racional ampk synergy · mudanças de estilo de vida geradas pela urbanização (who, 2015; sample...

INFORMAÇÃO CONFIDENCIAL

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ApresentaçãoComercial

AMPKSynergy

SãoPaulo

2017


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Índice

1. Obesidadeediabetesmellitustipo2....................................................3

2. AenzimaAMPK....................................................................................4

2.1 OpapeldaAMPKnotratamentodaobesidadeedodiabetesmellitustipo2

2.1.1 AMPKnaregulaçãodometabolismolipídico...........................................5

2.1.2 AMPKnaregulaçãodometabolismodaglicose......................................6

2.1.3 AMPKnocontroledafomeedasaciedade.............................................8

3. Compostos bioativos eminerais importantes para AMPK no tratamento

daobesidadeedodiabetesmellitustipo2...................................................9

3.1 Theracurmin®..........................................................................................9

3.2 Jiaogulan(Gynostemmaphentaphyllum)..............................................11

3.3 Potentillachinensis................................................................................12

3.4 Cromoglicinato.....................................................................................13

3.5 Vanádioglicinato...................................................................................15

4. AMPKSynergy.....................................................................................17

4.1 Posologiaeindicação............................................................................17

4.2 Diferencialdemercado.........................................................................18

5. Referênciasbibliográficas...................................................................19


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1.Obesidadeediabetesmellitustipo2

Em termos gerais, a obesidade é caracterizada pelo desequilíbrio entre a quantidade de

energia consumida e a gasta pelo corpo, que gera acúmulo de tecido adiposo e,

consequentemente, complicações à saúde. Dentre as principais causas da obesidade,

destacam-se o consumo excessivo de produtos de alta densidade energética e com alto teor de

gorduras saturadas e/ou açúcares, além do aumento da inatividade física associado a

mudanças de estilo de vida geradas pela urbanização (WHO, 2015; SAMPLE et al., 2015).

Segundo a Organização Mundial da Saúde, a prevalência de casos de obesidade em

todo o mundo duplicou entre 1980 e 2014, quando o número de adultos (com 18 anos de

idade ou mais) com sobrepeso já ultrapassava 1,9 bilhões e, dentre estes, 600 milhões já eram

considerados obesos. No que se refere às crianças com idade inferior a 5 anos, em 2013, 42

milhões delas também já apresentavam obesidade ou sobrepeso (WHO, 2015).

Já o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é resultado da inefetividade da insulina no

organismo e é ocasionado principalmente pela alimentação inadequada associada à

obesidadeeàinatividadefísica.Éumdostiposdediabetesmaiscomunsnostemposatuais

(WHO,2015).

DadosdaOrganizaçãoMundial da Saúdemostramqueonúmerodediabéticosno

mundo saltou de 108 milhões em 1980 para 422 milhões em 2014, que correspondem,

respectivamentea4,7%e8,5%dapopulaçãoadultadecadaumdestesperíodos.Amaior

partedestesnovoscasossurgemempaísesdemédioebaixodesenvolvimento(inclusive,no

Brasil).Emrelaçãoàmortalidade,estima-sequeem2012cercade1,5milhõesdemortes

foram causadas diretamente por esta doença, enquanto outros 2,2 milhões delas foram

associadasàhiperglicemia(queéumdosprimeirossinaisdoDM2).Prevê-sequeem2030o

diabetessejaa7aprincipalcausademorteemtodoomundo(WHO,2015b).


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2.AenzimaAMPK

A proteínaquinase ativadapormonofosfatode adenosina (AMPK) é umaenzima

heterotrimérica,ouseja,formadapor3subunidades,α,βeδ(conformeilustraaFigura1),

as quais apresentamdiferentes subtipos, de acordo como órgão onde são expressas (no

fígado humano, por exemplo, predomina a β1, enquanto no músculo esquelético, a β2

(THORNTONetal.,1998)).Assubunidadesβeδtêmfunçõesrelacionadasàregulação,como

por exemplo, o controle da razão AMP (monofosfato de adenosina) : ATP (trifosfato de

adenosina), realizado pela subunidade δ, enquanto as funções catalíticas, tais como a β-

oxidaçãodeácidosgraxos,decorremdaativaçãodasubunidadeα(PIMENTELetal.,2013).

Comoseupróprionomejádemonstra,aAMPKéativadaporaltasconcentraçõesde

AMP, mais precisamente pelo aumento da razão AMP:ATP citado anteriormente, que

estimulamafosforilaçãodasubunidadeαemresíduosdetreonina172(Figura1)(PIMENTEL

etal.,2013).

Figura 1. Estrutura proteica heterotrimérica da AMPK(proteínaquinaseativadapormonofosfatodeadenosina)eas respectivas funções de cada subunidade, bem como aativaçãodaenzimanasubunidadeα,atravésdafosforilaçãoatreonina172(fonte:Pimenteletal.,2013).


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2.1OpapeldaAMPKnotratamentodaobesidadeedodiabetesmellitustipo2

Diversosestudoscientíficosrecentesmostrama influênciadaAMPKnocontroledo

peso corporal e da ingestão alimentar (fome/saciedade), bem como no tratamento e na

prevençãodoDM2.Poressemotivo,estaenzimatemsetornadoalvodasterapiasclínicas

maismodernas(PEPINetal.,2016;PIMENTELetal.,2013;CLARETetal.,2011;LÓPEZetal.,

2010).

2.1.1AMPKnaregulaçãodometabolismolipídico

OsmecanismosquemostramopapeldaAMPKsobreometabolismo lipídicoestão

ilustradosnaFigura2edetalhadosaseguir:

- inibição da síntese hepática de ácidos graxos, triglicérides e ésteres, através da

induçãoàdiminuiçãodaatividadedasenzimas-chavedesteprocesso,asaber:acetil

CoA carboxilase (AAC), GPAT-1 (glicerol-3-fosfatase aciltransferase-1) e 3-hidrox-3-

metilglutaril CoA redutase (HMG-CoA redutase) (EJAZ et al., 2009; CORTON et al.,

1994);

- ativação daβ-oxidação de ácidos graxos no fígado, devido àmesma inibição da

AAC, citada logo acima, que por sua vez inibe a produção demalonilCoA e assim,

estimulaaatuaçãodaenzimaCPT-1 (carnitinapalmitoil transferase1), responsável

pela translocação de ácidos graxos do citosol à mitocôndria, para que lá sejam

oxidados(WINDER;HARDIE,1999;VELASCOetal.,1997);

- redução da lipogênese nos tecidos adiposos, devido à fosforilação da ACC que,

conforme detalhado anteriormente, estimula a oxidação lipídica (SULLIVAN et al.,


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1994).

Figura2.MecanismosquedemonstramaspropriedadesdaAMPKsobreometabolismolipídico(Fonte:Ejazetal.,2009-adaptado).

2.1.2AMPKnaregulaçãodometabolismodaglicose

AAMPKparticipasignificativamentedacaptaçãodeglicosepelomúsculoesquelético

epelosadipócitosatravésdoprocessodemostradonaFigura3.Umavezqueainsulinaliga-

seaoseureceptorcelulardemembrana,aproteínaAkt(intracelular)éativadapor2vias:

pela proteína quinase 1 dependente de fosfoinositídeo (PDK1) e pelo complexo mTOR2

(proteína-alvo da rapamicina em mamíferos tipo 2). Uma vez ativada, a Akt estimula a

fosforilaçãodocomplexoAS160/TBC1D1(formasmaisativas),comageraçãodetreoninae

deisoformasmenosativasdestescomplexos.Estareaçãoestimulaaconversãodaproteína

Rab-GDPase(formapoucoativa)emsuaisoformaRab-GTPase(muitoativa),eistoporfim,

leva à translocação de vesículas do transportador de glicose tipo 4 (GLUT4) à periferia

celular, onde ele funde-se à membrana para captar glicose para dentro da célula

(SAKAMOTOetal.,2008).

Outro importante estímulo a esta importante translocação do GLUT4, mas que


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ocorredeformaindependentedaliberaçãodeinsulina(equeéapartemaisrelevantedeste

estudo), é a ativaçãodaAMPK.Promovidaprincipalmentepela atividade física (contração

muscular),viaaumentodarazãoAMP:ATPedaconcentraçãodecálciointracelular,aAMPK

éativadaviaproteínaquinasedependentedeCa2+/calmodulina(CaMKK),eassim,também

promove fosforilação do complexo AS160/TBC1D1 até, por fim, também ativar o

transportador GLUT4 da mesma forma detalhada no parágrafo anterior (Figura 3)

(SAKAMOTOetal.,2008).

Figura 3. Mecanismos que demonstram as propriedades da AMPK sobre o metabolismo da glicose (Fonte:Sakamotoetal.,2008-adaptado).

Outraviadecontroledasensibilidadeàinsulina,ondeaAMPKtambémexercepapel

relevante,estánacapacidadedestaenzimainibiraaçãodaHMG-CoAredutase,responsável

pelasíntesedecolesterol(Figura2),oqualposteriormentetendeadepositar-seemdiversas

células, dentre elas as células β-pancreáticas, e assim, pode alterar seu funcionamento


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(PEPINetal.,2016).

2.1.3AMPKnocontroledafomeedasaciedade

Ocontroledafomeedasaciedade,bemcomodogastoenergéticocorporalsedão

no sistema nervoso central,mais especificamente no hipotálamo (MORTON et al., 2006).

Neste contexto, destaca-se a importância da AMPK, como uma das principais enzimas

moduladoras das sinalizações hormonais e nutricionais neste sistema (MINOKOSHI et al.,

2004).

AlgunsexemplosdeatuaçãodaAMPKnosistemanervosocentral,querefletemna

manutençãodopesocoporalsão:

- participaçãonocontroledaexpressãogênicadeneuropeptídeoscomoNPY

(neuropeptídeoY,deaçãoorexígena)eleptina(anorexígeno),dentreoutros

relacionadosaocontroledeapetite(CLARETetal.,2011;KAHNetal.,2005);

- modulação da ação de hormônios tireoidianos no hipotálamo, que reflete

nahomeostaseenergéticadetodoocorpo(LÓPEZetal.,2010).


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3.CompostosbioativosemineraisimportantesparaAMPKnotratamentoda

obesidadeedodiabetesmellitustipo2

3.1Theracurmin®

PesquisascientíficasquebuscamcompostosnaturaisativadoresdaAMPKconcluem

queasprincipaissubstânciasresponsáveisporestafunçãosãoospolifenóis(HARDIE,2016).

Dentreeles,destaca-seacurcumina.

Presente naturalmente no açafrão ou cúrcuma (Curcuma longa), a curcumina

tambémébemconhecidaporsuaspropriedadesantioxidanteeanti-inflamatória(MENON;

SUDHEER,2007).OsestudosquedemonstramsuacapacidadedeativaraAMPK,ressaltam

como principais efeitos desta ativação a redução da síntese e o aumento da oxidação de

ácidosgraxos(EJAZetal.,2009),bemcomoamelhoradoquadrodoDM2(JIMÉNEZ-FLORES

etal.,2014).

Noquedizrespeitoàcapacidadedacurcuminadereduzirasíntesedeácidosgraxos,

eaomesmotempo,favorecersuaoxidação,osmecanismosestãoilustradosnaFigura4.A

reduçãodasínteselipídicasedáporque,umavezqueestepolifenolativaaAMPK,elereduz

aexpressãogênicadeGPAT-1eaumentaadeCPT-1,oqueresultatantonadiminuiçãoda

concentraçãodeacil-CoAdecadeialonga(econsequentemente,emmenossubstratopara

sínteselipídica),quantonaativaçãodaβ-oxidaçãodeácidosgraxos(EJAZetal.,2009).


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Figura4.EfeitodacurcuminasobreaativaçãodaAMPKno aumentodeoxidaçãoe reduçãode síntese lipídica(fonte:Ejazetal,2009-adaptado).

Já em relação aos efeitos da ativação da AMPK pela curcumina sobre o DM2,

Jiménez-Flores et al. (2014) mostraram que este polifenol favoreceu o aumento da

expressãogênicadestaproteínaem50%nofígadodeanimaisdiabéticos.Esteaumentode

AMPK hepático resultou em redução significativa da produção de glicose e de gorduras

hepáticas,eassim,emaumentosignificativodasensibilidadeàinsulinaeadequaçãodopeso

corporal. Com isso, é possível afirmar que a curcumina é efetiva no tratamento e na

prevençãodoDM2edaobesidade,graçasàsuacapacidadedeaumentaraexpressãogênica

deAMPK.

Nota-seatéaquiagranderelevânciadainserçãodacurcuminaemsuplementosque

tratameprevinemobesidadeeDM2.Contudo,oúnicoentraveparaainclusãodiretadeste

composto em formulações para este fim está em sua baixa biodisponibilidade. Ou seja,

apesar dos benefícios da curcumina serem comprovados, sua ingestão oral por humanos

resultaembaixaabsorçãoepoucoalcancedoprincípioativonostecidos-alvo(ANANDetal.,

2007). Para resolução deste problema, foi desenvolvido o Theracurmin®: um composto à

base de derivados de curcumina, com biodisponibilidade 27 vezes maior do que a de

suplementos convencionais deste polifenol (conforme ilustra o Gráfico). Publicações

científicasrecentestêmconfirmado,nãoapenasaaltabiodisponibilidadedoTheracurmin®


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(SASAKIetal,2011),mastambémsuacapacidadedepotencializarosefeitosdacurcumina

emhumanos(SHIMATSUetal.,2012).Asegurançadeusodesteprodutoàsaúdehumana

tambémfoiinvestigadaeconfirmadaporKanaietal.(2013).

Gráfico. Comparação entre as concentrações plasmáticas demetabólitos da curcumina entre indivíduos saudáveissuplementados com Theracurmin® em comparação comindivíduosquereceberamsuplementoconvencionaldecurcumina(fonte:Sasaki,2011).

3.2Jiagoulan(Gynostemmapentaphyllum)

PlantatípicadepaísesasiáticoscomoChina,Vietnã,JapãoeMalásia,ajiaogulan(G.

pentaphyllum)étradicionalmenteutilizadaemformadecháemterapiaschinesasdevidoàs

suas propriedades antioxidante, antiobesidade, anticâncer e antidiabetes, todas já

comprovadascientificamente(LOKMANetal.,2015;PARKetal.,2014;WANGetal.,2014).

Para investigaçãodoefeitoda jiaogulansobreasensibilidadeà insulina,umestudo

desenvolvido por Lokman et al. (2015) com ratos diabéticos, que receberam extrato de

jiaogulan por 2 semanas mostrou que, ao final deste período, os animais apresentaram

aumentosignificativodasensibilidadeedaliberaçãodeinsulinapelopâncreas.Aoavaliarem

isoladamente as células β-pancreáticas destes animais na presença de glicose, as células

referentes ao grupo tratado com o extrato também liberaram uma quantidademaior de

insulina.


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Outro estudo publicado pela Biorganic & Medicinal Chemistry investigou o

mecanismo pelo qual os componentes da jiaogulan favorecem este aumento de

sensibilidadeàinsulina.Oscompostosbioativosdaplantaforamisoladoseinseridosemum

meio de cultura de células musculares. Como resultado, observou-se que estas células

apresentavammaiorβ-oxidaçãolipídicaemaiortranslocaçãodeGLUT4,ambosporativação

da AMPK, quando esta era estimulada especificamente por compostos da jiaogulan

denominadosdamulinaAeB(saponinas)(NGUYENetal.,2011).Estesmesmoscompostos,

quando isolados e administrados a ratos obesos, promoveram redução de peso e

normalização de colesterolemia por, novamente, favorecerem tanto a β-oxidação das

gorduras quanto a captação de glicose via ativação daAMPK (GAUHAR et al., 2012). Esta

comprovação reforça a eficácia da jiagoulan no metabolismo da glicose e de lipídeos, e

consequentemente,suaimportâncianotratamentoenaprevençãodoDM2edaobesidade

(GAUHAR,etal.,2012;NGUYENetal.,2011).

Asegurançaquantoaousodoextratodestaplantaàsaúdehumanatambémjá foi

confirmadaepublicadapelarevistaObesity(PARKetal.,2014).

3.3Potentillachinensis

Plantaoriginalmenteasiática,aP.chinensistem19compostosbioativos(flavonoides)

cujas propriedades terapêuticas que se destacam são: anticâncer, antioxidante e

antiinflamatória(JANGetal.,2011;TOMCZYK;LATTÉ,2009;LIUetal.,2006).

Atribui-se a capacidade antioxidante desta planta ao fato de seus compostos

reduzirem a expressão gênica de COX-2 (cicloxigenase-2), característica de processos


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inflamatórios)eporinibiremaatividadedaenzimaiNOS(óxidonítricosintaseindutível),que

por sua vez, estimula a produção de óxido nítrico (um potente vasodilatador, capaz de

acelerarprocessosinflamatórios).Jásuapropriedadeantioxidantedeve-seàhabilidadedos

compostos da planta sequestrarem e reduzirem radicais livres (JANG et al, 2011). Tais

propriedadesdaP.chinensisevidenciamseupotencialdeatuaçãopositivanotratamentode

doençascomoobesidadeeresistênciaàinsulina,umavezqueestassãocaracterizadaspor

processosinflamatóriosimportantesealtaproduçãoderadicaislivres.

Além disso, sabe-se que a P. chinensis também contribui para tratamento e

prevençãodoDM2pelaaçãodeseusderivadosdetilirosídeos(flavonoides),quefavorecem

atranslocaçãodoGLUT4viaAMPK.Istosignificadizerqueestescompostospotencializamda

captaçãodeglicose(principalmentenosadipócitosemiócitos,ondehámaiorexpressãode

GLUT4) e assim, promovemmaior sensibilidade à insulina (SHI et al, 2011;MCGEE et al.,

2008).

3.4Cromoglicinato

O cromo é um mineral envolvido, direta ou indiretamente, no metabolismo de

carboidratos, lipídeos e proteínas, devido à sua capacidade de potencializar a ação da

insulina. O mecanismo que explica esta potencialização está associado à forma

biologicamenteativadocromo,denominadaholoLMWCr(substâncialigadoradocromode

baixo peso molecular); sua forma inativa é denominada apoLMWCr. Este oligopeptídeo,

além de ligar a insulina ao seu receptor (IR) na membrana celular, estimula a atividade

quinase deste receptor, a qual desencadeia o mecanismo de captação da glicose, e

desacopla-se do IR quando os níveis de insulina são reduzidos (Figura 5) (MARREIRO;


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COZZOLINO,2005).

Figura5. Papeldo cromonapotencializaçãodaaçãoda insulina, atravésda sua formabiologicamenteativaholoLMWCr(Fonte:Davis;Vicent,1997.Adaptadopor:Marreiro;Cozzolino,2005)

Através deste mecanismo, a suplementação de cromo aumenta a sensibilidade à

insulina e é efetivano tratamentoenaprevençãodoDM2.Contudo, para garantia desta

efetividade é fundamental selecionar adequadamente a forma com a qual o cromo será

disponibilizado no suplemento. Isso porque suplementos de minerais convencionais (na

formainorgânica)nãotêmbiodisponibilidadesuficienteparatrazerosresultadosesperados.

Daí vem a importância do mineral na forma de quelato, ou seja, ligado a moléculas de

aminoácido (como a glicina ligada ao cromo, neste caso, que resulta namolécula cromo

glicinato).Estaligaçãoéestávelosuficienteparanãopermitirqueomineralsejadegradado

ousofraqualquerinterferêncianotratodigestório;sendoassim,elechegaatéseusítiode

ação de forma íntegra. Outra vantagem da administração do mineral quelato está na

ausência de efeitos colaterais, devido à menor posologia, em comparação com os

convencionais(poisaabsorçãoeoaproveitamentodosmineraisquelatosnoorganismosão


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bemmaiores,oquegaranteefetividadesobdosesbemmenores)(ASHMEAD,2012).

3.5Vanádioglicinato

Ovanádio é umdosminerais demaior influência sobre ometabolismoda glicose,

principalmente devido à sua ação insulina-símile (GRUZEWSKA et al., 2014; OLSZEWER,

2002).Alémdisso,jásãobemestabelecidasassuaspropriedadesrelacionadasa:capacidade

antioxidante, participação na expressão gênica de enzimas relacionadas ao metabolismo

lipídico e de glicose e potencialização da oxidação lipídica em adipócitos (por ativação da

AMPK)(GRUZEWSKAetal.,2014).

O mecanismo pelo qual o vanádio é considerado mimetizador da insulina está

ilustradonaFigura6.Estemineraltemacapacidadedeativarasviasque,aofinal,levamà

translocação do GLUT4 e à captação de glicose pela célula, de forma independente da

presença da insulina. Além disso, o vanádio favorece a oxidação de carboidratos, ácidos

graxoseaminoácidosnamitocôndria,pormeiodaativaçãodociclodoácidotricarboxílico

(TCA),pertencenteaociclodeKrebs(GRUZEWSKAetal.,2014).

O iníciodesteprocessodeativaçãodatranslocaçãodoGLUT4émarcadopelaação

dovanádiosobreossubstratosreceptoresdeinsulina(IRS),queresultanaautofosforilação

dos mesmos em resíduos de tirosina (PTP, do inglês, protein tyrosine phosphorylation).

Assim, os IRSs ativam alostericamente a fosfatidilinositol trifosfato (PIP3) a quinase

fosfoinositídeo-dependentee,por fim, aproteínaquinaseB (PKBouAkt), quepromovea

translocaçãodoGLUT4paraamembranacelular,eassim,acaptaçãodeglicose.Ovanádio

tambémparticipadiretamentedesteprocessodeentradadaglicosenacélula,bemcomoda


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conversãodaglicoseemenergia,pormeiodaativaçãodaglicose-6-fosfatodesidrogenase

(G-6-P), que gera produção de frutose-6-fosfato (F-6-P – substrato para a produção de

energia através do ciclo de Krebs) (Figura 6) (GRUZEWSKA et al., 2014; CARICILLI; SAAD,

2013).

Figura6.Mecanismoinsulina-símiledovanádio(fonte:Gruzewskaetal.,2014-adaptado).

Outra informação importante em relação ao vanádio é relacionada à sua ingestão

atravésdefontesalimentares.Oconsumomédiodestenutrienteédecercade10a160mcg

pordia,entreindivíduosqueincluemnaalimentaçãocotidianaalimentoscomocogumelos,

espinafre, erva-doce, salsa e frutos-do-mar. Porém,o vanádiopresentenestas fontes tem

pouca estabilidade no ambiente ácido estomacal; por isso, deste total de vanádio

consumido,apenas1a10%éabsorvido(GRUZEWSKAetal.,2014).Daí,nota-semaisuma


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vez,anecessidadedeumaadequadasuplementaçãocomestemineralemformadequelato

(vanádioglicinato)que,assimcomovistoanteriormenteemrelaçãoaocromoquelato,não

sofre degradação no trato digestório e alcança seus tecidos-alvo commaior eficácia, sob

menores dosagens (em comparação com suplementos convencionais à base de vanádio)

(ASHMEAD,2012).

4.AMPKSynergy®

Tendo em vista todos os pontos detalhados até então, não apenas em relação ao

papeldaenzimaAMPKnotratamentoenaprevençãodaobesidadeedoDM2,mastambém

sobretodososcompostosbioativosemineraisquelatosqueexercempapelfundamentalna

ativação desta enzima e namelhora da sensibilidade à insulina, foi desenvolvido o AMPK

Synergy®,cujasinformaçõestécnicaspodemservistasnostópicosaseguir.

4.1Posologiaeindicação

AMPKSynergy®______________________________200mg

Tomar1dose2vezesaodia,30minantesdarefeição


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4.2 Diferencialdemercado

OmercadobrasileiroatualapresentaopçõesdeprodutosquevisamativaraAMPK,

porém são à base, apenas, de extrato de jiaogulan. O AMPK Synergy® traz, além deste

extrato, outros compostos e minerais que, além de potencializarem a ação da AMPK de

forma mais integrada, também favorecem o metabolismo da glicose por aumentarem

diretamenteasensibilidadeàinsulina.Assim,oAMPKSynergy®éaopçãomaiscompletado

mercadoparatratamentoeprevençãodasíndromemetabólica(especificamente,obesidade

eDM2)atravésdaativaçãoAMPKassociadaàpotencializaçãodasensibilidadeàinsulina.


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5.Referênciasbiobliográficas:

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