Quimioterapia das Doenças Neoplásicas

Alunos: Francielle; Jennifer; Manoel; Mariana; Marianne; Matheus; Naysa; Rafael

Professor: Thiago

O que é o Câncer? Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças

que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo;

Formação de Tumores Acúmulo de células cancerosas ou neoplasias malignas.

Multiplicação acelerada das células;

* Tumor benigno Massa localizada de

células. Multiplicação vagarosa; Fonte: INCA, 2014

Tecido Neoplásico Tumor benigno: células de tamanho, forma e arranjo arquitetural normal;

Tumor maligno: células pleomórficas (vários tamanhos e formas), em

configuração desordenada (exame de Papanicolau);

Células anaplásicas: reverso da diferenciação com aumento da capacidade

reprodutiva e redução da especialização funcional;

Estroma fibroso: tecido conjuntivo que suporta as células tumorais –tumores

densos. Os tumores malignos variam na capacidade de estimular os fibroblastos

para produção dos componentes estromais;

Estroma vascular – Angiogénese:

Ao crescer o tumor precisa de mais nutrientes, formando-se novos vasos por

ação de fatores de crescimento endoteliais;

Benigno

Crescimento lento e ordenado pouca lesão do tecido circundante;

Cápsula fibrosa com linha de separação do tecido normal e de

fácil remoção cirúrgica;

Prognóstico favorável.

Maligno

Crescimento rápido agressivamente invasivo, com

envio de colunas celulares para o interior do tecido normal;

Cápsula rara ou incompleta e sem linha de separação definida difícil

remoção cirúrgica.

Metástase: migração do tumor primário originando tumores

secundários (diferencia o maligno do benigno)

Prognóstico desfavorávelFonte: SaúdeON, 2011

O que causa o câncer? Causas externas: Meio Ambiente; hábitos e costumes;

Causas internas: Geneticamente pré determinadas; ligadas a capacidade do organismo em se defender;

80 a 90% dos casos de câncer estão associados a fatores ambientais;

Meio ambiente esse, que engloba o ambiente em geral, o ambiente ocupacional, o ambiente social e cultural, que está

relacionado com o estilo e hábito de vida das pessoas, o ambiente de consumo, que refere-se aos mesmos;

Fatores de risco da Natureza Ambiental

Hábitos Alimentares

Alimentos ricos em gorduras: carne vermlha; frituras; leite integral e derivados;

Nitritos: conservantes – se tornam em nitrosaminas no estômago (picles; salsichas);

Defumados e churrascos: Alcatrão (provenientrs da queima do carão e da madeira;

Alimentos preservados em sal; Tabagismo; Obesidade;

Como surge o câncer?

Genes: arquivos que guardam e fornecem instruções para a organização das estruturas, formas e atividades das células no organismo;

DNA: informação genética; passam informações para o funcionamento da célula;

Mutação genética: alterações no DNA dos genes;

Protooncogenes: genes especiais, inativos em células normais;

Oncogenes: protooncogenes ativados, responsáveis pela “cancerização” das células normais;Fonte: Disrupt 3D,

2013

Como se comporta as células cancerosas? Multiplicam-se de maneira descontrolada;

Têm capacidade para formar novos vasos sanguíneos que as nutrirão e manterão as atividades de crescimento descontrolado;

O acúmulo dessas células forma os tumores malignos; Adquirem a capacidade de se desprender do tumor e de

migrar; Chegam ao interior de um vaso sanguíneo ou linfático e,

através desses, disseminam-se, chegando a órgãos distantes do local onde o tumor se iniciou, formando as metástases;

Menos especializadas nas suas funções do que as suas correspondentes normais;

Câncer - Sinais de Alarme

(American Cancer Society) Alterações dos hábitos intestinais (obtipação/dirreia) ou

urinários; Feridas que não curam; Sangramento não usual; expectoração, fezes ou urina com

sangue endurecimento ou inchaço localizado na mama ou noutros locais;

Indigestão ou dificuldade em deglutir; Alterações do tamanho, cor, textura ou forma de verrugas

ou outros sinais da pele; Tosse persistente ou rouquidão; Perda de peso rápida e acentuada sem explicação;

Quimioterapia

A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos;

Quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica;

Quimioterapia pode ser feita com a aplicação de um ou mais quimioterápicos;

(INCA, 2014)

O objetivo primário da quimioterapia é destruir as células neoplásicas, preservando as normais. Entretanto, a maioria dos agentes quimioterápicos atua de forma não-específica, lesando tanto células malignas quanto normais (ALMEIDA et al,2005);

Os agentes antineoplásicos mais empregados no

tratamento do câncer incluem os alquilantes polifuncionais, os antimetabólitos, os antibióticos antitumorais, os inibidores mitóticos e outros (INCA, 2014);

Fonte: Instituto Goiano de Oncologia e Hematologia, [S.d.]

Curativa - quando é usada com o objetivo de se conseguir o controle completo do tumor; ex: Hodgkin;

Adjuvante - quando se segue à cirurgia curativa; tendo o objetivo de esterilizar células residuais locais ou circulantes, reedução de metástases à distância; Ex: câncer de mama operado em estádio II;

Neoadjuvante ou prévia - quando indicada para se obter a redução parcial do tumor; Ex: quimioterapia pré-operatória aplicada em caso de sarcomas de partes moles e ósseos;

Paliativa - não tem finalidade curativa. Usada com a finalidade de melhorar a qualidade da sobrevida do paciente. Ex: carcinoma indiferenciado de células pequenas do pulmão;

Ciclo celular O ciclo celular é essencial para o uso apropriado e o sucesso

do tratamento com antineoplásicos; Agentes citotóxicos agem degradando o DNA; Maior toxicidade durante a fase S; Interferência no mecanismo de ação das diferentes etapas Síntese do DNA, transcrição e transdução

Fonte: Q.I. Educação, 2011

Fonte: ALMEIDA et al, 2005

Princípios Gerais da Ação de Fármacos Anticâncer Citotóxicos

Em experimentos, descobriu-se que uma determinada dose terapêutica de um fármaco citotóxico destrói uma fração constante de células malignas;

Os esquemas de quimioterapia têm como objetivo produzir maior número possível de destruição do total de células, porque não se pode depender totalmente dos mecanismos de defesa imunológica do hospedeiro contra as células malignas;

Umas das principais dificuldades em tratar o câncer é que o crescimento do tumor, geralmente, já está muito avançado antes do seu diagnóstico;

No caso da maioria dos tumores sólidos, a taxa de crescimento cai conforme a neoplasia cresce;

As células de um tumor sólido podem ser consideradas de acordo com três compartimentos: A: células de divisão, possivelmente em ciclo celular contínuo;

B: células em repouso que, embora não se dividam, têm potencial para fazê-lo;

C: células não mais capazes de dividirem-se, mas que contribuem para o volume do tumor.

Apenas as células do compartimento A são susceptíveis aos principais fármacos citotóxicos atuais. As do compartimento C não representam problema, mas é a existência do compartimento B que dificulta a quimioterapia do câncer, já que essas células não são muito sensíveis aos fármacos citotóxicos;

A maioria dos fármacos anticâncer afeta apenas a divisão celular, mas não têm nenhum efeito inibidor específico na invasividade, na perda de diferenciação ou na tendência para criar metástases;

(RANG; DALLE, 2014)

Na medida em que seu alvo principal é a divisão celular, elas afetarão todos os tecidos normais em divisão rápida, e é provável que produzam os seguintes efeitos tóxicos: Toxicidade à medula óssea com queda na produção de leucócitos e

queda na resistência a infecções;

Comprometimento das cicatrizações;

Perda de pelos/ cabelos;

Dano ao epitélio gastrintestinal;

Depressão do crescimento em crianças;

Esterelidade;

Teratogenecidade.

Os agentes citotóxicos podem ser em alguns casos, carcinogênicos. A rápida destruição celular também acarreta o catabolismo extenso de purina, e os uratos podem precipitar-se nos túbulos renais e causar lesão renal;

Quase todos os agentes citotóxicos produzem náuseas e vômitos graves, o que tem sido encarado como “impedimento intrínseco” à adesão do paciente ao tratamento completo com esses agentes;

Fármacos Anticâncer

Os principais fármacos anticâncer podem ser divididos nas seguintes categorias gerais: Fármacos citotóxicos:

Agentes alquilantes; Antimetabólitos; Antibióticos; citotóxicos; Derivados de plantas;

Hormônios: Esteroides; Agentes antagonizam a ação hormonal;

Anticorpos monoclonais;

Inibidores da proteína quinase;

Diversos agentes;

(RANG; DALLE, 2014)

Agentes alquilantes e substâncias relacionadas

Contêm grupos químicos que conseguem formar ligações covalentes com substâncias nucleofílicas particulares na célula;

A etapa principal é a formação de íon carbono; Um átomo de carbono com apenas seis elétrons em sua camada

externa;

São altamente reativos e reagem de forma instantânea com um doador de elétrons;

A maioria dos agentes alquilantes anticâncer são bifuncionais;

Dois grupos funcionais alquilantes;

Um agente bifuncional, ao reagir com dois grupos pode causar entrecruzamento intra ou intercadeias;

Interfere não só na transcrição, mas também na replicação;

(HARDMAN; LIMBIRD, 2006)

Todos os agentes alquilantes deprimem a função da medula óssea e causam transtornos gastrintestinais;

Uso prolongado pode provocar: Depressão da gametogênese;

Aumento no risco do desenvolvimento de leucemia não linfocítica aguda;

Outras malignidades;

(RANG; DALLE, 2014)

Os agentes alquilantes estão entre os mais empregados de todos os fármacos anticâncer;

Grande número está disponível para uso na quimioterapia do câncer;

Entre os mais utilizados estão: Ciclosfosfamida;

Estramustina;

Bussulfano;

Lomustina;

Antimetabólitos Bloqueiam ou subvertem uma ou mais vias metabólicas

envolvidas na síntese do DNA;

Principais: Antagonistas do folato;

Metotrexato – um dos fármacos mais utilizados na quimioterapia do câncer, pode ser também utilizado como agente imunossupressor no tratamento de artrite reumatoide;

Análogos da pirimidina; Fluoruracila – inibe o DNA, mas não do RNA ou da síntese de proteína;

Citarabina – inibe a DNA polimerase;

Gencitabina – Possui poucas reações adversas, costuma ser administrada em combinação;

Análogos da purina; Fludarabina; Pentostatina; Cladribina

Antibióticos Citotóxicos É amplamente empregado e produz seus efeitos

basicamente pela ação direta no DNA;

Não devem ser administrados em conjunto com a radioterapia;

Doxorrubicina e as Antraciclinas

A doxorrubicina é o principal antibiótico anticâncer do grupo das antraciclinas;

As outras são: Idarrubicina

Daunorrubicina

Epirrubicina

Mitoxantrona

A doxorrubicina possui diversas ações citotóxicas;

Inibi a síntese de DNA e RNA;

A sua principal ação citotóxica se da pela interferência na ação da topoisomerase II;

É administrada por infusão intravenosa;

O extravasamento no local de aplicação pode causar necrose local;

É cardiotóxico em doses elevadas, que pode causar disritmias e insuficiência cardíaca;

Também causa perda pilosa;

Bleomicinas

Causa fragmentação das cadeias do DNA;

Age em células em não divisão;

É usada para tratar câncer de células germinativas;

Causa pouca mielossupressão e seu efeito mais grave é a fibrose pulmonar;

Ocorre também reações alérgicas e hiperpirexia;

Fonte: DUTRA, 2012

Dactinomicina

Intercala-se no DNA, interferindo na RNA polimerase e inibindo a transcrição;

Também afeta a topoisomerase II;

Fonte: CulturaMix, [S.d.]

Tem vários efeitos adversos, náuseas, vômitos, mielossupressão, mas não causa cardiotoxicidade;

É usada principalmente no tratamento de cânceres pediátricos;

Fonte: RIBEIRO, 2014

Mitomicina É ativada para produzir um metabólito alquilante;

Também pode degradar o DNA por meio da geração de radicais livres;

Causa mielossupressão tardia acentuada;

Causa dano renal e

fibrose do tecido pulmonar;Fonte: Hemera

Technologies, [S.d.]

Fonte: Projeto Inovador, 2008

Anticorpos Monoclonais

São imunoglobulinas de um tipo molecular produzidas por células de hibridoma em cultura;

Reagem com proteínas-alvo definidas manifestadas nas células do câncer;

Ligação do anticorpo ao seu alvo ativa os mecanismo imunes do hospedeiro e a célula cancerosa é destruída por lise mediada pelo complemento ou por células killer;

(RANG; DALLE, 2014)

Fixam-se e inativam os receptores do fator de crescimento, inibindo a trilha de sobrevida e promovendo apoptose;

Oferecem terapia altamente específica, sem muitos dos efeitos adversos da quimioterapia convencional;

Administrados em combinações com fármacos mais tradicionais;

Elevado custo;

Rituximube: Tratamento de certos tipos de linfomas;

Lisa os linfócitos B ao ligar-se à proteina CD20;

Efeitos adversos: Hipotensão, Calafrios e Febre (infusões iniciais);

Reação de Hipersensibilidade;

Liberação de citocinas;

Transtornos cardiovasculares;

Alentuzumabe – leucemia linfocítica crônica resistente;

Trastuzumabe: Liga a uma proteína denominada HER2 (receptor 2 do fator

de crescimento epidérmico);

Geralmente administrado com taxano – docetaxel;

Reações adversas parecida aos rituximabe;

Panitumumabe e cetuximabe – câncer colorretal;

Bevacizumabe:

Câncer colorretal;

Neutraliza o VEGF (fator de crescimento vascular endotelial), prevenindo a angiogênese, que é crucial para a sobrevida do tumor;

Injeção direta no olho para retardar a progressão da degeneração macular aguda;

(HARDMAN; LIMBIRD, 2006)

Inibidores de Quinases Proteicas Imatinibe é um inibidor de pequenas moléculas das

quinases da via de sinalização;

Inibe uma quinase citoplasmática oncogênica (fator na patogênese da leucemia mieloide crônica);

Leucemia mieloide crônica e alguns tumores gastrintestinais não passíveis de cirurgia;

(RANG; DALLE, 2014)

Via oral;

Efeitos adversos: Sintomas gastrintestinais;

Fadiga;

Cefaleia;

Erupções cutânea;

Desatinibe e nilotinibe (mecanicamente semelhantes);

Fonte: SINCOFARMA-AL, [S.d]

Outros Agentes

Crisantaspase: Converte a asparagina em ácido aspártico e amônia, e é

ativa em células tumorais que perderam a capacidade de sintetizar asparagina e precisam de uma fonte exógena;

Ação razoavelmente seletiva e muito pouco efeito supressor na medula óssea;

Pode causar náuseas, vômitos, depressão do SNC, reações anafiláticas e lesões hepáticas;

Hidroxicarbamida: Inibe a ribonucleotídeo redutase (desoxirribonucleotídeos);

Policitemia rubra vera da leucima mielógena crônica;

Depressão da médula óssea;

Bortemibe: Inibe a função do proteossomo celular;

Células de divisão rápida são mais sensíveis que as normais;

Mieloma;

Talidomida:

Múltiplas ações sobre a transcrição gênica, angiogênese e função do proteossomo;

Eficaz no tratamento de mielomas;

Efeitos adversos: Teratogenicidade;

Neuropatia periférica;

Trombose e derrame;

Lenalidomida apresenta menos efeitos adversos (depressão da medula óssea e neutropenia);

Fonte: DIAS, 2008

Modificadores da resposta biológica: Agentes que intensificam a resposta do hospedeiro;

Exemplos: Interferona - alfa: usados em tratamento de alguns tumores sólidos e

linfomas;

Aldesleucina: tumores renais;

Tretinoína: indutor da diferenciação nas células leucêmicas e é usada com um adjunto à quimioterapia para induzir à remissão;

(RANG; DALLE, 2014)

Produtos naturais na quimioterapia do câncer: hormônios e agentes relacionados

O crescimento de vários tipos de câncer depende da presença de hormônio ou é regulado por hormônio;

Essas moléculas interrompe o eixo estimulador criado por reservatórios sistêmicos de androgênios e estrogênios, inibem a produção de hormônios ou a ligação a seus receptores e, por fim, bloqueiam a complexa expressão de genes que promovem o crescimento e a sobrevida dos tumores;

(HARDMAN; LIMBIRD, 2006)

Glicocorticoides

Estes atuam através de sua ligação a um receptor fisiológico específico, que é translocado para o núcleo e que induz respostas antiproliferativa e apoptótica nas células sensíveis;

Em virtude de seus efeitos linfolíticos e de sua capacidade de suprimir a mitose nos linfócitos, os glicocorticoides são utilizados como agentes citotóxicos no tratamento da leucemia aguda em crianças e do linfoma maligno em crianças e adultos;

Progesterona

Utilizados no tratamento de segunda linha no câncer de mama metastático dependente de hormônio, no controle de carcinoma endometrial previamente tratado com cirurgia e radioterapia;

Estimulam o apetite e causam sensação de bem-estar;

Estrogênio e Androgênios

Esses agentes são valiosos em determinadas doenças neoplásicas, como o câncer de próstata e glândula mama;

Os carcinomas que se originam a partir desses órgãos frequentemente retêm a responsividade hormonal de seus tecidos correspondentes normais. Modificando o ambiente hormonal desses tumores, é possível alterar a evolução da neoplásia;

(HARDMAN; LIMBIRD, 2006)

Antiestrogênicos

Estrogênio resultava em Tromboembolia;

Os antiestrogênigocos são efetivos e possui menos efeito colateral;

São melhor empregados no câncer de mama;

Resposta ao tratamento é de ≥ 60%;

Prolongamento da remissão da doença metastática.

Inibidores da Aromatase

Função de bloqueio da enzima aromatase: conversão de androgênios em estrogênios;

Utilizados na pós-menopausa para mulheres com câncer de mama;

Utilização em sequência do tamoxifeno;

Classificação

Primeira geração; Segunda geração; Terceira Geração;

Ou são classificados também por tipo: 1(esteroides)- Exemestano;

2(não esteroides)- anastrozol e letrozol;

Inibidores da Aromatase de Terceira Geração-Anastrozol

Ligação competitiva e especifica ao heme da CYP19>reduz a aromatização dos androgênios corporais totais em 96,7;

Características Farmacocinéticas;

Uso terapêutico;

Efeitos adversos e toxicidade;

Terapia Hormonal do Câncer de Próstata

Androgênios são responsáveis por estimular o crescimento de células normais e cancerosas da próstata;

Com o surgimento de metástases distantes, a terapia hormonal passa a ser a terapia de escolha;

TPA: Agonistas e antagonistas do GnRH;

Antiandrogênios

Ligam-se ao RA e inibem competitivamente a ligação da testoterona e da diidrotestosterona;

Não constitui a terapia de primeira linha;

São classificados em: Esteroides- ciproterona e megestrol;

Não esteroides: flutamida, bicalutamida e nilutamida;

Perguntas

Fonte: JOHNSON, 2014

O que é câncer e como podemos caracterizar os tumores?

O câncer, atualmente classificado também como neoplasia, é definido como uma doença caracterizada por um crescimento descontrolado de células malignas.

Tumor benigno: células de tamanho, forma e arranjo arquitetural normal;

Tumor maligno: células pleomórficas (vários tamanhos e formas), em configuração desordenada

Qual a importância do conhecimento do ciclo celular para a determinação do antineoplásico correto para o tratamento das neoplasias?

Existem diversos mecanismos que estão envolvidos na evolução de uma célula normal para uma célula potencialmente maligna, mas a maior parte deles interferem na divisão celular e, assim, o conhecimento do ciclo celular ou dos seus mecanismos é importante para que haja a compreensão da etiologia do câncer e para o uso apropriado da geração atual de antineoplásicos.

Na medida em que seu alvo principal dos fármacos citotóxicos anticâncer é a divisão celular, elas afetarão todos os tecidos normais em divisão rápida, possivelmente acarretando efeitos tóxicos. Quais são eles?

Toxicidade à medula óssea com queda na produção de leucócitos e queda na resistência a infecções; comprometimento das cicatrizações; perda de pelos/ cabelos; dano ao epitélio gastrintestinal; depressão do crescimento em crianças; esterelidade e teratogenecidade.

Os principais fármacos anticâncer podem ser divididos em categorias, cite pelo menos duas delas.

Fármacos citotóxicos;

Hormônios;

Anticorpos monoclonais;

Inibidores da proteína quinase;

Com o que os antibióticos citotóxicos não podem ser administrados em conjunto? Porque?

Com radioterapia, pois a carga acumulada de toxicidade é muito elevada.

Qual a função dos modificadores da resposta biológica? Cite exemplos de fármacos pertencente a esse grupo.

Modificadores da resposta biológica são agentes que intensificam a resposta do hospedeiro.

Alguns exemplos são: interferona-alfa; aldesleucina; tretinoína.

Os hormônios estrogênio e androgênio são ferramentas valiosas no combate a neoplasias. Quais os principais órgãos acometido por doenças neoplásicas que estes hormônios são utilizados para o tratamento?

Próstata

Glândula mamária

Por que a terapia hormonal do câncer de próstata pode ser feita através da inibição dos androgênios?

Por que os androgênios tem papel de estimular o crescimento das células da próstata, sem distinção, ou seja, tanto as células normais quanto as cancerígenas.

Referencial bibliográfico

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Assistência a Saúde. Instituto Nacional do Câncer. Controle do câncer: uma proposta de integração ensino-serviço. 2ª ed. Rio de Janeiro: Pro-Onco, 2013

ANELLI, T.F.M. Princípios gerais de quimioterapia antineoplásica. In: Coelho FRG, eds. Curso básico de oncologia do Hospital A.C. Camargo. Rio de Janeiro: Medsi, 2006: 117-131.

·HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. Goodman & Gilman As Bases Farmacológicas da Terapêutica. McGraw Hill, 11ª ed. 2006.

RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; GARDNER, P. Farmacologia. Elsevier, 7ª ed. 2014.

KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. Guanabara-Koogan, 10ª ed. 2007.Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA). Quimioterapia. Disponível em: <http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=101 >. Acesso em: 01 dez.14.

ALMEIDA, Vera Lúcia de et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução. Ver. Quím. Nova [online]. 2005, vol.28, n.1, pp. 118-129. Disponível em : <http://www.scielo.br/pdf/qn/v28n1/23048.pdf >