resistência microbiana e o registro de medicamentos anvisa gerência geral de medicamentos núcleo...

Resistência Microbiana e o Resistência Microbiana e o Registro de MedicamentosRegistro de Medicamentos

ANVISA ANVISA Gerência Geral de MedicamentosGerência Geral de Medicamentos

Núcleo de Gestão da Qualidade da Núcleo de Gestão da Qualidade da Informação em MedicamentosInformação em Medicamentos

Agência Nacionalde Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br


Uso Racional de MedicamentosUso Racional de Medicamentos Prescrição racionalPrescrição racional Dispensação RacionalDispensação Racional Uso racionalUso racional

Racionalidade Racionalidade xx Adequação Adequação xx Relevância Relevância


Uso Racional de MedicamentosUso Racional de MedicamentosUso Relevante de MedicamentosUso Relevante de Medicamentos

NecessidadeNecessidadeEfetividadeEfetividade

SegurançaSegurança

ComodidadeComodidade

PreçoPreço


DefiniçõesDefinições Resistência MicrobianaResistência Microbiana: capacidade dos : capacidade dos

microorganismos (especialmente das bactérias) de microorganismos (especialmente das bactérias) de resistirem ou se tornarem tolerantes a agentes resistirem ou se tornarem tolerantes a agentes quimioterápicos, antimicrobianos ou a antibióticos quimioterápicos, antimicrobianos ou a antibióticos (DeCS).(DeCS).

AntimicrobianosAntimicrobianos: substâncias que previnem a : substâncias que previnem a proliferação de agentes infecciosos ou microorganismos proliferação de agentes infecciosos ou microorganismos ou que matam agentes infecciosos para prevenir a ou que matam agentes infecciosos para prevenir a disseminação da infecção (MeSH).disseminação da infecção (MeSH).

AntibióticosAntibióticos: Substâncias produzidas por : Substâncias produzidas por microorganismos que podem inibir ou suprimir o microorganismos que podem inibir ou suprimir o crescimento de outros microorganismos (DeCS). crescimento de outros microorganismos (DeCS).


Histórico de Regulamentações da Histórico de Regulamentações da GGMED sobre AntibióticosGGMED sobre Antibióticos

Portaria n° 54/96 - Portaria n° 54/96 - Publicou o parecer do Grupo Publicou o parecer do Grupo Técnico de Estudos sobre Medicamentos AntibióticosTécnico de Estudos sobre Medicamentos Antibióticos

Portaria nº 106/94 - Portaria nº 106/94 - Recomendações do Grupo Técnico Recomendações do Grupo Técnico de Estudo Sobre Medicamentos Antidiarréicosde Estudo Sobre Medicamentos Antidiarréicos

RDC nº 134/03 - RDC nº 134/03 - Adequação de Medicamentos já Adequação de Medicamentos já RegistradosRegistrados

RDC nº 136/03RDC nº 136/03 - Dispõe sobre o Registro de Dispõe sobre o Registro de Medicamento NovoMedicamento Novo

RDC nº 40/03 - RDC nº 40/03 - Painel de Avaliação dos Medicamentos Painel de Avaliação dos Medicamentos AntigripaisAntigripais


Posicionamento do FDAPosicionamento do FDA Infecções por microorganismos resistentes são Infecções por microorganismos resistentes são adquiridas também na comunidade e não unicamente nos adquiridas também na comunidade e não unicamente nos hospitaishospitaisEspera-se que campanhas educativas e regulamentação Espera-se que campanhas educativas e regulamentação de rotulagem e/ou bulas ajudem a diminuir o uso de rotulagem e/ou bulas ajudem a diminuir o uso incorreto/inadequado dos antibióticosincorreto/inadequado dos antibióticosUso incorreto dos antibióticos: Uso incorreto dos antibióticos:

utilização para infecções virais, utilização para infecções virais, falha em indicar, na prescrição, o tempo adequado de tratamento, falha em indicar, na prescrição, o tempo adequado de tratamento, falha na aderênciafalha na aderência dos pacientes ao tratamento, dos pacientes ao tratamento, administração com líquido/alimento não adequado, administração com líquido/alimento não adequado, utilização de antibiótico de amplo espectro quando um de utilização de antibiótico de amplo espectro quando um de espectro estreito é suficienteespectro estreito é suficiente

Reducing Resistance: FDA Adopts New Antibiotic Labeling Regulations – Kelly M. Pyrek Reducing Resistance: FDA Adopts New Antibiotic Labeling Regulations – Kelly M. Pyrek (http://www.infectioncontroltoday.com/)(http://www.infectioncontroltoday.com/)


FDA - Nova Regulação para a Rotulagem FDA - Nova Regulação para a Rotulagem de Antibióticos Sistêmicos de Antibióticos Sistêmicos

(Rule 21 CFR Part 201)(Rule 21 CFR Part 201)

Na parte de “Informações para o Paciente” a bula deve informar:Na parte de “Informações para o Paciente” a bula deve informar:

que os antibióticos só devem ser utilizados para tratar infecções que os antibióticos só devem ser utilizados para tratar infecções bacterianas e que eles não tratam infecções virais como a gripe bacterianas e que eles não tratam infecções virais como a gripe comumcomum

que ainda que seja comum o paciente se sentir melhor durante o que ainda que seja comum o paciente se sentir melhor durante o tratamento, a medicação deve ser tomada exatamente no período tratamento, a medicação deve ser tomada exatamente no período de tempo e dosagem recomendada pelo médicode tempo e dosagem recomendada pelo médico

que pular doses ou não completar o período total do tratamento que pular doses ou não completar o período total do tratamento pode diminuir a efetividade do mesmo ou aumentar a probabilidade pode diminuir a efetividade do mesmo ou aumentar a probabilidade da bactéria desenvolver resistência e não ser tratada mais por este da bactéria desenvolver resistência e não ser tratada mais por este medicamento ou por outros antibióticos no futuromedicamento ou por outros antibióticos no futuro


FDA - Nova Regulação para a Rotulagem FDA - Nova Regulação para a Rotulagem de Antibióticos Sistêmicos de Antibióticos Sistêmicos

(Rule 21 CFR Part 201)(Rule 21 CFR Part 201)

Na parte de “Informações para o Profissional de Saúde” a bula deve Na parte de “Informações para o Profissional de Saúde” a bula deve informar:informar:

““Indicações e Uso”:Indicações e Uso”: para reduzir o desenvolvimento de bactérias para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes e manter a eficácia do antibiótico ele só deve ser usado para resistentes e manter a eficácia do antibiótico ele só deve ser usado para tratar ou prevenir infecções que comprovamente são causadas por tratar ou prevenir infecções que comprovamente são causadas por bactérias susceptíveis. bactérias susceptíveis.

Quando informações sobre a cultura e suscetibilidade estiverem Quando informações sobre a cultura e suscetibilidade estiverem disponíveis devem ser consideradas na seleção e modificação da terapiadisponíveis devem ser consideradas na seleção e modificação da terapia

““Precauções”:Precauções”: a prescrição de antibióticos na ausência de uma infecção a prescrição de antibióticos na ausência de uma infecção causada por bacteria(s) comprovadamente suscetível(is) é de pouco causada por bacteria(s) comprovadamente suscetível(is) é de pouco benefício para o paciente e aumenta significativamente o risco do benefício para o paciente e aumenta significativamente o risco do desenvolvimento de bactérias resistentesdesenvolvimento de bactérias resistentes

Deve encorajar os médicos a aconselhar seus pacientes sobre o uso Deve encorajar os médicos a aconselhar seus pacientes sobre o uso correto destes medicamentos e da importância de tomá-los corretamente.correto destes medicamentos e da importância de tomá-los corretamente.


Ações da EMEAAções da EMEA

O “Summary of Product Characteristics” deve O “Summary of Product Characteristics” deve mencionar:mencionar:

Propriedades farmacodinâmicas:Propriedades farmacodinâmicas:• sobre a faixa de resistência adquirida – o fabricante deve fornecer sobre a faixa de resistência adquirida – o fabricante deve fornecer

informação atualizada sobre a resistência que ofeeça informação informação atualizada sobre a resistência que ofeeça informação relevante para a prescriçãorelevante para a prescrição

Esquemas posológicos Esquemas posológicos • Os esquemas posológicos apropriados devem ser claramente Os esquemas posológicos apropriados devem ser claramente

descritos para diferentes infecções, incluindo recomendações de descritos para diferentes infecções, incluindo recomendações de dosagem baseadas em considerações farmacocinéticas e dosagem baseadas em considerações farmacocinéticas e farmacodinâmicas.farmacodinâmicas.

Revisão de todas as indicações “amplas” aprovadas no passadoRevisão de todas as indicações “amplas” aprovadas no passado

EMEA Discussion Paper on Antimicrobial Resistance, 1999EMEA Discussion Paper on Antimicrobial Resistance, 1999..


Respostas Regulatórias à Respostas Regulatórias à ResistênciaResistência

Aprovação de novos medicamentos verificando sua Aprovação de novos medicamentos verificando sua segurança, eficácia e qualidadesegurança, eficácia e qualidade

Segurança no longo prazo dos medicamentos Segurança no longo prazo dos medicamentos respondendo a dados pós-registrorespondendo a dados pós-registro

Melhoria nos medicamentos aprovados a partir do Melhoria nos medicamentos aprovados a partir do refinamento das indicações e recomendaçõesrefinamento das indicações e recomendações

Medidas tomadas por 4 agências reguladoras antes e Medidas tomadas por 4 agências reguladoras antes e após o registro para controlar a resistência a antibióticos após o registro para controlar a resistência a antibióticos foram discutidas no foram discutidas no International Forum on Antibiotic International Forum on Antibiotic Resistance (IFAR) 2003Resistance (IFAR) 2003

Metlay J.P. et al., 2006. Antimicrobial Drug Resistance, Regulation, and Research. Emerging Infectious Diseases, 12 (2), 183-190.


Base Científica para a Resposta Base Científica para a Resposta Regulatória à ResistênciaRegulatória à Resistência

Medidas para controlar a resistência devem estar Medidas para controlar a resistência devem estar baseadas em evidências científicas sobre o efeito na baseadas em evidências científicas sobre o efeito na saúde humanasaúde humana

Faltam dados quantitativos sobre as implicações clínicas Faltam dados quantitativos sobre as implicações clínicas da resistência para a maioria das infecções mais da resistência para a maioria das infecções mais comunscomuns

Os índices PK/PD podem ser usados para identificar os Os índices PK/PD podem ser usados para identificar os determinantes e implicações da resistência, reduzindo a determinantes e implicações da resistência, reduzindo a seleção de cepas resistentesseleção de cepas resistentes

Metlay J.P. et al., 2006. Antimicrobial Drug Resisitance, Regulation, and Research. Emerging Infectious Diseases, 12 (2), 183-190.


Abordagem Farmacocinética/ Abordagem Farmacocinética/ Farmacodinâmica (PK/PD)Farmacodinâmica (PK/PD)

Farmacocinética (PK): relacionado ao tempo da Farmacocinética (PK): relacionado ao tempo da concentração do antibiótico no organismoconcentração do antibiótico no organismo

Farmacodinâmica (PD): relacionado à relação entre a Farmacodinâmica (PD): relacionado à relação entre a concentração e o efeito antimicrobianoconcentração e o efeito antimicrobiano

O regime de dosagem de antibióticos tem O regime de dosagem de antibióticos tem tradicionalmente sido determinado somente por tradicionalmente sido determinado somente por parâmetros PKparâmetros PK

Com o aumento da resistência microbiana, PD se tornou Com o aumento da resistência microbiana, PD se tornou ainda mais importante pois estes parâmetros podem ser ainda mais importante pois estes parâmetros podem ser usados para estabelecer regimes de dosagem que usados para estabelecer regimes de dosagem que inibem ou previnem a resistência microbianainibem ou previnem a resistência microbiana

PK/PD Approach to Antibiotic Therapy Review. (www.rxkinetics.com/ antibiotic_pk_pd.html. Acessado em 10.03.2006.


Índices PK/PDÍndices PK/PD Tempo dependentes: T > CIMTempo dependentes: T > CIM Concentração dependentes: ASC/CIM e Cmáx/CIMConcentração dependentes: ASC/CIM e Cmáx/CIM


Abordagem Farmacocinética/ Abordagem Farmacocinética/ Farmacodinâmica (PK/PD)Farmacodinâmica (PK/PD)

Como uma ferramenta para agências reguladoras e Como uma ferramenta para agências reguladoras e indústria farmacêutica, os estudos PK/PD que integram indústria farmacêutica, os estudos PK/PD que integram dados clínicos e pré-clínicos fornecem informação crítica dados clínicos e pré-clínicos fornecem informação crítica para:para:

- Guiar o desenvolvimento de esquemas terapêuticos ideais em Guiar o desenvolvimento de esquemas terapêuticos ideais em estudos clínicosestudos clínicos

- Ajudar a definir os determinantes da seleção da resistênciaAjudar a definir os determinantes da seleção da resistência- Quantificar o efeito clínico da resistênciaQuantificar o efeito clínico da resistência- Identificar as áreas onde os padrões de resistência prejudicam Identificar as áreas onde os padrões de resistência prejudicam

mais a eficácia das terapiasmais a eficácia das terapias

Metlay J.P. et al., 2006. Antimicrobial Drug Resistance, Regulation, and Research. Emerging Infectious Diseases, 12 (2), 183-190.


Outras Medidas que Metlay et al. Outras Medidas que Metlay et al. Propõe ....Propõe ....

Revisão das Indicações: reavaliação das Revisão das Indicações: reavaliação das indicações aprovadas de um medicamento indicações aprovadas de um medicamento utilizando dados de resistência atualizadosutilizando dados de resistência atualizados

Solicitação de submissão da avaliação do risco Solicitação de submissão da avaliação do risco de resistênciade resistência

Políticas regulatórias obrigatórias para certos Políticas regulatórias obrigatórias para certos medicamentosmedicamentos

Metlay J.P. et al., 2006. Antimicrobial Drug Resisitance, Regulation, and Research. Emerging Infectious Diseases, 12 (2), 183-190.


Sugestões de Outros EstudosSugestões de Outros Estudos Dormuth C. R. et al., 2004

Efeito de cartas periódicas sobre farmacoeterapia baseada em Efeito de cartas periódicas sobre farmacoeterapia baseada em evidências no comportamento de prescriçãoevidências no comportamento de prescrição

ResultadoResultado: a probabilidade da prescrição de um medicamento : a probabilidade da prescrição de um medicamento recomendado nas “Cartas Terapêuticas” do que outro medicamento recomendado nas “Cartas Terapêuticas” do que outro medicamento da mesma classe aumentou em 30% nos 3 meses após o envio da da mesma classe aumentou em 30% nos 3 meses após o envio da carta relativo aos 3 meses anteriorescarta relativo aos 3 meses anteriores

InterpretaçãoInterpretação: O efeito combinado de uma série de cartas impressas : O efeito combinado de uma série de cartas impressas distribuídas por uma fonte confiável pode ter um efeito clinicamente distribuídas por uma fonte confiável pode ter um efeito clinicamente significante na prescrição para novos pacientes tratados significante na prescrição para novos pacientes tratados

Dormuth C. R. et al., 2004. Effect of periodic letters on evidence-based drug therapy on prescribing behavior: a randomized trial. Emerging Infectious Diseases, 12 (2), 183-190.


Sugestões de Outros EstudosSugestões de Outros Estudos Avorn J. & Solomon D. H., 2000

Fatores Culturais e Econômicos que (Des)Figuram o Uso de Fatores Culturais e Econômicos que (Des)Figuram o Uso de Antibióticos: As Bases Não-Farmacológicas da TerapêuticaAntibióticos: As Bases Não-Farmacológicas da Terapêutica

Compara várias abordagens para melhorar a racionalidade do uso Compara várias abordagens para melhorar a racionalidade do uso de antibióticos por médicos e pacientes:de antibióticos por médicos e pacientes:

Algoritmos e guias de antibióticos informatizados ou lembretes; Algoritmos e guias de antibióticos informatizados ou lembretes; Formulários de papel com mensagens educacionais e guias de Formulários de papel com mensagens educacionais e guias de

dosagem; dosagem; Aconselhamento acadêmico que é uma implementação prática de Aconselhamento acadêmico que é uma implementação prática de

princípios de marketing social;princípios de marketing social; Programas de educação pública direcionados aos consumidores podem Programas de educação pública direcionados aos consumidores podem

ajudar a reduzir a demanda inapropriada dos pacientes.ajudar a reduzir a demanda inapropriada dos pacientes.

Avorn J. & Solomon D. H., 2000. Cultural and Economic Factors That (Mis)Shape Antibiotic Use: The Nonpharmacologic Basis of Therapeutics. Ann Inter Med., 133, 128-135.


Recursos da Informação Utilizados na Prescrição de Recursos da Informação Utilizados na Prescrição de AntimicrobianosAntimicrobianos

Resultados: Resultados:

Total de 157 prescritores, Total de 157 prescritores, 55% usaram um ou mais recursos externos para ajudar nas 55% usaram um ou mais recursos externos para ajudar nas

decisões sobre suas prescrições.decisões sobre suas prescrições.• 38% consultaram outra pessoa (!!!!!)38% consultaram outra pessoa (!!!!!)

• 34% utilizaram um artigo, Internet ou computador. 34% utilizaram um artigo, Internet ou computador. 45% utilizaram somente seu próprio conhecimento e 45% utilizaram somente seu próprio conhecimento e

experiência. experiência.

Sugestões de Outros EstudosSugestões de Outros Estudos Sellman, J. S. et al., 2004

Sellman, J. S. et al., 2004. Information Resouces Used in Antimicrobial Prescribing. Journal of the American Medical Informatics Association, 11 (4), 281-284.


Sugestões para DiscussãoSugestões para DiscussãoPÓS REGISTRO DE ANTIBIÓTICOSPÓS REGISTRO DE ANTIBIÓTICOSEducação para o uso racional e correto de antibióticos (cartas Educação para o uso racional e correto de antibióticos (cartas terapêuticas)terapêuticas)Revisão das indicações antigas dos antibióticos com base em dados Revisão das indicações antigas dos antibióticos com base em dados atualizados sobre efetividade e prevalência da resistênciaatualizados sobre efetividade e prevalência da resistênciaAtualização e melhoramento de recomendações e alertas sobre Atualização e melhoramento de recomendações e alertas sobre antibióticos nas bulas: antibióticos nas bulas:

Melhorar as recomendações de dosagem (tempo e concentração) com Melhorar as recomendações de dosagem (tempo e concentração) com base em estudos de PK/PDbase em estudos de PK/PD

Dados de resistência devem estar presentes nas bulasDados de resistência devem estar presentes nas bulas

Exemplo: Exemplo: Dados de estudos clínicos em Dados de estudos clínicos em <indicação><indicação> demonstram que níveis de plasma demonstram que níveis de plasma de de <MEDICAMENTO><MEDICAMENTO> acima de uma CIM de 0,5 acima de uma CIM de 0,5μμg/ml para mais de 40% do g/ml para mais de 40% do intervalo de dose estavam relacionados a cura clínica.intervalo de dose estavam relacionados a cura clínica.


Sugestões para DiscussãoSugestões para DiscussãoREGISTRO E RENOVAÇÃO DE ANTIBIÓTICOSREGISTRO E RENOVAÇÃO DE ANTIBIÓTICOS Exigir dados de suporte PK/PD para medicamentos Exigir dados de suporte PK/PD para medicamentos

novos e de referêncianovos e de referência Solicitar a avaliação do risco de resistênciaSolicitar a avaliação do risco de resistência

EDUCAÇÃO EM SAÚDEEDUCAÇÃO EM SAÚDE Adotar abordagens diferenciadas de comunicação e Adotar abordagens diferenciadas de comunicação e

marketing do URMmarketing do URM Envio de cartas periódicas aos médicos informando sobre Envio de cartas periódicas aos médicos informando sobre

atualizações na resistência a antibióticosatualizações na resistência a antibióticos Criação de fóruns científicos e educacionaisCriação de fóruns científicos e educacionais Desenvolvimento de Guias oficiais informatizados sobre o uso Desenvolvimento de Guias oficiais informatizados sobre o uso

de medicamentos antimicrobianosde medicamentos antimicrobianos


A batalha...A batalha... A abordagem dos antibióticos e a crescente A abordagem dos antibióticos e a crescente

resistência bacteriana ao seu uso é um resistência bacteriana ao seu uso é um problema multifatorial e complexoproblema multifatorial e complexo

Sua solução requer, portanto, soluções Sua solução requer, portanto, soluções multidisciplinares e que contemplem a multidisciplinares e que contemplem a complexidade do tema.complexidade do tema.

As ações mais efetivas parecem ser aquelas de As ações mais efetivas parecem ser aquelas de disseminação de INFORMAÇÃO e EDUCAÇÂOdisseminação de INFORMAÇÃO e EDUCAÇÂO



Obrigado!Obrigado!ANVISAANVISA

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