retinÓides giuliana bottino especialista pela sbd preceptora ambulátório cosmiatria idpa

RETINÓIDESRETINÓIDES

Giuliana Bottino Especialista pela SBD

Preceptora ambulátório cosmiatria IDPA

RetinóidesRetinóides

Conceito: todos os componentes naturais ou sintéticos com atividade semelhante à da vitamina A, ou seja, capazes de ativar os receptores nucleares de retinóides.

Vitamina AVitamina A

Pode ser obtida através do caroteno (vegetais) e produtos animais, no intestino são convertidos, respectivamente, em retinal e retinol (análogo mais potente e principal forma de armazenamento).

Metabolismo da vitamina AMetabolismo da vitamina A O retinol é transportado para os tecidos alvos

através da proteína carreadora de retinol (RBP) e transtirretina.

A conversão do retinol para ácido-retinóico all-trans (tretinoína), forma biologicamente ativa, ocorre em 2 fases:

Retinol é oxidado a retinoaldeído (reversível). Retinoaldeído é convertido em ácido retinóico

(irreversível).

Metabolismo da vitamina AMetabolismo da vitamina A

No interior da célula o retinóide é transportado para o núcleo por proteínas citosólicas. Essas proteínas carreadoras são responsáveis pela regulação da atividade dos retinóides endógenos.

Receptores dos RetinóidesReceptores dos Retinóides Existem dois tipos de receptores nucleares de

retinóides: receptor do ácido retinóico (RAR) e receptor X do ácido retinóico (RXR).

Os RAR e RXR funcionam como fatores de transcrição gênica e de regulação da transcrição do DNA. Esse processo dará origem a síntese de proteínas que serão agonistas, neutras ou antagonistas em situações, como produção de ceratina, oncogênese, apoptose, produção de sebo, dentre outros.

Ações farmacológicas dos Ações farmacológicas dos Retinóides Retinóides

Antiproliferativasdiminuição da proliferação da epiderme e inibição da expressão de oncogenes.

Queratinizaçãoos retinóides diminuem o conteúdo total de queratina dos queratinóctos e modificam o padrão de expressão dessas queratinas.

Aparelho pilo-sebáceoredução do tamanho e função das glândulas sebáceas e modificam a composição do sebo.

Imunológicas

Classificação dos RetinóidesClassificação dos Retinóides 1a Geração: ácido retinóico (tretinoína) ou

vitamina A ácida, ácido 9-cis-retinóico (alitretinoína) e ácido 13-cis-retinóico (isotretinoína).

2a Geração: etretinato e acitretina.

3a Geração: arotenóides, bexaroteno, adapaleno, tazaroteno e motretinide.

Farmacocinética dos Farmacocinética dos RetinóidesRetinóides

Absorção aumentada em até 50% quando ingeridos com alimentação.

Metabolização hepática, no citocromo P450, 3A4.

A excreção dos retinóides é realizada através da bile e urina.

Indicações uso sistêmicoIndicações uso sistêmico

BEXAROTENO Aprovado para tratamento sistêmico de LCCT não

responsivo a tratamentos prévios.

ÁCIDO RETINÓICO Leucemia promielocítica aguda.

Indicações uso sistêmicoIndicações uso sistêmico

ACITRETINA Psoríase (pustulosa generalizada ou localizada,

eitrodérmica, recalcitrante grave e em placas extensas).

Doenças de ceratinização (Darier, PRP, ictiose e ceratodermias).

Quimioprevenção (xeroderma pigmentoso, síndrome do carcinoma basocelular, Muir-Torre, epidermodisplasia verruciforme e outros).

Indicações uso sistêmico Indicações uso sistêmico

ISOTRETINOÍNA Acne Rosácea (pápulo-pustulosa e granulomatosa) Foliculite por gram negativo Foliculite eosinofílica associada ao HIV Foliculite dissecante do couro cabeludo Hidroadenite supurativa (resultado insatisfatório) Doença de Darier, Pitiríase Rubra Pilar, Ictioses

Outras indicações menos ortodoxas da ISOTRETINOÍNA: Dermatite seborréica Fotoenvelhecimento Doença de Behçet Doença Enxerto versus Hospedeiro Escleromixedema Esteatocistoma múltiplo Granuloma anular Líquen escleroatrófico Líquen plano Lúpus eritematoso Papilomatose de Gougerot e Carteaud Infecções pelo HPV

Isotretinoína oral na AcneIsotretinoína oral na Acne

Aprovado pelo FDA em 1982 para formas nódulo-cística e recalcitrante. Atualmente empregada nas formas de acne com tendências a cicatrizes ou transtornos psicológicos agravado pela afecção.

A isotretinoína é a única medicação que atua em todos os fatores etiopatogênicos da acne.

Isotretinoína oral na AcneIsotretinoína oral na Acne Age nos queratinócitos diminuindo a coesão

entre eles reduzindo a formação de comedões.

Promove atrofia da glândula sebácea diminuição da produção e excreção do sebo.

Reduz a população de Propionibacterium acnes e bacilos Gram negativos na pele, e inibe indiretamente a quimiotaxia de neutrófilos.

P. acnes ativação dos receptores “toll-like” 2 liberação de citocinas inflamatórias.

Recentemente, foi demonstrada a ação antinflamatória e imunomoduladora do ácido retinóico diminuição da expressão dos receptores “toll-like” 2 nas membranas de monócitos humanos.



Dose diária recomendada: 0,5 a 1,0 mg/kg/dia. Dose cumulativa a ser alcançada: 120-150mg/kg. Pacientes com envolvimento do troncodose de

150 mg/kg é recomendável. Doses diárias menores que 0,5 mg/kg/dia são

utilizadas com o intuito de diminuir os efeitos colaterais, porém as chances de recidiva se tornam maiores.

Exacerbação das lesões de acne no início do tratamento.

Pacientes com maior risco de “flare-up” sexo masculino com idade inferior a 17 anos com acne grave, particularmente macrocomedões dose inicial deve ser menor que 0,5mg/kg/dia.

Esses pacientes podem utilizar um pré-tratamento com corticóide sistêmico (prednisona 0,5-1,0 mg/kg) 10 a 14 dias antes do início da isotretinoína oral e reduzido gradativamente.

Flare upFlare up

Isotretinoína oral no Isotretinoína oral no FotoenvelhecimentoFotoenvelhecimento

Observamos seu uso na prática médica com melhora clínica, porém com poucos estudos científicos. Doses menores e menor tempo de tratamento.

Faltavam estudos randomizados com avaliação histopatológica que comprovassem a remodelação dérmica com o uso da isotretinoína oral.

Tese de mestrado da Dra. Rosa Rabello.

Oral isotretinoin in photoaging: clinical and histopathological evidence of efficacy of an off-label indicationJournal of the European Academy of Dermatology and VenereologyVolume 23, Issue 2, Date: February 2009, Pages: 115-123RM Rabello-Fonseca, DR Azulay, RR Luiz, CA Mandarim-de-Lacerda, T Cuzzi, M Manela-Azulay

Contra-indicaçõesContra-indicações - gravidez ou mulher com probabilidade de engravidar; - má aderência aos métodos contraceptivos; - amamentação; - hipersensibilidade a parabenos; - leucopenia; - hipotiroidismo (bexaroteno); - elevação moderada a grave do colesterol e dos triglicerídeos; - disfunção hepática; - disfunção renal.

TeratogenicidadeTeratogenicidade Contra-indicação absoluta na gravidez (categoria

X). Ocorre teratogenicidade em 20-40% das gestações a

termo e abortamento espontâneo em cerca de 33% das gestações.

Pode acometer SNC, ACV, olhos, ouvidos, anormalidades craniofaciais, alterações ósseas e hipo ou aplasia tímica.

Período de anticoncepção após tratamento: isotretinoína - 2 meses e acitretina – 3 anos.

Rotina laboratorialRotina laboratorial

β-HCG (mensal), hemograma completo, TGO, TGP, fosfatase alcalina, gama GT, glicemia, colesterol, triglicerídeos, CPK, uréia e creatinina.

Os exames devem ser realizados antes do tratamento, 4 semanas após início do tratamento e depois a cada 3 meses ou a critério médico.

Interações medicamentosasInterações medicamentosas Drogas que aumentam o nível plasmático ou

toxicidade dos retinóidesinibidoras do citocromo P450 vitamina A, genfibrozil, tetraciclinas, macrolídeos e azóis.

Drogas que podem diminuir o nível plasmático dos retinóidesindutoras do P450 rifampicina, rifambutina, fenitoína, fenobarbital e carbamazepina.

Os retinóides podem diminuir o nível de contraceptivos à base de progesterona.

Efeitos adversos similares aos achados clínicos da Síndrome da Hipervitaminose Aressecamento da pele e mucosas, dermatite facial, quelite, alopécia, dor óssea e articular, cefaléia, hepatotoxidade e pseudotumor cerebral.

Efeitos mucocutâneos (quelite em 100% dos pacientes, ressecamento nasal, fragilidade cutânea, descamação palmo-plantar, eflúvio telógeno, unhas frágeis, tecido de granulação exuberante).

.

Efeitos colateraisEfeitos colaterais

Oculares (uso de colírios ajuda a melhorar as manifestações).

Alterações ósseas (osteoporose, fechamento prematuro das epífises, hiperostose cortical e outros). Tratamentos prolongados merecem avaliação radiográfica pré-tratamento e anual.

Alterações Hepáticas (elevação das transaminases até 3 vezes o normal diminuir a dose e maior de 3 vezes suspender a droga).



Metabolismo Lipídico fica alterado em quase metade dos casos.

Triglicerídeos > 500mg/dl ou Colesterol: 250-300mg/dl redução da dose, introdução de agentes hipolipemiantes não obtendo respostas suspender tratamento.

Teratogenicidade

Retinóides tópicosRetinóides tópicos Retinol Retinoaldeído Tretinoína Isotretinoína Adapaleno Tazaroteno Alitretinoína Fotolábeis por isso devem ser aplicados à noite.

RetinolRetinol Vitamina A na forma livre, não esterificada. O retinol é facilmente oxidado pelo calor e luz,

por isso as formulações cosméticas são elaboradas na forma esterificada da vitamina A palmitato de retinol (0,5-5%) maior estabilidade, porém menor absorção.

Outra tecnologia é o retinol encapsulado ultrasferas ou lipossomas de retinol (2-10%).

Na pele retinol oxidação ácido retinóico.

RetinoaldeídoRetinoaldeído Precursor da tretinoína.

Apresenta muitas das propriedades da tretinoína nos seus efeitos biológicos e benefícios no tratamento do fotoenvelhecimento.

Apresenta maior tolerabilidade, sendo menos irritativo do que a tretinoína.

Formulações usuais 0,05- 0,1%.

TretinoínaTretinoína

Vitamina A ácida ou ácido retinóico.

A tretinoína foi empregada para acne pela primeira vez em 1969.

Kligman et al em 1986 comprovou a eficácia dos retinóides tópicos no tratamento da pele fotoenvelhecida.


Fotoenvelhecimento após poucos meses de uso alterações histopatológicas substituição da atrofia por hiperplasia epitelial, aumento da produção de colágeno, angiogênese, maior uniformidade na distribuição dos grânulos de melanina, destruição de ceratoses actínicas microscópicas e melhora das rugas finas.


Estrias a tretinoína estimula síntese de colágeno por inibição da colagenase.

Formulações usuais: 0,01-0,1%.

Redução da irritação local com o uso do AR encapsulado em lipossomas ou micronizado.

IsotretinoínaIsotretinoína Extremamente eficaz no tratamento da acne, sendo bem menos

irritante do que a tretinoina.

Apresenta bons resultados no fotoenvelhecimento devido a estimulação da síntese de colágeno e da inibição das metaloproteinases, responsáveis pela degradação da matriz celular.

Formulações em geral 0,05%.

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AdapalenoAdapaleno Ação antinflamatória, comedolítica e

antiproliferativa.

Indicação na acne leve a moderada e também no fotoenvelhecimento.

Menos irritativo e fotossensibilizante.

Formulações com 0,1%.

TazarotenoTazaroteno

Indicações: psoríase em placas, acne e fotoenvelhecimento.

Ações antiproliferativa e antinflamatória.

Muito irritativo.

Formulações 0,05 e 0,1% em gel.

AlitretinoínaAlitretinoína

Aprovado para uso tópico em sarcoma de Kaposi cutâneo a 0,1% em gel.

Peeling de TretinoínaPeeling de Tretinoína

Como agente químico esfoliante é usada nas concentrações de 1-10% em propilenoglicol.

Recomenda-se deixar o produto na pele por cerca de 6 horas.

O efeito esfoliante é discreto.

Peeling de TretinoínaPeeling de Tretinoína

Histologicamente provoca diminuição da camada córnea, aumento da espessura da epiderme com maior organização do estrato de Malpighi e alongamento das cristas epidérmicas.

Clinicamente observa-se diminuição da hiperpigmentação e melhora da elasticidade e turgor da pele.

ConclusãoConclusão

Os retinódes orais e tópicos são medicamentos revolucionários na dermatologia, os riscos e benefícios devem sempre ser avaliados pelo médico para assegurar um tratamento seguro e efetivo.

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