação da reta obtida de uma curva analítica

construída no intervalo de concentração de 5,0 a 20,0µg/mL, empregando água purificada como

solvente.

Perfil de dissolução

Para a realização do perfil de dissolução no equipamento Logen Scientific®, foram utilizadas

as mesmas condições descritas para o teste de dissolução, com alíquotas coletadas nos tempos 5, 10,

15, 30, 45 e 60 minutos. Alíquotas de 10mL foram retiradas para análise e volume igual de meio foi

reposto na mesma temperatura do sistema. Diluições convenientes foram realizadas com intuito de

alcançar a faixa de linearidade determinada pela curva analítica e a quantidade de fármaco liberado

no meio de dissolução foi calculada a partir da equação da reta anteriormente obtida. Partindo dos

perfis de dissolução foram realizadas as análises estatísticas, utilizando modelos independentes como

cálculo da eficiência da dissolução (ED%) e os fatores diferença e similaridade, f1 e f2,

respectivamente. A ED% foi calculada a partir da relação área sob a curva pela área total do gráfico

e a análise estatística foi determinada através da análise de variância (ANOVA) fator único, utilizando

o teste-t para comparação entre as amostras.




Identificação da matéria-prima empregada como SQR e amostras comerciais

As características organolépticas e a faixa de fusão aceitável (130 a 133ºC) estiveram de

acordo com o preconizado na monografia farmacopeica, e o espectro de absorção no ultravioleta foi

semelhante ao proposto na literatura (Moffat, Osselton & Widdop, 2011). Todas as amostras

comerciais analisadas apresentaram espectros de absorção semelhantes à SQR, quando lidas na faixa

de 200 a 400 nm, desta forma comprovando que se tratam do mesmo princípio ativo.

Determinação de peso médio

Os valores obtidos na determinação do peso dos comprimidos de ranitidina 150mg, estão

descritos na Tabela 1. Conforme preconizado pela Farmacopeia Brasileira 5ª edição (2010),

comprimidos com peso médio acima de 250mg é aceitável uma variação de ± 5%, não podendo ser

aceito mais do que duas unidades fora deste limite. Este teste não é útil para comparação entre as

amostras de diferentes fabricantes, porém indica eficiência no processo de fabricação. Todas as

amostras avaliadas se apresentaram em conformidade com as especificações farmacopeicas.

Teste de resistência mecânica (dureza)

O teste de dureza determina a resistência do comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob

pressão radial e, conforme da Farmacopeia Brasileira 5ª edição (2010), não são aceitáveis



comprimidos que se rompem com força inferior a 30N, desta forma todos os comprimidos analisados

cumpriram o teste, conforme descrito na Tabela 1.

Teste de friabilidade

Este teste consiste na determinação da resistência a abrasão dos comprimidos, quando estes

são submetidos à ação mecânica de aparelhagem específica, não podendo perder mais que 1,5% de

seu peso, conforme especificações farmacopeicas. A Tabela 1 mostra os valores obtidos, confirmando

a aprovação das amostras analisadas nesse teste.

Teste de desintegração

A desintegração é dada pelo estado no qual nenhum resíduo de comprimido permanece

na tela metálica do aparelho de desintegração. De acordo com a Farmacopeia Brasileira (2010),

comprimidos revestidos com filme devem estar totalmente desintegrados em até 30 minutos

utilizando água mantida a 37 + 1 ºC como líquido de imersão.

O tempo gasto para desintegração dos comprimidos das amostras analisadas está apresentado

na Tabela 1 e, pode-se observar que somente o similar 2 não desintegrou em 30 minutos no líquido

de imersão acima mencionado. Na bula desse medicamento, o ácido metacrílico é listado como um

dos excipientes presentes na composição do produto. Este excipiente apresenta diferentes

solubilidades em água e é usado para revestimento de comprimidos com diversas finalidades e ainda

em formulações de liberação retardada tipo gastrorresistentes (Villanova, Oréfice & Cunha, 2010;

Rowe, Sheskey & Quinn, 2009).

Com o intuito de verificar se o ácido metacrílico do similar 2 foi empregado para conferir

gastrorresistência ao produto, foi realizado o teste de desintegração em meio ácido com solução de

HCl (ácido clorídrico) 0,1M e meio básico com solução de tampão fosfato pH=6,8. Entretanto,

verificou-se que após 30 minutos em meio básico não houve desintegração, enquanto que no meio

ácido em menos de 10 minutos o comprimido estava completamente desintegrado.

Segundo a Farmacopeia Brasileira 5ª edição (2010) o medicamento com revestimento entérico

(gastrorresistente) deve resistir ao meio de HCl 0,1 M por 60 minutos e se desintegrar-se totalmente

em meio básico composto por tampão fosfato pH=6,8, em até 45 minutos. O similar 2 não se

classificou como tal por não atender aos requisitos farmacopeico para o teste de desintegração de

medicamentos com revestimento entérico.

O similar 2, é um medicamento revestido com filme não gastrorresistente e para este tipo de

medicamento, a Farmacopeia Brasileira 5ª edição (2010) recomenda que o teste de desintegração seja

feito também em HCl 0,1M a 37 + 1 ºC, caso os comprimidos não se desintegrem por completo em

água destilada mantida a 37 + 1 ºC. Desta forma, pode-se dizer que o similar 2 foi aprovado no teste

de desintegração, uma vez que cumpriu as recomendações farmacopeicas.



Tabela 1. Resultados obtidos da variação de peso médio (PM), dureza, friabilidade e tempo de

desintegração dos medicamentos referência (R), genéricos G1 e G2 e similar S1 e S2, contendo

cloridrato de ranitidina 150mg.

Parâmetros Amostras

R G1 G2 S1 S2

PM(a) (gramas) 0,3135 0,3060 0,2610 0,3622 0,3270

DPR(b) (%) 1,045 0,929 0,708 1,261 1,154

Dureza (N) 74,0 28,0 56,0 55,0 48,5

Friabilidade (%) 0,09 0,13 0,11 0,22 0,03

TD(c) (minutos) 7 2 8 8 >30

8(c) (a) PM: Peso médio (b) DPR: Desvio padrão relativo dos pesos médios. (c) TD: Tempo de desintegração em meio de HCl 0,1 M.

Curva analítica e doseamento

Segundo a Farmacopeia Brasileira (2010), comprimidos de cloridrato de ranitidina devem ter

no mínimo 90,0% e, no máximo 110,0% da quantidade declarada de princípio ativo. O teor de

ranitidina de cada amostra foi calculado através da equação da reta

(y =0,0477x + 0,0207) obtida por intermédio da curva de calibração construída no intervalo de 5,0 a

20,0 µg/mL, com coeficiente de correlação (r)=0,998. Todas as amostras foram aprovadas no

doseamento, conforme mostrado na Tabela 2. Entretanto, G1 e G2 apresentaram teores próximos ao

limite inferior aceitável.

Uniformidade de doses unitárias

Este teste avalia a quantidade de componente ativo em cada comprimido individualmente, e a

partir disto confirma a uniformidade do fármaco nas unidades avaliadas. Conforme preconizado pela

Farmacopeia Brasileira 5ª edição (2010), o valor de aceitação (VA) obtido para as 10 unidades não

deve ser maior que L1 (valor máximo permitido para o valor de aceitação), que neste caso é igual a

15. Todos os valores de aceitação calculados foram menores que 15, desta forma todos cumprem o

teste, conforme ilustrado na Tabela 2.



Tabela 2. Determinação do teor (%), uniformidade de conteúdo (UC%) e valor de aceitação (VA)

dos medicamentos referência (R), genéricos G1 e G2 e similar S1, contendo cloridrato de ranitidina

150mg.

Parâmetros

Amostras

R G1 G2 S1 S2

Teor (a)

± DPR(b)

98,4

± 0,25

90,3

± 0,47

90,1

± 0,28

93,8

± 0,26

96,3

±0,99

UC

± DPR(b)

96,7-99,8

± 0,95

89,1-91,7

± 1,34

89,4-91,8

± 0,94

91,4-95,3

± 1,5

95,7-98,0

± 0,73

VA 2,5 13,4 9,8 11,2 3,1

(a) Média de três determinações.

(b) DPR: desvio padrão relativo.

Teste de dissolução

De acordo com a Farmacopeia Brasileira 5ª edição (2010), em 45 minutos não menos que 80%

da quantidade declarada de ranitidina devem se dissolver. O medicamento referência (R) liberou

97,48%, G1 84,17%, G2 90,63% e S1 91,46%. Sendo assim, estas amostras foram aprovadas no teste

de dissolução.

O similar 2 praticamente não liberou o princípio ativo no decorrer do teste de dissolução, fato

este atribuído a presença do ácido metacrílico como um dos excipientes deste produto, e como pôde

ser observada no teste de desintegração, a presença deste composto na formulação diminui

drasticamente a solubilidade do medicamento no meio aquoso. Para o teste de desintegração a

Farmacopeia Brasileira (2010) recomenda executá-lo também em meio ácido, caso os comprimidos

não se desintegrarem em água. Já para o teste de dissolução procedimento semelhante não é

mencionado.

O teste de dissolução para comprimidos de cloridrato de ranitidina descrito na Farmacopeia

Brasileira 5ª edição (2010) preconiza como meio dissolutor, água em volume de 900 mL,

aparelhagem tipo pás e tempo máximo de 45 minutos. Todavia, este teste da forma como está



recomendado não atende àqueles medicamentos que contêm polímeros de revestimentos pouco

solúveis em água, tal como o similar 2 analisado, não oferecendo alternativas, caso isso ocorra. Sendo

assim, o similar 2 foi classificado como medicamento com desvio de qualidade, pois foi reprovado

no teste de dissolução por se manter praticamente integro ao final do tempo estabelecido na

monografia.

Perfil de dissolução

Os perfis obtidos para as amostras analisadas, exceto para o similar 2, estão apresentados na

Figura 2. Todas as avaliações tiveram desvio padrão relativo (DPR) inferior a 20% nos primeiros 15

minutos, e inferior a 10% após este tempo, estando assim em conformidade com a RDC 31/2010.

Como pode ser observado na Figura 2, somente o medicamento referência ao final de 60

minutos liberou praticamente 100% do princípio ativo, enquanto que nas demais amostras o conteúdo

de fármaco liberado variou de 85 a 93 %. Fato este que pode ser explicado pelo baixo teor encontrado

no doseamento.

O similar 2 não apresentou equivalência farmacêutica, por não cumprir com requisitos

farmacopeicos, devido a pobre solubilização do comprimido no meio de dissolução. Problemas como

este, onde o revestimento do comprimido é muito pouco solúvel no solvente recomendado para o

teste dissolução, devem ser observadas quando da elaboração da monografia oficial, de tal maneira

que haja flexibilidade na escolha do solvente, elegendo o mais adequado para o medicamento em

questão.

Se a Farmacopeia Brasileira recomendasse a troca do solvente, isto é, água para ácido, tal qual

a mesma propõe no teste de desintegração, para comprimidos revestidos com filme que não se

desintegram em meio aquoso, teria sido possível, pelo menos, obter o perfil de dissolução do similar

2 para ser comparado com o de referência.

A legislação atual determina que para um medicamento ser intercambiável é necessário que

seja equivalente terapêutico e, para tanto, deve primeiramente ser um equivalente farmacêutico (RDC

31/2010). Se não cumprir a equivalência farmacêutica o teste de bioequivalência não é realizado.

Porém, cabe questionar a aplicabilidade do método farmacopeico para este tipo de formulação. O

mais adequado, neste caso, seria alterar a monografia farmacopeica descrita para o teste de dissolução

de comprimidos de cloridrato de ranitidina revestidos for filmes, trocando o meio dissolutor água

para HCl 0,1 M.

Desta forma, o similar 2 não pode ser intercambiável com a referência, logo não é um

equivalente terapêutico. Entretanto, não é esperada total falha terapêutica para este medicamento,

tendo em vista que o meio ácido estomacal possibilitaria a dissolução da forma farmacêutica e,

propiciaria a absorção da forma não ionizada no intestino. Assim, a equivalência terapêutica poderia

ser comprovada in vivo através do teste de bioequivalência.



Figura 2: Perfis de dissolução das amostras analisadas: referência (R), genéricos (G1 e G2) e

similar (S1).

Para estabelecer a comparação entre os perfis e o grau de semelhança entre eles foram

calculados os fatores de diferença (f1) e similaridade (f2), onde estes devem estar entre 0 e 15, e entre

50 e 100, respectivamente. Como apresentado na Tabela 3, os valores obtidos para f1 e f2 encontram-

se dentro dos valores estabelecidos pela RDC 31/2010, comprovando assim a equivalência

farmacêutica das amostras, e a intercambialidade com o medicamento referência. A eficiência de

dissolução (ED%) é dada em porcentagem e determinada através da área sobre a curva do perfil de

dissolução, e os resultados obtidos estão descritos na Tabela 3.

Tabela 3. Fatores de diferença (f1), de similaridade (f2) e eficiência de dissolução (ED) dos

medicamentos referência (R), genéricos G1 e G2 e similar S1, contendo cloridrato de ranitidina

150mg.

Parâmetros Amostras

R G1 G2 S1

f1 (%) ----- 7,9 11,1 3,2

f2 (%) ----- 53,0 53,2 63,9

ED (%) 80,7 70,6 71,5 75,6



A ED% foi avaliada estatisticamente por meio da análise de variância (ANOVA) fator único,

resultando em um valor de p<0,05, além de o F calculado (razão das variâncias) ser maior que o F

crítico (F calculado= 5,92, e F crítico= 3,09), o que mostra que existe uma diferença entre as amostras.

Posteriormente, foi aplicado o teste-t para comparação individual de cada amostra com o

medicamento referência, onde verificou a diferença somente entre as amostras G1 e G2 (p<0,05), as

quais apresentaram f2 igual a 53,0 e 53,2, respectivamente. Apesar de apresentarem valores próximos

ao limite inferior, ainda assim G1 e G2 podem ser considerados semelhantes ao medicamento de

referência, o que comprova suas equivalências, visto que o f2 determina esta característica. Tais

resultados devem-se também aos métodos utilizados, uma vez que f1 e f2 são calculados a partir das

quantidades liberadas, e a ED% é obtida através da área do perfil de dissolução, além de se tratarem

de métodos estatísticos diferentes. No entanto, a amostra S1 apresentou p>0,05, comprovando que

não existe diferença significativa comparada ao medicamento referência (Brum et al., 2012; Brasil,

2010).

Junior e colaboradores (2014) realizaram trabalho semelhante a este, onde três diferentes

amostras de comprimidos revestidos de cloridrato de ranitidina comercializadas na Bahia (Brasil)

foram analisadas e concluíram que todas as amostras cumpriram o teste de dissolução, mas

apresentaram perfis de dissolução diferentes. No presente estudo, com exceção do similar 2, todas as

amostras analisadas foram equivalentes farmacêuticos do medicamento de referência.

CONCLUSÕES

Todas as amostras analisadas foram aprovadas nos testes físicos (identidade, peso médio,

dureza, friabilidade e desintegração) e também na determinação da uniformidade de dose e teor de

fármaco.

Os genéricos G1 e G2 e o similar 1foram aprovados no teste de dissolução, visto que ao final

do tempo estabelecido na monografia farmacopeica (45 minutos) liberaram acima de 80% do

fármaco.

Somente o medicamento referência aproximou-se de 100% de liberação do fármaco ao final

de 60 minutos de dissolução, enquanto que para G1, G2 e S1 a quantidade total de fármaco liberado

variou entre 85 a 90%, valores estes que são condizentes com o ter de substância ativa encontrado.

A análise estatística mostrou que há diferença na eficiência de dissolução (ED%) entre as

amostras G1, G2 e S1 e o fator semelhança (f2) calculado indicou que estas amostras são equivalentes

farmacêuticos, já que f2 de cada amostra foi maior que 50,0. Isto pode ser explicado pelo fato de que

a ED% é calculada com base na área sob a curva e o f2 é calculado a partir das quantidades de fármaco

liberado em função do tempo.



AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem a FUNDECT (Fundação De Apoio ao Desenvolvimento do Ensino,

Ciência e Tecnologia do Estado De Mato Grosso Do Sul) pelo apoio financeiro concedido (processo

nº23/200.265/2014), Chamada FUNDECT N° 11/2014 – UNIVERSAL-MS.

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Avaliação da equivalência farmacêutica de comprimidos de hidroclorotiazida

disponíveis no mercado do Rio de Janeiro

Evaluation of pharmaceutical equivalence of hydrochlorothiazide tablets available in the Rio de

Janeiro market

Larissa Ferreira Correia1, Marcos Martins Gouvêa1, Elizabeth Valverde Macedo1,2, Carlos Augusto

de Freitas Peregrino1,2 & Samanta Cardozo Mourão1,2*

¹Laboratório Universitário Rodolpho Albino / Laboratório de Desenvolvimento de Novas Formulações, Universidade

Federal Fluminense, RJ 2Departamento de Tecnologia Farmacêutica, Faculdade Farmácia, Universidade Federal Fluminense, RJ.

*[email protected] / Rua Doutor Mário Viana, 523 - Santa Rosa, Niterói, Rio de Janeiro. CEP: 24241-000. Fone:

(21) 2629-9561


1267 Correia, L. F. et al Rev. Bras. Farm. 96 (2): 1266 – 1284, 2015

RESUMO

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico indicado para o tratamento de hipertensão

arterial. A fim de verificar a qualidade e a equivalência farmacêutica de comprimidos de

hidroclorotiazida disponíveis no mercado do Rio de Janeiro, realizou-se um estudo comparativo por

meio de testes físico-químicos e análises de diferentes parâmetros dos perfis de dissolução. O

estudo foi realizado com medicamentos de referência, genérico e similar, sendo testados dois lotes

diferentes de cada laboratório. Todas as amostras foram aprovadas nos testes físico-químicos,

entretanto, os medicamentos similares apresentaram diferenças significativas na desintegração e

dureza em relação ao medicamento de referência. Nas análises dos perfis de dissolução, apenas os

medicamentos genéricos demonstraram equivalência farmacêutica com o medicamento de

referência, de acordo com o Método Modelo Independente Simples (f1 e f2). Contudo, foram

encontradas algumas diferenças entre essas duas especialidades farmacêuticas ao se comparar os

perfis de dissolução a partir da eficiência de dissolução (ED) e dos parâmetros derivados da cinética

de dissolução. Os resultados indicam a necessidade de monitoramento constante da qualidade e

equivalência farmacêutica dos medicamentos comercializados para garantir a manutenção das

especificações e a equivalência terapêutica.

Palavras-chave: Hidroclorotiazida, Medicamento genérico, Medicamento similar, Controle de

qualidade, Dissolução



ABSTRACT

Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic drug indicated for treatment of hypertension. In

order to verify the quality and the pharmaceutical equivalence of hydrochlorothiazide tablets

available in the Rio de Janeiro market, a comparative study performing physical-chemical assays

and dissolution profiles analyses was carried out. The study was conducted with the reference,

generic and similar medicines, which have been analyzed by two different batches from each

laboratory. All samples were approved in physical-chemical assays, however, similar medicines

showed significant differences in hardness and disintegration compared with the reference one. The

dissolution profiles showed that only generic medicines presented pharmaceutical equivalence with

the reference medicines, according to Model-Independent Method (f1 and f2). Nevertheless, some

differences were found between them throught dissolution efficiency (DE) and the parameters

derived from the dissolution kinetic. Thus, these results indicate that a continuous product quality

monitoring program is required to ensure the specifications and the therapeutic equivalence.

Keywords: Hydrochlorothiazide, Generic medicines, Similar medicines, Quality control,

Dissolution



INTRODUÇÃO

A hipertensão arterial é uma doença crônica classificada como um dos maiores problemas de

saúde pública mundial, devido ao grande fator de risco para doenças cardiovasculares e a

possibilidade de acarretar graves consequências a outros órgãos (Corrêa et al., 2005). A

hidroclorotiazida é um diurético tiazídico que atua nos rins com a função de diminuir a reabsorção

de sais e água, provocando um aumento da eliminação de líquidos do organismo. Sendo assim, este

fármaco é indicado para o tratamento da hipertensão arterial, insuficiência cardíaca e edema de

diferentes causas (Katzung, 2003).

O tratamento farmacológico da hipertensão é realizado, principalmente, pelo uso de formas

farmacêuticas sólidas, em especial, os comprimidos. Esse tipo de produto apresenta vantagens em

relação à estabilidade e produtividade, porém deve ser assegurada a biodisponibilidade da

substância ativa por meio de ensaios in vitro e in vivo (Ansel, 2007).

Os comprimidos podem variar em relação a propriedades físico-químicas que influenciam

diretamente a ação terapêutica esperada, como dureza, friabilidade, desintegração, teor de princípio

ativo, uniformidade de doses unitárias e dissolução. Portanto, a análise desses fatores é de extrema

importância para verificar a adequabilidade da dose, tempo de liberação do princípio ativo no

organismo e resistência da forma farmacêutica, garantindo a eficácia e segurança do tratamento

(Lachman, Lieberman & Kanig 2001).

O fármaco hidroclorotiazida está disponível no mercado sob a forma de medicamento de

referência, similar e genérico. Deste modo, testes de equivalência farmacêutica e bioequivalência

são necessários para o registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) (Brasil,

2010a).

A avaliação da equivalência farmacêutica para formas sólidas consiste na verificação da

adequação quanto às especificações farmacopeicas e no estudo comparativo dos perfis de

dissolução (Storpirtis et al., 2004). O ensaio de dissolução permite avaliar a liberação do princípio

ativo de sua forma farmacêutica e sua solubilização em condições fisiológicas. (Azarmi, Roa &

Löbenberg, 2007).

O estudo comparativo dos perfis de dissolução é realizado com o objetivo de conhecer o

comportamento dos medicamentos de escolha antes de submetê-los a testes de biodisponibilidade

relativa, pois pode indicar a possibilidade de bioequivalência. A comparação dos perfis de

dissolução pode ser avaliada através de métodos modelos dependentes e independentes (Yuksel,

Kanik & Baykara, 2000).



No Método Modelo Independente Simples determina-se o fator de diferença (ƒ1) e o fator

de semelhança (ƒ2) entre dois perfis de dissolução, utilizando tratamentos matemáticos dos

resultados encontrados no teste (Brasil, 2010a). Já os modelos dependentes são baseados em

funções matemáticas para a determinação da cinética da dissolução, tendo como exemplos os

modelos cinéticos de ordem zero, primeira ordem, Higuchi, Hixson-Crowell e Korsmeyer-Peppas

(Costa & Lobo, 2001).

A eficiência de dissolução (ED) é outro modelo utilizado para a comparação entre as

formulações. Esse parâmetro consiste na avaliação integral comparativa da área sob a curva (ASC)

do perfil de dissolução em relação à área representada pelo tempo total de ensaio. A ED apresenta

valores que podem estar mais bem relacionados com o desempenho in vivo, uma vez que a

biodisponibilidade também é determinada pelo cálculo da área sob a curva. Além disso, sabe-se que

em estudos comparativos de perfis de dissolução, a ED é capaz de representar diferenças que não

são detectadas somente pelo modelo independente (Serra & Storpirtis, 2007).

Os testes que asseguram a equivalência farmacêutica dos medicamentos são realizados com

o lote empregado no registro, sendo que vários fatores da rotina produtiva podem impactar nos

resultados obtidos. Problemas de equivalência farmacêutica com lotes de medicamentos do mercado

são observados em diferentes estudos (Rigobelo et al., 2013; Pugens, Donaduzzi & Melo, 2008;

Libinsky, Musis & Machado, 2008; Rodrigues et al., 2006). Assim, o monitoramento, por meio de

testes comparativos, de lotes subsequentemente produzidos e comercializados é importante, pois

pode garantir a qualidade e intercambialidade dos produtos.

De acordo com a ANVISA, para que os medicamentos sejam considerados equivalentes,

devem apresentar a mesma forma farmacêutica, via de administração e princípio ativo. Os

medicamentos também devem cumprir os mesmos requisitos exigidos na monografia individual

descrita na Farmacopeia Brasileira. Além disso, a equivalência farmacêutica pode ser avaliada a

partir do estudo comparativo dos perfis de dissolução. Neste ensaio, utiliza-se o Método Modelo

Independente Simples, no qual o valor do fator de semelhança (f2) deve ser maior que 50 para que

os perfis sejam considerados semelhantes. (Brasil, 2010a).

Este trabalho teve como objetivo realizar um estudo comparativo, por meio das análises

físico-químicas previstas nos compêndios oficiais, e a avaliação dos perfis de dissolução, de

comprimidos de hidroclorotiazida, de diferentes lotes e fornecedores, disponíveis no mercado do

Rio de Janeiro.



MATERIAL E MÉTODOS

As análises físico-químicas dos comprimidos foram realizadas a partir de amostras oriundas

do mercado, contendo 25 mg de hidroclorotiazida. O estudo comparativo foi realizado entre um

medicamento de referência, um genérico e um similar, sendo testados dois lotes diferentes de cada

laboratório (R1 e R2, G1 e G2 e S1 e S2). A Substância Química de Referência (SQR), com teor

99,7%, foi obtida da Fiocruz/INCQS (Lote:V2F01). Todo o estudo foi realizado com as amostras

comerciais dentro do prazo de validade.

A qualidade foi verificada pelos testes de peso médio, dureza, friabilidade, desintegração,

doseamento, uniformidade de doses unitárias e dissolução, conforme descrito na Farmacopeia

Brasileira – 5ª edição, volumes 1 e 2.

Peso médio

Para a determinação do peso médio, pesou-se individualmente 20 comprimidos de cada lote

em uma balança analítica (Shimadzu – Modelo: AUY220). Em seguida, determinou-se a média, o

desvio padrão e os limites entre o menor e o maior peso.

Dureza

O teste foi realizado com 10 comprimidos de cada lote, sendo eliminado anteriormente

qualquer resíduo superficial. Utilizou-se um durômetro manual (Nova Ética – Modelo: 298) para

determinar a força necessária para quebrar o comprimido no eixo vertical. Calculou-se a média e o

desvio padrão dos valores obtidos para cada amostra.

Friabilidade

Pesou-se 20 comprimidos de cada lote, os quais foram adicionados em um friabilômetro

(Pharma Test – Modelo: D-63512 Hainburg) e submetidos a 100 rotações durante 4 minutos (25

rpm). Após o término da ação do aparelho, foram removidos os resíduos de pó dos comprimidos e,

em seguida, foram pesados novamente. Determinou-se o percentual de peso perdido a partir da

diferença entre o peso inicial e o peso final.

Desintegração

Foram utilizados 6 comprimidos de cada lote e cada unidade foi colocada em um dos seis

tubos da cesta do desintegrador (Nova Ética – Modelo: 301/AC), com um disco cilíndrico de 20



mm de diâmetro e 9,50 mm de espessura na superfície, utilizando água a 37 ± 1°C como líquido de

imersão. As amostras foram submetidas ao movimento da cesta e à imersão de maneira a observar o

tempo necessário para que os 6 comprimidos se desintegrassem completamente.

Doseamento

Para a avaliação do teor de hidroclorotiazida, pesou-se e pulverizou-se 20 comprimidos de

cada lote. Transferiu-se uma quantidade de pó equivalente a 30 mg de princípio ativo para um balão

volumétrico de 100 mL, adicionou-se 50 mL de solução de hidróxido de sódio 0,1 mol L-1 e, em

seguida, agitou-se durante 20 minutos. Após a agitação, completou-se o volume para 100 mL com o

mesmo solvente, homogeneizou-se e filtrou-se. Na sequência, transferiu-se 5 mL para um balão

volumétrico de 100 mL e diluiu-se com água de maneira a atingir uma concentração de 0,0015%

(p/v). Por fim, determinou-se a absorvância da solução por espectrofotometria de UV em 273 nm

(PerkinElmer – Modelo: Lambda 35 UV/VIS Spectrometer), utilizando água para ajuste do zero. A

concentração foi calculada a partir da curva analítica obtida em água (y = 50,631x - 0,007; r² =

0,9997).

Uniformidade de doses unitárias por variação de peso

Pesou-se 10 comprimidos de cada lote individualmente. A partir do resultado do doseamento

e do peso individual de cada comprimido, estimou-se a quantidade de componente ativo em cada

unidade, considerando distribuição homogênea. Os resultados individuais foram expressos em

porcentagem da quantidade declarada. Em seguida, o Valor de Aceitação (VA) foi calculado de

acordo com a Farmacopeia Brasileira (Brasil, 2010b).

Dissolução

O procedimento para determinação dos perfis de dissolução foi realizado com 6

comprimidos de cada lote, que foram dispostos individualmente em cada aparato tipo cesta do

dissolutor (Nova Ética – Modelo: 299), tendo como meio de dissolução 900 mL de solução de ácido

clorídrico 0,1 mol L-1, em temperatura de 37 ± 0,5 °C. O teste foi realizado de maneira comparativa

nas velocidades de rotação de 100 rpm, de acordo com o método farmacopeico, e de 50 rpm, como

ensaio adicional. Para a obtenção do perfil de dissolução, coletou-se e filtrou-se alíquotas de 5 mL

nos tempos de 5, 10, 15, 20, 30 e 40 minutos. Em seguida, analisou-se todas as amostras em

espectrofotômetro (PerkinElmer – Modelo: Lambda 35 UV/VIS Spectrometer) em 272 nm,

utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. A concentração foi calculada a partir da curva

analítica obtida em ácido clorídrico 0,1 mol L-1 (y = 61,795x + 0,0333; r² = 0,9999).



Os resultados obtidos foram analisados por meio do programa Statistica©, utilizando os

parâmetros comparativos de ƒ1 (fator de diferença) e ƒ2 (fator de semelhança) (Brasil, 2010a),

eficiência de dissolução e modelos cinéticos.

Para a análise a partir do Método Modelo Independente Simples, foram calculados ƒ1 e ƒ2

de acordo com as seguintes equações (Costa & Lobo, 2001):

Onde: n = número de coletas; t = tempo; Rt = quantidade de fármaco liberado do medicamento

referência no tempo t; Tt = quantidade de fármaco liberado do medicamento teste no tempo t.

Como método dependente de avaliação, os resultados do ensaio foram submetidos a cálculos

matemáticos para determinar a cinética de dissolução (Costa & Lobo, 2001). Deste modo, calculou-

se a constante de velocidade (K) e o tempo de dissolução de 50% (t50%), de acordo com a equação

da reta de regressão que melhor definiu o perfil de dissolução.

A eficiência de dissolução (ED) foi calculada a partir dos valores obtidos de área sob a curva

do perfil de dissolução de hidroclorotiazida no intervalo de tempo (t), através do método dos

trapezoides (Khan & Rhodes, 1975). Determinou-se a porcentagem da ED pela razão entre a área

sob a curva no intervalo de tempo de 0 a 30 minutos (ASC0-30minutos) e a área total do retângulo

(ASCTR), definido pela ordenada (100% de dissolução) e pela abcissa (tempo = 30 minutos),

conforme equação abaixo:


Nos ensaios de qualidade realizados, todos os lotes apresentaram resultados semelhantes em

relação ao peso médio e demonstraram baixos valores de desvio padrão. De acordo com a

Farmacopeia Brasileira 5ª edição (Brasil, 2010b), comprimidos não revestidos com peso médio

maior que 80 mg e menor que 250 mg podem apresentar limite de variação de ± 7,5%. Desta forma,

observa-se na Tabela 1 que todas as amostras estão dentro do especificado.

Em relação à friabilidade, os comprimidos das três especialidades farmacêuticas obtiveram

alta resistência a abrasão, pois apresentaram resultados abaixo de 1,5%, como preconizado (Brasil,



2010b), e sem diferenças significativas. O teste é um importante parâmetro a ser avaliado para

garantir a integridade da forma farmacêutica quando submetida a impactos mecânicos gerados pelo

transporte e manuseio das embalagens.

A desintegração está relacionada com a desagregação da forma farmacêutica no organismo,

assim os testes são realizados com o objetivo de determinar o tempo em que o comprimido se

desfaz após ser ingerido via oral. Segundo a Farmacopeia Brasileira (Brasil, 2010b), o tempo

máximo para a desintegração de comprimidos não revestidos é 30 minutos. A desintegração ocorreu

em tempo inferior a 30 minutos para todas as amostras, sendo aprovadas conforme a especificação.

Entretanto, pôde-se verificar que os dois lotes do medicamento similar apresentaram tempo muito

inferior quando comparados ao medicamento de referência, enquanto o medicamento genérico, em

ambos os lotes, apresentou tempo de desintegração superior ao medicamento de referência (Tabela

1).

As diferenças observadas no tempo de desintegração podem ser justificadas pelos tipos de

desintegrantes presentes na composição de cada especialidade. Além dos lubrificantes, o

medicamento de referência e o medicamento genérico apresentam lactose monoidratada, amido de

milho e amido de milho pré-gelatinizado como excipientes. Deste modo, as diferenças nos testes de

desintegração e demais testes, entre o medicamento genérico e o de referência pode ser devido a

diferenças quantitativas entre os componentes. Já o medicamento similar, por sua vez, apresenta

lauril sulfato de sódio, croscarmelose sódica, amidoglicolato de sódio, lactose e celulose

microcristalina. A croscarmelose e o amidoglicolato de sódio apresentam alta eficiência de

desintegração (Pessanha et al., 2012), o que pode justificar o tempo de desintegração muito baixo

observado para este medicamento.

Outro aspecto a ser observado é em relação aos valores de dureza. Os comprimidos do

medicamento similar apresentaram dureza inferior a 30 N, sendo estatisticamente diferentes (p <

0,05) dos medicamentos de referência e genéricos, o que também pode ter impactado nas diferenças

entre os tempos de desintegração.

As análises de teor dos três medicamentos em ambos os seus lotes demonstraram resultados

satisfatórios no teste de doseamento, contendo uma quantidade de fármaco de no mínimo 93% e no

máximo 107% (Brasil, 2010c). Os resultados encontrados para os Valores de Aceitação para a

uniformidade de doses unitárias por variação de peso são observados na Tabela 1. Nota-se que todas

as amostras de hidroclorotiazida cumpriram com a especificação (Brasil, 2010b), pois apresentaram

VA menores que 15 (L1 - valor máximo permitido para o valor de aceitação).

No ensaio de dissolução, a Farmacopeia Brasileira (Brasil, 2010c) determina na monografia

de comprimidos de hidroclorotiazida que a porcentagem de fármaco dissolvida deve ser superior a



60% em 30 minutos. Dessa maneira, todas as amostras atenderam à especificação descrita na

literatura em ambas as velocidades de dissolução testadas, embora o medicamento similar tenha

apresentado percentual de dissolução bastante inferior em relação aos medicamentos de referência e

genérico.

Tabela 1: Resultados encontrados nos testes físicos e físico-químicos dos comprimidos de

hidroclorotiazida.

*Média ± desvio padrão **R1 e R2 = medicamento de referência lote 1 e lote 2; S1 e S2 = medicamento similar lote 1 e lote 2; G1 e

G2 = medicamento genérico lote 1 e lote 2

O impacto das diferenças encontradas nos testes físicos entre as três especialidades

farmacêuticas foi avaliado a partir da comparação dos perfis de dissolução (Brasil, 2010a). Na

velocidade de 50 rpm, demonstrado na Figura 1, as curvas do perfil do medicamento similar, tanto

no lote 1 quanto no lote 2, são as que mais se afastam das curvas do medicamento referência. Essa

diferença também ocorreu ao se realizar a dissolução na velocidade de 100 rpm (Figura 2).



Figura 1: Comparação dos perfis de dissolução dos medicamentos de referência (R1 e R2),

genérico (G1 e G2) e similar (S1 e S2) de hidroclorotiazida na velocidade de 50 rpm.

Figura 2: Comparação dos perfis de dissolução dos medicamentos de referência (R1 e R2),

genérico (G1 e G2) e similar (S1 e S2) de hidroclorotiazida na velocidade de 100 rpm.



Os resultados da dissolução foram analisados pelo Método Modelo Independente Simples,

determinando-se o fator de diferença (ƒ1) e o fator de semelhança (ƒ2) entre dois perfis de

dissolução. Para que os perfis sejam considerados semelhantes e haja equivalência farmacêutica das

demais especialidades com o medicamento de referência, ƒ1 deve ser menor que 15 (0-15) e ƒ2

maior que 50 (50-100).

O modelo independente demonstrou que apenas o medicamento similar, em ambos os lotes e

nas duas velocidades de dissolução, apresentou perfis diferentes do medicamento referência, uma

vez que o fator de diferença (ƒ1) foi maior do que 15, e o fator de semelhança (ƒ2) menor que 50,

enquanto o medicamento genérico apresentou valores dentro do preconizado, como pode ser

observado na Tabela 2.

Tabela 2: Valores de ƒ1 e ƒ2 dos comprimidos de hidroclorotiazida em velocidade de 50 rpm e 100

rpm.

Produto** 50 rpm 100 rpm

ƒ1 ƒ2 ƒ1 ƒ2

S1 x R1 22,35* 37,46* 22,02* 36,21*

S2 x R1 13,47 47,59* 24,60* 33,88*

G1 x R1 8,07 61,91 11,10 50,22

G2 x R1 7,09 62,93 8,48 52,30

S1 x R2 25,95* 34,53* 21,12* 36,38*

S2 x R2 17,46* 43,09* 23,73* 34,09*

G1 x R2 10,41 56,13 10,07 52,08

G2 x R2 9,45 58,57 7,43 58,58

*Valores fora da especificação

**R1 e R2 = medicamento de referência lote 1 e lote 2; S1 e S2 = medicamento similar lote

1 e lote 2; G1 e G2 = medicamento genérico lote 1 e lote 2

Para a avaliação do método dependente, realizou-se a linearização do perfil de dissolução

dos medicamentos de hidroclorotiazida obtendo a constante de liberação (K) e o coeficiente de

determinação (r²) de cada amostra, em ambas as velocidades, seguindo os modelos de Ordem zero,

Primeira ordem, Higuchi e Hixson-Crowell. De acordo com os resultados da Tabela 3, observa-se

que os comprimidos do medicamento de referência e genérico apresentaram cinética de liberação



mais próxima do modelo Hixson-Crowell, com exceção do lote 2 do medicamento genérico em 100

rpm, que apresentou cinética melhor representada pelo modelo de Higuchi. Em concordância com

os valores de f1 e f2, esse método também encontrou uma diferença entre os medicamentos

similares e os de referência, uma vez que os similares apresentaram o modelo de Higuchi como

predominante.

Tabela 3: Constante de liberação (K) e coeficiente de determinação (r²) obtidos a partir do perfil de

dissolução dos comprimidos de hidroclorotiazida nas velocidades de 50 e 100 rpm.

Ordem zero Primeira ordem Higuchi Hixson-Crowell

50 rpm

Produto** Ko r² K1 r² KH r² KS r²

S1 1,009 0,945 0,019 0,884 8,986 0,991* -0,026 0,976

S2 1,445 0,931 0,027 0,866 11,550 0,982* -0,039 0,970

R1 2,922 0,993 0,054 0,962 19,650 0,999 -0,081 0,999*

R2 3,337 0,972 0,064 0,915 22,640 0,995 -0,094 0,997*

G1 3,113 0,985 0,067 0,939 21,000 0,997 -0,078 0,998*

G2 3,296 0,971 0,073 0,908 22,360 0,994 -0,083 0,993*

100

rpm

S1 1,461 0,952 0,024 0,904 11,600 0,992* -0,044 0,987

S2 1,490 0,963 0,025 0,922 11,780 0,994* -0,043 0,989

R1 2,522 0,981 0,034 0,962 17,02 0,994 -0,106 0,996*

R2 3,139 0,954 0,045 0,913 21,39 0,986 -0,129 0,998*

G1 2,036 0,937 0,03 0,866 16,25 0,986 -0,082 0,998*

G2 3,397 0,913 0,057 0,87 23,3 0,956* -0,111 0,947

*Melhor modelo cinético

**R1 e R2 = medicamento de referência lote 1 e lote 2; S1 e S2 = medicamento similar lote 1 e lote 2; G1 e

G2 = medicamento genérico lote 1 e lote 2

Na Tabela 4, estão descritos os valores de ED e o tempo de dissolução de 50% (t50%), que

foram calculados a partir da equação da reta de regressão que melhor definiu o perfil de dissolução

de cada medicamento e em cada velocidade. Ambos os resultados foram submetidos à análise de

variância (ANOVA) e ao teste de Tukey para comparar as diferenças entre as médias obtidas, onde

valores p < 0,05 diferem estatisticamente.

Em relação ao t50% e à ED, observou-se resultados diferentes dependendo da velocidade de

rotação do aparato. Em 100 rpm, analisando t50%, pode-se observar que os medicamentos similares

foram estatisticamente diferentes dos medicamentos de referência, enquanto os lotes dos



medicamentos genéricos foram semelhantes apenas aos medicamentos de referência do lote 2. Os

resultados de ED, nesta mesma velocidade, demonstraram que o lote 1 do medicamento genérico foi

estatisticamente diferente dos dois lotes do medicamento de referência e o lote 2 do genérico foi

estatisticamente diferente apenas do lote 1 do medicamento de referência.

A redução da velocidade de rotação reduz a velocidade de dissolução e esse efeito, analisado

pela comparação de ED, fez o perfil do medicamento similar do lote 2 se aproximar do perfil de

ambos os lotes do medicamento genérico sem, no entanto, permitir a igualdade com o medicamento

de referência. Na análise de t50%, os perfis de ambos os lotes do medicamento similar se

aproximaram dos perfis dos lotes do genérico sendo que, neste caso, o perfil do lote 2 do similar

também se aproximou do lote 1 do medicamento de referência.

Outros estudos também avaliaram a equivalência de diversos medicamentos genéricos,

similares e de referência. Comprimidos genéricos e similares de diclofenaco de sódio e de dipirona

sódica disponíveis no mercado não foram considerados equivalentes ao medicamento de referência

na análise dos fatores f1 e f2 (Kohler et al., 2009; Castro et al., 2005). Do mesmo modo, no estudo

de Rodrigues e colaboradores (2006) também não se observou equivalência de comprimidos de

propranolol genérico e similar após avaliação da dissolução, utilizando, além da análise de f1 e f2, a

comparação de ED.



Rigobello e colaboradores (2013) avaliaram a qualidade e o perfil de dissolução de

comprimidos de cloridrato de propranolol, sendo dois lotes distintos de cada especialidade

farmacêutica. Neste estudo, a ED também encontrou diferença entre os lotes do mesmo

medicamento como, por exemplo, o perfil de dissolução dos similares que, quando comparados com

o medicamento de referência do lote 1, foram estatisticamente diferentes, enquanto não se

mostraram estatisticamente diferentes ao lote 2. No estudo de Aguiar e colaboradores (2005), a

avaliação de lotes diferentes de comprimidos de referência (R1 e R2) e testes (T1 e T2) de

doxiciclina demonstrou, pela comparação de ED, que T2 foi estatisticamente diferente de R1, R2 e

T1, e ainda, que T1 foi estatisticamente diferente de R1.

Mahle e colaboradores (2007) avaliaram a equivalência farmacêutica também entre

comprimidos de hidroclorotiazida genéricos, similares e de referência disponíveis no mercado,

quando compararam o perfil de dissolução por meio de f1 e f2, e todos os medicamentos foram

aprovados. No entanto, as análises comparativas de ED demonstraram que o similar e um dos

genéricos avaliados foram estatisticamente diferentes do medicamento de referência. Em relação ao

Q45 (quantidade dissolvida em 45 min), apenas o similar diferiu-se significativamente do

medicamento de referência, enquanto que em t50%, todos os medicamentos foram diferentes. Em

outro estudo com comprimidos de hidroclorotiziada, foi observado que o medicamento genérico

não foi equivalente ao medicamento de referência. Isso foi atribuído a diferenças dos excipientes da

formulação dos medicamentos, tendo em vista que em conjunto com os ensaios preconizados para

equivalência farmacêutica, foi também realizado o ensaio de calorimetria diferencial de varredura

no qual se identificou uma incompatibilidade entre um excipiente presente no medicamento

genérico e o fármaco (Oliveira et al., 2014)

O não cumprimento das especificações farmacopeicas e as diferenças nos perfis de

dissolução de medicamentos genéricos, similares ou de referência, de lotes distintos e disponíveis

no mercado, apontam para uma necessidade de melhoria dos métodos e critérios de aprovação de

lote de todas as especialidades farmacêuticas para que as variáveis do processo produtivo possam

ser correlacionadas com a eficiência terapêutica.

Segundo a Lei 9787/99 do Ministério da Saúde (Brasil, 1999), o medicamento genérico,

sendo comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, pretende ser intercambiável com o

medicamento de referência. A ANVISA instituiu que, a partir de janeiro de 2015, todos os

medicamentos similares devem apresentar estudos de bioequivalência, de modo a também serem

considerados intercambiáveis com os medicamentos de referência (Brasil, 2014). Essas medidas

visam garantir que os medicamentos oferecidos à população apresentem a comprovação sobre as

mesmas especificações farmacoterapêuticas para o registro dos novos medicamentos.



Os medicamentos similares, que apresentam as inconformidades mais frequentes nos

estudos comparativos realizados, representam a principal fonte de acesso a medicamentos no setor

público brasileiro. Conforme observado por Miranda e colaboradores (2009), os medicamentos

genéricos nas cinco regiões brasileiras apresentaram disponibilidade inferior a 10%, em relação aos

similares, em 71,4% dos medicamentos analisados. A avaliação associativa desses dados leva à

suposição de geração de grande impacto na saúde pública como resultado do uso desses

medicamentos e corrobora a importância da avaliação periódica para verificação da qualidade e

equivalência farmacêutica dos medicamentos disponíveis à população.

Portanto, o monitoramento constante da equivalência de produtos farmacêuticos

comercializados é uma medida que visa controlar a qualidade dos medicamentos do mercado. A

detecção de inconformidades entre os objetos de estudo pode ser um indicativo de diferenças

significativas na terapêutica dos pacientes, uma vez que a bioequivalência pode ser afetada por

essas falhas. A verificação de alterações no perfil de dissolução dos fármacos, por exemplo, pode

estar associada a uma concentração plasmática insuficiente para a geração dos efeitos terapêuticos.

Concentrações plasmáticas baixas do fármaco, decorrentes da alteração físico-química apresentada

podem fazer com que o tratamento esteja em uma faixa subterapêutica para a ação farmacológica,

proporcionando prejuízo aos resultados esperados.

CONCLUSÃO

Os resultados encontrados neste estudo permitem concluir que o medicamento similar de

hidroclorotiazida, obtido no mercado do RJ, é estatisticamente diferente do medicamento de

referência, pois foram encontradas grandes diferenças em todos os parâmetros analisados a partir do

teste de dissolução comparativa. Além disso, os testes físicos demonstraram diferenças

consideráveis dessa especialidade em relação aos medicamentos de referência e genérico.

De acordo com a avaliação realizada pela ANVISA, a comparação dos perfis de dissolução é

feita apenas por meio do Método Modelo Independente Simples. Deste modo, o medicamento

genérico estudado apresentou equivalência farmacêutica com o medicamento de referência, visto

que seus valores de f1 e f2 foram aprovados. Entretanto, a análise dos outros parâmetros do perfil de

dissolução demonstrou algumas diferenças entre o medicamento genérico e o de referência,

inclusive em relação a lotes diferentes do medicamento de referência. Essas observações indicam a

necessidade de aprofundamento de estudos sobre os critérios de comparação empregados e um

monitoramento periódico da qualidade dos medicamentos comercializados para garantir a

intercambialidade terapêutica.



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Dislipidemias em usuárias de anticoncepcionais orais

Dyslipidemia in oral contraceptive pill users

Kisnielly Lacerda Alves de Moura1, Diego Uchoa Viana1, Luana Lucena Ramalho1, Emanuela

Machado Silva Saraiva2, Fernando Figueredo Gomes3 & Natalia Bitu Pinto 4*

1 Discente do Curso de Pós-Graduação de Análises Clínicas da Faculdade Leão Sampaio.

2 Mestranda em Ciências da Saúde pela FMABC.

3 Mestre em Bioprospecção molecular pela Universidade Regional do Cariri (URCA) 4 Doutora em Farmacologia pela Universidade Federal do Ceará. Autor correspondente: Natalia Bitú Pinto - Faculdade de Medicina Estacio Juazeiro do Norte (ESTACIO/FMJ). Av.

Tenente Raimundo Rocha, 515 – Cidade Universitária – Juazeiro do Norte – Ceará – CEP: 63.048-080

Tel./Fax: (88) 3572-7817 ou (88)97142726 CNPJ: 02.608.755/0031-14

EMAIL: [email protected]


1286 Moura, K. L. A. et al Rev. Bras. Farm. 96 (2): 1285 – 1301, 2015

RESUMO

O uso de anticoncepcionais orais (ACO) é um importante fator de risco para o desenvolvimento de

dislipidemias, e essa pode ocasionar o aparecimento de doenças cardiovasculares (DCVs), como a

aterosclerose. Sendo assim, a dislipidemia é considerada um grande problema de saúde pública. O

objetivo desse estudo foi investigar o aparecimento de dislipidemias em usuárias de anticoncepcionais

orais atendidas em unidades básicas de saúde. Foi realizado um estudo de natureza aplicativa, de

campo, com objetivo exploratório-descritivo, e abordagem quali-quantitativa. A amostra foi

composta por 35 mulheres com idade entre 20 e 38 anos. Do total das usuárias, 54,3% apresentaram

dislipidemia, sendo a maior parte decorrente da diminuição de HDL-C associada ao aumento de TG.

O tempo de uso do contraceptivo foi maior que 6 anos em 52,0% das usuárias, e 88,6% afirmaram

que a indicação foi realizada por um médico. O sedentarismo estava presente em 22,0% das mulheres

analisadas e 8,3% mantinham o hábito de fumar. Diante dos resultados obtidos, verifica-se a

importância de analisar o perfil lipídico em usuárias de ACOs como medida de prevenção, e orientar

essas mulheres a adotarem estilo de vida mais saudável, com a finalidade de reduzir o

desenvolvimento de DCVs.

Palavras-chave: Anticoncepcionais orais, Aterosclerose, Dislipidemias, Doenças Cardiovasculares.



ABSTRACT

The use of oral contraceptives (OCP) is a major risk factor for the development of dyslipidemia, and

this can cause the appearance of cardiovascular diseases (CVD), such as atherosclerosis. Thus,

dyslipidemia is considered a major public health problem. This study aims to investigate the

occurrence of dyslipidemia in users of oral contraceptive pill assisted at primary health care units,

for this, an applied field study was conducted, exploratory and descriptive purpose, qualitative and

quantitative approach. The sample consisted of 35 women aged 20 to 38 years. Of the total users,

54.3% had dyslipidemia, with most due to lower HDL-C associated with increased TG. The

contraceptive use was greater than 6 years in 52.0% of users, and 88.6% reported that the indication

of OCPs was made by a doctor. Sedentary lifestyle was present in 22.0% of the analyzed women and

8.3% had the habit of smoking. Based on the results, this study evidences the importance of the lipid

profile analysis in patients of OCPs as prevention, and to guide these patients to adopt a healthier

lifestyle, in order to reduce the development of CVDs.

Keywords: Oral Contraceptive Pill, Atherosclerosis, Dyslipidemia, Cardiovascular Diseases.



INTRODUÇÃO

A Dislipidemia é um quadro clínico que está relacionado com alterações nos níveis séricos de

colesterol e/ou triglicérideos repercurtindo sobre as lipoproteínas plasmáticas (Santos et al., 2015).

Ela pode ocasionar o aparecimento de doenças cardiovasculares (DCVs), como a aterosclerose

(Moreira et al., 2006) e eventos cardiovasculares importantes induzidas por ela, como acidente

vascular encefálico (AVE) e infarto agudo do miocárdio (Ketelheth & Bäck, 2011).

A aterosclerose (AS) é uma doença degenerativa crônica, de lenta progressão, que acomete as

artérias de grande e médio calibre, causando lesões chamadas de ateromas. A AS tem inicio na

infância e sua evolução intercala com períodos de atividade e de repouso (Martelli, 2014), podendo

progredir para uma estenose significativa (Almeida & Dias, 2008).

De acordo com o Conselho Federal de Medicina (2013), morrem por ano no Brasil, mais de

320 mil pessoas vítimas de DCVs, sendo a dislipidemia um dos mais importantes fatores para o

desenvolvimento dessas doenças. O alto índice colocou o Brasil entre os 10 países com maior número

de mortes por DCVs (Brasil, 2012), ocasionando alta frequência de internações, que proporcionam

custos médicos e socioeconômicos elevados.

Do ponto de vista fisiológico os triglicérides (TG) e o colesterol (CT) estão entre os lipídios

mais importantes biologicamente (Sociedade Brasileira de Cardiologia, 2013). Por serem substâncias

lipossolúveis, as lipoproteínas plasmáticas são responsáveis pelo transporte de lipídios no plasma.

Com base na heterogenicidade da forma, tamanho, composição e função, as lipoproteínas são

divididas em classes: lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL-C), lipoproteínas de densidade

intermediária (IDL-C), lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) e lipoproteínas de alta densidade

(HDL-C) (Daniels et al., 2009).

O aumento do CT é considerado um importante fator preditivo para o desenvolvimento da

aterosclerose, sendo o LDL-C responsável pelo transporte de 70% do colesterol plasmático. Assim,

a redução dos níveis de CT, principalmente nos níveis de LDL-C, são fatores determinantes para a

redução de doenças cardiovasculares. Já o aumento do HDL-C está relacionado com um efeito

protetor, que desfavorece o aparecimento da aterosclerose. Níveis inferiores a 40mg/dL de HDL-C é

considerado um fator de risco para DCVs, principalmente em mulheres (Sociedade Brasileira de

Cardiologia, 2013).

O aparecimento de dislipidemias pode ser determinado pela avaliação laboratórial do perfil

lipidico. Laboratoriamente, de acordo com a V Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias e Diretrizes

de Prevenção da Aterosclerose (Sociedade Brasileira de Cardiologia, 2013), a dislipidemia pode ser

classificada como: hipercolesterolemia isolada - ocorre devido o aumento isolado de LDL-C;



hipertrigliceridemia isolada - há um aumento isolado de triglicerídio, refletindo nas lipoproteinas ricas

em TG (VLDL-C e quilomicróns); hiperlipidemia mista - ocasionada devido o aumento da LDL-C e

TG. Em casos do TG ≥ 400mg/dL, deve-se considerar a hiperlipidemia mista quando o CT ≥

200mg/dL; HDL-C baixo - há uma redução do HDL-C isolado ou em associação com o aumento de

LDL-C ou de TG.

Diversos são os fatores que podem ocasionar o desenvolvimento das dislipidemias, tais como:

genética (etiologia primária), hábitos de vida inadequados (dieta, tabagismo, sedentarismo, consumo

de álcool), doenças (obesidade, diabetes mellitus, síndrome dos ovários policísticos, hipotireoidismo),

e pelo uso de medicamentos, como os anticoncepcionais orais (Moreira et al., 2010; Sociedade

Brasileira de Cardiologia, 2007; Mendes et al., 2006; Lachtermacher, 2004).

Os anticoncepcionais orais (ACO) ou contraceptivos orais (CO) são bastante utilizados como

método contraceptivo de escolha entre as mulheres. De acordo com Sheehy (2010), mais de 100

milhões de mulheres em idade fértil no mundo, fazem uso desse método contraceptivo.

Os ACOs são fármacos compostos de progestogênios (progesterona), associados ou não a

estrogênios. Assim, a contracepção oral pode ser realizada através de dois métodos: com a utilização

de ACOs combinados (estrogênio + progestogênio), ou pelo uso de ACOs contendo apenas

progestogênio, denominadas de minipílulas (Organização Mundial de Saúde, 2007). Os ACOs atuam

através de mecanismo de feedback negativo para prevenir a ovulação e/ou implantação do óvulo

(Costa, 2011). O estrogênio inibe a secreção do FSH (hormônio folículo estimulante), e o

progestogênio inibe a secreção do LH (hormônio luteinizante), prevenindo a ovulação.

Em estudos realizados, o uso de ACO tem sido apontado como fator de risco que pode

ocasionar o desenvolvimento de DCVs (Sandie et al., 2010). As doses elevadas de esteroides

aumentam a incidência de DCVs, como AVE, infarto agudo do miocárdio e aterosclerose (Esteves,

2011). Estudos também mostram que o risco de desenvolvimento de trombose venosa e arterial

aumenta com o uso de ACOs combinados, sendo que este risco é mais acentuado no primeiro ano de

uso,e que aumenta em duas vezes quando o progestogênio utilizado pertence à terceira geração

(Vieira, 2004). Segundo Bousser e Kittner (2000), o risco de morte por AVE dobra com o uso

continuo dessas pílulas, sendo que possui um risco menor aquelas que apresentam uma dose hormonal

mais baixa.

No Brasil ainda são escassos os estudos que visam analisar o aparecimento de dislipidemias

em mulheres que fazem uso de ACOs. Dessa forma, este trabalho é importante, pois o uso desse

medicamento é frequente, e esse pode desencadear o aparecimento das dislipidemias e

consequentemente de DCVs. Sabendo disso, este trabalho teve como objetivo investigar o

aparecimento de dislipidemias em usuárias de anticoncepcionais orais atendidas em unidades básicas



de saúde, a fim de diagnosticar precocemente esta doença, evitando suas complicações, melhorando

assim, a qualidade de vida das pacientes.

METODOLOGIA

Trata-se de uma pesquisa de natureza do tipo aplicada, com objetivo descritivo e exploratório.

Com relação ao procedimento técnico a pesquisa realizada foi de campo e os dados foram abordados

de forma qualitativa e quantitativa. A pesquisa foi realizada em duas Unidades Básicas de Saúde

(UBSs), ambas na zona urbana da cidade de Brejo Santo no interior do estado do Ceará. Possui uma

população com 45.193 habitantes e uma área territorial de 663, 428 km², de acordo com os dados

extraídos do censo do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística – IBGE (2010). A escolha do

local aconteceu em virtude da facilidade de acesso e a disponibilidade dos profissionais das UBSs.

O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade Santa Maria,

Cajazeiras/PB, conforme parecer número 374.385. A amostra não probabilística foi composta pelas

voluntárias das UBSs, sendo critério de inclusão fazer uso de anticoncepcional oral e aceitar participar

da entrevista respondendo ao formulário adaptado e realizar exames laboratoriais. As participantes

assinaram o Termo de Consentimento e Livre Esclarecimento.

A população em estudo foi composta por 35 usuárias de anticoncepcional oral, com idade

entre 20 e 38 anos. O instrumento para coleta de dados foi um questionário com perguntas

estruturadas de forma objetiva e subjetiva, elaborada e adaptada aos objetivos do presente estudo. Os

questionários foram aplicados durante o mês de setembro de 2013. Após o preenchimento do

questionário, as pacientes foram submetidas à realização de testes laboratoriais de colesterol total,

triglicerídeos, HDL-C, LDL-C e VLDL-C, no laboratório do município de Brejo Santo-CE, e os

resultados foram registrados no questionário de cada paciente. Todas as participantes relataram que

cumpriram jejum de 12 a 14 horas antes da coleta de sangue para a determinação do perfil lipídico.

O kit da LABTEST® foi utilizado para a realização das dosagens, sendo que para pacientes com valor

do TG menor que 400mg/dL, os valores de LDL-C e VLDL-c foram obtidos pela fórmula de

Friedewald (CT – HDL-C – TG/5 = LDL-C), onde o valor de VLDL-C é representado pela fração

TG/5. Para determinar se as pacientes apresentavam ou não dislipidemias foram adotados pontos de

cortes de acordo com os valores de referência estabelecidos de V Diretrizes Brasileiras sobre

Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade

Brasileira de Cardiologia (2013) (Quadro 1).



Quadro 1 - Pontos de corte utilizados de acordo com as metas estabelecidas para a classificação de

dislipidemias

LIPÍDEOS

(mg/dL)

SEM

DISLIPIDEMIAS

COM

DISLIPIDEMIAS

TG < 150 ≥ 150

HDL-C para

mulheres ≥ 50 < 50

LDL-C < 160 ≥ 160

CT* < 200 ≥ 200

CT, colesterol total; TG, triglicerídeos; HDL-C, lipoproteína de alta densidade. LDL-C, lipoproteína

de baixa densidade.

* Utilizado, apenas, quando os triglicerídeos estiverem acima de 400 mg/dL.

Fonte: adaptado de Sociedade Brasileira de Cardiologia, 2013.

Os valores foram tratados e expostos através de planilhas no Microsoft Office Excel. Através

da análise das informações, os resultados obtidos foram interpretados de acordo com a literatura

pertinente e temática.


O presente estudo teve sua amostra composta por 35 mulheres usuárias de anticoncepcionais

orais com idade entre 20 e 38 anos (idade média 29,5 anos), sendo que a maioria encontra-se entre a

faixa etária de 32 a 38 anos (40,0%).

Analisar a idade dessas pacientes é de suma importância, pois o uso de ACOs, assim como

uma idade mais avançada são associados na literatura como indicadores de risco das DCVs (Moreira

et al., 2010; Coelho et al., 2005). O uso de ACO é o método contraceptivo reversível mais utilizado

entre as mulheres, no mundo mais de 100 milhões delas em idade reprodutiva utilizam esse método

(Sheehy, 2010).

O nível de escolaridade variou do Ensino fundamental incompleto (5,7%) a pós-graduado

(14,3%), com predomínio para o Ensino Médio completo, com 25,7%. Em relação à ocupação, 27,0%

são funcionários públicos. Isto implica que a maioria trabalha em torno de 40 horas semanais, o que

dificulta o cuidado com a saúde, pois o tempo livre para a realização de atividades físicas é pequeno,

associado a isso temos a prática de alimentação menos saudável, fatores que favorecem o

aparecimento de DCVs.

Em relação às concentrações dos níveis lipídios das 35 participantes analisadas, o Gráfico 1

mostra a prevalência de CT, TG, HDL-C, LDL-C e VLDL-C obtidos conforme os parâmetros que



indicam valores de referência para a classificação de dislipidemias. Podemos observar o aumento do

CT, TG e VLDL-C em 29,0%, 20,0% e 20,0% das usuárias respectivamente e uma redução nos níveis

de HDL-C em 51,0% das usuárias. Os níveis de LDL-C foram favoráveis na maioria das usuárias.

Gráfico 1 - Percentual das concentrações do perfil lipídico das usuárias de ACOs quanto às metas

estabelecidas para a classificação de dislipidemias

CT, colesterol total; TG, triglicerídeos; HDL-C, lipoproteína de alta densidade. LDL-C, lipoproteína

de baixa densidade; VLDL-C, lipoproteína de densidade muito baixa.

Estudos vêm corroborar com os dados apresentados neste trabalho, onde em um estudo

realizado por Coelho et al. (2005), nas mulheres que faziam uso de ACO (50,6%) constatou-se um

aumento significativo nos níveis de CT, LDL-C, VLDL-C e TG e valores reduzidos nas não usuárias.

Em um estudo realizado por Berenson et al. (2009), usuárias de ACOs apresentaram aumento nos

níveis de TG, CT, VLDL-C.

Pesquisas mostram que a administração prolongada das pílulas contraceptivas causa

alterações nas concentrações lipídicas no plasma sanguíneo, causando dislipidemias (Kim & Park,

2012). Ribeiro (2013) afirma que o descontrole no perfil lipídico impacta na aterosclerose e na

diminuição da sobrevida. O risco de morte por problemas cardiovasculares como AVE, dobra com o

uso prolongada dos contracepticos (Bousser & Kittner, 2000). Em um estudo realizado por Moreira

et al. (2010) com pacientes que sobreviveram ao AVE, 47,1% eram mulheres, e destas 14,5% faziam

uso de ACO.

Quando analisamos individualmente os índices lipídicos de cada paciente para classifica-lo

como dislipidêmico ou não dislipidêmico, observamos que 54,3% delas apresentam algum tipo de

dislipidemias, como mostra o Gráfico 2. Assim, os resultados encontrados demonstram uma

71,0%80,0%

49,0%

97,0%

80,0%

29,0%20,0%

51,0%

3,0%

20,0%

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

100,0%

120,0%

CT TG HDL-C para

mulheres

LDL- C VLDL-C

Não Alterado Alterado



problemática na saúde dessas mulheres, já que estas encontram-se pré-dispostas a desenvolverem

DCVs.

Gráfico 2 - Percentual das usuárias de ACOs que se encontra com e sem dislipidemias

Em mulheres jovens que usam contraceptivo oral, estudos apontam a ocorrência de alterações

no metabolismo lipídico, sendo essas relacionadas às dosagens de estrogênio e progestogênio

(Schueller et al., 2006). Além disso, o etinilestradiol causa alterações na cascata de coagulação,

aumentando os seguintes fatores: fibrinogênio, VII, VIII, IX, X, XII e XIII, e aumentando a geração

de trombina (Rosendaal, 2003). Este fato ajuda no desenvolvimento de eventos tromboembólicos

venosos e arteriais.

Lidegaard et al. (2009) verificou em seu estudo que, 49,0% das mulheres com

tromboembolismo venoso usavam ACOs, e obtiveram o dobro do risco absoluto em comparação as

mulheres que não usavam (6,2 contra 3,1 por 10.000 mulheres por ano).

Nesse estudo das 54,3% das mulheres que apresentaram dislipidemias, 94,7% delas possuem

dislipidemias classificada como HDL-C baixo e 5,3% classificada como hiperlipidemia mista, como

mostra o Gráfico 3. Não houve mulheres com hipercolesterolemia isolada, nem hipertrigliceridemia

isolada.

45,7%

54,3%

40,00%

42,00%

44,00%

46,00%

48,00%

50,00%

52,00%

54,00%

56,00%

Sem Dislipidemia Com Dislipidemias



Gráfico 3 - Classificação laboratorial das dislipidemias apresentadas pelas usuárias de ACOs

O maior índice da classificação de HDL-C baixo foi resultante do aumento e diminuição do

TG e HDL-C, respectivamente. O aumento nos níveis de TG também foi encontrado em outros

estudos, e segundo Lidegaard et al. (2012) isto está associado ao uso de ACOs. A mortalidade

ocasionada por DCVs prevalece nas mulheres, e este fato é favorecido devido a um dos fatores que

desencadeia essas doenças: o uso de anticoncepcionais orais (Steffens, 2003). O risco de

desenvolvimento de dislipidemias aumenta significativamente com o uso prolongado desse

medicamento.

No estudo de Kim e Park (2012), observou-se uma elevação dos níveis de HDL-C, resultado

que se mostra contrario ao nosso estudo. Nesse caso, o tipo de anticoncepcional pode interferir no

perfil lipídico por sua influência nos níveis de diferentes hormônios, como estrógeno e progesterona,

assim como seu tempo de uso (52,0% das usuárias analisadas fazem uso de ACO por mais de 6 anos).

Além disso, essa diferença nos resultados pode estar relacionada a fatores como etnia, já que o estudo

de Kim e Park (2012) foi composto por mulheres coreanas.

É importante que essas pacientes façam acompanhamento médico e farmacêutico para o

monitoramento do perfil lipídico. Vale ressaltar que muitas mulheres recebem a prescrição de ACOs

independente da avaliação do seu perfil lipídico. A Organização Mundial de Saúde (OMS) não

considera a dislipidemia como uma contraindicação para o uso de ACOs, porém a partir deste

diagnóstico deve-se ter mais cautela na hora da prescrição desse medicamento.

Das pacientes analisadas 88,6% teve a indicação do ACO realizada pelo médico, 5,7% por

enfermeiros e 5,7% por amigo ou vizinho. Isto mostra um dado satisfatório, porém é importante que

94,7%

5,3%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

HDL-C baixo Hiperlipidemia mista



além da indicação, as pacientes frequentem periodicamente um sistema de saúde para avaliação dos

índices lipídicos para prevenir o aparecimento de dislipidemias e complicações decorrentes.

Os anticoncepcionais orais são divididos em dois grupos: os ACOs combinados (estrogênio +

progestogênio) e as minipílulas (contém apenas progestogênio). Das usuárias, 94,2% utilizam ACOs

combinados e apenas 5,8% usam minipílulas (Norestin® e Juliet®). No Quadro 2 encontram-se os

anticoncepcionais orais usados pelas pacientes. Todos eles são monofásicos, isto é, todos os

comprimidos ativos têm a mesma composição e dose de progestogênio e estrogênio, e são

considerados de baixa dosagem em relação ao nível de etinilestradiol (valor menor ou igual a 0,035

mg). Os ACOs com doses mais baixas de estrogênio estão relacionados ao aparecimento de menos

efeitos colaterais do que aqueles com doses mais elevadas.

Quadro 2 - Frequência e percentual dos ACOs utilizados pelas participantes, com seus respectivos

princípios ativos

NOME COMERCIAL PRINCIPIO ATIVO/DOSAGEM PERCENTUAL

Adolles® Etinilestradiol 0,015 mg

Gestodeno 0,06 mg

2,9%

Level® Etinilestradiol 0,02 mg

Levonogestrel 0,10 mg

2,9%

Femina®; Primera 20® Etinilestradiol 0,02 mg

Desogestrel 0,15 mg

5,7%

Alestra 20®; Previane® Etinilestradiol 0,02 mg

Gestodenol 0,75 mg

5,7%

Ciclo 21®; Clicofemme®;

Gestrilan®; Microvlar®

Etinilestradiol 0,03 mg

Levonorgestrel 0,15 mg

42,8%

Primera 30® Etinilestradiol 0,03 mg

Desogestrel 0,15 mg

2,9%

Fertnon®; Gestinol 28®;

Tâmisa 30®


Gestodeno 0,075 mg

2,9%

Belara® Etinilestradiol 0,03 mg

Acetato de Cloromadinona 2 mg

8,5%

Elani Ciclo®; Elani Ciclo 28®;

Yasmin®


Drospirenona 3 mg

8,5%

Artemides 35®; Diane 35®;

Selene®


Acetato de Ciproterona 2,0 mg

11,4%

Norestin® Noretisterona 0,35 mg 2,9%

Juliet® Desogestrel 0,075 mg 2,9%

TOTAL 100%



Com relação ao progestogênio presente, os ACOs são classificados em 1º, 2º, 3º e 4º geração.

Das usuárias analisadas, 45,7% usam ACOs de 2º geração, 28,4% de 4º geração, 23,0% de 3 º geração

e 2,9% de 1º geração. Esta classificação está relacionada ao grau de aparecimento de efeitos

indesejáveis. Castelli (1999) diz que o uso de ACOs de 3º geração aumenta o índice de

tromboembolismo e Vieira (2004) completa afirmando que esse risco aumenta duas vezes com o uso

de ACOs de 3º geração. Das pacientes, 23,0% usam ACOs de 3º geração, assim, elas devem manter

um cuidado redobrado com a saúde para evitar o aparecimento de doenças relacionadas ao uso desse

medicamento

Os dados desse estudo estão de acordo com os encontrados em um estudo realizado por Santos

et al. (2008), onde das mulheres analisadas, todas usavam ACOs do tipo monofásica e de baixa

dosagem. Um estudo realizado por Sandie et al. (2010) revelou que as mulheres utilizam

preferencialmente contraceptivos da terceira e da quarta geração.

Entre os ACOs mais utilizados estão o Ciclo 21®, Ciclofemme®, Gestrilan® e Microvlar®, eles

são utilizados por 42,8% das pacientes, isto está relacionado ao fato de que esses ACOs são

distribuídos nas Unidades Básicas de Saúde

Além do uso do ACO, outros fatores de riscos eram apresentados pelas usuárias: 22,0% eram

sedentárias e 8,3% fumantes. O ato de fumar é considerado uma prática negativa, uma vez que ele é

um importante fator para o desenvolvimento de DCVs, eles reduzem os níveis de HDL-C. A prática

de exercícios físicos é uma ferramenta bastante importante para prevenir o aparecimento de

dislipidemias e outras doenças secundárias a esta (Fonseca et al., 2002).

Diante dos fatores de riscos, é de suma importância fazer o monitoramento do perfil lipídico

para evitar complicações vasculares. O farmacêutico no ato da dispensação dos medicamentos deve

prestar a atenção farmacêutica, com ênfase em estimular os pacientes a fazerem um monitoramento

constante e esclarecer os possíveis riscos que o uso desses medicamentos pode causar. Do total das

pacientes 51,4% só dosam as taxas lipídicas uma vez ao ano e 34,3% quando o médico solicita.

As pacientes foram alertadas do risco de desenvolver dislipidemia devido o uso de ACOs e

da importância de avaliar constantemente os níveis lipídicos, tanto para os que já possuem

dislipidemias, como para aquelas que não possuem. É importante fazer a prevenção para evitar as

complicações que a dislipidemia pode desencadear, como um maior risco de desenvolvimento da

doença arterial coronariana, hipertensão e acidente vascular cerebral.

Tanto os médicos quanto os farmacêuticos devem orientar as pacientes a adotarem estilos de

vida mais saudáveis, como uma dieta equilibrada, não fumar, não beber e praticar atividades físicas.

O diagnostico precoce de dislipidemias é importante para evitar complicações. Neste sentido, a



implantação da atenção farmacêutica a essas pacientes pode ajudar a reduzir os gastos públicos, pois

implica em um menor número de internações devido a complicações cardiovasculares.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A dislipidemia é uma doença silenciosa e assintomática, na maioria das vezes só é descoberta

após um problema cardiovascular. Identificar os fatores de riscos e diagnosticar o mais rápido

possível o aparecimento de dislipidemias é de fundamental importância para evitar complicações

decorrentes dessa doença.

O uso de medicamentos como os anticoncepcionais orais, enquadra-se nos fatores

modificáveis que podem desencadear a dislipidemia. Todas as pacientes tiveram o seu perfil lipídico

analisado para descobrir se apresentavam ou não dislipidemias. Mais da metade delas eram portadoras

dessa doença, que está em grande parte associada ao uso prolongado do medicamento em análise,

sendo o HDL-C baixo o tipo de dislipidemia mais comum. Além do uso de ACOs, algumas pacientes

apresentavam outros fatores de risco como: sedentarismo e tabagismo.

Este estudo se torna um importante sinalizador para o fato de que o uso de ACOs pode

desencadear o aparecimento de dislipidemias, mostrando assim o quanto é importante o

monitoramento do perfil lipídico, a fim de evitar complicações decorrentes do uso desses

medicamentos. Isto é importante, pois a partir daí pode-se reduzir os gastos com a saúde, através da

diminuição de internações desses pacientes, além de reduzir o número de óbitos devido a DCVs.

O farmacêutico atua estimulando a população a fazer um monitoramento constante do perfil

lipídico e orientando com relação ao tipo de medicamento utilizado, buscando prevenir e solucionar

problemas relacionados com o uso desses medicamentos, sendo possível fazer um diagnóstico

precoce de dislipidemias e evitar o aparecimento de DCVs. É importante que outros trabalhos sejam

realizados neste campo, a fim de esclarecer melhor as alterações que esses medicamentos podem

causar nos índices lipídicos, assim como todos os mecanismos que levam a esses efeitos.

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Validação de metodologia analítica para quantificação de Boldina em um fitoterápico

composto contendo Peumus boldus Molina e Solanum paniculatum L.

Luciene de Oliveira Morais1, Jéssica Salvador Areias de Araújo2& Elizabeth Valverde Macedo3

1Farmacêutica, Doutoranda da Pós-Graduação do Instituto Nacional de Controle da Qualidade em Saúde da Fundação

Oswaldo Cruz – FIOCRUZ 2Farmacêutica, Mestranda da Pós-Graduação do Instituto Nacional de Controle da Qualidade em Saúde da Fundação

Oswaldo Cruz – FIOCRUZ 3Docente e Vice-Diretora do Laboratório Universitário Rodolpho Albino – LURA, da Universidade Federal Fluminense

- UFF 1Laboratório Químico Farmacêutico da Aeronáutica – LAQFA. Estrada do Galeão, 4001 – Ilha do Governador, Rio de

Janeiro. CEP:21.941-292. E-mail: [email protected], Tel./Fax +55-21-21017407 3Laboratório Universitário Rodolpho Albino – LURA. Rua Mário Viana, 523 – Santa Rosa, Niterói, RJ. CEP. 24241-

002. E-mail: [email protected], Tel./Fax +55-21-26299597




1303 Moraes, L.O.; Araujo, J. S. A.; Macedo, E. V. Rev. Bras. Farm. 96 (2): 1302 – 1314, 2015

RESUMO

Com a aprovação no Brasil da Política Nacional de Plantas Nacionais e Fitoterápicos em 2006, as

empresas produtoras foram estimuladas a desenvolver e comercializar medicamentos fitoterápicos,

e consequentemente à validar as respectivas metodologias analíticas. Tais métodos validados

contribuem para o alcance da confiabilidade dos resultados obtidos. Entre as plantas medicinais

mais populares no Brasil se destacam o boldo (Peumus boldus Molina) e a jurubeba (Solanum

paniculatum L.), indicado para tratamento de distúrbios digestivos. Sendo assim, o objetivo deste

estudo foi desenvolver e validar uma metodologia analítica empregada para a quantificação do

marcador boldina presente em comprimido fitoterápico composto, que contém 10mg de extrato seco

de boldo (Peumus boldus Molina) e 120mg de extrato seco de jurubeba (Solanum paniculatum L.).

Inicialmente procedeu-se a extração ácido-base dos ativos, seguida da separação e quantificação por

Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). Os parâmetros determinados foram:

especificidade/seletividade, linearidade, intervalo, precisão, exatidão e robustez. Todos os

resultados foram satisfatórios, e o método demonstrou-se adequado para a quantificação de boldina

presente no comprimido fitoterápico composto, conforme guia para validação de métodos analíticos

estabelecido pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA através da Resolução

899/2003.

Palavras-chave: Peumus boldus, CLAE, validação.



ABSTRACT

After approval in Brazil the National Domestic Plants and Herbal Policy in 2006, the production

companies were required to research and produce herbal medicines and also perform validation of

these analytical methodologies. Validated methods meet the requirements of applications, ensuring

the reliability of the results. Among the most popular medicinal plants in Brazil we can highlights

the Boldo (Peumus boldus Molina) and the Jurubeba (Solanum paniculatum L.), which are

indicated for the treatments of digestive disorders. Thus, the aim of this study was to develop and

validate an analytical methodology used to quantify the marker boldine in herbal tablets that

contains 10mg of boldo dry extract (Peumus boldus Molina) and 120 mg dry extract of jurubeba

(Solanum paniculatum L .). Initially we proceeded to extract the acid-base of assets, followed by

separation and quantification by Liquid Chromatography of High Efficiency (HPLC). The

parameters determined were: specificity / selectivity, linearity, range, precision, accuracy and

robustness. All results were satisfactory, and the method was demonstrated suitable for

quantification of this boldine in herbal tablets as established in guide for validation of analytical

methods from National Health Surveillance Agency - ANVISA through Resolution 899/2003.

Keywords: Peumus boldus, HPLC, validation.



INTRODUÇÃO

Em 2006 o governo brasileiro, através do Ministério da Saúde, tornou oficial a Política

Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos levando em consideração a necessidade do

reconhecimento da medicina tradicional como parte integrante dos sistemas de saúde do Brasil

(Brasil, 2006). Entre as plantas medicinais mais populares no Brasil se destacam o boldo (Peumus

boldus Molina) e a jurubeba (Solanum paniculatum L.).

A boldina ((S) – 2,9 – dihidroxi – 1,10 – dimetoxiaporfina) é um alcaloide extraído do boldo

tradicionalmente indicado para distúrbios no sistema digestivo com comprovada ação antioxidante

(Speisky & Cassels, 1994; Ruiz et al., 2008; O´Brien, Carrasco-Pozo & Speisky, 2006;

Klimaczewski et al., 2014). Preparações a base de boldo já são descritas em compêndios oficiais

como a Farmacopeia Brasileira (FB), assim como preparações com base na jurubeba, que também

são utilizadas em distúrbios hepáticos e digestivos (Brasil, 2011; Nurit, Agra & Basílio, 2007).

Para garantir a eficácia destas formulações o controle de qualidade da indústria farmacêutica

precisa utilizar métodos validados, capazes de garantir por meio de estudos experimentais o

atendimento às exigências legais (Brasil, 2003), assegurando a confiabilidade dos resultados.

Orsi et al., (1997) desenvolveram um método de análise de boldina em formulações

farmacêuticas utilizando a técnica de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). O método

proposto para extração, separação, identificação e quantificação do ativo apresentou uma exatidão

acima de 98%, porém, com uma variação de 6% nos ensaios de precisão.

Câmara et al., (2010) determinaram quantitativamente o percentual de boldina em boldo por

ensaio de voltametria cíclica. A validação do método proposto mostrou-se eficaz com custos

reduzidos em comparação a metodologias CLAE.

Por último, Han et al., (2008) desenvolveram uma metodologia de determinação simultânea

de quatro alcaloides presentes em Lindera aggregata (boldina, noboldina, reticulina e

linderegatina). O método proposto utilizou Cromatografia Líquida de Ultra Eficiência (CLUE)

acoplada a espectrômetro de massas e mostra-se eficiente para as determinações.

Desta forma o objetivo do presente trabalho foi desenvolver e validar uma metodologia

analítica simples e de baixo custo empregada para a quantificação do marcador boldina presente em

comprimido fitoterápico composto, indicado para o tratamento de distúrbios digestivos, que contém



10mg de extrato seco de boldo (Peumus boldus Molina) e 120mg de extrato seco de jurubeba

(Solanum paniculatum L.), correspondente a 0,01mg de boldina e 4mg de solanina,

respectivamente.

METODOLOGIA

Os materiais e reagentes utilizados foram: comprimidos do fitoterápico composto, contendo

10mg de extrato seco de boldo (Peumus boldus Molina) e 120mg de extrato seco de jurubeba

(Solanum paniculatum L.), correspondente a 0,01mg de boldina e 4mg de solanina,

respectivamente, padrão primário de boldina (Chromodex), clorofórmio P.A, solução de ácido

clorídrico 0,1M, hidróxido de amônio P.A, e solução de ácido fosfórico 0,1%. Os reagentes

utilizados para a CLAE (acetonitrila, metanol e água purificada) apresentaram grau compatível com

a técnica.

A extração do alcalóide foi feita por adição de ácido clorídrico 0,1M à amostra e posterior

aquecimento a 80°C. A suspensão resultante foi filtrada, seguida de extrações do filtrado com

clorofórmio. A fase clorofórmica foi reservada e ao meio aquoso foi adicionado hidróxido de

amônio até alcançar pH 9. Após essa etapa foi feita nova adição de clorofórmio e a fase

clorofórmica resultante, reunida com a anterior foi levada para rotovaporização. Após evaporação

completa do clorofórmio o resíduo foi suspenso em metanol e estocado para análise.

A solução padrão de boldina foi preparada dissolvendo 10 mg do padrão primário em

metanol obtendo uma solução padrão de 50μg/mL. A solução padrão foi sonicada por 5 min.

Os ensaios foram realizados utilizando cromatógrafo líquido de alta eficiência (CLAE) da

marca Shimadzu (Kyoto, Japão) série LC-20A, equipado com um controlador de bombas Série LC-

20AT, injetor manual RHEODYNE 7725, degaseificador modelo DGU20A3, detector UV-VIS

modelo SPD-20A, gerenciado pelo controlador CBM-20. No estudo foi utilizada a coluna Hypersil

BDS RP-C18 de 250 mm de comprimento com 4,6 mm de diâmetro interno e tamanho de partícula

5μm, a qual foi mantida a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC). A fase móvel foi

constituída de acetonitrila e solução de ácido fosfórico 0,1% (77:23 v/v) e filtrada por membrana

0,45μm. O fluxo do eluente foi de 2,1mL/min, sob condição isocrática. O volume de amostra

injetada foi de 20μL. A detecção foi realizada em comprimento de onda de 304nm.

Para a validação da metodológica foram respeitados os parâmetros de

especificidade/seletividade, linearidade, intervalo, precisão, exatidão e robustez.



A especificidade / seletividade foi determinada pela injeção do padrão, amostra, placebo e

placebo fortificado com padrão na concentração de 10ppm utilizando os procedimentos de

preparação e condições analíticas descritas para o composto em estudo. A amostra também foi

submetida às condições de estresse. O critério de aceitação para este parâmetro foi a ausência de

sinais analíticos nos tempos de retenção do analito e do padrão nas análises cromatográficas. Foram

usados como agentes de degradação: a) a luz, através de exposição das amostras por 72 horas; b) o

calor, através de aquecimento a 60°C pelo mesmo intervalo; c) hidrólise alcalina, através da adição

de solução de NaOH 0,1M nas amostras; d) hidrólise ácida, através da adição de solução de HCl

0,1M nas amostras; e e) oxidação através da adição de H2O2.

A linearidade foi determinada através da construção de uma curva de calibração utilizando a

solução padrão de boldina, nas concentrações de 40μg/mL, 45μg/mL, 50μg/mL, 55μg/mL e

60μg/mL, compreendendo o intervalo de análise de 80% a 120% de quantificação do valor rotulado

no produto. Este parâmetro foi avaliado pelo coeficiente de correlação linear, entre as relações de

áreas do ativo nos padrões e as concentrações correspondentes deste composto na curva de resposta.

Para a elaboração da curva conjugada foram utilizadas as áreas individuais de injeções em triplicata.

O critério de aceitação considerado foi r ≥ 0,99, conforme preconizado na Resolução RDC

899/2003 da ANVISA.

O parâmetro precisão foi avaliado a partir da análise de 6 determinações de igual

concentração teórica (10μg/mL), efetuadas em diferentes dias, analistas diferentes, porém com o

mesmo equipamento. Os resultados foram expressos como desvio padrão relativo (DPR).

Para a determinação da exatidão, foram calculados os valores de recuperação em três faixas

de concentração: baixa (80%), média (100%) e alta (120%). A recuperação foi determinada, através

de análise em triplicata do placebo fortificado, e calculado considerando-se a concentração da

solução-amostra (mg/mL). A recuperação foi obtida pelo cálculo da concentração percentual obtida

em relação à concentração teórica do estudo.

A robustez do método cromatográfico foi determinada por análises das amostras em

diferentes condições de temperatura (ambiente e 40°C) e diferentes lotes dos solventes. Os efeitos

nos parâmetros tempo de retenção e área dos picos foram observados.




Após a extração e as análises por CLAE, o cromatograma típico observado apresentou um

sinal com tempo de retenção de 3,52 minutos referente à boldina, conforme ilustrado na Figura 1.

Figura 1 – Cromatograma típico das análises.

Especificidade / seletividade

Durante os ensaios observou-se que no comprimento de onda de 304 nm ocorreu maior

absorção do analito. A fase móvel constituída por acetonitrila e solução de ácido fosfórico 0,1%

(77:23 v/v), assim como o solvente metanol não apresentaram absorção neste comprimento de onda.

A coluna Hypersil BDS RP-C18 de 250 mm de comprimento com 4,6 mm de diâmetro interno e

tamanho de partícula 5μm, foi a que proporcionou melhores parâmetros cromatográficos.

Nos cromatogramas resultantes das amostras contendo somente os componentes da matriz

do comprimido, não foram observados sinais analíticos nos tempos de retenção da boldina,

indicando ausência de interferentes detectáveis.



Quanto aos resultados do teste de estresse, estes demonstraram que nas amostras submetidas

à hidrólise alcalina e hidrólise ácida não foram registradas degradações. A degradação das amostras

submetida à luz, ao calor e ao agente oxidante foi inferior a 6,0%, e não foram observadas

interferências detectáveis, o que demonstrou a estabilidade intrínseca do analito frente a condições

extremas ao qual foi submetido.

O método proposto mostrou-se específico e seletivo para o marcador boldina, mesmo na

presença de outros componentes da matriz do comprimido.

Linearidade e Intervalo

A curva analítica traçada, conforme visto na figura 2, por padronização externa para boldina,

demonstrou excelente linearidade na faixa de 40-60 μg/mL com coeficiente de correlação (r) de

0,9975. Isto demonstra a linearidade do método, pois obedece a uma correlação linear nos

intervalos de concentração avaliados.

Figura 2 – Resultado dos ensaios de linearidade.

Exatidão

A exatidão foi avaliada por meio do percentual de recuperação utilizando o método de

adição padrão. A média do percentual recuperado foi de 98,9% (baixa), 100,6% (média) e 100,4%

(alta) em três níveis de concentrações e em triplicata. Como o resultado médio obtido para

recuperação foi compreendido entre 90 e 110 % do valor teórico, o método foi considerado exato,

evidenciando a consistência do mesmo. O ótimo fator de recuperação do analito pode ser explicado



por meio das condições otimizadas do processo de extração, tais como, escolha do solvente extrator,

temperatura e tempo.

Tabela 1 – Resultado dos ensaios de exatidão.

Precisão

A precisão do método foi analisada por meio das determinações de repetibilidade (intra-

corrida) e precisão intermediária (inter-corridas) da solução extrativa. Para avaliar a repetibilidade

analítica da metodologia empregada na análise, foram preparadas 6 amostras que foram injetadas

em triplicata no mesmo dia, nas mesmas condições cromatográficas e pelo mesmo analista. As

respostas foram expressas como desvio padrão relativo (DPR). Para avaliar a precisão

intermediária, utilizou-se o mesmo procedimento anterior e instrumento analítico, repetindo os

ensaios com analista em dias diferentes. Segundo a RE 899/2003 - ANVISA (Brasil, 2003), o valor

máximo aceitável deve ser definido de acordo com a metodologia empregada, concentração do

analito na amostra, tipo da matriz, não se admitindo valores maiores que 5%.

A Tabela 2 apresenta os resultados obtidos nesta análise. O desvio padrão relativo (DPR)

encontrado foi de 1,45%, demonstrando boa precisão nas análises para quantificação de boldina,

visto que os valores de DPR estão abaixo dos critérios aceitáveis pela legislação vigente (Brasil,

2003).



Tabela 2 – Resultado dos ensaios de precisão.

Robustez

Os testes de robustez, em geral, servem para indicar os fatores que podem interferir,

significantemente, na resposta do método utilizado. Tal fato fornece a dimensão do problema que

ocorre quando o método é repetido em diferentes condições ou é transferido, por exemplo, para

outro laboratório ou equipamento. No teste de robustez foram feitas variações dos parâmetros de

temperatura e lotes dos solventes utilizados. Como resposta observou-se que estes parâmetros não

alteraram de forma significativa os valores de área sob a curva das amostras que continham boldina

na concentração de 10μg/mL, diluídas com metanol. As quantificações realizadas mantiveram-se na

faixa de aceitação (90-110% do valor rotulado) mesmo variando-se temperatura e lotes dos

solventes utilizados, demonstrando que o método é robusto nas condições avaliadas.

Comparando-se o método apresentado neste estudo aos desenvolvidos por Orsi et al.,

(1997), Câmara et al., (2010), Han et al., (2008) e o inscrito na Farmacopeia Brasileira (2010) pôde-

se verificar que somente o de Orsi et al., (1997) e o da Farmacopeia Brasileira (2010) empregaram

CLAE. O método desenvolvido por Câmara et al., (2010) utilizou voltametria cíclica e o de Han et



al., (2008) a CLUE. Assim, verificou-se que os três métodos que utilizaram métodos

cromatográficos líquidos realizaram as leituras no comprimento de onda 304nm, o que significa que

todos analisaram a mesma emissão oriunda da boldina. Quanto aos sistemas cromatográficos

somente Orsi et al., (1997) empregou método com gradiente de polaridade. Os demais operaram

métodos isocráticos, inclusive o apresentado neste estudo. Quanto às colunas cromatográficas

utilizadas todas foram de fase reversa. Orsi et al., (1997) empregou uma RP-C8 e a Farmacopeia

Brasileira (2010) uma RP-C18. Neste estudo foi utilizada uma RP-C18. Quanto às fases móveis

escolhidas e aos fluxos implementados, estes fatores são diretamente relacionados aos componentes

presentes na amostra analisada porque por meio deles é possível alcançar a resolução dos sinais. O

que há de comum em todos os métodos cromatográficos líquidos observados é o caráter ácido da

fase móvel, em torno de pH 3,0. No método da Farmacopeia Brasileira (2010), que é aplicável à

droga Peumus boldus Molina verificou-se que o ácido empregado foi o ácido fórmico, enquanto que

no método de Orsi et al., (1997) utilizou-se solução de perclorato de sódio. No presente trabalho foi

utilizado o ácido fosfórico.

Diante do exposto, observou-se que a fundamentação teórica foi a mesma nos diversos

sistemas cromatográficos líquidos apresentados. De modo global, quando comparado o presente

método aos anteriormente já desenvolvidos e também validados observaram-se diferenças que

retratam a necessidade da adequação do método analítico ao produto farmacêutico analisado.

Portanto, não há melhor ou pior método analítico. Espera-se sempre um método analítico adequado

ao material a ser analisado e que atenda aos requisitos apontados como imprescindíveis para o

desenvolvimento da validação do referido método. No Brasil, atualmente a norma que apresenta o

Guia para realização de estudos de validação de métodos analíticos é a RE 899/2003 – ANVISA.

CONCLUSÃO

A metodologia analítica desenvolvida para quantificação de boldina presente em

comprimido fitoterápico composto contendo Peumus boldus Molina e Solanum paniculatum L.

utilizando cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) mostrou-se satisfatória sendo

específica, seletiva, linear, exata, precisa e robusta, portanto, atendendo as exigências requeridas na

validação. A Tabela 3 mostra de forma sucinta os resultados obtidos e os critérios utilizados.



Tabela 3 – Sumário dos parâmetros de aceitação e valores encontrados.

Sendo assim, conclui-se que a metodologia analítica apresentada foi validada por atender

aos requisitos da RDC 899/2003 – ANVISA. Tal metodologia pode e deve ser utilizada na

quantificação do marcador boldina presente em comprimido fitoterápico composto contendo

Peumus boldus Molina e Solanum paniculatum L.

.

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Caracterização fitoquímica, toxicidade e avaliação preliminar da atividade

antibacteriana das folhas de Bauhinia ungulata L.

Phytochemical characterization, preliminary toxicity and evaluation of the

antibacterial activity of the leaves of Bauhinia ungulata L.

Cristiane da Silva Paula1,*, Maria Christina dos Santos Verdam1, Beatriz Cristina Konopatzki

Hirota1, Angela Maria de Souza1, Cristiane Bezerra da Silva1, Obdúlio Gomes Miguel2 & Marilis

Dallarmi Miguel1.

1Universidade Federal do Paraná, Programa de Pós Graduação em Ciências Farmacêuticas, Laboratório de

Farmacotécnica, Curitiba, PR, Brasil 2Universidade Federal do Paraná, Programa de Pós Graduação em Ciências Farmacêuticas, Laboratório de Fitoquímica,

Curitiba, PR, Brasil

Contato: *e-mail: [email protected]. Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas. Universidade

Federal do Paraná. Av Pref. Lothário Meissner, 632. Jardim Botânico CEP: 80210-170 – Curitiba – Pr.



1316 Paula, C. S et al Rev. Bras. Farm. 96 (2): 1315 – 1334, 2015

RESUMO

A Bauhinia ungulata L. (Fabaceae), conhecida como “pata-de-vaca”, apresenta características

ornamentais e propriedades medicinais, utilizada pela população para o tratamento do diabetes e

diarreia. Neste trabalho foi realizada uma caracterização fitoquímica preliminar para determinar as

principais classes de metabólitos secundários presentes no extrato e frações provenientes das folhas,

utilizando reações clássicas de caracterização de grupamentos químicos. A atividade antibacteriana

foi avaliada utilizando o método da micro diluição frente a algumas cepas, a citotoxicidade

utilizando modelo de toxicidade sobre náuplios de Artemia salina, e atividade hemolítica por

método descrito na Farmacopeia Brasileira, que é indicador de toxicidade geral e bioatividade de

extratos de plantas. Os resultados da caraterização fitoquímica sugerem a presença no extrato das

folhas principalmente de alcaloides, flavonoides, antraquinonas, esteroides, triterpenos e taninos

condensados. As amostras testadas não foram ativas frente às cepas bacterianas utilizadas e também

não se mostraram tóxicas frente à Artemia salina além da ausência de atividade hemolítica. Estes

ensaios preliminares sugerem que as folhas de Bauhinia ungulata podem ser fonte de compostos

com atividades medicinais importantes e com ausência de toxicidade.

PALAVRAS CHAVE

Fabaceae, Bauhinia, Flavonoides.



ABSTRACT

The Bauhinia ungulata L. (Fabaceae), known as “cow’s paw ", shows ornamental and medicinal

properties, used by the population for the treatment of diabetes and diarrhea. In a preliminary study

phytochemical characterization was carried out to determine the major classes of secondary

metabolites present in the extract and fractions from the leaves, using conventional chemical

reactions of characterization of groups. We evaluated the antibacterial activity by the micro-dilution

method against some strains, the cytotoxicity using models of toxicity to Artemia salina nauplii and

hemolytic activity by the method described in the Brazilian Pharmacopoeia, which is indicative of

general toxicity and bioactivity of plant extracts. The results of the phytochemical characterization

suggest the presence in the extract of the leaves mainly alkaloids, flavonoids, anthraquinones,

steroids, triterpenes and tannins. The samples tested were not active against the bacterial strains

used and are not toxic against on Artemia salina with absence of hemolytic activity. These

preliminary experiments suggest that the leaves of Bauhinia ungulata can be a source of important

medicinal compounds with activity and not toxic.

KEY WORDS

Fabaceae, Bauhinia, Toxicity, Flavonoids.



INTRODUÇÃO

Plantas do gênero Bauhinia L. (Fabaceae) são conhecidas popularmente como “pata-de-

vaca”, “pé-de-boi” ou “unha-de-boi” (Corrêa, 1952) além de “mororó do sertão”, "miroró”, “pata de

cabra”, “mão de vaca”, "pata de veado” (Lorenzi & Matos, 2008) em alusão ao formato das folhas

que lembram o rastro de animais. Algumas espécies podem ser utilizadas na recuperação de áreas

degradadas (Lorenzi, 1991) e na arborização pública como ornamentais, entretanto, representantes

deste gênero se destacam por suas propriedades medicinais, sendo utilizados na forma de chás e

outras preparações fitoterápicas para o tratamento de várias enfermidades, principalmente com

finalidade hipoglicemiante, hipocolesterolêmica, expectorante, depurativa, diurética, antidiarreica,

anti-infecciosa e em processos dolorosos (Silva & Cechinel-Filho, 2002).

O uso popular medicinal mais comum do gênero é na redução da glicemia observado com

várias espécies que são geralmente utilizadas na forma de chá obtido das folhas. Diante do fato de

que todas as plantas do gênero recebem a mesma denominação popular, elas muitas vezes são

utilizadas indistintamente por grande parte da população (Lorenzi & Matos, 2008) e em alguns

casos os resultados esperados nem sempre são obtidos, tendo em vista a diferente composição

química. Este fato reforça a necessidade de estudo das diversas espécies na busca por informações

químicas e biológicas.

Uma pesquisa realizada com idosos assistidos em uma Unidade Básica de Saúde de

Pelotas-RS demonstrou que espécies de Bauhinia estiveram entre as plantas medicinais mais

utilizadas (Feijó et al., 2012) fato este observado também em uma cidade do estado de Pernambuco

(Santos, Nunes & Martins; 2012) e no Mato Grosso (Da Silva et al., 2010; Macedo & Ferreira,

2004). Em Maracanaú (Ceará), em 2002, a B. forficata na forma de tintura para uso interno era

produzida e distribuída através do Programa Farmácias Vivas no sistema público de Saúde para

tratamento do diabetes, sendo considerado o segundo fitoterápico mais prescrito no período

analisado (Silva et al., 2006). A casca do caule e raiz de B. reticulata é utilizada pela população na

lavagem de feridas e as folhas e frutos (secos) da B. rufescens é aplicado na forma de pó em

micoses na cabeça de crianças (Inngjerdingen et al., 2004).

Uma das espécies, a Bauhinia ungulata foi pouco estudada com relação à constituição

química e atividades biológicas. É planta que se apresenta como arbusto, arvoreta ou subarbusto que

em média possui de 2-4 m de altura (Dutra et al., 2009), podendo alcançar até 10 metros (Mena-Ali

& Rocha, 2005). Apresentam flores actinomorfas, brancas e nectaríferas com polinização noturna

realizada por morcegos (quiropterófila) que são atraídos pelo seu forte odor. É uma angiosperma



cuja principal característica é a existência de um fruto que envolve e protege a semente e com

folhas uni folioladas e bilobadas características do gênero (Dutra et al., 2008).

A Bauhinia ungulata é utilizada pela população por sua ação hipoglicemiante (Morais et

al., 2005) no tratamento do diabetes e para diarreia (Bieski et al., 2012). Paula et al. (2014)

demonstraram que extrato e frações obtidas das folhas apresentam elevado potencial antioxidante,

sugerindo que a planta possa ter ação no tratamento de várias doenças associadas ao estresse

oxidativo como câncer, aterosclerose e inflamação (Ferreira & Matsubara, 1997).

Recente trabalho que investigou o potencial de inibição da acetilcolinesterase demonstrou

resultados preliminares promissores com o uso do extrato hexano da flor desta espécie no

tratamento da doença de Alzheimer (Santos et al., 2011). Ainda são poucas as pesquisas que

relatam as propriedades biológicas dessa espécie, que podem favorecer o desenvolvimento e a

descoberta de novas drogas vegetais para contribuição significativa no campo da saúde em nível

mundial (Barbosa-Filho et al., 2007). Nesta perspectiva, este trabalho objetiva fornecer informações

preliminares sobre o potencial de toxicidade e antibacteriano, bem como a investigação fitoquímica

das folhas de B. ungulata L.

METODOLOGIA

As folhas da espécie Bauhinia ungulata L. foram coletados em janeiro de 2007 na cidade

de Campo Grande – MS coordenadas geográficas 20º30`37,5” S e 54º36`46,6” W, 545m. A planta

foi identificada e uma exsicata foi depositada no Herbário da Universidade Federal de Mato Grosso

do Sul – UFMS sob o número CGMS 19754.

CARACTERIZAÇÃO FITOQUÍMICA PRELIMINAR

A identificação qualitativa dos grupos químicos presentes nas folhas foi realizada de

acordo com a metodologia desenvolvida por Moreira (1979) e adaptada por Miguel (2003),

utilizando o extrato hidro alcoólico 20% e extrato aquoso. Para o preparo do extrato hidro alcoólico

20%, 40 g das folhas foram submetidas à maceração (banho Maria 70 oC / 1 hora) em 200 mL de

álcool etílico a 70% (v/v). Posteriormente realizou-se o fracionamento do extrato em funil de

separação com os solventes orgânicos hexano, clorofórmio e acetato de etila, obtendo-se as frações

hexano (FH), clorofórmio (FCL), acetato de etila (FAE) e a porção residual, chamada fração hidro

alcoólica residual (FR). O extrato aquoso foi obtido a partir de 40 g do material vegetal, macerados

(banho-maria a 70 °C) com 200 mL de água destilada por duas horas com agitação ocasional.



Para o extrato aquoso realizou-se reações de caracterização para pesquisa de heterosídeos

antociânicos, heterosídeos saponínicos, heterosídeos cianogênicos, amino grupos e taninos. Para o

extrato hidro alcóolico 20% foram realizadas reações para pesquisa de flavonoides (reação de

Taubock, ensaio de Pacheco, reação de Shinoda), leucoantocianidinas, esteroides e triterpenoides

(reação de Liebermann-Burchard), cumarinas (extração com éter e verificação em câmara de luz

ultravioleta), alcaloides (reativos de Mayer, Dragendorff, Bouchardat e Bertrand), antraquinonas

(reação de Borntraeger) (Paula et al., 2013).

AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE FRENTE À Artemia salina

A água do mar artificial foi preparada com 38 g de sal marinho (23 g NaCl, 11 g

MgCll2·6H2O, 4 g Na2SO4; 1,3 g CaCl2·2H2O ou CaCl2·6H2O; 0,7 g KCl) e 1.000 mL de água

destilada. O pH foi ajustado para 9,0 com Na2CO3, mantendo-o na faixa de 6-10,5 (Lewan,

Andersson & Morales et al., 1992). Os ovos de Artemia salina (200 mg/400 mL) foram colocados

na água do mar artificial para eclodir por 48 horas sob aeração contínua e expostos à luz diurna e

temperatura controlada (27-30 ºC). Paralelamente, prepararam-se as amostras do EB, FH, FCL FAE

e FR a serem analisadas, nas concentrações de 10, 100 e 1000 μg.mL-1. As amostras foram diluídas

em metanol e colocadas em frascos adequados para a realização do teste. O solvente foi evaporado

em estufa a 40 ºC, 24 horas antes do teste. Como controle positivo, foi utilizado sulfato de

quinidina, nas mesmas concentrações das amostras e como controle negativo foi utilizado o

metanol. Todos os testes foram realizados em triplicata.

Após a eclosão dos ovos, 10 náuplios de Artemia salina foram transferidas para cada

frasco contendo as amostras e controles. O volume de todos os tubos foi então ajustado com água

do mar artificial para 2,5 mL. Após 24 horas, foi realizada a contagem das larvas mortas e vivas. Os

dados foram analisados com o método estatístico Probitos e determinados os valores de CL50 com

95% de intervalos de confiança. As frações foram consideradas tóxicas quando CL50 foi menor que

1000 μg.mL-1 (Meyer et al., 1982).

AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE HEMOLÍTICA

Teste da atividade hemolítica com hemácias em suspensão

A atividade hemolítica das amostras foi avaliada seguindo metodologia descrita na

Farmacopeia Brasileira 5ª edição (Brasil, 2010) com adaptações. Foi utilizado no ensaio uma

suspensão de sangue de carneiro (Newprov®) a 2% e solução de saponina (controle positivo).

Partindo de uma concentração das amostras do EB, FH, FCL FAE e FR de 1000 μg.mL-1, uma



diluição em série foi preparada com tampão fosfato pH 7,4 e suspensão de sangue 2%, usando 4

tubos de ensaio, conforme a Tabela 1.

Tabela 1 – Esquema da diluição em série das amostras

TUBO 1 2 3 4

Extrato vegetal

(ml)

0,10 0,20 0,50 1,00

Tampão fosfato

pH 7,4 (ml)

0,90 0,80 0,50 -

Suspensão de

sangue (2%) (ml)

1,00 1,00 1,00 1,00

Fonte: Brasil (2010).

Logo que os tubos foram preparados, os mesmos foram invertidos cuidadosamente

evitando a formação de espuma. Após 30 minutos foram novamente agitados com cuidado e então

deixados em repouso por 150 minutos. Posteriormente, foram centrifugados por 5 minutos a 3000

rpm. Observou-se então se dentre eles existia algum na qual foi detectada a presença de hemólise

total, ou seja, ocorreu solução límpida, vermelha e sem depósito de eritrócitos.

Teste de Atividade Hemolítica em Placas de Ágar Sangue

Em discos de papel filtro Whatman (no1), com aproximadamente 7mm de diâmetro, foram

aplicados 20 μL da amostra a ser testada, na concentração de 1000 μg.mL-1. Após secagem, os

discos foram colocados em placas de ágar sangue e incubadas por 24 horas a 35 °C em estufa. Após

este período verificou-se a existência de halo de hemólise ao redor do disco de papel. Como

controle positivo foi utilizada solução de saponina 1000 μg, e como controle negativo, discos

impregnados com os solventes utilizados foram submetidos ao teste para descartar a influência

destes (Kalegari, 2011).

AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIBACTERIANA

Para avaliação da atividade antibacteriana foi utilizada a técnica de micro diluição em

caldo para a determinação da concentração inibitória mínima (CIM). Os microrganismos utilizados

na pesquisa foram: Staphylococcus aureus ATCC® 25923, Escherichia coli ATCC® 25922,

Pseudomonas aeruginosa ATCC® 27853 e Enterococcus faecalis ATCC® 29212. As linhagens de

referência permaneceram armazenadas a - 80°C em TSB com glicerol a 15%, até o momento do

uso. Para reativação, as cepas conservadas em condições de congelamento foram subcultivadas

em ágar TSA (Difco), a temperatura de 37 °C por 20-24 horas. O preparo dos inóculos para as

linhagens referência foram realizadas suspensões em tubo contendo salina estéril (NaCl a 0,85%) na

concentração de 1,0 x 108 UFC.mL-1, equivalente ao tubo 0,5 de McFarland.



Concentração inibitória mínima (CIM)

Os valores da concentração inibitória mínima foram determinados pelo método da micro

diluição em caldo (CLSI, 2008). Os extratos e frações foram preparados em etanol 10% e DMSO

2% e filtrados através de membrana milipore 0,22 µm (TPP, Trasadingen, Suíça). Na sequência o

extrato e frações foram preparados através de diluição seriada em 100 µL de caldo Mueller-Hinton

(MHB), em um intervalo de concentração de 5000 a 39 µL e as frações de 200 a 1,56 µL em

microplacas estéreis de 96 cavidades com fundo em forma de “U. As suspensões bacterianas foram

preparadas em solução salina fisiológica na concentração de 1,0 x 108 UFC/mL, equivalente ao tubo

0,5 de McFarland e em seguida inoculados em um volume de 5 µL nos orifícios, permanecendo

uma concentração final de 104 UFC/mL. O controle negativo da atividade inibitória dos diluentes,

etanol e DMSO, foram realizados adicionando-se 100 µL de solução de etanol 10% e DMSO 2%

em 100 µL de MHB e 5 µL dos inóculos bacterianos. Para o controle de esterilidade, foram

utilizados 100 µL de MHB e 100 µL dos extratos e frações. O controle positivo foi preparado com

100 µL de MHB e 5 µL dos inóculos bacterianos. As microplacas foram incubadas a 35 °C por 16 a

20 horas e posteriormente foram adicionados 20 µL de solução aquosa de Cloreto de Trifenil

Tetrazolium (Merck, Darmstadt, Alemanha) a 0,5%. As microplacas foram reincubadas por três

horas a 35 °C, e após este período foi realizada a leitura dos resultados. A formação de coloração

vermelha nos orifícios foi interpretada como ausência de atividade antibacteriana, enquanto que a

não formação da coloração vermelha foi considerada como presença de atividade antibacteriana.

Cada teste foi realizado em duplicata (Ayres et al., 2008).


CARACTERIZAÇÃO FITOQUÍMICA PRELIMINAR

Resultados obtidos a partir das análises fitoquímicas de caráter qualitativo para o material

vegetal constituído por folhas de Bauhinia ungulata L. podem ser visualizadas nas Tabelas 2 e 3.



Tabela 2 – Resultados da caracterização fitoquímica para as frações do extrato hidro alcoólico

20% obtido a partir das folhas de Bauhinia ungulata L.

METABÓLITO

VEGETAL

Fração

FH FCL FAE FR

Alcaloides Reativo Mayer

- - - -

Reativo Dragendorff

- + +

+

Reativo Bouchardat

- - - -

Reativo Bertrand - - - -

Leucoantocianidinas

+ - + -

Flavonoides Heterosídeos

flavônicos

- - + -

Oxálico-Bórico - + + -

Cumarinas Tubo - - - -

Papel - - - -

Heterosídeo

Antraquinonico

+ - - -

Esteroides/

triterpenos

Liebermann-Burchard cor

amarela

cor

rosa

cor

amarela

cor

verde

Keller Kelliani - - - -

Legenda: (+) positivo; (-) negativo. FH=Fração Hexano,

FCL=Fração Clorofórmio, FAE=Fração Acetato de Etila,

FR=Fração Hidro alcoólica Residual.

Algumas classes de substâncias podem ser caracterizadas diretamente em tecidos vegetais,

porém, na maioria das vezes é necessário a extração de um determinado grupo de compostos com

solventes adequados, e então caracterizá-los. Essa caracterização foi realizada pelo emprego de

reações químicas que resultaram no desenvolvimento de coloração e/ou precipitação característicos



(Paula et al., 2003), sugerindo a presença de flavonoides e alcaloides, que já haviam sido

encontrados nas folhas da B. ungulata (Maia Neto et al., 2008).

Com relação à metodologia utilizada, as reações qualitativas para caracterização de

alcaloides baseiam-se na formação de complexos insolúveis (precipitados), e na avaliação quanto à

presença desta classe as amostras demonstraram positividade para o teste, ocorrendo o

aparecimento de precipitado de cor laranja avermelhado para o reagente de Dragendorff. Este

reagente constitui uma solução de iodo bismutado de potássio K(BiI4) em ácido diluído que forma

precipitados laranja avermelhados quando em contato com alcaloides e compostos nitrogenados.

Como se trata de uma reação não específica para alcaloides, resultados falso-positivos

podem ser comuns (Santos, 2003), portanto, o resultado é apenas sugestivo. Quando a reação foi

realizada utilizando outros reagentes para a detecção de alcaloides os resultados foram negativos. A

presença destes compostos foi detectada em outras plantas do gênero, de acordo com a literatura,

como a B. candicans que contém o alcaloide trigonelina (Silva & Cechinel Filho, 2002) e alcaloides

β-carbolínicos harmano e eleagnina já foram identificados na B.ungulata (Maia Neto et al., 2008).

Positividade ocorreu com a FAE e FR na pesquisa de leucoantocianidinas, em que se

observou o aparecimento de coloração vermelha. Resultados positivos foram demonstrados também

através da coloração vermelha para a pesquisa de heterosídeos flavônicos na fração acetato de etila

da B. ungulata e no aparecimento de coloração amarela fluorescente sob luz ultravioleta, no teste

que utiliza oxálico bórico, para a fração hexano e fração acetato de etila, sugerindo a presença de

flavonóis. Estudos realizados com outras plantas do gênero mostram a presença de quercetina e

quercitrina, exemplos de flavonóis observados na B. purpúrea e B. tomentosa, respectivamente

(Silva & Cechinel Filho, 2002). Os flavonoides são compostos encontrados no gênero Bauhinia e

vários estudos com plantas do gênero reportam o isolamento e identificação de compostos

pertencentes a esta classe (Silva & Cechinel Filho, 2002; Reddy et al., 2003; Estrada et al., 2005;

Wu et al., 2009).

Ocorreu a formação de coloração vermelha com as frações hexano e fração acetato de etila

quando realizada a pesquisa por heterosídeos antraquinônicos, sugerindo desta forma a presença de

naftoquinonas e/ou antraquinonas.

Para a pesquisa de esteroides/triterpenos foi observada a formação de coloração amarela

com as frações hexano e acetato de etila, e este resultado indica a possível presença de um

composto que apresenta um grupamento metila no carbono 14 em sua fórmula estrutural (Miguel,

2003). Para a fração clorofórmio foi observado a formação de coloração rosa que possivelmente

sugere a presença de um composto que apresenta na sua fórmula estrutural uma função carbonila na

posição 3 e dupla ligação entre os carbonos 5 e 6. Para a fração hidro alcoólica residual foi



observada a formação de coloração verde que sugere também a presença de um composto que

apresenta na sua fórmula estrutural uma função carbonila na posição 3 e dupla ligação entre os

carbonos 5 e 6 (Miguel, 2003). Esteroides são uma classe de compostos químicos encontrados

muito comumente em plantas do gênero pesquisadas, é o caso da B. candicans, B. forficata, B.

guianensis, B. manca, B. splendens, B.uruguayensis, B.vahlii, B. variegata. Com relação aos

triterpenos a literatura reporta a presença na B.vahlii e B. variegata (Silva & Cechinel Filho, 2002).

A pesquisa utilizando o extrato aquoso (Tabela 3) obteve resultado negativo para a

presença de heterosídeos antociânicos e heterosídeos saponínicos, pois não houve formação de

espuma maior ou igual a um centímetro.

Tabela 3 - Resultados da caracterização fitoquímica com o extrato aquoso obtido a partir

das folhas de Bauhinia ungulata L.

ANÁLISE EXTRATO AQUOSO

Heterosídeos antociânicos -

Heterosídeos saponínicos -

Heterosídeos cianogênicos -

Taninos hidrolisáveis -

Taninos condensados +

Aminogrupos +

Ácidos fixos +

Ácidos voláteis -

Legenda: (+) positivo; (-) negativo.

Não foi detectada a presença de heterosídeos cianogênicos no ensaio tendo em vista a

ausência de coloração vermelha na tira de papel picro-sódico utilizado.

Na pesquisa de taninos não foi observado a presença de taninos hidrolisáveis e polifenóis,

tendo em vista a não ocorrência de coloração azul e marrom respectivamente, utilizando como

reagente o cloreto férrico. Quando a busca foi pela presença de taninos condensados, o resultado foi

considerado positivo tendo em vista ocorrência de coloração verde quando o resíduo do papel de

filtro foi lavado com solução de álcool 50% e gotejadas algumas gotas de KOH a 5%.

Na pesquisa de ácidos voláteis o valor do pH observado na fita foi superior a 7 sugerindo a

ausência destes compostos. Na pesquisa de ácidos fixos houve formação de coloração marrom

quando o reativo de Nessler foi gotejado sobre uma das manchas do resíduo amoniacal do extrato

em tira de papel de filtro, conferindo positividade ao teste e sugerindo a presença de ácidos fixos.



Os ensaios fitoquímicos preliminares foram realizados com o objetivo de servirem de guia

para o isolamento de substâncias, informando quais são os principais grupos de metabólitos

presentes na amostra. Os resultados obtidos coincidem com a composição da família descrita na

literatura, com a presença principalmente de alcaloides, flavonoides, esteroides e triterpenos. A

partir destes ensaios será possível estabelecer estratégias para a obtenção de compostos isolados

pertencentes à determinados grupamentos químicos, principalmente os flavonoides.

AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE FRENTE À Artemia salina

Os resultados obtidos referentes à avaliação da toxicidade sobre a A. salina são

apresentados na Tabela 4.

Tabela 4 – Mortalidade de Artemia salina e CL50 utilizando o extrato e frações das folhas de

Bauhinia ungulata L.

AMOSTRA CONCENTRAÇÃO µg.mL-1 /

MORTALIDADE

CL50 µg.mL-

1

IC de 95%

μg.mL-1

10 100 1000

EB 4 6 5 > 1000 -

FH 1 0 2 > 1000 -

FCL 0 6 2 > 1000 -

FAE 1 2 2 >1000 -

FR 0 2 3 > 1000 -

Metanol 0 0 0 > 1000 -

Sulfato de quinidina 16 10 18 50,12

35,80-70,16

Extrato Bruto (EB), Fração Hexânica (FH), Fração Clorofórmio (FCL),

Fração Acetato de Etila (FAE), Fração Hidro alcoólica Residual (FR).

IC= Intervalo de Confiança. CL50= concentração letal.

De acordo com Meyer et al. (1982), as amostras são consideradas ativas quando a CL50 for

menor que 1000 µg.mL-1, portanto, de acordo com os valores obtidos nenhuma das amostras

testadas apresentaram toxicidade sobre A. salina. Apesar de algumas mortes terem sido observadas

com as amostras no experimento, o número total não foi estatisticamente significativo quando

comparados ao sulfato de quinidina utilizado como controle positivo do teste e nem com o controle

negativo (metanol / solvente utilizado para solubilização das amostras).

O ensaio de toxicidade frente aos náuplios de A. salina, que são microcrustáceos de água

salgada empregados como alimento vivo para peixes, pode ser utilizado para a determinação

preliminar de toxicidade de extratos vegetais por meio da estimativa da concentração letal (CL50)

capaz de matar 50% dos náuplios (Cavalcante et al., 2000; Parra et al., 2001; Nascimento et al.,



2008), tendo como principais vantagens a fácil obtenção, rapidez de realização do ensaio além do

baixo custo (Meyer et al., 1982) e simplicidade de execução (Siqueira et al., 2001; Nascimento et

al., 2008).

Outras plantas do gênero Bauhinia foram analisadas e também não demonstraram efeitos

tóxicos, como por exemplo, a B. forficata que apresentou CL50 1780 µg.mL-1 (Figueira et al., 2012),

a B. purpurea que apresentou CL50 > 5000 µg.mL-1 (Krishnarajua et al., 2005) e o extrato bruto da

B. variegata com CL50>1000 mg.mL-1, porém este autor encontrou atividade quando testou

alcaloides totais isolados desta planta (Martínez et al., 2011). Por outro lado, o extrato acetato de

etila e o metanólico obtido das folhas e da B. rufescens foram tóxicos (0,059 e 0,389 mg.mL-1

respectivamente) (Muhammad & Sirat, 2013).

AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE HEMOLÍTICA

Para avaliação da atividade hemolítica proposta pela Farmacopeia Brasileira 5ª edição,

foram testados o EB e frações obtidas a partir das folhas da B. ungulata L., sendo que não foi

observada formação de hemólise total para nenhuma amostra em nenhuma diluição. Em todos os

tubos ocorreu a formação de depósitos de eritrócitos, demonstrando que as amostras não foram

capazes de promover hemólise total in vitro.

Resultado semelhante foi observado com a avaliação da atividade hemolítica em placas de

ágar sangue ou teste de difusão em discos, em que também não foram observados a formação de

halos de hemólise ao redor do disco de papel, característico deste método, para nenhuma amostra

analisada.

A avaliação de atividade hemolítica é considerada um indicador de toxicidade geral e

bioatividade, sendo importante na investigação da ação de extratos de plantas sobre o sangue

humano. Os testes in vitro para determinar a ação hemolítica têm sido utilizados como um dos

métodos de triagem para os diferentes agentes tóxicos (Kublik et al., 1996), incluindo a avaliação

de plantas (Gandhi & Cherian, 2000).

Os resultados obtidos confirmaram a reação negativa de Lieberman Bouchardt da marcha

fitoquímica, sugerindo a ausência de saponinas e podem indicar não toxicidade das amostras nestes

modelos, no entanto outros estudos de toxicidade in vitro e in vivo devem ser realizados.



ATIVIDADE ANTIBACTERIANA

Concentração Inibitória Mínima

A Tabela 5 apresenta os resultados obtidos na técnica de micro diluição em caldo para a

determinação da concentração inibitória mínima (CIM). A determinação da CIM vem sendo

bastante utilizada, principalmente devido à sua maior sensibilidade e uso de quantidade mínima de

reagentes, o que possibilita um maior número de réplicas, aumentando a confiabilidade dos

resultados (Ostrosky et al., 2008).

Tabela 5 - Atividade antibacteriana do extrato e frações de Bauhinia ungulata avaliada a partir do

teste de microdiluição em caldo MICRO-ORGANISMO µg.mL-1

AMOSTRA S. aureus

ATCC 25923

E. coli

ATCC 5922

P. aeruginosa

ATCC

27853

E. faecalis ATCC

29212

EB 1250 5000 5000 1250

FH >200 >200 >200 >200

FAE >200 >200 >200 >200

FCL >200 >200 >200 >200

FR >200 >200 >200 >200

Legenda: Extrato Bruto (EB), Fração Hexânica (FH), Fração Clorofórmio

(FCL), Fração Acetato de Etila (FAE), Fração Hidro alcoólica Residual (FR).

ATCC - American Type Culture Collection; CIM – Concentração

Inibitória mínima (µg.mL-1). > = superior a. Interpretação da atividade:

CMI ≥ 100 µg.mL-1 = inativo; CMI ≤ 100 µg.mL-1= ativo.

A maior parte dos trabalhos considera extratos obtidos de plantas com bom potencial

inibitório se demonstram atividade em concentrações de até 100 µg.mL-1, atividade inibitória

moderada de 100-500 µg.mL-1, atividade fraca de 500-1000 µg.mL-1 e inativos maiores que 1000

µg.mL-1 (Dall'Angol et al., 2003; Ayres et al., 2008). Por outro lado Mitscher et al. (1972)

considera inativo quando os valores da CIM estão acima de 100 µg.mL-1, pois não apresentam

interesse para uso clínico. Portanto, baseado no interesse clínico, não foi observada atividade do

extrato e frações sobre as espécies analisadas, pois ao avaliar a atividade antibacteriana do EB foi

observada CIM acima de 1000 µg.mL-1 e para as frações as CIMs obtidas encontraram-se acima de

200 µg.mL-1, que foram as maiores concentrações testadas.



Outras espécies de Bauhinia também foram analisadas com relação a atividade

antibacteriana. Martínez et al. (2011) testaram a atividade do extrato etanólico de B. variegata sobre

Escherichia coli utilizando o método da difusão em ágar sem observação de inibição do

crescimento bacteriano. O mesmo ocorreu com Enterobacter aerogenes, Providencia spp,

Pseudomonas aeruginosa, S. aureus e Klebsiella spp que se mostraram resistentes ao contato com o

extrato hidro alcoólico de B. forficata também utilizando o método da difusão em disco (Gonçalves

et al., 2013). Folhas e casca do caule de B. rufecsens foram submetidas a extração com éter de

petróleo, acetato de etila e metanol e os extratos resultantes submetidos a avaliação do potencial

antibacteriano utilizando MIC e difusão em disco. De acordo com os autores (Muhammad & Sirat,

2013) foi observada uma maior atividade da fração acetato de etila das folhas e cascas do caule

contra P.aeuroginosa e B. subtilis e do extrato metanólico contra P. aeruginosa. Eficácia

antibacteriana também foi observada com os extratos acetato de etila, n-butanol e metanol da casca

do caule de B. rufescens contra S. auereus e P. aeuroginosa (Usman, 2009). Adicionalmente, o

extrato n-hexano e metanol de B. racemosa e B. variegata foram investigados contra Bacillus

cereus, E. coli, S. aureus e P. aeruginosa, sendo o extrato metanólico mais ativo. Souza et al.

(2004) utilizaram o método da difusão em ágar para avaliar atividade dos extratos e frações da B.

forficata e B. microstachya, encontrando que somente uma fração da B. forficata foi capaz de inibir

crescimento da E. coli e S. aureus na concentração de 1.000 µg.mL-1. A B. microstachya não

apresentou atividade antibacteriana.

CONCLUSÃO

A análise fitoquímica qualitativa preliminar apontou a presença de alcaloides, flavonoides,

antraquinonas, esteroides, triterpenos e taninos condensados. As amostras testadas não foram ativas

frente às cepas bacterianas utilizadas e também não se mostraram tóxicas frente à Artemia salina

além da ausência de atividade hemolítica. A ausência de toxicidade estimula a realização de

estudos adicionais para a determinação de propriedades biológicas e terapêuticas desta

espécie.

AGRADECIMENTOS

A Capes pelo suporte financeiro e bolsas de doutorado, a Sra. Geciane Mirian da Silva pelo auxílio

com a coleta do material e ao Herbário da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul pela

identificação da espécie.



REFERÊNCIAS

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Brazilian Journal of Pharmacy

Volume 96 Número 2 Maio – Junho – Julho - Agosto / 2015

EXPEDIENTE

Editores Eméritos Nuno Álvares Pereira (in memoriam) Levy Gomes Ferreira Salvador Alves Pereira (in memoriam)

Editora-chefe Dra Carmelinda Monteiro Costa Afonso

Conselho Editorial Benedito Carlos Cordeiro (Universidade Federal Fluminense) Carla Valéria Vieira G. Feraz (Universidade Federal Fluminense) Débora Omena Futuro (Universidade Federal Fluminense) Denir Gomes Nogueira (Universidade Federal do Rio de Janeiro) Gabriela Bittencourt G. Mosegui (Universidade Federal Fluminense) Ilidio Ferreira Afonso (Instituto Hahnemanniano do Brasil) Ivone Manzalli de Sá (Universidade Federal do Rio de Janeiro) Maria Letice do Couto (Universidade Gama Filho / ABF) Maria Rita de Macedo (Escola Nacional de Saúde Pública) Sabrina Calil Elias (Universidade Federal Fluminense) Selma Rodrigues de Castilho (Universidade Federal Fluminense) Vera Lucia Luiza (Escola Nacional de Saúde Pública)

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Museu Dra Ethel Celene Norvaez Valdez

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