Reunião Clinica 25/08/2006LDC. 77 anos, branco,casado, nascido e procedente de Ribeirão Preto. Engenheiro Agrônomo.

QD. Dores musculares intensas quando usa medicamento (estatina) para redução da colesterolemia.

HMA.Paciente foi encaminhado por Cardiologista para avaliação de conduta em relação à sua hipercolesterolemia.O paciente relata que teve um episódio de dor precordial em 1994 sendo diagnosticado IAM inferior. Teve boa evolução sendo que não sabe se foi realizado trombolise. Foi realizado CAT com diagnostico de oclusão total de CD com Cx e DA normais. Após o episodio agudo foram realizados os exames de rotina sendo observado colesterol total (CT) de 287 mg/dl, trigliceridemia (TG) de 321 e HDLc de 40 mg/dl. Foi medicado com AAS 100mg/dia, Atenolol 50 mg/dia. Teve boa evolução clínica e com as medidas dietéticas propostas perdeu peso e após um ano, com de 8 kg a menos apresentava: CT de 289 mg/dl,TG de 153 mg/dl, e HDLc de 42 mg/dl. Foi então proposto o uso de estatina para redução da colesterolemia e após dois meses de uso de sinvastatina começou apresentar dor muscular intensa que o impossibilitava de realizar pequenos trabalhos em casa e mesmo realizar as caminhadas propostas pelo médico. Foi proposta a troca de sinvastatina por atorvastatina e de maneira similar, a dor muscular surgiu com intensidade tão forte quanto no primeiro episodio. Após um período de “descanso” foi prescrito rosuvastatina e a mesma seqüência se observou. Em nenhuma das situações houve elevações significativas de TGO, TGP ou CPK. Foi encaminhado para consulta a este Hospital por apresentar ainda colesterolemia elevada e não tolerar nenhuma das estatinas prescritas..

IDA - sistema digestivo, urinario, endócrino sem queixas. Sistema locomotor-ver HMA

AP – nega doenças graves. Fumou por 20 anos. Nunca foi obeso e sempre praticou alimentação prudente.

AF – pai falecido aos 86 anos por AVC, mãe aos 97 anos por IAM, um irmão que teve IAM aos 73 anos.

EFG- Paciente com bom estado geral. Mucosas úmidas e coradas. Panículo adiposo regularmente distribuído, afebril pele sem lesões sem adenomegalia. Tireóide não palpável. Pulmões limpos. Coração; duas bulhas rítmicas normofonéticas sem sopros. Apresenta uma extrassistole a cada dois ou três minutos.Abdome – plano indolor normotenso, sem viceromegalias.

PA = 110/80 mmHg FC=FP= 84 bpm Peso = 76,8 kg Altura= 1,77 m IMC= 24 kg/m2

CT = 236 mg/dl TG = 97 mg/dlHDLc = 70 mg/dlLDLc= 140 mg/dl CPK = 83 U/l (N= 21- 232)TGO = 19 U/l (N= 15 - 37)TGP = 17 U/l (N= 30 - 65)TSH = 1,9 / lU/ml (N= 0,3-4,0)

EXAMES SOLICITADOS

Síntese

Fontes Endógenas e Exógenasde Colesterol

Ácidos biliares fecais e esteróis neutros

Exógenas

Tecidosextra-hepáticos

Endógenas

ColesterolColesteroldietéticodietético

(~300–700 mg/dia)(~300–700 mg/dia) Intestino

Adaptado de Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728-777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138-2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082-1150.

ColesterolColesterolbiliarbiliar

(~1000 mg/idia)(~1000 mg/idia)~700 mg/dia

hepática(~800 mg/dia)

A FAMÍLIA DAS ESTATINAS

32%32% 1-21-2NãoNãoPravastatinaPravastatina

34%34% 1-21-2NãoNãoFluvastatinaFluvastatina

47%47% 1-21-2SimSimSinvastatinaSinvastatina

55%55% 1414SimSimAtorvasatatinaAtorvasatatina

65%65% 2020NãoNãoRosuvasatatinaRosuvasatatina

Redução

máx do

LDL-C

Redução

máx do

LDL-C

Meia vida de eliminação

(h)

Meia vida de eliminação

(h)

Metabolismo Via

CYP 3A4

Metabolismo Via

CYP 3A4

Modificado de Stein et al. Current Atherosclerosis Reportsl 2001, 1:68-72 2001

Metabolização

Hepáticae renal

Hepática

Hepáticae renal

Hepáticae renal

Hepáticae renal

Características farmacocinéticas das estatinas

Redução dos lípides por meio da dupla inibição da produção e da absorção do colesterol

Adaptado de Shepherd JAdaptado de Shepherd J Eur Cardiol Eur Cardiol suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA I suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA Int J Clin Practnt J Clin Pract 2001;55:710–716. 2001;55:710–716.

Colesterol da dietaColesterol da dieta

PRODUÇÃO NO FÍGADO REDUÇÃO DA ABSORÇÃO REDUÇÃO DA ABSORÇÃO NO INTESTINONO INTESTINO

Corrente sangüínea

LDL-CVLDL

Síntese de Síntese de colesterolcolesterol(HMG-CoA (HMG-CoA redutase)redutase)

Colesterol da bile

Quilomícrons

Esteróis e ácidos biliares fecaisEsteróis e ácidos biliares fecais

Locais paraintervenção terapêutica

ESTUDO

45

WDSCOPS

CARE

POST-CABG

AF CAPS

LIPID

GISSI

LPS

HPS

PROSPER

ALLAT-LLT

ASCOT-LLA

ALERT

CARDS

TOTAL

GRANDES ESTUDOS COM ESTATINAS

DATAS DE

REGRUTAMENTO

88 - 89

89 - 91

89 - 91

89 - 91

90 - 93

90 - 92

90 - 92

96 - 98

94 - 97

97 - 99

94 - 98

98 - 00

96 - 97

97 - 01

ANO

PUBLICAÇÃO

1994

1995

1996

1997

1998

1998

2000

2002

2002

2002

2002

2003

2003

2004

DURAÇÃO

(ANOS)

5,2

4,8

4,8

4,2

5,3

5,6

1,9

3,1

5,0

3,2

4,8

3,2

5,1

3,0

4,7

TRATAMENTO

(mg/dia)

S 20-40 x PL

P 40 x PL

P 40 x PL

L40-80 x L2,5-5,0

L 20-40 x PL

P 40 x PL

P 20 x não trat/

F 80 x PL

S 40 x PL

P 40 x PL

P 40 x usual

A 10 x PL

F 40 x PL

A 10 x PL

NÚMERO DE

PACIENTES

4444

6595

4195

1351

6605

9014

4271

1677

1677

20537

5804

10355

10355

2102 / 2338

90056Lancet 3661267-78,2005

ESTUDO

45

WDSCOPS

CARE

POST-CABG

AF CAPS

LIPID

GISSI

LPS

HPS

PROSPER

ALLAT-LLT

ASCOT-LLA

ALERT

CARDS

TOTAL

GRANDES ESTUDOS COM ESTATINAS

IDADE

(anos)

35 – 70

45 – 64

21 – 75

45 – 63(♂)

55 – 73(♀)

31 – 75

19 – 90

18 – 80

40 – 80

70 – 82

> 55

40 – 79

35 – 75

40 - 75

MULHERES

(%)

827 (19)

0

576 (14)

997 (15)

1516 (17)

587 (14%)

271 (16)

5082 *26)

3000 (52)

5051 (49)

1942 (19)

715 (34)

909 (32)

21575 (24)

DIABETES

(%)

202 (5)

76 (1)

586 (14)

155 (2)

782 (9)

582 (14)

202 (12)

5963 (29)

623 (11)

3638 (35)

2527 (25)

396 (19)

2838 (100)

18686 (21)

IAM

3530 (79)

0

4159 (100)

0

5754 (64)

4271 (100)

744 (44)

8510 (41)

776 (13)

0

0

319 (15)

0

28725 (32)

Outras

DCV

914 (21)

338 (5)

0

10 (< 1)

3248 (36)

0

933 (56)

4876 (24)

1105 (19)

1188 (11)

15 (< 1)

81 (4)

9 (< 1)

1340 (15)

Outras

Vasculares

126 (3)

193 (3)

0

(9 (< 1)

905 (10)

179 (4)

142 (8)

8865 (43)

1026 (18)

0

1435 (14)

241 (11)

97 (3)

13255 (15)

Nenhuma

0

6096 (92)

0

6431 (97)

10 (< 1)

0

0

3161 (15)

3254 (56)

9167 (89)

8860 (86)

1702 (81)

2738 (96)

41354 (46)

HISTORIA CLÍNICA (%)

Lancet 3661267-78,2005

Cholesterol Treatment Trialist Lancet 3661267-78,2005

EFEITOS PROPORCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA

EFEITOS PROPRCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA

Cholesterol Treatment Trialist Lancet 3661267-78,2005

EFEITOS PROPORCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA POR ANO DE TRATAMENTO

Cholesterol Treatment Trialist

Lancet 3661:267,2005

Eventos coronarianos nos estudos de Prevenção Secundária

O’Keefe J et al. O’Keefe J et al. JACCJACC 2004;43:2142-6 2004;43:2142-6

EV

EN

TO

S C

OR

ON

AR

IAN

OS

(%

)

Y=0,599X-4.6776

R2 = 0,9029

p< 0,001

4S-P

HPS-P

4S-S

HPS-S

PROVE-IT-AT

LIPID-P

LIPID-S

CARE-P

PROVE-IT-PR

CARE S

LDL-COLESTEROL (mg/dL)

2020

3030

00

1515

55

1010

2525

3030 5050 7070 9090 110110 130130 170170 190190150150 210210

190 mg/dL(160–189 mg/dL: opcional)†

190 mg/dL(160–189 mg/dL: opcional)†

160 mg/dL160 mg/dL0–1 FR

RA-DAC < 10 %

0–1 FR

RA-DAC < 10 %

160 mg/dL

(130 - 159 mg/dL: opcional)†

160 mg/dL

(130 - 159 mg/dL: opcional)†130 mg/dL130 mg/dL

2 FR

RA-DAC 10 - 20%

2 FR

RA-DAC 10 - 20%

130 mg/dL(100–129 mg/dL: opcional)†

130 mg/dL(100–129 mg/dL: opcional)†

100 mg/dL100 mg/dLAlto Risco

RA-DAC > 20%

Alto Risco

RA-DAC > 20%

Considerar a terapia farmacológica imediata

Considerar a terapia farmacológica imediataIniciar MEV*Iniciar MEV*Categoria de riscoCategoria de risco

III Diretrizes de Aterosclerose SBC - 2001

Sociedade Brasileira de CardiologiaDepartamento de Aterosclerose - III Diretrizes

Sociedade Brasileira de CardiologiaDepartamento de Aterosclerose - III Diretrizes

(70)

CT = 236 mg/dl TG = 97 mg/dlHDLc = 70 mg/dlLDLc= 140 mg/dl CPK = 83 U/l (N= 21- 232)TGO = 19 U/l (N= 15 - 37)TGP = 17 U/l (N= 30 - 65)TSH = 1,9 / lU/ml (N= 0,3-4,0)

EXAMES SOLICITADOS

DEFINIÇÕES DE TOXICIDADE MUSCULAR E RABDOMIOLISE CLINICAL ADVISORY ON STATIN

Miopatia –termo geral que se refere a qualquer doença dos músculos adquirida ou herdada.

Mialgia – dor ou franqueza muscular sem elevação da cretina quinase (CPK)

Miosite – sintomas musculares com aumento dos níveis de CPK

Rabdomiolise – sintomas musculares com elevação importante (10X) com elevação da creatinina consistente neuropatia e com mioglobinuria

Numero de pacientes em tratamento por um ano com estatinas que apresentaram rabdomiolise

Numero de pacientes com rabdomiolise

23 727

3 543

1 873

14,8

% por ano

0,0042

0,0282

0,0534

6,756

Monoterapia com estatina

Monoterapia com fibrato

Estatina com fibrato

Cerivastatina + fibrato

Fatores de risco para rabdomiolise induzida pelas estatina

Riscos endógenos Riscos exógenos

Idade avançada (>80 anos) Consumo de álcoolMagreza Exercícios intensosDoenças Cirurgias com intensas Renais demandas metabólicas Hepáticas Medicamentos – CYP-450 Hipotireoidismo FibratosHipertrigliceridemia Acido nicotínicoDoenças musculares Ciclosporina Deficiência de creatinina Verapamil palmitil transferase Antifúngicos azois Doença de Mc Ardle Antibióticos macrolideos Deficiência de mioadenilato Amiodarona deaminase Proteases inibidoras de HIV Warfarina Mefazoladona

MIOPATIAS INDUTORAS DE MIOGLOBINÚRIA RECORRENTE

BIOSSINTESE DO COLESTEROL

Esqualeno

Respiraçãomitocondrial

Acetil -CoA

Mevalonato

Geranil PP

EstatinasHMG-CoA redutase

Farnesil PP

Colesterol

Integ.membranas

Geranilgeranil PP

Ubiquinona

1

2

Proteinas geraniladas

Sinalização celular(Rho,Ras).Apoptose

3

4

2005 2006

157

187

256

75

110

146

4546,945,9

0

50

100

150

200

250

300

1 2 3

Co

lest

ero

l m

g/d

l

VARIAÇÃO DA COLESTEROLEMIA DO PACIENTE LDC

COLESTEROL

LDL-C

HDL-C

Pravastatina -10mg/dia + Ezetimiba 10mg/dia

Evolução dos níveis de TGO,TGP e CPK

TGO TGP CPK U/l U/l U/l

18/10/2005 19 17 83

23/01/2006 22 18 85

17/01/2006 25 18 108

Referencias <39 <41 24 - 195