rafaela de vargas ortigara disciplina de genética humana 09/12/2003 ciclo celular

Rafaela de Vargas OrtigaraRafaela de Vargas OrtigaraDisciplina de Genética HumanaDisciplina de Genética Humana0909//1212/2003/2003

Ciclo CelularCiclo Celular


Processo pelo qual uma célula replica seu material genético, reparte-o igualmente e o transfere para suas células filhas.

É a chave do crescimento e desenvolvi-mento normais de um organismo.

Segue-se a ele: crescimento, multiplica-ção, diferenciação celular, apoptose ou crescimento tumoral.


Fases:

• G1: 12 horas

• S: 7 a 8 horas

• G2: 3 a 4 horas

• M: 1 a 2 horas

• Total: 24 horas


Seqüência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu

receptor específico;



receptor específico; Ativação do receptor de fator de crescimento

ativando as proteínas transdutoras de sinais;




ativando as proteínas transdutoras de sinais; Transmissão do sinal até o núcleo;




ativando as proteínas transdutoras de sinais; Transmissão do sinal até o núcleo; Ativação de proteínas regulatórias nucleares;




ativando as proteínas transdutoras de sinais; Transmissão do sinal até o núcleo; Ativação de proteínas regulatórias nucleares; Entrada e progressão da célula no ciclo celular.


• Controladores positivos:


• Controladores positivos:– Ciclinas:

• Sintetizadas em fases específicas.

• Destruídas após exercerem sua função.

• Fosforilam Cdks.


• Controladores positivos:– Ciclinas:

• Sintetizadas em fases específicas.

• Destruídas após exercerem sua função.

• Fosforilam Cdks.

– Cdks (cinases dependentes de ciclina):• fosforilam proteínas-alvo.

• Expressas durante todo o ciclo, inativas.

• Ativas quando ligadas às ciclinas.


• Controladores negativos:– CKIs (Inibidores de Cdk):

• seletivos sobre ciclina D/Cdk4 e Cdk6: p15, p16, p18, p19

• Cdks em geral: p21, p27, p57





– Estimuladores de CKIs:• p53






– Complexo ubiquitina de degradação de proteínas






– Complexo ubiquitina de degradação de proteínas– Fosfatases


G1 (Gap 1)• Estímulo de crescimento• Síntese de ciclina D e sua ligação com Cdk4 e Cdk6• Síntese de ciclina E e sua ligação com Cdk2• ciclinaD/Cdk4 e 6 e ciclinaE/Cdk2 fosforilam

pRb/E2F• E2F é liberado• Progressão do ciclo para fase S


• pRb– Desfosforilada restringe progressão do ciclo– Fosforilada permite progressão do ciclo– Mutação no gene Rb: pRb perde o controle do

ciclo – associação com tumores– CKI p21 e p53 podem interferir na fosforilação do

pRb (controle negativo)


• Dano no DNA Checkpoint G1-S– Principal controlador: p53 (supressora de tumor)

• pára a progressão do ciclo quando há condições adversas

• Ativa transcrição do gene que codifica CKI p21

• p21 bloqueia atividade de cinase do complexo ciclina/Cdk

• Célula pára em G1:





• p21 bloqueia atividade de cinase do complexo ciclina/Cdk Reparo no DNA






• p21 bloqueia atividade de cinase do complexo ciclina/Cdk Reparo no DNA


Morte celular programada


• Checkpoint G1-S– Outro controlador: CKI p27– Inativa o complexo ciclina E/Cdk2– A célula não progride para a fase S – pode ser degradado por fatores de crescimento

desfazendo o bloqueio


S (Síntese)• A entrada na fase S é dependente do funcionamento de

complexos ciclina/Cdk• ciclinaA se liga à Cdk2 pouco antes da síntese do DNA• fosforila proteínas envolvidas na origem de replicação


G2 (Gap 2)• início da condensação da cromatina• formação do complexo cdc2/ciclina B – MPF (Fator

Promotor da Mitose), mas permanece inativo• é fosforilado e desfosforilado em etapas seqüenciais • torna-se ativo:

• Bloqueia uma segunda replicação do DNA

• célula é encaminhada à mitose (fase M)


Categoria Oncogene Tumores associados

Fatores de crescimento PDGF-cadeia beta Sis astrocitoma

Receptores de fator de crescimento

Família EGF Erb carcinoma de célula escamosa; astrocitoma; adenocarcinoma de mama, ovário e estômago

Proteínas transdutoras de sinais

Ligadas ao GTP Ras carcinoma de cólon, pulmão e pâncreas; melanoma; leucemia mielóide aguda e linfoblástica; carcinoma de tireóide; carcinoma do trato genitourinário

Proteínas reguladoras nucleares

Ativadores da transcrição

Myc

N-myc

linfoma de Burkitt; carcinoma de pulmão, mama e colo uterino; neuroblastoma

Reguladores do ciclo celular

Ciclinas Ciclina D Câncer de mama, esôfago e fígado

CDK CDK4 Glioblastoma; melanoma e sarcoma


S

G2

M


G2

M


M

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