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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
PROTETORES SOLARES: AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE E
SEGURANÇA RELACIONADAS AO SEU USO
Lana Yuri d’Avila
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da
Universidade de São Paulo.
Orientador(a):
Profa. Dra. Cristina Helena dos Reis
Serra
São Paulo
2020
0
SUMÁRIO
Pág.
Lista de Abreviaturas
1
RESUMO
3
1. INTRODUÇÃO 4
2. OBJETIVOS 7
3. MATERIAIS E MÉTODOS 7
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO 7
4.1. Classificação de filtros solares
4.2. Riscos associados ao uso de filtros solares
4.2.1. Desenvolvimento de melanoma
4.2.2. Deficiência de vitamina D
4.2.3. Efeitos cutâneos
4.2.4. Permeação/penetração epidérmica e absorção sistêmica
4.2.5. Efeitos no desenvolvimento fetal e neonatal
4.2.6. Danos ao DNA e fotocarcinogênese
4.2.7. Alterações no sistema endócrino
4.2.8. Efeitos neurotóxicos
4.2.9. Efeitos inalatórios
8
9
10
11
12
13
16
16
17
18
20
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS 27
6. CONCLUSÃO 31
7. BIBLIOGRAFIA 31
1
LISTA DE ABREVIATURAS
4-MBC
25(OH)D
AChE
ANVISA
Asp
AVO
A/O
BP-1
BP-3
3-(4-metil)-benzilideno cânfora (enzacameno)
Calcidiol
acetilcolinesterase
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
Aspartato
Avobenzona
Água em óleo
Benzofenona-1
Oxibenzona
DNA
EHMC
Ácido desoxirribonucleico
p-metoxicinamato de octila
EROs
ESZ
FDA
GABA
Glu
GnRH
HMS
LHRH
O/A
OC
OMC
PABA
SPF
Espécies reativas de oxigênio
Ensulizol
Food and Drug Administration
Ácido gama-aminobutírico
Glutamato
Hormônio liberador de gonadotrofina
Homosalato
Hormônio liberador do hormônio luteinizante
Óleo em água
Octocrileno
p-metoxicinamato de octila
Ácido para-aminobenzoico
Sun Protection Factor
2
T3
T4
TiO2
TNF-α
TSH
UV
Zn
ZnO
Tri-iodotironina
Tiroxina
Dióxido de titânio
Fator de necrose tumoral-α
Hormônio estimulante da tireoide
Ultravioleta
Zinco
Óxido de zinco
3
RESUMO
D AVILA, LY. Protetores solares: avaliação da toxicidade e segurança relacionadas ao seu uso. 2020. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Palavras-chave: “sunscreen”, “safety”, “toxicity, “damaged skin” INTRODUÇÃO: A pele é o maior órgão do corpo humano e possui funções importantes de proteção para o organismo. Por ser o órgão mais externo, a pele está frequentemente exposta a inúmeras agressões, como à radiação ultravioleta (UV). A fim de proteger o corpo dos malefícios da radiação solar, indica-se o uso de protetores solares. A informação da necessidade do uso de fotoprotetores é amplamente propagada à população, porém pouco se fala sobre possíveis toxicidades associadas ao seu uso, incluindo em situações em que quando a pele não se apresenta íntegra, cenário comum entre diferentes populações, tais como crianças, atletas e portadores de doenças de pele. OBJETIVO: este trabalho tem como objetivo desenvolver uma revisão crítica, através da investigação na literatura, sobre a segurança e toxicidade relacionadas ao uso de protetores solares. MATERIAIS E MÉTODOS: Foi realizada uma revisão sistemática sobre o tema a partir de informações obtidas nas bases de dados PubMed, Isi Web of Knowledge, Google Scholar e Scielo, com seleção de artigos publicados entre 2000 e 2020. RESULTADOS: Protetores solares são formulações que possuem, em sua composição, filtros físicos e/ou químicos, os quais atuam espalhando, refletindo ou absorvendo a radiação solar. Por seu uso crônico e diário, foram levantadas preocupações a respeito de suas possíveis toxicidades. Os principais riscos identificados incluíram desenvolvimento de melanoma, deficiência de vitamina D, efeitos cutâneos, alterações na penetração dérmica e absorção sistêmica, efeitos no desenvolvimento fetal e neonatal, danos ao DNA e fotocarcinogênese, alterações no sistêmica endócrino, efeitos neurotóxicos e efeitos inalatórios. A avaliação destes, porém, é muitas vezes inconclusiva pela existência de informações limitadas e observação, em sua maioria, em cenário in vitro e in vivo utilizando animais, por um curto período e utilizando concentrações muito mais elevadas do que aquelas encontradas nas formulações hoje disponíveis. De forma geral, apesar das possíveis toxicidades identificadas, os benefícios dos filtros solares ainda superam seus riscos. Diversas estratégias e alternativas estão sendo desenvolvidas a fim de ampliar o espectro de ação de fotoprotetores e melhorar sua segurança, considerando individualidades de seus consumidores. CONCLUSÃO: Pesquisas relacionadas à obtenção de novas moléculas, com menor potencial alergênico e melhor fotoestabilidade, são necessárias para a produção de protetores solares que possam ser considerados ideais. Atualmente, os benefícios dos fotoprotetores superam os riscos potenciais do uso em longo prazo, no entanto, ainda são necessários estudos aprofundados a respeito da segurança e absorção para o completo entendimento das interações envolvidas com o uso de protetores solares.
4
1. INTRODUÇÃO
A pele é o maior órgão do corpo humano e exerce importante função de
proteção para o organismo, em função de seu aspecto impermeável. É composta
por três camadas, sendo elas, a epiderme (epitélio estratificado queratinizado),
derme (tecido conjuntivo) e hipoderme (tecido conjuntivo frouxo e adiposo).
A hipoderme, camada mais interna da pele, formada em sua maior parte
por células de gordura, tem função importante na manutenção da temperatura
corpórea e no armazenamento de energia para funções biológicas. A derme,
camada intermediária, é composta por diversas estruturas de funções variadas,
como pelo colágeno, que confere elasticidade à pele, pelas glândulas sudoríparas,
responsáveis pela produção de suor, e pelas terminações nervosas, que realizam
a transmissão de estímulos ao cérebro, resultando nas sensações de frio e calor.
Por fim, na camada mais externa, a epiderme, estão presentes o estrato córneo e
os melanócitos. O estrato córneo é composto por células mortas queratizadas que
funcionam como uma barreira do corpo, fornecendo proteção contra danos
externos, entrada de organismos estranhos e dificultando a saída de água. Os
melanócitos, por sua vez, são células que sintetizam melanina, um cromóforo
capaz de absorver uma porção da energia da radiação ultravioleta, transformando-
a em calor que se dissipa pelo corpo, diminuindo seu efeito negativo na pele
(COELHO et al., 2015; SILVIA et al., 2010; SKOTARCZAK et al., 2015).
Por ser o órgão mais externo, a pele está frequentemente exposta a
inúmeras agressões, como, por exemplo, à radiação solar. Do espectro da
radiação eletromagnética, apenas alguns comprimentos de onda são capazes de
penetrar a camada de ozônio e atingir a superfície terrestre; nestes, estão
incluídas a radiação ultravioleta (UV; 280 - 400 nm), a luz visível (400- 760 nm) e
radiação infravermelha (760 nm - 1mm). Em termos de interação com a pele, a luz
visível é responsável apenas por efeitos imediatos de pigmentação e produção de
eritema. A radiação infravermelha induz poucas reações eritematosas que duram
menos de 1 hora e não possui efeito sobre a pigmentação. A radiação UV, por sua
vez, representa o componente de maior efeito sobre a superfície cutânea e
comporta três categorias que dependem do comprimento da onda: UVA, UVB e
UVC (SKLAR et al., 2013).
5
Os raios UVA são os raios de maior comprimento de onda e são capazes
de penetrar em camadas mais profundas da derme. São responsáveis pelo
bronzeamento imediato através da produção excessiva de melanina pelos
melanócitos e prejudicam o funcionamento normal de células pela produção de
EROs (espécies reativas de oxigênio), que podem promover o envelhecimento
prematuro da pele, supressão de funções imunológicas e até necrose de células
endoteliais. Os raios UVB, de comprimento de onda intermediário, são absorvidos
no estrato córneo pela melanina e são responsáveis pelos efeitos biológicos mais
importantes, pois são capazes de danificar diretamente fitas de DNA (ácido
desoxirribonucleico), resultando na distorção de mecanismos de reparo e,
consequentemente, em mutações. Por último, os raios UVC, de menor
comprimento de onda, são filtrados pela camada de ozônio sendo, portanto,
menos prejudiciais (DONGKLIAR, DEORE, 2016; SKOTARCZAK et al., 2015).
Assim, a exposição frequente à radiação leva a problemas cutâneos agudos
na forma de queimaduras, rachaduras, hipersensibilidade, urticária e dermatite, e
crônicos, como supressão imune, rugas, envelhecimento e câncer de pele. Apesar
desta ter desenvolvido proteção própria aos efeitos imunossupressores e
mutagênicos através do espessamento da camada dérmica, reparo de DNA,
apoptose, enzimas oxidantes e pigmentação, a fotoproteção é fundamental para
evitar tais problemas e inclui comportamento apropriado durante a exposição à luz
solar. Vale ressaltar que os efeitos danosos da luz solar não são atribuídos
somente aos comprimentos de onda isolados. A interação entre a luz visível,
radiação UV e infravermelho apresenta um papel importante no desenvolvimento
desses efeitos (BALOGH et al., 2011; DONGKLIAR, DEORE, 2016;
SKOTARCZAK et al., 2015).
As formas mais eficazes de se proteger contra a radiação solar são pelo
uso de roupas que cubram a pele e por se abrigar na sombra, no entanto, nem
sempre é possível ou conveniente optar por uma dessas alternativas. O uso de
protetores solares é a opção mais comum para aqueles que realizam atividades
ao ar livre ou em dias de temperatura elevada, onde a utilização de certos tipos de
roupa pode ser incômoda (BALOGH et al., 2011; DONGKLIAR, DEORE, 2016;
SKOTARCZAK et al., 2015). Protetor solar é definido, pela ANVISA (Agência
Nacional de Vigilância Sanitária), como “qualquer preparação cosmética destinada
6
a entrar em contato com a pele e lábios, com a finalidade exclusiva ou principal de
protegê-la contra a radiação UVB e UVA, absorvendo, dispersando ou refletindo a
radiação” (RDC nº30, 2012). Tais preparações cosméticas podem ser encontradas
na forma de emulsões óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O), em gel,
bastões, aerossol e bastão, cada uma desenvolvida a fim de fornecer proteção
duradoura, bom espalhamento, hidratação e alta estabilidade (BALOGH et al.,
2011; NGOC et al., 2019). São compostas por filtros UV que devem ser capazes
de fornecer uma proteção uniforme contra a radiação solar (JANSEN et al., 2013)
e, idealmente, ser fotoestáveis e seguros para uso (LATHA et al., 2013). Os filtros
são classificados como físicos e químicos e podem ser combinados de diversas
formas com o objetivo de aumentar o espectro de proteção e garantir sua eficácia.
Desde a sua primeira comercialização nos Estados Unidos em 1928, o uso
de protetores solares se expandiu mundialmente como integrante da estratégia
para fotoproteção (NGOC et al., 2019). O FDA (Food and Drug Administration)
recomenda a aplicação de 2mg/cm² de produto para atingir o benefício máximo da
proteção, com reaplicação a cada duas horas, bem como após suar, tomar banho
ou nadar (LATHA et al., 2013). Uma extrapolação de dados de uma pesquisa
realizada nos Estados Unidos, em 2007, sugere que 33 milhões de cidadãos
estadunidenses usam protetores solares diariamente e 177 milhões aplicam
ocasionalmente (MONTEIRO-RIVIERE, 2011). Muitos fatores influenciam a
exposição a esse tipo de produto, como localização geográfica, estação do ano,
estilo de vida e gênero (RUSZKIEWICZA, 2017).
Muito se sabe sobre a importância e necessidade da utilização de
protetores solares. No entanto, sua aplicação diária e a longo prazo levantou
preocupações sobre possíveis toxicidades em função da absorção e permeação
desses filtros, já que as preparações são frequentemente aplicadas em áreas
grandes da pele, o que significa que até baixas taxas de penetração possam fazer
com que quantidades significativas de protetor entrem no corpo (TAMPUCCI et al.,
2018). O uso desses produtos enfrenta muitos desafios, incluindo deficiência na
produção de vitamina D e carcinogênese (NGOC et al., 2019), porém pouco se
fala sobre o assunto. A própria ANVISA, em seu regulamento sobre protetores
solares, determina que a rotulagem dos mesmos contenha advertências e
instruções de uso que mencionam, entre diversos itens, a necessidade de
7
reaplicação, o seu papel na prevenção de queimaduras solares e a informação de
que protetores solares não oferecem nenhuma proteção contra insolação, porém,
não apresenta definições sobre a menção de possíveis riscos associados ao seu
uso crônico (RDC nº30, 2012).
Diante do exposto, o objetivo da presente proposta é fazer uma revisão
analítica em relação à segurança do uso de fotoprotetores e identificar estratégias
para minimizar possíveis riscos.
2. OBJETIVO(S)
O objetivo deste trabalho foi desenvolver uma revisão crítica, através da
investigação na literatura, sobre a segurança e toxicidade relacionadas ao uso de
protetores solares e identificar estratégias de minimização de riscos.
3. MATERIAIS E MÉTODOS
Foi realizada uma revisão sistemática sobre o tema a partir de informações
obtidas nas bases de dados PubMed, Isi Web of Knowledge, Google Scholar e
Scielo. Foram selecionados os artigos conforme os seguintes parâmetros:
1) palavras-chave utilizadas foram: “sunscreen”, “safety”, “toxicity”,
“permeability”, “photoprotection”, “stability”, “skin penetration”, “UV filters”,
“damaged skin”, “permeation” e “skin wound”.
2) Critérios de inclusão: artigos científicos publicados entre 2000 e 2020
que tenham relação com o tema tratado neste trabalho;
3) Critérios de exclusão: artigos científicos publicados anteriormente ao ano
2000 e que não tenham relação com o objetivo desta revisão.
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Através da busca na literatura, foram selecionados 19 artigos que
contemplaram os critérios de inclusão. Tais artigos foram sistematizados por meio
da classificação dos filtros solares e dos riscos associados ao seu uso. As
toxicidades de fotoprotetores mais comumente identificadas, discutidas
8
separadamente a seguir, estão associadas ao desenvolvimento de melanoma,
deficiência de vitamina D, efeitos cutâneos, alterações na penetração dérmica e
absorção sistêmica, efeitos no desenvolvimento fetal e neonatal, danos ao DNA e
fotocarcinogênese, alterações no sistêmica endócrino, efeitos neurotóxicos e
efeitos inalatórios.
A tabela 1 apresenta o resumo das principais informações obtidas nos
artigos discutidas abaixo.
4.1. Classificação de filtros solares
Protetores solares têm, em sua composição, filtros físicos e/ou químicos,
que se diferem por seus mecanismos de ação (Fig.1).
Fig.1. Adaptado de: McSWEENEY, P. The Royal Australia College of General Practitioners, 2016, 45(6).
Filtros físicos são filtros inorgânicos, de origem mineral como os dióxidos de
titânio (TiO2) e óxido de zinco (ZnO), e agem espalhando ou refletindo a radiação
de todos os comprimentos de onda. Podem combinar diversos compostos para
aumentar o espectro de proteção e evitar sua penetração na pele, pois devem
possuir moléculas grandes o suficiente para não penetrarem, formando uma
barreira na superfície, já que partículas micronizadas podem entrar em reações
fotoquímicas produzidas por EROs e contribuir para diminuir a eficácia da
proteção solar. Os filtros físicos não reagem com a pele e, portanto, não causam
alergias, porém tendem a deixar uma camada branca e opaca, o que é
inconveniente do ponto de vista estético para a cosmética (SERPONE, DONDI,
9
ALBINI, 2007; SKOTARCZAK et al., 2015; TAMPUCCI et al., 2018; VILELA et al.,
2016).
Os filtros químicos, por sua vez, são compostos orgânicos, com estrutura
aromática, que agem absorvendo a radiação UV e dissipando sua energia na
forma de calor ou luz. São classificados pela sua capacidade de absorver raios
UVA, como benzofenonas, antralinatos e dibenzoilmetanos, ou UVB, tais como
derivados de PABA (ácido paraminobenzóico), salicilatos, cinamatos e derivados
de cânfora.
Esses dois tipos de filtros são comumente utilizados de forma combinada
com o objetivo de aumentar o espectro de absorção e, consequentemente,
proteção. Existe uma tendência no aumento do uso de filtros inorgânicos em
produtos cosméticos pelo seu baixo potencial em causar reações de irritabilidade
e eficácia protetora (SERPONI, DONDI, ALBINI, 2007; TAMPUCCI et al., 2018).
Exemplos de filtros de cada classificação são demonstrados na Figura 2:
Fig.2. Adaptado de: LATHA, M.D. et al. The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology, 2013, 6(1):16–26.
4.2. Riscos associados ao uso de filtros solares
Produtos contendo filtros solares possuem um extenso uso durante o curso
da vida pela necessidade de uso diário, com reaplicação a cada 2 horas, iniciados
a partir de 6 meses de idade (MATTA et al., 2020; WANG et al., 2019). Um cálculo
10
realizado sugere que, com uma penetração máxima de 5%, identificada como
segura para alguns filtros orgânicos, é possível absorver até 200mg de produto, ou
2,56mg/kg, após uma única aplicação, considerando um homem adulto de 78kg
(RUSZKIEWICZ et al., 2017). Assim, a exposição prolongada levanta
preocupações e a necessidade de obtenção de dados de segurança a respeito de
possíveis toxicidades consequentes ao uso dos fotoprotetores.
4.2.1. Desenvolvimento de melanoma
O uso de protetores solares está frequentemente associado à proteção
contra cânceres de pele. No entanto, alguns estudos associaram produtos
contendo filtros solares com o possível desenvolvimento de melanoma. Gorham et
al. (2007) apontou que alguns protetores solares absorvem completamente a
radiação UVB, mas transmitem grandes quantidades de radiação UVA, o que
pode contribuir para o risco de melanoma em populações em latitudes acima de
40ºC (NGOC et al.2019). Além disso, foram identificados estudos de caso-
controle, cujos resultados foram examinados em duas meta-análises. Atualmente,
ainda não há estudos randomizados sobre o assunto (BURNETT M. e WANG S.,
2011; LODÉN et al., 2011).
A meta-análise realizada por Huncharek e Kupelnick (2002) incluiu 11
estudos de casos-controles comparando a incidência de desenvolvimento de
melanoma maligno associada a diferentes frequências de uso de fotoprotetores
(nunca utilizados, utilizados algumas vezes, frequentemente, regularmente ou
sempre). O risco relativo final indicou que não foi encontrada diferença no risco de
desenvolvimento de melanoma entre nenhuma das frequências de uso. Por sua
vez, a meta-análise realizada por Dennis et al. (2003) incluiu 18 estudos de casos-
controle, dentre estes os 11 da meta-análise anterior, e comparou dados de
pacientes que já utilizaram filtros solares e pacientes que nunca os utilizaram. A
razão de possibilidades combinada (OR – odds ratio) encontrada indicou que
agentes solares não apresentaram nem efeito protetor, nem efeito prejudicial no
desenvolvimento de melanoma quando comparado com a não utilização do
produto (BURNETT M. e WANG S., 2011).
11
Nove dos estudos incluídos em ambas as meta-análises identificaram um
aumento do risco de desenvolvimento de melanoma com o uso do fotoprotetores,
porém diversos fatores podem ter contribuído para esse resultado, tais como
exposição intermitente ao sol, histórico de queimaduras de sol, exposição durante
a infância e padrão de aplicação do produto, já que poucos seguem a
recomendação de aplicar a concentração de 2mg/cm² (BURNETT M. e WANG S.,
2011).
A informação a respeito da relação entre protetores solares e proteção
contra melanoma ainda é limitada, tornando inconclusiva a análise (BURNETT M.
e WANG S., 2011; LODÉN et al., 2011).
4.2.2. Deficiência de vitamina D
A vitamina D é essencial para a homeostase fisiológica do corpo humano e
sua síntese endógena depende da exposição da pele à radiação UVB. Dessa
forma, levantou-se o debate sobre a possível inibição de sua produção com o uso
de agentes fotoprotetores (BURNETT M. e WANG S., 2011).
Um estudo publicado em 1987 por Matsuoka et al. demonstrou que uma
única aplicação de PABA foi suficiente para inibir a síntese de vitamina D in vivo e
in vitro. Foram comparados níveis de 25(OH)D, ou calcidiol, produto da conversão
da vitamina D3 no fígado para armazenamento, em pacientes com histórico de
câncer de pele e que utilizaram PABA (ácido para-aminobenzóico) no último ano
com níveis da molécula em pacientes-controle que não utilizaram o produto no
ano anterior e que não tinham histórico de câncer de pele. Os resultados
demonstraram que o nível médio de 25(OH)D em pacientes que utilizaram o filtro
solar era menor do que 50% do de pacientes que não o utilizaram. No entanto,
vale ressaltar que a exposição à radiação UV não foi controlada e que os padrões
de comportamento dos grupos podem ter contribuído para a diferença observada.
Por fim, dois estudos descreveram que a aplicação de protetor solar com SPF 15
(bloqueou completamente a produção de vitamina D após exposição à radiação
UV, porém a diminuição nos níveis dos produtos da vitamina no corpo não foi
suficiente para causar alterações significativas nos marcadores metabólicos
ósseos (BURNETT M. e WANG S., 2011).
12
Apesar desses dados, um estudo de Marks et al. (1995) sobre o uso de
protetores solares na vida real concluiu que, mesmo com a aplicação de protetor
solar (SPF 17), não houve diferenças significantes nos níveis 25(OH)D plasmático
quando comparado com o uso de creme placebo, indicando que os participantes
do estudo que utilizaram protetor foram suficientemente expostos à radiação UV
para produzirem vitamina D. Também em contraste, alguns estudos
demonstraram um aumento dos níveis séricos de 25(OH)D com o uso de filtro
solar (BURNETT M. e WANG S., 2011).
A partir dessas informações, pode-se dizer que existe uma relação entre
protetores solares e alterações nos níveis de vitamina D se considerado o uso
correto do produto. No entanto, a maioria dos indivíduos não realiza as aplicações
conforme o recomendado, o que, somado a um aumento do tempo de exposição
ao sol, resulta em produção de vitamina D mesmo em uso de agentes
fotoprotetores (BURNETT M. e WANG S., 2011).
4.2.3. Efeitos cutâneos
Por sua aplicação tópica, é esperado que os filtros solares causem algum
tipo de reação cutânea nos usuários. Apesar das dificuldades estéticas
encontradas no uso dos filtros inorgânicos pelo tamanho de suas partículas e
consequente opacidade dos produtos que os contêm, eles costumam apresentar
vantagens por sua fotoestabilidade e baixas taxas de reações fotoalérgicas, sendo
considerados relativamente seguro nesse quesito (BURNETT M. e WANG S.,
2011).
Os filtros orgânicos, todavia, não apresentam o mesmo perfil de segurança.
Por estarem frequentemente ligados a reações alérgicas, dermatite de contato e
produção de manchas na pele, sua porcentagem em formulações costuma ser
limitada pelas agências regulatórias e, em casos como a oxibenzona (BP-3), a
qual está constantemente envolvido em reações de hipersensibilidade, alguns
países exigem, inclusive, a presença de um aviso nos produtos contendo o
composto (SKORTARCZAK et al., 2015; TAMPUCCI et al., 2018). Além disso,
houve uma correlação positiva entre o uso de protetores faciais contendo esse tipo
de filtro por longos períodos e o desenvolvimento de alopecia fibrosante frontal
13
(KRUTMANN et al., 2020). Ademais, os filtros orgânicos são capazes de inibir a
formação de eritema, o qual é um fator de evidência de irritação cutânea, fazendo
com que os usuários fiquem expostos por mais tempo à radiação e,
consequentemente, aos seus efeitos negativos (SKORTARCZAK et al., 2015).
Reações alérgicas aos filtros solares, dermatites de contato e de
fotocontato alérgicas, no entanto, não são comuns, ocorrendo, em sua maioria,
pela presença de BP-3 na formulação. Filtros frequentemente associados à
fotoalergenicidade, como PABA, o amil-dimetil-PABA e a benzofenona-10, não
são mais utilizados, colaborando, então, com a redução dos casos de irritação à
pele por uso contínuo de fotoprotetores (BALOGH et al., 2011).
4.2.4. Permeação/penetração epidérmica e absorção sistêmica
Por ser a primeira proteção do corpo, a permeabilidade na pele é um dos
fatores mais importantes a serem considerados durante a formulação de produtos
de uso tópico; por isso, estudos a respeito de toxicidades relacionadas ao uso de
fotoprotetores são, em sua maioria, sobre capacidade de penetração e absorção
sistêmica. Influenciam a absorção, o veículo, formulação, características físico-
químicas do ativo e diversos fatores relacionados à pele (TAMPUCCI et al., 2018;
WANG e GANLEY, 2019). Além disso, a combinação com outras substâncias
também deve ser feita com cautela: a aplicação simultânea de BP-3 com alguns
componentes de repelentes, por exemplo, tal como DEET (N,N-dietil-m-
toulamida), pode aumentar a penetração dérmica de ambos. Idealmente, produtos
contendo filtros solares não devem penetrar a barreira cutânea para, assim, não
ocorrer absorção sistêmica e passagem para outras partes internas do corpo. No
entanto, estudos identificaram a presença de alguns filtros não só em camadas
mais internas da pele, como também em fluidos corporais, como leite materno
humano, urina, plasma e sêmen, e passagem pela barreira hematoencefálica,
levantando algumas preocupações importantes (SUH et al., 2020;
RUSZKIEWICZA et al., 2017).
Filtros orgânicos, no geral, apresentaram maior permeação quando
comparados aos filtros inorgânicos devido à sua lipofilicidade (RUSZKIEWICZA et
al., 2017). O BP-3 foi o composto com maior menção nos estudos e é um dos
14
filtros UVA mais utilizados atualmente nos EUA (BURNETT M. e WANG S., 2011),
com uma prevalência de exposição estimada de 96% (JANSEN, 2013). O BP-3 de
baixo peso molecular apresentou boa habilidade de permeação e penetração na
pele de acordo com estudos in vitro (TAMPUCCI et al., 2018) e foi encontrado na
urina e plasma após aplicação em 75% da superfície corporal, sugerindo uma
capacidade de atingir a circulação e, possivelmente, acumular (KRUTMANN et al.,
2020; SKORTARCZAK et al., 2015; BURNETT M. e WANG S., 2011), o que pôde,
de fato, ser observado em alguns órgãos de ratos em um estudo in vivo. Outros
filtros, como avobenzona (AVO), octocrileno (OC), homosalato (HMS), octisalato e
octinoxato também foram detectados no plasma após uma única aplicação, em
concentração maior do que a recomendada pelo FDA, e o p-metoxicinamato de
octila (OMC) pôde ser encontrado no plasma após 4 dias da aplicação inicial
(MATTA et al., 2020; SKORTARCZAK et al., 2015). Janjua et al. conseguiram
determinar que, apesar da detecção de BP-3, OMC e enzacameno (4-MBC) no
plasma e urina, a presença sistêmica desses filtros pareceu não influenciar níveis
de hormônios reprodutivos em homens jovens e mulheres pós-menopausa
(JANJUA et al., 2004); faltam, entretanto, estudos mais assertivos a respeito dos
efeitos produzidos por filtros solares após absorção, pois tais informações ainda
são escassas e inconclusivas.
Pelo tamanho de suas partículas, os filtros inorgânicos tendem a ser
seguros por sua baixa capacidade de penetração dérmica, porém apresentam
características desfavoráveis pelo mesmo motivo, tais como dificuldade de
aplicação e aspecto branco e opaco. Assim, desde o início de 1990, foram
desenvolvidas as micro e as nanopartículas (< 100nm), que melhoraram o aspecto
físico dos protetores contendo filtros inorgânicos, mantendo qualidades
fotoprotetoras, porém com a possibilidade de penetração cutânea (NGOC et al.,
2019; MsSWEENEY, 2016).
A penetração dérmica de TiO2 foi estudada tanto em emulsão A/O, quanto
em O/A, e foi identificado que o filtro não apresentou penetração relevante in vivo
e in vitro, sendo apenas observadas algumas partículas no estrato córneo. O
produto aplicado utilizando movimentos de fricção, no entanto, pôde ser
encontrado em camadas mais profundas do estrato córneo e folículos pilosos,
indicando que o movimento mecânico pode influenciar a entrada de produto na
15
pele (MONTEIRO-RIVIERE et al., 2011). O ZnO, por sua vez, foi capaz de
penetrar a pele humana, entrar na circulação e estimular resposta imune. Além
disso, quantidades elevadas de zinco puderam ser encontradas no sangue e na
urina de humanos, após aplicação de protetor contendo ZnO durante 5 dias
(McSWEENEY, 2013). As evidências atuais, no entanto, sugerem que é pouco
provável que protetores contendo nanopartículas sejam prejudiciais e mais
estudos precisam ser realizados.
É interessante mencionar que poucos estudos avaliaram a influência da
integridade da pele na absorção de compostos. Protetores solares são
frequentemente utilizados em situações em que a pele não se encontra íntegra,
como durante a prática de esportes ao ar livre, nos quais é alta a possibilidade de
lesão cutânea, exposição prolongada ao sol onde a própria radiação solar é capaz
de lesionar a pele, ou por pacientes com doenças cutâneas, como psoríase.
Para filtros inorgânicos, não houve demonstração de toxicidade após
aplicação em pele intacta e saudável (BURNETT M. e WANG S., 2011), assim
como não foi identificada penetração de TiO2 após lesão de pele de porco por
técnica tape-stripping in vitro (MONTEIRO-RIVIERE NA et al., 2011). A influência
de lesão por radiação UV, por sua vez, trouxe resultados contraditórios: um estudo
concluiu que nano e micropartículas de filtros inorgânicos não penetram tanto na
pele intacta de camundongos, quanto na pele envelhecida artificialmente por
irradiação (TAMPUCCI et al., 2018), enquanto outro demonstrou um pequeno
aumento da penetração de ambos os filtros em pele de porco, ainda que o
material penetrado tenha permanecido apenas em camadas superiores do estrato
córneo, sem absorção sistêmica. Os folículos pilosos, no entanto, podem
apresentar um ponto frágil na barreira cutânea, podendo ser uma área de
absorção e acúmulo de partículas (MONTEIRO-RIVIERE NA et al., 2011). Para
filtros orgânicos, o BP-3 apresentou maior penetração em peles expostas à
radiação UV, porém o envelhecimento causado por tempo não influenciou o
comportamento de absorção. Resultados semelhantes foram observados para
AVO, já que houve menor deposição do filtro em pele jovem de camundongos
quando comparada à pele artificialmente envelhecida por radiação; no entanto, a
captação folicular foi aumentada por radiação UVA e UVB e houve permeação da
pele pela alta afinidade de AVO ao estrato córneo (TAMPUCCI et al, 2018).
16
Apesar dessas evidências, os níveis de filtros solares encontrados nas
amostras humanas geralmente são baixos e ainda não há indícios de que essas
pequenas quantidades absorvidas tenham efeitos tóxicos reais para os seres
humanos (RUSZKIEWICZA et al., 2017).
4.2.5. Efeitos no desenvolvimento fetal e neonatal
Por sua capacidade de atravessar a barreira sangue-placenta e entrar em
contato com o líquido amniótico e leite materno, algumas preocupações a respeito
do uso de BP-3 em mulheres grávidas foram abordadas, porém os resultados
foram divergentes. Estudos de Wolff (2008) e colaboradores e Philippat e
colaboradores (2012) identificaram uma correlação positiva entre a exposição de
mulheres grávidas a BP-3 e o peso geral e circunferência da cabeça de bebês
(RUSZKIEWICZ et al., 2017; SUH ET AL., 2020). Por outro lado, quatro outros
estudos analisados por Suh et al. não constataram tal associação. No geral, os
estudos apresentados por Suh e colaboradores não comprovaram nenhuma
relação entre a concentração de BP-3 em mulheres grávidas e o peso no
nascimento, desenvolvimento puberal, gordura corporal, quociente de inteligência
e comportamento de bebês (SUH et al., 2020).
4.2.6. Danos ao DNA e fotocarcinogênese
Para garantir seu papel na proteção contra a radiação solar, espera-se que
agentes fotoprotetores sejam quimicamente inertes e fotoestáveis. Alguns
estudos, no entanto, demonstraram que alguns filtros solares são capazes de
formar radicais livres, os quais possuem atividade carcinogênica.
O retinil palmitato, forma de armazenamento de retinol (vitamina A) na pele
humana, é altamente utilizado em produtos cosméticos e protetores solares.
Diversos estudos in vitro foram publicados pelo FDA, a respeito desse composto,
indicando a formação de EROs após a exposição à radiação UV. Num contexto
real, a pele humana produz um ambiente capaz de anular as ações negativas das
EROs pela atuação em conjunto de antioxidantes enzimáticos e não-enzimáticos;
no entanto, essa interação cooperativa não é observada em um ambiente
17
laboratorial isolado, no qual alguns antioxidantes instáveis inclusive demonstraram
efeitos pro-oxidativos (BURNETT M. e WANG S., 2011). Para avaliar o potencial
carcinogênico do retinil palmitato in vivo, um estudo foi realizado utilizando ratos
expostos ao composto em duas concentrações diferentes ou placebo e, então,
irradiados com baixas e altas doses de radiação UV. No grupo que recebeu baixas
doses de radiação, o retinil palmitato induziu maiores incidências de lesões
malignas em todos os grupos. Por outro lado, não houve diferenças significativas
no grupo que recebeu altas doses de radiação, tornando o estudo inconclusivo
referente ao potencial fotocarcinogênico da molécula (WANG, DUSZA, LIM, 2010).
Outros filtros orgânicos frequentemente utilizados em protetores solares
também apresentaram capacidade de formação de radicais livres, tais como
Padimato O, OMC e PABA, sendo que esses dois últimos foram capazes de
induzir a formação desse tipo de molécula instável na ausência de luz (SERPONE
et al., 2007; TAMPUCCI et al., 2018). No entanto, esse risco fotocarcinogênico
não se limita aos filtros orgânicos, já que a produção de EROs livres após
exposição à radiação UV também foi identificada para o TiO2 e levou a danos em
plasmídeos de DNA e núcleos de células cutâneas humanas e morte celular in
vitro (SERPONE et al., 2007).
4.2.7. Alterações no sistema endócrino
Considerando a possibilidade de absorção sistêmica, alguns estudos
levantaram preocupações a respeito da interação entre filtros e hormônios. Foi
identificado que o OMC exibiu, em roedores, atividade androgênica, diminuição da
liberação hipotalâmica do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) e do
hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) e redução nos níveis de tiroxina
(T4), além de efeitos significativos nos níveis de testosterona e estradiol em
humanos. Efeitos androgênicos também foram apresentados por Padimato O
(RUSZKIEWICZ et al., 2017; TAMPUCCI et al., 2018).
A maior preocupação, porém, é proveniente do potencial de alterações
hormonais do BP-3, cuja absorção sistêmica já foi demonstrada. Estudos in vitro
com células de câncer de mama evidenciaram atividade antiandrogênica e
estrogênica de metabólitos de BP-3, com um aumento da transcrição de genes
18
regulados por estrogênio e inibição de ativação de gene dependente de di-
hidrotestosterona após a exposição ao composto. Conjuntamente, um estudo in
vivo avaliou os efeitos estrogênicos do BP-3 através da pesagem do útero de ratos
após ingestão de alimento contendo o filtro. Ainda que os objetos não tenham
apresentado toxicidades agudas durante o estudo, houve um aumento de 23% no
peso de seus úteros. Vale ressaltar, no entanto, que a dose utilizada é
incomparavelmente mais alta do que a recebida por seres humanos durante a
utilização de protetores solares (BURNETT M. e WANG S., 2011; JANJUA et al.,
2004).
Contraditoriamente, um estudo do uso tópico de produto contendo BP-3 em
humanos de ambos os sexos demonstrou que, ainda que os homens tenham
apresentado níveis relativamente mais baixos de estradiol e testosterona e um
pequeno aumento de inibina B durante as primeiras 4 horas após aplicação, e as
mulheres tenham apresentado uma pequena redução de testosterona nas
primeiras 24 horas, essas alterações não foram observadas depois de 4 dias da
aplicação e não houve perturbação da homeostase hormonal como consequência
delas (BURNETT M. e WANG S., 2011; JANJUA et al., 2004). Além disso, dois
estudos de coorte prospectivos avaliaram o potencial de modificação endógena do
BP-3 pela medição da idade de início da puberdade de jovens, porém o efeito do
composto nessa investigação foi inconclusivo, pois um estudo encontrou uma
associação positiva e o outro uma associação negativa entre níveis de BP-3 na
urina e início da puberdade (SUH ET AL., 2020). Por fim, Kang e colaboradores
(2019) estudaram alguns compostos capazes de causar alterações no sistema
endócrino, dentre eles o BP-3 e seu metabólito, benzofenona-1 (BP-1), e seus
possíveis efeitos renais de através da obtenção da razão albumina/creatinina
(RAC), um marcador de função renal. Foi identificada uma associação positiva
entre BP-1 urinário e baixa RAC, indicando uma potencial contribuição do
composto para lesão renal (KANG et al., 2019).
Apesar desses dados, testes padronizados para avaliar o real potencial de
filtros UV como desreguladores endócrinos ainda não estão disponíveis
(KRUTTMAN et al., 2020).
4.2.8. Efeitos neurotóxicos
19
Devido a suas estruturas e lipofilicidade, alguns filtros orgânicos possuem
certa facilidade em serem absorvidos na pele, atingirem a circulação sistêmica,
acumularem em órgãos, como o cérebro, e atravessarem a barreira
hematoencefálica, o que gerou uma preocupação a respeito de possíveis efeitos
neurotóxicos (RUSZKIEWICZ et al., 2017).
Estudos identificaram que o OMC causa alterações no sistema
neuroendócrino e que essas são dependentes de gênero. Através de uma
observação in vitro de células hipotalâmicas de ratos machos e fêmeas, viu-se que
o OMC inibiu a liberação de neurotransmissores aspartato (Asp) e glutamato (Glu),
mas não de ácido gama-aminobutírico (GABA) em fêmeas, ao passo que diminuiu
a liberação de Glu e aumentou a de GABA em machos. Além disso, após a
exposição de ratos a OMC durante a gravidez ou lactação, apresentaram-se uma
diminuição da atividade motora em proles femininas de ratos e um aumento da
aprendizagem espacial em proles masculinas, sugerindo que o desenvolvimento
neuronal foi afetado. Tal hipótese foi reforçada através de estudos com células de
neuroblastoma expostas a altas concentrações de OMC que demonstraram
aumento de apoptose e diminuição de viabilidade celular, o que também foi
observado em neurônios em contato com BP-3 (RUSZKIEWICZ et al., 2017).
Semelhantemente ao OMC, foi verificado que o 4-MBC causou alteração
na liberação hipotalâmica de Glu e Asp na prole masculina de ratos que
receberam administração cutânea do composto durante a gravidez, com inibição
do eixo testicular durante a fase pré-puberal e estimulação do mesmo durante a
fase peri-puberal. Adicionalmente, o comportamento sexual de ratos do sexo
feminino foi prejudicado com a ingestão de dieta contendo 4-MBC e a expressão
de genes relacionados a estrogênio alterada (RUSZKIEWICZ et al., 2017).
Alterações causadas por filtros orgânicos também foram observadas em
estudos com peixes, nos quais foi verificada a inibição de atividade da enzima
acetilcolinesterase (AChE), afetando o desenvolvimento neuronal em embriões
expostos a 4-MBC, e danos à expressão de genes relacionados ao
desenvolvimento e metabolismo no cérebro de peixes expostos a OC
(RUSZKIEWICZ et al., 2017).
20
4.2.9. Efeitos inalatórios
Apesar de o contato filtros solares ser mais frequente através da pele, é
importante considerar outros meios de exposição, como a gastrointestinal, levando
em conta o hábito das pessoas de comer e beber com as mãos contaminadas
com protetores solares, e pelas vias aéreas.
Os filtros inorgânicos, como TiO2 e ZnO, são frequentemente produzidos
como nanopartículas e armazenados em forma de pó; consequentemente,
trabalhadores de manufaturas ficam sujeitos à inalação desses produtos, o que
pode trazer riscos à saúde. Uma revisão revelou dados que indicaram que a
concentração de TiO2 respirável pode chegar a 150µg/m3 no local de trabalho em
que se manipula esse tipo de produto (RUSZKIEWICZ et al., 2017) e estudos
experimentais indicaram que a inalação de nanopartículas aerossóis pode resultar
em alterações pulmonares e sistêmicas (LATHA et al., 2013). Também foi
demonstrado que uma única inalação de 10 – 30min de alta dose de aerossol de
nanopartículas de ZnO levou a um aumento dos níveis de citocinas inflamatórias
no fluido de lavagem broncoalveolar.
Apesar dessas evidências, a exposição ocupacional é crônica e a baixas
concentrações, então seus efeitos ainda não são completamente conhecidos
(RUSZKIEWICZ et al., 2017).
21
Tabela 1 – Resumo dos dados de literatura que descrevem os riscos associados ao uso de fotoprotetores. Risco Filtro Conclusão dos autores Fonte
Desenvolvimento de
melanoma Geral
Inconclusivo: protetor solar não teve nem efeito protetor, nem prejudicial no desenvolvimento de
melanoma
BURNETT M. e
WANG S., 2011;
LODÉN et al.,
2011
Deficiência de vitamina D Geral
Bloqueio completo da produção de vitamina D após exposição à radiação UVB BURNETT M. e
WANG S., 2011
Efeito supressor nos níveis de 25(OH)D, produto da conversão da vitamina D3, porém sem
indução de alterações significativas nos marcadores metabólicos ósseos
BURNETT M. e
WANG S., 2011
Não houve diferença nos níveis séricos de 25(OH)D com uso de protetor solar com SPF 17 e
creme placebo. Pacientes que utilizaram protetor solar com SPF 17 receberam radiação UV
suficiente para produzir adequadamente vitamina D
BURNETT M. e
WANG S., 2011
Aumento dos níveis séricos de 25(OH)D com o uso de protetores solares BURNETT M. e
WANG S., 2011
PABA
(Orgânico) Efeitos inibitórios após uma aplicação de PABA
BURNETT M. e
WANG S., 2011
Retinil
palmitato
(Orgânico)
Aumento exponencial de vitamina D com aplicação de camada fina de retinil palmitato após
exposição a raios UVB, indicando que a aplicação de camadas espessas pode causar uma
diminuição de níveis de vitamina D e levar à deficiência
LATHA et al.,
2013
Efeitos cutâneos Geral Uso de protetores faciais, por longos períodos, foi ligado a alopecia fibrosante frontal perto da
linha do cabelo, principalmente em mulheres
KRUTMANN et
al., 2020
Orgânicos Inibição de eritema, fazendo com que as pessoas passem mais tempo expostas à radiação
SKORTARCZAK
et al., 2015
BP-3
(Orgânico)
Na União Europeia, consumidores devem ser avisados se formulações contiverem BP-3 pelos
casos frequentes de hipersensibilidade
TAMPUCCI et
al., 2018;
SKORTARCZAK
et al., 2015
22
OMC
(Orgânico)
Risco de dermatite de contato, portanto a concentração máxima permitida em formulações é de
10%
TAMPUCCI et
al., 2018
PABA
(Orgânico)
Uso limitado pela capacidade de deixar manchas na pele e risco de dermatite de contato
(concentração máxima de 5%)
SKORTARCZAK
et al., 2015
Padimato O
(Orgânico) Por causar reações alérgicas, sua concentração máxima permitida é de 8%
TAMPUCCI et
al., 2018
Permeação/penetração
epidérmica e absorção
sistêmica
Orgânicos Detecção de filtros orgânicos no plasma após aplicação em 75% da superfície corporal em
condições de uso máximo
KRUTMANN et
al., 2020
Avobenzona
(Orgânico)
Houve menor deposição de AVO em pele jovem de camundongos quando comparada à pele
artificialmente envelhecida, a captação folicular foi aumentada por radiação UVA e UVB e houve
permeação da pele em todos os casos pela alta afinidade de AVO ao estrato córneo
TAMPUCCI et
al., 2018
BP-3
(Orgânico)
Metabólitos acumulados no fígado, rim, baço, testículos, intestino, estômago, músculo, coração e
glândulas adrenais de ratos
BURNETT M. e
WANG S., 2011
Absorção sistêmica em mulheres pós-menopausa e em homens, sem acúmulo no plasma BURNETT M. e
WANG S., 2011
BP-3 de baixo peso molecular apresentou boa habilidade de permeação e penetração na pele (in
vitro)
TAMPUCCI et
al., 2018
AVO, BP-3 e ESZ em emulsão O/A como filtros livres ou em complexo com β-ciclodextrina
demonstraram permear a pele de ratos em quantidade significativa (in vivo), tendo o ESZ a maior
capacidade de permeação
TAMPUCCI et
al., 2018
O comportamento da penetração de BP-3 não foi alterado por envelhecimento artificial da pele de
camundongos, porém as radiações UVA e UVB aumentaram tanto a permeação quando
deposição do filtro nos folículos. BP-3 apresentou penetração cutânea e alcançou a circulação, o
que foi agravado com a radiação de luz UV
TAMPUCCI et
al., 2018
BP-3, OMC e 4-MBC foram detectados no plasma e urina, indicando que há penetração sistêmica
substancial, captação sistêmica e excreção urinária, mas a presença sistêmica desses filtros
pareceu não influenciar níveis de hormônios reprodutivos em homens jovens e mulheres pós-
menopausa
JANJUA et al.,
2004
BP-3 encontrado na urina e plasma após 4 dias da aplicação tópica, sugerindo capacidade de SKORTARCZAK
23
atingir o sistema circulatório e apresentar efeitos e acúmulo em outros órgãos et al., 2015
HMS, EHMC, OC, 4-MBC e BP-3 foram encontrados no leite materno em 46 de 54 amostras
recolhidas, sendo EHMC e OC os mais prevalentes
RUSZKIEWICZ
et al., 2017
OMC
(Orgânico) Detecção no plasma após 4 dias da aplicação tópica inicial
SKORTARCZAK
et al., 2015
Detecção de OMC e BP-3 na urina, sangue, sêmen, líquido amniótico e leite materno, mas não se
sabe se a presença desses compostos na circulação sistêmica indica riscos para a saúde
SUH ET AL.,
2020
Octinoxato
(Orgânico)
Por apresentar alta lipofilicidade, mais de 90% ficou retido no estrato córneo, assim como OMC,
AVO e BMZ (in vitro)
TAMPUCCI et
al., 2018
TiO2 e ZnO
(Inorgânicos) Não houve demonstração de toxicidade após aplicação em pele intacta e saudável
BURNETT M. e
WANG S., 2011
TiO2 em emulsão A/O permaneceu no estrato córneo de pele humana excisada e estudos in vivo
e in vitro com peles humanas demonstraram que não houve penetração em camadas epidérmicas
viáveis
MONTEIRO-
RIVIERE N.A. et
al., 2011
TIO2 em emulsão O/A aplicada em culturas organotípicas humanas (in vitro) e no antebraço de
humanos (in vivo) apresentou maior penetração in vitro, porém as partículas permaneceram
apenas nas camadas do estrato córneo sob forma de um filme fino.
MONTEIRO-
RIVIERE N.A. et
al., 2011
TiO2 aplicado em pele de porco e humana por movimentos de fricção leves foi encontrado entre
três e cinco camadas superiores do estrato córneo e a 400um nos folículos pilosos, indicando que
o movimento mecânico influencia na penetração do produto
MONTEIRO-
RIVIERE N.A. et
al., 2011
Pele normal e lesionada de porco foram expostas a quatro tipos diferentes de TiO2 (35-250nm) in
vitro e não houve penetração de TiO2 no fluido receptor
MONTEIRO-
RIVIERE N.A. et
al., 2011
Estudo em pele saudável e psoriática demonstrou que o titânio penetra profundamente o estrato
córneo desorganizado da pele psoriática, mas não atinge camadas viáveis da epiderme
MONTEIRO-
RIVIERE N.A. et
al., 2011
Estudo in vitro e in vivo com pele de porco danificada artificialmente por queimadura por radiação
UVB demonstrou que houve um pequeno aumento da penetração de TiO2 e ZnO; TiO2 apresentou
maior capacidade de penetração, ainda que o material de ambos que foi capaz de penetrar tenha
MONTEIRO-
RIVIERE N.A. et
al., 2011
24
permanecido nas camadas superiores do estrato córneo, não havendo absorção sistêmica
Nano e micropartículas não penetraram tanto na pele intacta de camundongos, quanto na pele
artificialmente envelhecida e irradiada com UV
TAMPUCCI et
al., 2018
Detecção de quantidades elevadas de zinco no sangue e urina de participantes de ensaio humano
após aplicação durante 5 dias de protetor contendo nanopartículas de ZnO
McSWEENEY,
2013
Pequena quantidade de Zn foi capaz de penetrar a pele humana e entrar na circulação,
estimulando resposta imune. Macrófagos realizam um papel dominante na proteção do corpo
contra efeitos citotóxicos do ZnO em estudo in vitro
McSWEENEY,
2013
Efeitos no
desenvolvimento fetal e
neonatal
BP-3
(Orgânico)
Níveis de BP-3 em amostras de urina de gestantes foram positivamente correlacionados com
peso geral e circunferência da cabeça do bebê
RUSZKIEWICZ
et al., 2017
Associação estatisticamente irrelevante entre exposição pré-natal a BP-3 e peso no nascimento,
desenvolvimento puberal, gordura corporal, quociente de inteligência e comportamento
SUH ET AL.,
2020
Fotocarcinogênese/danos
ao DNA
OMC
(Orgânico) Indução de formação de radicais livres em solução tamponada de fosfato na ausência de luz
SKORTARCZAK
et al., 2015
PABA
(Orgânico) Indução de formação de radicais livres em solução tamponada de fosfato na ausência de luz
SKORTARCZAK
et al., 2015
Padimato O
(Orgânico) Risco de liberação de radicais livres (danos ao DNA)
TAMPUCCI et
al., 2018
Retinil
palmitato
(Orgânico)
Geração de espécies reativas de oxigênio quando exposto à radiação UV (in vitro) BURNETT M. e
WANG S., 2011
Aumento da incidência de lesões malignas em ratos expostos a retinil palmitato e baixa dose de
radiação UV e ausência de diferenças estatisticamente significativas após exposição a alta dose
de radiação. O estudo foi inconclusivo a respeito do potencial fotocarcinogênico da combinação
de retinil palmitato e radiação UV (estudo in vivo)
WANG, Steven
Q.; DUSZA,
Stephen W.;
LIM, Henry W,
2010
TiO2
(Inorgânico)
Produção de EROs livres após exposição à radiação UV, levando a danos em plasmídeos de
DNA e a núcleos de células cutâneas humanas (in vitro)
SERPONE et
al., 2007
Partículas de TiO2 não encapsulado induzem dano oxidativo ao DNA, causando morte celular SERPONE et
al., 2007
25
Alterações no sistema
endócrino
BP-3
(Orgânico)
Aumento da atividade estrogênica de metabólitos de BP-3 em células humanas de câncer de
mama (in vitro)
BURNETT M. e
WANG S., 2011
Atividade antiandrogênica e efeitos estrogênicos de BP-3 em células humanas de câncer de
mama (in vitro)
BURNETT M. e
WANG S., 2011
Aumento da transcrição de genes regulados por estrogênio em células humanas de câncer de
mama expostas a BP-3; ligação de BP-3 em receptores de estrogênio e inibição da ativação de
gene dependente de dihidrotestosterona por BP-3 em células de câncer de mama (in vitro)
BURNETT M. e
WANG S., 2011
Sem toxicidades agudas com a exposição de ratos a BP-3, porém houve um aumento do peso
uterino (in vivo)
BURNETT M. e
WANG S., 2011
Alterações significativas na inibina B e estradiol (redução) em homens e testosterona (aumento)
em ambos homens e mulheres após exposição a BP-3 em creme, porém as alterações não foram
relacionadas ao protetor solar (estudo em humanos)
JANJUA et al.,
2004
Associação positiva e negativa entre níveis de BP-3 na urina e início da puberdade SUH ET AL.,
2020
Associação positiva entre razão albumina/creatinina (marcador de função renal) e BP-1
(metabólito de BP-3), sugerindo potencial fator contributivo do BP-3 para lesão renal
KANG et al.,
2019
OMC
(Orgânico)
Atividade estrogênica em roedores (in vitro e in vivo) e efeitos estatisticamente significativos nos
níveis de testosterona e estradiol em humanos
RUSZKIEWICZ
et al., 2017
Interação com eixo hipotálamo-hipófise-tireoide: diminuição nos níveis de T4, sem alterações nos
níveis de T3 e TSH em ratos (in vivo)
RUSZKIEWICZ
et al., 2017
Diminuição da liberação hipotalâmica de GnRH e LHRH em ratos (in vitro) RUSZKIEWICZ
et al., 2017
Padimato O
(Orgânico) Risco de atividade androgênica
TAMPUCCI et
al., 2018
Efeitos neurotóxicos 4-MBC
(Orgânico) Comportamento sexual proceptivo e receptivo feminino prejudicado em ratos (in vivo)
RUSZKIEWICZ
et al., 2017
Alteração da expressão de genes relacionados a estrogênio em ratos (in vivo)
RUSZKIEWICZ
et al., 2017
Alteração da liberação hipotalâmica de Glu e Asp na prole masculina, inibição do eixo testicular na RUSZKIEWICZ
26
prole masculina durante a fase pré-puberal e estimulado durante o estágio peri-puberal em ratos
(in vivo)
et al., 2017
Atividade de AChE inibida e comprometimento do desenvolvimento muscular e neuronal precoce
em embriões de peixes
RUSZKIEWICZ
et al., 2017
BP-3
(Orgânico) Diminuição da viabilidade celular de neurônios
RUSZKIEWICZ
et al., 2017
OC
(Orgânico)
Expressão prejudicada de genes relacionados ao desenvolvimento e metabolismo no cérebro em
peixes
RUSZKIEWICZ
et al., 2017
OMC
(Orgânico)
Diminuição de atividade motora na prole feminina de ratos e aumento da aprendizagem espacial
na prole masculina
RUSZKIEWICZ
et al., 2017
Inalatório TiO2 e ZnO
(Inorgânicos) Alterações pulmonares e cardiovasculares em ratos após inalação de produto contendo TiO2
LATHA et al.,
2013
Inalação única de 10-30min de alta dose de aerossol de ZnO em exposição ocupacional levou a
um aumento de níveis de IL-6, IL-8 e TNF-α no fluido de lavagem broncoalveolar
RUSZKIEWICZ
et al., 2017
4-MBC: 3-(4-metil)-benzilideno cânfora (enzacameno); 25(OH)D: calcidiol; AChE: acetilcolinesterase; A/O: água/óleo; Asp: aspartato; AVO: avobenzona; BMZ: ; BP-1: benzofenona-1; BP-3: benzofenona-3 (oxibenzona); DNA: ácido desoxirribonucleico; EHMC: 2-etil-hexil-4-trimetoxicinamato; EROs: espécies reativas de oxigênio; ESZ: ensulizol; Glu: glutamato; GnRH: hormônio liberador de gonadotrofina; HMS: homosalato; IL-6: interleucina-6; IL-8: interleucina-8; LHRH: hormônio liberador do hormônio luteinizante; O/A: óleo/água; OC: octocrileno; OMC: p-metoxicinamato de octila; PABA: ácido para-aminobenzoico; PC: ; SPF: sun protection factor; T3: tri-iodotironina; T4: tiroxina; TiO2: dióxido de titânio; TNF-α: fator de necrose tumoral-α; TSH: hormônio estimulante da tireoide; UV: ultravioleta; Zn: zinco; ZnO: óxido de zinco
27
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS
O uso de protetores solares é amplamente recomendado por sua proteção
contra os malefícios da radiação solar. Devido ao seu uso crônico e diário,
preocupações a respeito de possíveis toxicidades relacionadas aos filtros solares
foram levantadas. As evidências científicas disponíveis, no entanto, são muito
recentes e ainda não estão bem sistematizadas, sendo, por vezes, até
contraditórias. Além disso, a utilização de fotoprotetores em situações em que a
pele não se encontra íntegra é raramente abordada, sendo estudada em apenas 4
dos artigos aqui mencionados. Diante do exposto, vários estudos têm relatado
formas de garantir maior segurança aos protetores solares.
A fotoestabilidade dos agentes fotoprotetores é um fator importante para
que seja garantida a proteção contra a radiação solar e a segurança contra
radicais livres. Filtros inorgânicos são conhecidos por sua instabilidade, pois se
tornam inativos por radiação UV, perdendo características fotoprotetoras, podendo
até se tornar agentes foto-oxidantes. Essa questão pode ser manejada pela
combinação de dois ou mais agentes fotoprotetores ou outras substâncias, que
trabalham em sinergia para se manterem estáveis (SERPONE, DONDI e ALBINI,
2007). As formas micronizadas do dióxido de titânio e do óxido de zinco podem
sofrer reações fotoquímicas que comprometem sua eficácia, levando a danos ao
material genético ou alterando a homeostase celular. O revestimento das
partículas com óxido de alumínio, dimeticone ou sílica promove a estabilidade das
mesmas, minimizando a formação de EROs e aderência dos compostos a células,
reduzindo tais efeitos negativos. Algumas novas propostas surgem para elevar a
qualidade dos fotoprotetores inorgânicos, como, por exemplo, o encapsulamento
destes com cera de carnaúba. A cera de carnaúba contém cinamatos que, em
conjunto com o dióxido de titânio, gera dispersão estável, com viscosidade
adequada e com significativo aumento tanto do valor de FPS quanto da proteção
UVA (BALOGH et al, 2011; JANSEN et al., 2013). Os filtros orgânicos, por sua
vez, também não estão livres dessa instabilidade. A avonbenzona, por exemplo,
sofre significante degradação quando exposta à luz. A redução de 50 a 90% da
efetividade do produto pode ser observada após apenas 60 minutos de exposição
28
à radiação UV. A fotoestabilização da formulação pode ser realizada pela adição
de um filtro solar com boa proteção UVB, como o salicilato de homomentila
(BALOGH et al, 2011).
O desenvolvimento de novos filtros com maior espectro de proteção e que
levem em consideração a interação entre os diferentes comprimentos de onda da
luz solar tem sido incentivado. Além disso, devem-se considerar a segurança e
benefícios adicionais, tais como hidratação e propriedades de rejuvenescimento, e
atender às necessidades particulares da população, considerando idade, tipo de
pele, fisiologia, e risco de doenças com base em perfil genético e fatores de
susceptibilidade, a fim de aumentar adesão de uso. A susceptibilidade dos
indivíduos à radiação solar varia com as diferenças na formação de dímeros
induzida por radiação UV e com a capacidade de corrigir esses danos no DNA. Os
ruivos, por exemplo, estão mais suscetíveis a esse tipo de lesão e pessoas de
pele mais escura possuem maior facilidade de reparação. Assim, acredita-se que
as futuras formulações poderão ser mais personalizadas, com base no perfil
genético e identificação de fatores de susceptibilidade particulares dos
consumidores (KRUTTMAN et. al, 2020).
Para a produção de filtros mais eficazes e seguros, é necessário que as
metodologias de previsão num cenário da vida real sejam mais confiáveis e
eficazes. É necessário, também, que a concentração de filtro seja a menor
possível, com mínimo impacto ambiental, e que haja a produção de ingredientes
inovadores para complementar a proteção UV (KRUTTMAN et. al, 2020). Novos
filtros BEMT (bisetil-hexiloxifenol metoxifenil triazina), metileno bis-benzotriazolil
tetrametilbutilfenol (MBBT) e butilmetoxi-dibenzoílmetano (BMDBM), ainda não
aprovados pelo FDA, apresentaram ação instantânea, longa duração de proteção,
com efetividade contra raios UVA e UVB de comprimento de onda entre 280 e
400nm, e melhor aparência cosmética. Esses novos agentes foram formulados
para serem mais lipossolúveis, a fim de ajudar na eficácia e atividade em amplo
espectro. São conhecidos por prevenir a formação de radicais livres em nível
significativo e, além de serem fotoestáveis, minimizam eritema e fornecem
excelente efeito antienvelhecimento, bem como protegem o sistema antioxidante e
defesa do corpo. Não realizam bioacumulação exibindo, portanto, bom perfil de
segurança (KRUTTMAN et al. 2020).
29
A utilização de outras substâncias, também, pode ser uma escolha
interessante para a complementação da proteção UV e segurança. Extratos de
plantas são ricos em compostos com diferentes níveis de fotoproteção e atividade
antioxidante, porém apresentam baixo coeficiente de absorção, sendo bons
complementos para filtros sintéticos. A patente nº 6.440.402B1, desenvolvida nos
Estados Unidos, revelou um efeito sinérgico de absorção do extrato da raíz de
Kaempferia galangal (gengibre) na exposição prolongada ao sol, sugerindo que a
adição de uma quantidade suficiente do extrato a um fotoprotetor pode aumentar
fotoestabilidade e eficácia do produto. Ainda, melanina derivada de bactérias
demonstrou fornecer significante proteção a células fibroblásticas contra UVA.
Esse pode ser um produto promissor para ajudar a manter pele irradiada por UVA
de livre de pigmento escurecedor, útil especialmente para peles fotossensíveis. No
mesmo campo de estudo, pesquisas recentes evidenciaram a introdução das
enzimas fotoliase e endonuclease em fotoprotetores, as quais são produzidas a
partir de bactérias, e são capazes de reparar danos no DNA causados pela
exposição à radiação UV e estimular regeneração e reconstrução da pele. Um
estudo realizado por Emanuele et al. (2013) obteve sucesso ao aplicar fotoliase de
Aspergillus nidulans e endonuclease de Micrococcus luteus para reverter os
eventos moleculares relacionados ao envelhecimento cutâneo e carcinogênese
devido à exposição à radiação UV (KRUTTMAN et al. 2020; LATHA et al., 2013;
NGOC et al., 2019; SKORTARCZAK et al., 2015). Além disso, foi realizado um
estudo com filmes contendo DNA que identificou que estes são capazes de
atenuar a luz UV, ao mesmo tempo que se mantêm transparentes, e conservam a
pele hidratada ao reduzir a taxa de evaporação de água da pele coberta. Essa
pode ser uma boa opção para peles lesionadas, pois, além de fornecer
fotoproteção, permitiria monitoramento de lesões sem a necessidade de remoção
da cobertura, evitando exposição ao meio ambiente e promovendo melhor
cicatrização (GASPERINI et al. 2017).
Ademais, é interessante considerar alternativas complementares aos
protetores solares tópicos. Produtos de fotoproteção oral contêm princípios ativos
de diferentes mecanismos de fotoproteção, principalmente relacionados à ação
antioxidante, e visam combater os efeitos a longo prazo da exposição solar
relacionados à imunossupressão, inflamação crônica e fotocarginogênese. Os
30
fotoprotetores orais não protegem diretamente a pele dos danos induzidos por
fótons de alta energia, mas possuem diversas vantagens, pois são de fácil
utilização, sua performance não é afetada por condições externas como suor e, ao
contrário de agentes tópicos, não dependem do grau de absorção da pele
(PARRADO et al., 2018).
O licopeno, por exemplo, é um carotenoide com alta capacidade
antioxidante e diversos investigadores reportaram seu efeito em humanos. Um
estudo realizado por Stahl et al. (2001) identificou que pacientes tratados com
licopeno oral por 10 semanas apresentaram 40% menos formação de eritema
após exposição à radiação UV quando comparados com pacientes não tratados
Além disso, um estudo recente de Grether-Beck e colaboradores (2017)
descreveu que o tratamento oral com complexo nutritivo de tomate rico em
licopeno inibiu a expressão de genes ativados por UVA/B que mediavam a
resposta cutânea à radiação. O uso oral de nicotinamida, por sua vez, previne
foto-imunossupressão. Essa capacidade protetora da nicotinamida foi
demonstrada em um ensaio clínico de fase III de Chen et al. (2015), que revelou
que pacientes tratados com a vitamina apresnetaram taxas de novos cânceres de
pele não-melanoma 23% menores e 11% menos ceratoses actínicas do que
paciente tratados com placebo. Por fim, é interessante apontar que o consumo
oral de flavonóis de cacau tem um potente efeito anti-inflamatório, antioxidante e
fotoprotetor, o que foi estudado em um ensaio clínico com dois grupos de
mulheres saudáveis com pele tipo II na escala Fitzpatrick e que identificou que
houve uma diminuição do grau de eritema pós-radiação solar com a ingestão de
bebida rica em flavonóis de cacau. Apesar dos dados apresentados, o potencial
oral de fotoprotetores, no entanto, ainda não foi completamente analisado e
deveria ser investigado mais profundamente (PARRADO et al., 2018).
Espera-se que essas novas estratégias sejam capazes de atenuar os
efeitos negativos relacionados ao uso de fotoprotetores e que os novos produtos
atendam às diversas necessidades da população. Mais estudos a respeito da
exposição repetida, a longo prazo e a baixas doses a compostos únicos e misturas
de vários filtros são necessários para elucidar possíveis toxicidades e avaliar o
dano real dos protetores atuais.
31
6. CONCLUSÃO
É inegável a importância da utilização de fotoprotetores devido a seus
inúmeros benefícios frente aos efeitos agudos e crônicos da radiação solar. Existe
um esforço para o desenvolvimento de novos produtos em busca de formulações
seguras e eficazes e que se adequem às necessidades de subgrupos da
população. Pesquisas relacionadas à obtenção de novas moléculas, com menor
potencial alergênico e melhor fotoestabilidade, são necessárias para a produção
de fotoprotetores que possam ser considerados ideais. Apesar dos riscos
identificados, os benefícios dos fotoprotetores, hoje, superam os riscos potenciais
do uso em longo prazo, no entanto, ainda são necessários estudos aprofundados
a respeito da segurança e absorção para o completo entendimento das interações
envolvidas com o uso de protetores solares. Os estudos atualmente disponíveis
ainda são escassos e são, em sua maioria, realizados in vitro ou in vivo com
animais, num curto período de observação. É preciso que haja maior
esclarecimento sobre os efeitos da utilização a longo prazo, considerando,
também, situações em que a pele não se encontra íntegra, cenário que se
aproxima à realidade do uso de fotoprotetores.
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