O Sacubitril e uma pro droga utilizada no tramento da hipertensao e por conseguinte em associacao com

o Varsaltan apresenta bons resultados no tratamento da insuficiencia cardiaca. Uma vez que biodisponivel, o

sacubitril ira sofrer uma de-etilacao por acao de enzimas esterazes, as quais irao produzir um metabolito ativo, o

sacubitrilado, o que e responsavel pela inibicao da enzima neprisilina. Neprilisina e uma enzima zinco

dependente ,metaloprotease, a qual cliva as ligacoes peptidicas na porcao amino proteica. Tal enzi[ma e

responsavel pela degradacao de hormonios e proteinas vasoativas, como por exemplo: atrial natriuretico

peptideo, responsavel por uma vasodilatacao atrial. Neste contexto a neprisilina promove a degradacao deste

hormonio, resultando assim numa vasoconstricao, o que eleva a pressao arterial do paciente. Devido a este

efeito, a inibicao da neprisilina se faz adequada no tratamento da hipertensao.

As propriedades fisico-quimicas do sacubritil, como descrito na literatura e em analise nas aulas praticas;

em pH 7,4 a molecula encontra-se ionizada com LogD de 0,26 e logP de 3,79; possui peso molecular de

411,491g/mol e dois estereocentros. O pKa dos grupos ionizaveis e de 15,76 para porcao amino da molecula e

de 4,18 para a porcao carboxi terminal. Alem disso obedece a regra de Lipinsk. Os pontos de fusao e ebulicao

nao sao descritos na literatura. Sacubitril e seu metabolito sacubrilato possuem cinetica linear com alto indice de

ligacao as proteinas plasmaticas (94-97%), biodisponibilidade oral acima de 60%. 52 a 68% e excretado pela

urina e 37 a 48% e excretado pelas fezes, tem alto volume de distribuicao plasmatica e pode ultrapassar a

barreira hematoencefalica. A meia vida do Sacubitril e do Sacubitrilato sao de 1,1 – 3,6h e 9,9 – 11,1h

respectivamente. Em relacao a toxicicidade, os efeitos adversos mais observados foram hipotensao,

hipercalemia, tosse, tontura e insuficiencia renal.

A REA do Sacubitril ainda nao foi muito bem estabelecida; no entando, conseguimos perceber algumas

caracteristicas estruturais que sao essenciais para a interacao no sitio ativo da enzima, por exemplo: A porcao

amino terminal ira fazer ligacoes ionicas dentro do sitio ativo, as regioes com acidos carboxilicos irao efetuar

ligacoes de hidrogenio e os aneis aromaticos presente na estrutura irao fazer interacoes hidrofobicas no sitio

ativo, na regiao da fenilalanina689A. A biossintese dos compostos dicarboxilados iniciam a partir do p-

fenilbenzaldeiro e em sucessivas etapas levam a producao de tais compostos, numa sintese com 21 etapas onde

a etapa final e a adicao de uma base forte para a separacao e precipitacao do composto.