PK PK -- PDPD

OtimizaOtimizaçção do Tratamento com ão do Tratamento com Antimicrobianos Utilizando Antimicrobianos Utilizando

PrincPrincíípios de Farmacodinâmicapios de Farmacodinâmica

Prof. Dr. Lauro Santos Filho – UFPB

lauro.santos@superig.com.br

Farmacologia ClFarmacologia Clíínicanica

PK PK –– PD de drogas antimicrobianasPD de drogas antimicrobianas

Center for AntiCenter for Anti--Infective Research and Development Infective Research and Development Division of Infectious Diseases, Division of Infectious Diseases, Hartford Hospital Hartford Hospital // Connecticut Connecticut –– USAUSAPreceptor: David P. Nicolau, PharmD, FCCPPreceptor: David P. Nicolau, PharmD, FCCP

AstraAstra--ZenecaZeneca TrainingTrainingAntimicrobial PharmacodynamicsAntimicrobial Pharmacodynamics

HartfordHartford AntiAnti--InfectiveInfective PreceptorshipPreceptorshipAugust 8August 8--9 9 –– Hilton Hilton HartfordHartford Hotel Hotel ((AstraAstra--ZenecaZeneca))

FacultyFaculty: : HartfordHartford HospitalHospital

1.1. David P. Nicolau, PharmD, FCCPDavid P. Nicolau, PharmD, FCCP2.2. JaberJaber AslanzadehAslanzadeh, MD, , MD, PhDPhD, ABMN, ABMN3.3. Joseph L. Joseph L. KutiKuti, PharmD, PharmD4.4. Charles L. Charles L. NightingaleNightingale, PharmD, , PharmD, PhDPhD5.5. Richard Richard QuintilianiQuintiliani, MD, , MD, PhDPhD

StewardshipStewardship TacticsTactics for for Antimicrobial Antimicrobial ResistanceResistance TrendsTrends

DubletreeDubletree GuestGuest SuitesSuites Times Times SquareSquareAugust 11August 11--12 New York 12 New York -- NY USA NY USA ((SheringShering--PloughPlough))

FacultyFaculty::-- Donald E. Donald E. LowLow, MD, , MD, PhDPhD // MontMont Sinai Hospital, Toronto CANADASinai Hospital, Toronto CANADA

-- David P. Nicolau, PharmD David P. Nicolau, PharmD // HartfordHartford Hospital, Hospital, ConnecticutConnecticut USAUSA

-- Robert C. Owens, PharmD Robert C. Owens, PharmD // MaineMaine Medical Medical CenterCenter, , MaineMaine USAUSA

-- AllaAlla PaskovatyPaskovaty, PharmD , PharmD // SloanSloan--KetteringKettering CancerCancer CenterCenter, N.York USA, N.York USA

-- Nina Nina YousefzadehYousefzadeh, PharmD , PharmD // MountMount Sinai Medical Sinai Medical CenterCenter, N.York USA, N.York USA

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

tigecyclindaptomicinlinezolid

telithromicinquinup./dalfop.

cefepimeciprofloxacin

aztreonamnorfloxacin

imipenemcefotaxime

clavulanic ac.cefuroxime

gentamicincefalotina

nalidíxico ac.ampicillin

methicilinvancomicin

rifampinchlortetracyclin

streptomycinpencillin G

prontosil

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

tigecyclindaptomicinlinezolid

telithromicinquinup./dalfop.

cefepimeciprofloxacin

aztreonamnorfloxacin

imipenemcefotaxime

clavulanic ac.cefuroxime

gentamicincefalotina

nalidíxico ac.ampicillin

methicilinvancomicin

rifampinchlortetracyclin

streptomycinpencillin G

prontosil

ertapenem

Development of anti-infectives

Development of Antimicrobial Agents and Paralleling Decrease in Mortality in the Industrialized World

AntibioticoterapiaAntibioticoterapia

Desde o advento da quimioterapia antimicrobiana, Desde o advento da quimioterapia antimicrobiana, uma consideruma consideráável controvvel controvéérsia tem existido acerca rsia tem existido acerca do mdo méétodo mais apropriado para administrar todo mais apropriado para administrar antibiantibióóticos, maximizando a aticos, maximizando a açção contra os ão contra os microrganismo e minimizando a amicrorganismo e minimizando a açção tão tóóxica e os xica e os efeitos colaterais para o paciente.efeitos colaterais para o paciente.

(Toxicidade Seletiva)(Toxicidade Seletiva)

Farmacodinâmica de AntimicrobianosFarmacodinâmica de Antimicrobianos

A aplicaA aplicaçção adequada dos princão adequada dos princíípios de farmacodinâmica na pios de farmacodinâmica na estratestratéégia de dosagem gia de dosagem optimizaoptimiza a exposia exposiçção aos antimicrobianosão aos antimicrobianos

Melhora os resultados clMelhora os resultados clíínicos e microbiolnicos e microbiolóógicosgicosDiminui a emergência de resistência bacterianaDiminui a emergência de resistência bacteriana

Essas estratEssas estratéégias de dosagem promovem outros benefgias de dosagem promovem outros benefíícios cios em termos de em termos de farmacoeconomiafarmacoeconomia, tais como:, tais como:

Melhora mais rMelhora mais ráápida nos sinais e sintomas da infecpida nos sinais e sintomas da infecççãoãoReduReduçção na quantidade de droga requerida no perão na quantidade de droga requerida no perííodo odo de 24 horas de 24 horas

KutiKuti etet al., 2002al., 2002

PK PK –– PD PD HistoricalHistorical AspectAspect

PharmacokineticPharmacokinetic--pharmacodynamic (PKpharmacodynamic (PK--PD) PD) concepts were initially identified in the 1940s concepts were initially identified in the 1940s d 1950s by d 1950s by Harry Eagle, M.D.Harry Eagle, M.D., the founding father , the founding father of the field. of the field.

Through experiments conducted in rodents, Through experiments conducted in rodents, Dr. Eagle identified the timeDr. Eagle identified the time--dependent pattern dependent pattern

of penicillin bactericidal activity of penicillin bactericidal activity

(Eagle et al., 1950)(Eagle et al., 1950)

PK PK -- PDPDThe full significance of Dr. EagleThe full significance of Dr. Eagle’’s investigations s investigations not appreciated until many years later. During the late not appreciated until many years later. During the late 1970s through the early 1990s, PK1970s through the early 1990s, PK--PD concepts were PD concepts were rere--discovered and expanded upon through numerous discovered and expanded upon through numerous elegantly designed rodent experiments conducted elegantly designed rodent experiments conducted by by Dr. William A. CraigDr. William A. Craig, among others., among others.

(Craig, 1998; Dudley et al., 2000; Nightingale et al., 2002).(Craig, 1998; Dudley et al., 2000; Nightingale et al., 2002).

Farmacologia ClFarmacologia Clíínicanica

A farmacologia de antimicrobianos A farmacologia de antimicrobianos éé diferenciada, em diferenciada, em que o alvo para o antibique o alvo para o antibióótico não tico não éé apenas um sapenas um síítio de tio de aaçção no nosso organismo, mas uma entidade ão no nosso organismo, mas uma entidade inteiramente separada chamada microrganismo. inteiramente separada chamada microrganismo.

A resposta do paciente aos antibiA resposta do paciente aos antibióóticos não ticos não éé apenas apenas atribuatribuíída da àà interainteraçção ão hospedeirohospedeiro--drogadroga, como em muitos , como em muitos outros medicamentos, mas ao decroutros medicamentos, mas ao decrééscimo do nscimo do núúmero mero de unidades formadoras de colônias bacterianas como de unidades formadoras de colônias bacterianas como resultado da terapia antimicrobiana. resultado da terapia antimicrobiana.

((NightingaleNightingale etet al., 2002; )al., 2002; )

PHARMACODYNAMIC (PD)PHARMACODYNAMIC (PD)-- The discipline of studying the The discipline of studying the interationinteration betwenbetwen

antibiotics and their antibiotics and their efectsefects on pathogens is on pathogens is referedreferedto as to as antimicrobial pharmacodynamicsantimicrobial pharmacodynamics, and this , and this term is used to reflect the relationship between term is used to reflect the relationship between measurements of drug exposure in serum, tissues measurements of drug exposure in serum, tissues and body fluids and the pharmacological and and body fluids and the pharmacological and toxicological effects of drugs. toxicological effects of drugs.

-- (Nightingale et al., 2002; (Nightingale et al., 2002; QuintilianiQuintiliani, 2004)., 2004).

Antimicrobial PharmacodynamicsAntimicrobial Pharmacodynamics

a)a) establishing newer optimal dosing regimens for establishing newer optimal dosing regimens for currently currently availbleavailble drugs; drugs;

b)b) developing new antimicrobials and new formulations; developing new antimicrobials and new formulations;

c)c) establishing susceptibility breakpoints, and establishing susceptibility breakpoints, and

d)d) formulating guidelines for empirical formulating guidelines for empirical theraphytheraphy of of

infectionsinfections. .

Farmacodinâmica: PDFarmacodinâmica: PD

Estuda o Estuda o metabolismometabolismo da droga no da droga no organismo, correlaciona a concentraorganismo, correlaciona a concentraçção ão da droga com seu da droga com seu efeito farmacolefeito farmacolóógicogicoou ou eficeficáácia clcia clíínicanica

FarmacocinFarmacocinééticatica: PK: PK

Avalia o nAvalia o níível de vel de absorabsorççãoão, , distribuidistribuiççãoão,,metabolismometabolismo e e a a excreexcreççãoão da drogada droga, , determinadeterminandondo a dose requerida para a dose requerida para que seja atingida o nque seja atingida o níível adequado no vel adequado no local da infeclocal da infecçção.ão.

Pharmacokinetics (PK)Pharmacokinetics (PK)Pharmacokinetics includes the study of Pharmacokinetics includes the study of absorptionabsorption, , distributiondistribution, , metabolismmetabolism and elimination on the and elimination on the ativeativeconcentration of antimicrobial agents in blood and concentration of antimicrobial agents in blood and other fluids as well as in the tissues were infection other fluids as well as in the tissues were infection may be develop. Traditional PK studies examine the may be develop. Traditional PK studies examine the time course of drug concentration in serum. time course of drug concentration in serum.

((CraigCraig, 1998,, 1998, Nightingale et al, 1992). Nightingale et al, 1992).

FarmacocinFarmacocinééticatica -- Para antimicrobianos de Para antimicrobianos de administraadministraçção oral ão oral éé muito importante conhecer a muito importante conhecer a biodisponibilidadebiodisponibilidade absoluta e a variabilidade da absoluta e a variabilidade da absorabsorçção digestiva. ão digestiva. Sendo necessSendo necessáário dispor de informario dispor de informaçções sobre a ões sobre a concentraconcentraçção ão ssééricarica maximamaxima (C(Cmaxmax)) apapóós a s a administraadministraçção de uma determinada dose, o tempo ão de uma determinada dose, o tempo requerido para alcanrequerido para alcanççar o nar o níível vel ssééricorico maximomaximo ((TTmaxmax)),,a meia vida plasma meia vida plasmáática tica ((tt11/2/2 )), taxa de liga, taxa de ligaçção com ão com proteproteíínas e a difusão em diferentes tecidos e lnas e a difusão em diferentes tecidos e lííquidos. quidos.

TerminologiaTerminologia

RelaRelaçção AUC ão AUC / MIC / MIC –– éé calculado pela divisão da calculado pela divisão da áárea abaixo da curva rea abaixo da curva (AUC)(AUC) pela concentrapela concentraçção ão inibitinibitóória mria míínima nima (MIC).(MIC).

Constitui o parâmetro farmacodinâmico mais Constitui o parâmetro farmacodinâmico mais utilizado para correlacionar a exposiutilizado para correlacionar a exposiçção com o efeito ão com o efeito de algumas drogas de algumas drogas concentraconcentraççãoão--dependentesdependentes tais tais como: como: fluoroquinolonasfluoroquinolonas, , daptomicinadaptomicina e e tigerciclinatigerciclina. .

TerminologiaTerminologiaBacteriostBacteriostáático tico / / BactericidaBactericida

AUCAUC

f f = = frafraçção livre da droga (ão livre da droga (unboundunbound))

CCmaxmax = = Pico (Pico (peakpeak), valor m), valor mááximo de concentraximo de concentraçção ão

TTmaxmax = tempo mtempo mááximo para obtenximo para obtençção da ão da CCmaxmax

VdVd = volume de distribui= volume de distribuiççãoão

BiodisponibilidadeBiodisponibilidade = quantidade de droga ativa que = quantidade de droga ativa que

atinge a circulaatinge a circulaçção sistêmicaão sistêmica

TerminologiaTerminologia

Meia Vida (Meia Vida (halfhalf--timetime = t= t11/2/2)) -- perperííodoodo de tempo de tempo

requeridorequerido parapara queque a a quantidadequantidade ouou concentraconcentraççãoão dadadrogadroga sejaseja reduzidareduzida àà metademetade. .

Efeito pEfeito póós Antibis Antibióótico (PAE) tico (PAE) éé a supressão persistente a supressão persistente do redo re--crescimento bacteriano apcrescimento bacteriano apóós exposis exposiçção a um ão a um agente antimicrobiano. Geralmente agente antimicrobiano. Geralmente éé menor ou menor ou inexistente em drogas que agem na parede celular.inexistente em drogas que agem na parede celular.

TerminologiaTerminologia

ÁÁrea abaixo da curva (AUC) rea abaixo da curva (AUC) –– parâmetro parâmetro farmacocinfarmacocinééticotico comum calculado multiplicando a comum calculado multiplicando a concentraconcentraçção da droga (em um compartimento) pelo ão da droga (em um compartimento) pelo intervalo de tempo. Representa a comparaintervalo de tempo. Representa a comparaçção do ão do tempo total de expositempo total de exposiçção, usualmente calculado com ão, usualmente calculado com base no intervalo das doses em 24 horas base no intervalo das doses em 24 horas ((2424AUC) AUC)

f f = = frafraçção livre da droga (ão livre da droga (unboundunbound))

A A taxataxa de de ligaligaççãoão dasdas proteproteíínasnas éé consideradaconsiderada um um importanteimportante parâmetroparâmetro de de comparacomparaççãoão dos dos antimicrobianosantimicrobianos::

a)a) Somente a fraSomente a fraçção livre exerce efeito antibião livre exerce efeito antibióótico e tico e éécapaz de difundir no espacapaz de difundir no espaçço extrao extra--vascular (tecidual).vascular (tecidual).

b)b) A taxa de ligaA taxa de ligaçção pode diminuir o não pode diminuir o níível de eliminavel de eliminaçção ão da droga aumentando a meia vida da droga aumentando a meia vida (t(t11/2/2 )), , e e prolongandoprolongandoo o intervalointervalo dasdas doses. doses.

Drogas Drogas ConcentraConcentraççãoão--DependentesDependentes

AumentandoAumentando a a concentraconcentraççãoão (C(Cmaxmax)) acimaacima dadaconcentraconcentraççãoão mmíínimanima necessnecessááriaria (CIM)(CIM) parapara inibirinibir o o crescimentocrescimento bacterianobacteriano (C(Cmaxmax/MIC)/MIC) maximizamaximiza a a eradicaeradicaççãoão bacterianabacteriana..Em doses padronizadas os drogas concentraEm doses padronizadas os drogas concentraçção ão dependentes são: dependentes são: AminoglicosAminoglicosíídeosdeos, , FluoroquinolonasFluoroquinolonas, , MetronidazolMetronidazol e e ColistinaColistina

(LI et al., 2001; CRAIG, 2002). (LI et al., 2001; CRAIG, 2002).

Drogas Drogas TempoTempo--dependentesdependentes

As As drogasdrogas exibemexibem atividadeatividade bactericidabactericida quandoquandoa a concentraconcentraççãoão livrelivre dada drogadroga permanecepermanece acimaacimadada MIC MIC ((f f T>MIC)T>MIC) durantedurante determinadodeterminado tempo. tempo.

a)a) BetaBeta--lactamslactams ((penicillinaspenicillinas, , cefalosporinascefalosporinas, , monobactamicosmonobactamicos, , carbapenemicoscarbapenemicos); );

b)b) LincosaminasLincosaminas ((clindamicinaclindamicina); ); c)c) MacrolideosMacrolideos ((eritromicinaeritromicina, , clarithromycinclarithromycin); ); d)d) AzalideosAzalideos / / KetolideosKetolideos ((azitromicinaazitromicina, , telitromicinatelitromicina););e)e) GlicopeptidesGlicopeptides ((vancomicinavancomicina); ); f)f) OxazolidinonasOxazolidinonas ((linezolidalinezolida) )

TabelaTabela I :I : Antimicrobial pharmacodynamic parameters Antimicrobial pharmacodynamic parameters predictive of therapeutic outcomepredictive of therapeutic outcome

OptimizeOptimize durationduration ofofexposureexposure

Maximize Maximize exposureexposure

Maximize Maximize exposureexposure

TherapeuticTherapeuticgoalgoal

TimeTime--dependentdependentConcentrationConcentration--dependentdependent

ConcentrationConcentration--dependentdependent

OrganismOrganismkillkill

ββ--lactams (lactams (PenicilinsPenicilins, , Carbapenems, Carbapenems,

Cephalosporins)Cephalosporins)Macrolides Macrolides

((ClarhitromycinClarhitromycin, , ErithromycinErithromycin) )

OxazolidinonesOxazolidinones (Linezolid)(Linezolid)

(Azalides) (Azalides) AzithromycinAzithromycin

FluoroquinolonesFluoroquinolonesKetolidesKetolides

((TelithromycinTelithromycin))linezolid, linezolid,

daptomycindaptomycin

AminoglycosidesAminoglycosides

FluoroquinolonesFluoroquinolonesExamplesExamples

T > MICAUC/MICCmax/MICParameterscorrelating

with efficacy

CCmaxmax = maximum plasma concentration; = maximum plasma concentration; MICMIC = minimum = minimum inibitoryinibitory concentration; concentration; TT = time= timeAUC AUC = area under the plasma concentration= area under the plasma concentration--time curve; time curve; References: References: DrusanoDrusano, et al., 1997; , et al., 1997; DrusanoDrusano, et al., 1998; Craig, 1998; DeRike, 2006, et al., 1998; Craig, 1998; DeRike, 2006

AUCAUC = = áárea sob a curva, concentrarea sob a curva, concentraçção da ão da droga com reladroga com relaçção ao tempoão ao tempo

CCmaxmax = concentraconcentraçção mão mááximaxima

TTmaxmax = tempo mtempo mááximoximo

CCMAXMAX

TTMAXMAX

AUCAUC

100100

1010

11

0,750,75

0,10,1

ConcConc

00 44 88 1212 1616 2020 TempoTempo

FarmacodinâmicaFarmacodinâmica: : parâmetrosparâmetros

CIMCIMT>CIMT>CIM

L.SantosL.Santos©©

T>MIC T>MIC = tempo = tempo acimaacima dada MICMIC

AUCAUC = = áárea sob a curva, concentrarea sob a curva, concentraçção da ão da droga com reladroga com relaçção ao tempoão ao tempo

CmaxCmax = concentraconcentraçção mão mááximaxima

TmaxTmax = tempo mtempo mááximoximo

CMAXCMAX

TMAXTMAX

AUCAUC

100100

1010

11

0,750,75

0,10,1

ConcConc

00 44 88 1212 1616 2020 TempoTempo

FarmacodinâmicaFarmacodinâmica: : parâmetrosparâmetros

CIMCIMT>CIMT>CIM

L.SantosL.Santos©©

T>MIC T>MIC = tempo = tempo acimaacima dada MICMIC

Table II:Table II: Comparisons between quinopristinComparisons between quinopristin--dalfopristin, linezolid, and daptomycindalfopristin, linezolid, and daptomycin

$ 168$ 168p.o. $129, i.v. = $ 170p.o. $129, i.v. = $ 170$ 302 $ 302 -- 453453CostCost--dayday11

NoneNoneNoneNoneInibitsInibits cytocromecytocrome P450P4503A4 metabolism3A4 metabolismSignificantSignificant interactionsinteractions

Creatinine Creatinine kinasekinaseelevationselevationsMyelosupressionMyelosupressionVenousVenous eventsevents, , myalgiasmyalgiasAdverseAdverse effectseffects

CidalCidal againstagainst allallstrainsstrains

Static except against Static except against penicillinpenicillin--susceptiblesusceptibleCidalCidal exceptexcept againstagainst enterococcienterococciCidalityCidality

ConcentrationConcentrationdependentdependent

ConcentrationConcentrationindependentindependent

ConcentrationConcentrationdependentdependentPharmacodynamic Pharmacodynamic preditorpreditor

8 8 -- 995 5 -- 88QuinopristinQuinopristin = 0,9 = 0,9 -- 1,11,1DalfopristinDalfopristin = 0,4 = 0,4 -- 77EliminationElimination halfhalf--lifelife

91 91 -- 95953131QuinopristinQuinopristin: = 55 : = 55 -- 7878DalfopristinDalfopristin = 11 = 11 -- 2626ProteinProtein bindingbinding

0,10,10,550,55QuinopristinQuinopristin: 0,45: 0,45DalfopristinDalfopristin: 0,24: 0,24

Volume of distribution Volume of distribution (L(L//Kg)Kg)

ClClCR CR ⊆⊆ 30ml30ml//min: min: increase increase doseingdoseinginterval to q48hinterval to q48h

None required for None required for hepatic hepatic impairementimpairement

None required for None required for renal or hepatic renal or hepatic

impairementimpairement

None required for renal None required for renal impairementimpairement

No data No data avaiableavaiable for hepatic for hepatic insufficiencyinsufficiency

DosageDosage adjustmentsadjustments

i.vi.vi.v. i.v. oror p.o.p.o.i.v.i.v.RouteRoute ofof administrationadministration

4 4 mgmg//kg q12hkg q12h600 600 mgmg q12h q12h oror400 400 mgmg q12hq12h

7,5 7,5 mgmg//kg q8h kg q8h oror7,5 7,5 mgmg//kg q12hkg q12hDosageDosage

daptomycinlinezolidquinopristin-dalfopristinAgent

1Average wholesale price based on 70-kg patient for weight-based doses ClCR = creatinie clearance ReferencesReferences: CUBIST, 2003; MONARCH, 2003; PHARMACIA, 2003: CUBIST, 2003; MONARCH, 2003; PHARMACIA, 2003

Craig WA. Infect Dis Clin North Am. 2003;17:479-501.

Implications of PK/PD Properties on DosingImplications of PK/PD Properties on Dosing

2424--h AUCh AUC--MICMICEnhance Enhance amount of amount of drugdrug

AzithromycinAzithromycinClindamycinClindamycinGlycopeptidesGlycopeptidesLinezolidLinezolidMacrolidesMacrolidesTetracyclinesTetracyclines

TimeTime--dependent killing and dependent killing and moderatemoderate--toto--prolonged prolonged persistent effectspersistent effects

Time above Time above MICMIC

Enhance Enhance duration of duration of exposureexposure

All All ßß--lactamslactamsTimeTime--dependent killing and dependent killing and minimalminimal--toto--no persistent effectsno persistent effects

2424--h AUCh AUC--MICMIC

PeakPeak--MICMIC

Enhance Enhance concentrationsconcentrations

AminoglycosidesAminoglycosides

DaptomycinDaptomycinKetolidesKetolidesQuinolonesQuinolones

ConcentrationConcentration--dependent killing dependent killing and moderateand moderate--toto--prolonged prolonged persistent effectspersistent effects

Major PK/PD Major PK/PD parametersparameters

Goal of Goal of therapytherapyDrugsDrugsPattern of activityPattern of activity

AUC=area under the plasma-concentration curve; MIC=minimal inhibitory concentration; PK= pharmacokinetics; PD=pharmacodynamics

Empiric Use of Empiric Use of ββ--Lactams for the Lactams for the Hospitalized CAP Patient Hospitalized CAP Patient –– Spectrum of ActivitySpectrum of Activity

Limited spectrum of activity Limited spectrum of activity against common pulmonary against common pulmonary pathogens other than pathogens other than S. pneumoniaeS. pneumoniae

Preferred agent (along with Preferred agent (along with ceftriaxone, cefotaxime, and ceftriaxone, cefotaxime, and amoxicillin) for proven amoxicillin) for proven penicillinpenicillin--susceptible strains susceptible strains of of S. pneumoniaeS. pneumoniae

Extensive published Extensive published experience documents experience documents clinical efficacy clinical efficacy

Penicillin GPenicillin G

Not active against Not active against atypicalsatypicals

Retrospective analysis Retrospective analysis showed higher mortality for showed higher mortality for cephalosporins alone than for cephalosporins alone than for cephalosporins plus cephalosporins plus macrolides or macrolides or fluoroquinolones alonefluoroquinolones alone

Considered parenteral drugs Considered parenteral drugs of choice for CAP of choice for CAP (susceptible strains of S(susceptible strains of S. . pneumoniaepneumoniae))

Active in vitro against 90%Active in vitro against 90%--95% of 95% of S. pneumoniaeS. pneumoniae, also , also active against active against H. H. influenzaeinfluenzaeand methicillinand methicillin--susceptible susceptible S. aureusS. aureus

Ceftriaxone & cefotaximeCeftriaxone & cefotaxime

Disadvantage(sDisadvantage(s))Advantage(sAdvantage(s))AntimicrobialAntimicrobial

MandellMandell LA, et al. LA, et al. Clin Infect Dis.Clin Infect Dis. 2003;37:14052003;37:1405--33.33.

PenicillinPenicillin--resistant resistant S. pneumoniae S. pneumoniae in vitroin vitro Is Common1,2Is Common1,2

0

10

20

30

40

50

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004Respiratory season

S. p

neum

onia

e re

sist

ance

rat

e (%

)

1. Alexander Project 1992–2000. Available at http://www.alexandernetwork.com. Accessed July 11, 2006.2. Data on file (PROTEKT US Study Report 2001-2004). Farrell DJ, et al. Emerg Infect Dis. 2005;11(6):851-8.

Intermediate (MIC 0.12–1 µg/mL) Resistant (MIC >2 µg/mL)

Optimizing the Antimicrobial Treatments Optimizing the Antimicrobial Treatments Using Pharmacokinetics and Using Pharmacokinetics and Pharmacodynamic PrinciplesPharmacodynamic Principles

Santos Filho, L.Santos Filho, L. 11, , KutiKuti, J.l., J.l. 22, , Nicolau, D.P.Nicolau, D.P. 22

11 Pharmacy Department/ Clinical Microbiology Laboratory,Pharmacy Department/ Clinical Microbiology Laboratory,

Federal University of Paraiba, BrazilFederal University of Paraiba, Brazil

22 Center for AntiCenter for Anti--Infective Research and Development, Infective Research and Development,

Hartford Hospital, Hartford CT, USA Hartford Hospital, Hartford CT, USA

SimulaSimulaçção de Monte Carloão de Monte Carlo

MaisMais recentementerecentemente, o , o usouso de de modelosmodelos nãonãoclclíínicosnicos de de infecinfecççãoão incorporandoincorporando conceitosconceitosde PKde PK--PD e PD e ttéécnicascnicas de de SimulaSimulaççãoão de Monte de Monte CarloCarlo têmtêm refinadorefinado o o paradigmaparadigma dada avaliaavaliaççãoãode de compostoscompostos antimicrobianosantimicrobianos. .

(Ambrose et al., 2000; Dudley et al. 2000; (Ambrose et al., 2000; Dudley et al. 2000; DrusanoDrusano et al., 2001). et al., 2001).

SimulaSimulaçção de Monte Carloão de Monte Carlo

Dados de PK data Dados de PK data derivadosderivados de de populapopulaççõesões de de pacientespacientes combinadocombinado com a com a distribuidistribuiççãoão dada MIC MIC capazcapazde de eliminareliminar osos organismosorganismos alvoalvo podempodem ser ser usadosusados com com dados de PD dados de PD parapara predizerpredizer o o sucessosucesso clclííniconico e e microbiolmicrobiolóógicogico..EstaEsta ttéécnicacnica tem tem sidosido utilizadautilizada parapara escolherescolher regimes regimes de de tratamentotratamento parapara umauma melhormelhor evoluevoluççãoão clclíínicanica do do pacientepaciente, , assimassim comocomo auxiliarauxiliar nana tentativatentativa de de

estabelecerestabelecer novosnovos ““break pointsbreak points”” de de susceptibilidadesusceptibilidade..

(Bradley et al., 2003; Mouton et al., 2004).(Bradley et al., 2003; Mouton et al., 2004).

Monte Carlo Monte Carlo SimulationSimulation

Probability of Target Attainment Probability of Target Attainment (PTA)(PTA) is the is the probability that a given drugprobability that a given drug//dose will achieve its dose will achieve its pharmacodynamic target at a given MIC. pharmacodynamic target at a given MIC.

Cumulative Fraction of Response Cumulative Fraction of Response (CFR):(CFR): predict predict the percentage of population likely to achieve the the percentage of population likely to achieve the PD target by PD target by analizinganalizing the the regimenregimen´́ss PTA PTA with with respects the respects the MICsMICs of an actual population of of an actual population of isolates. isolates.

Addressing Resistance Evolution in Addressing Resistance Evolution in Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa Using Using Pharmacodynamic Modeling: Application to Pharmacodynamic Modeling: Application to Meropenem Dosage and Combination TherapyMeropenem Dosage and Combination Therapy

Santos Santos FilhoFilho, Lauro, Lauro11; ; EagyeEagye, Kathryn J., Kathryn J.22; ; KutiKuti, Joseph L., Joseph L.22; Nicolau, David P.; Nicolau, David P.2,32,3

1 1 Pharmacy Department/Clinical Microbiology Laboratory,Pharmacy Department/Clinical Microbiology Laboratory,Federal University of Paraiba, Brazil;Federal University of Paraiba, Brazil;

2 2 Center for AntiCenter for Anti--Infective Research and DevelopmentInfective Research and Development,,33 Division of Infectious Diseases, Hartford Hospital, Connecticut Division of Infectious Diseases, Hartford Hospital, Connecticut USAUSA

Table 1Table 1

MICMIC5050,, MICMIC90 90 and percent susceptibility for 208 isolates ofand percent susceptibility for 208 isolates of P. aeruginosa. P. aeruginosa.

6868323288CefepimeCefepime

8585323211TobramycinTobramycin898925625688Piperacillin/TazobactamPiperacillin/Tazobactam727264640.50.5MeropenemMeropenem5757646422LevofloxacinLevofloxacin777712812844GentamicinGentamicin626264640.50.5CiprofloxacinCiprofloxacin8585323222CeftazidimeCeftazidime

% Susceptibility% SusceptibilityMICMIC9090MICMIC5050CompoundCompound

Table 2.Table 2. Cumulative fraction of response at Cumulative fraction of response at bacteriostaticbacteriostatic, bactericidal , bactericidal and suppressive pharmacodynamic targets for meropenem against isand suppressive pharmacodynamic targets for meropenem against isolates olates

of of P. aeruginosa P. aeruginosa collected from various anatomic sites.collected from various anatomic sites.

79.079.050.550.578.478.479.479.42g q8h2g q8h--3hr INF3hr INF65.265.232.332.374.974.976.976.91g q8h1g q8h--3hr INF3hr INF64.264.234.734.775.675.678.878.82g q8h2g q8h49.849.820.920.971.771.776.076.01g q8h1g q8h

CombinationCombinationddMonotherapeuticMonotherapeuticccBactericidalBactericidalbbBacteriostaticBacteriostaticaaMeropenem Meropenem RegimenRegimen

Suppressive CFRSuppressive CFR (%)(%)CFRCFR (%)(%)

aaCFRCFR were calculated at 20% were calculated at 20% fTfT>MIC >MIC (vs. 208 isolates)(vs. 208 isolates)bbCFRCFR were calculated at 40% were calculated at 40% fTfT>MIC >MIC (vs. 208 isolates)(vs. 208 isolates)ccCFRCFR were calculated at Cwere calculated at CMINMIN/MIC /MIC >> 6.2 (vs. 146 susceptible isolates)6.2 (vs. 146 susceptible isolates)ddCFRCFR were calculated at Cwere calculated at CMINMIN/MIC /MIC >> 1.7 (vs. 146 susceptible isolates)1.7 (vs. 146 susceptible isolates)

Table 3.Table 3. Cumulative fraction of Cumulative fraction of bacteriostaticbacteriostatic and bactericidal and bactericidal response for meropenem against response for meropenem against P. aeruginosaP. aeruginosa collected from different collected from different body sites.body sites.

78.178.178.178.190.990.992.092.076.376.377.877.82g q8h2g q8h--3hr INF3hr INF

76.876.878.178.188.288.289.189.171.571.574.274.21g q8h1g q8h--3hr INF3hr INF

76.676.678.078.089.289.291.491.472.672.676.976.92g q8h2g q8h

73.673.677.377.387.587.589.089.067.567.573.173.11g q8h1g q8h

CidalCidalCFRCFRbb (%)(%)

Static Static CFRCFRaa (%)(%)

CidalCidalCFRCFRbb (%)(%)

Static Static CFRCFRaa (%)(%)

CidalCidalCFRCFRbb (%)(%)

Static Static CFRCFRaa (%)(%)

Meropenem Meropenem RegimenRegimen

Urine (n=64)Urine (n=64)Wounds (n=25)Wounds (n=25)Respiratory (n=107)Respiratory (n=107)

aaCFRCFR were calculated at 20% were calculated at 20% fTfT>MIC>MICbbCFRCFR were calculated at 40% were calculated at 40% fTfT>MIC>MIC

Figure 2. Probability of bactericidal target Figure 2. Probability of bactericidal target attainment of various regimens of meropenem when attainment of various regimens of meropenem when the target is 40% the target is 40% fTfT>MIC>MIC..

Meropenem PTA at 40%T>MIC

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 128

MIC

Prob

abili

ty o

f Tar

get A

ttain

men

t

Meropenem 1000mg q8h Meropenem 1000mg q8h-3hr INF.Meropenem 2000mg q8h Meropenem 2000mg q8h-3hr INF.

Figure 3. Probability of Figure 3. Probability of bacteriostaticbacteriostatic target target attainment of various regimens of meropenem when attainment of various regimens of meropenem when the target is 20% the target is 20% fTfT>MIC>MIC..

Meropenem PTA at 20%T>MIC

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 128

MIC

Prob

abili

ty o

f Tar

get A

ttain

men

t

Meropenem 1000mg q8h Meropenem 1000mg q8h-3hr INF.Meropenem 2000mg q8h Meropenem 2000mg q8h-3hr INF.

Figure 4. Probability of target attainment of Figure 4. Probability of target attainment of various regimens of meropenem when the target is various regimens of meropenem when the target is CCMINMIN/MIC of /MIC of >> 6.2.6.2.

Meropenem PTA at 6.2 Cmin/MIC

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

0.008 0.016 0.03 0.06 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8

M IC

Meropenem 1000mg q8h Meropenem 1000mg q8h-3hr INF.

Meropenem 2000mg q8h Meropenem 2000mg q8h-3hr INF.

Figure 5. Probability of target attainment of Figure 5. Probability of target attainment of various regimens of meropenem when the target is various regimens of meropenem when the target is CCMINMIN/MIC of /MIC of >> 1.7.1.7.

Meropenem PTA at 1.7 Cmin/MIC

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

0.008 0.016 0.03 0.06 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8

M IC

Meropenem 1000mg q8h Meropenem 1000mg q8h-3hr INF.Meropenem 2000mg q8h Meropenem 2000mg q8h-3hr INF.

Resultados ClResultados Clíínicos: nicos: Sucesso ou FalhaSucesso ou Falha

São avaliados pela taxa de resposta (normalizaSão avaliados pela taxa de resposta (normalizaçção da temperatura ou ão da temperatura ou contagem de leuccontagem de leucóócitos) citos)

SucessoSucesso -- solusoluçção completa ou parcial dos sinais agudos e ão completa ou parcial dos sinais agudos e sintomas no final do tratamento com antibisintomas no final do tratamento com antibióótico ou na alta, o que tico ou na alta, o que ocorrer primeiro. Parcial se aplica a pacientes que permanecem cocorrer primeiro. Parcial se aplica a pacientes que permanecem com om infecinfecçção mas demonstram melhora nos sinais e sintomas, ou ão mas demonstram melhora nos sinais e sintomas, ou pacientes que foram a pacientes que foram a óóbito por outras causas que não a infecbito por outras causas que não a infecçção. ão.

FalhaFalha –– inclui as seguintes situainclui as seguintes situaçções: persistência ou progressão ões: persistência ou progressão dos sinais e sintomas, presendos sinais e sintomas, presençça de a de superinfecsuperinfecççãoão com necessidade com necessidade de antibide antibióóticos concomitantes ou alternativos, intolerância ticos concomitantes ou alternativos, intolerância àà droga droga utilizada ou, morte em decorrência da infecutilizada ou, morte em decorrência da infecçção. ão.

Resultados MicrobiolResultados Microbiolóógicosgicos

Inclui Inclui infecãoinfecão erradicada ou presumidamente erradicada. erradicada ou presumidamente erradicada.

Considerando Considerando erradicaerradicaççãoão como a eliminacomo a eliminaçção do organismos ão do organismos original do sitio primoriginal do sitio primáário de isolamento durante, ou ao final da rio de isolamento durante, ou ao final da terapia antimicrobiana.terapia antimicrobiana.

EradicaEradicaççãoão Presumida:Presumida: definida como ausência de fluido ou definida como ausência de fluido ou secresecreçção para cultura, ou avaliaão para cultura, ou avaliaçção de acompanhamento, ão de acompanhamento, associado com melhora do paciente.associado com melhora do paciente.

Falha MicrobiolFalha Microbiolóógica:gica: pacientes com pacientes com infecinfecçção persistenteão persistente(presen(presençça do MO original a partir do sa do MO original a partir do síítio primtio primáário, rio, desenvolvimento de resistência por um desenvolvimento de resistência por um patpatóógenogeno inicialmente inicialmente senssensíível) ou vel) ou superinfecsuperinfecççãoão (segundo (segundo patpatóógenogeno). ).

Testes de Sensibilidade Testes de Sensibilidade -- AntibiogramaAntibiograma

Difusão / DiluiDifusão / Diluiçção / ão / EE--testtest

Triagem da Resistência:Triagem da Resistência: KirbyKirby BauerBauer

AvaliaAvaliaçção de Antimicrobianosão de Antimicrobianos

Microbiologia ClMicrobiologia ClíínicanicaAplicaAplicaçção de Conceitos de PKão de Conceitos de PK--PDPD

Durante os Durante os úúltimos anos estamos assistindo a ltimos anos estamos assistindo a diversos processos que podem condicionar o futuro diversos processos que podem condicionar o futuro da da Microbiologia ClMicrobiologia Clíínicanica e dos laborate dos laboratóórios de rios de diagnostico microbioldiagnostico microbiolóógico gico (ROBINSON (ROBINSON etet al., 1999).al., 1999).

O microbiologista deve definir sua posiO microbiologista deve definir sua posiçção, ão, aprofundar sua atividade e dar um maior valor aos aprofundar sua atividade e dar um maior valor aos resultados que diariamente fornece aos clresultados que diariamente fornece aos clíínicos que nicos que

estão em contato direto com os pacientesestão em contato direto com os pacientes. .

Microbiologia ClMicrobiologia Clíínicanica

Neste contexto se insere a leitura interpretada do Neste contexto se insere a leitura interpretada do antibiograma, e de sua utilizaantibiograma, e de sua utilizaçção derivam aspectos ão derivam aspectos relevantes como: relevantes como:

1.1. melhor utilizamelhor utilizaçção dos antimicrobianos, ão dos antimicrobianos,

2.2. vigilância e controle do aparecimento e vigilância e controle do aparecimento e disseminadisseminaçção de resistência aos antimicrobianos ão de resistência aos antimicrobianos

3.3. Consequentemente, um melhor manejo das Consequentemente, um melhor manejo das doendoençças infecciosas.as infecciosas.

Leitura Interpretada do AntibiogramaLeitura Interpretada do AntibiogramaNa dNa déécada de 70` e 80`, muitos laboratcada de 70` e 80`, muitos laboratóórios rios comecomeççaram a analisar de maneira sistemaram a analisar de maneira sistemáática os tica os dados de sensibilidade, tratando de comparar seus dados de sensibilidade, tratando de comparar seus resultados com os possresultados com os possííveis mecanismos de veis mecanismos de resistência. resistência. Permitindo detectar e identificar presuntivamente Permitindo detectar e identificar presuntivamente alguns mecanismos de resistência mais comuns ou alguns mecanismos de resistência mais comuns ou

conhecidos na conhecidos na éépoca.poca.

Leitura Interpretada do AntibiogramaLeitura Interpretada do Antibiograma

•• Esse processo foi denominado Esse processo foi denominado ““Leitura Interpretada Leitura Interpretada

do Antibiogramado Antibiograma”” e se fundamentou no conhecimento e se fundamentou no conhecimento

molecular dos mecanismos de resistência e na molecular dos mecanismos de resistência e na

interpretainterpretaçção terapêutica das provas de sensibilidade ão terapêutica das provas de sensibilidade

in in vitrovitro com a finalidade principal de melhorar a com a finalidade principal de melhorar a

terapia antimicrobiana terapia antimicrobiana CourvalinCourvalin, 1992, 1992. .

““Leitura Interpretada do AntibiogramaLeitura Interpretada do Antibiograma””

Em paralelo, se desenvolveram mEm paralelo, se desenvolveram méétodos todos automatizados com finalidade de simplificar automatizados com finalidade de simplificar

o processo e promover uma melhor o processo e promover uma melhor reprodutibilidade na metodologia.reprodutibilidade na metodologia.

LivermoreLivermore etet al., 2002.al., 2002.

““Leitura Interpretada do AntibiogramaLeitura Interpretada do Antibiograma””

Sem dSem dúúvida, a prvida, a próóxima etapa de rotina serxima etapa de rotina seráá a a convergência com os diferentes sistemas de convergência com os diferentes sistemas de tipagemtipagem epidemiolepidemiolóógica com base molecular, para gica com base molecular, para estabelecer a estabelecer a clonalidadeclonalidade dos isolamentos dos isolamentos estudados, simultaneamente com os mecanismos estudados, simultaneamente com os mecanismos de resistência. de resistência.

Em paralelo a interpretaEm paralelo a interpretaçção do antibiograma ão do antibiograma pasapasa a ter um componente farmacola ter um componente farmacolóógico utilizando gico utilizando conceitos de PK conceitos de PK –– PD dos antimicrobianos testados. PD dos antimicrobianos testados.

Leitura Interpretada do Antibiograma: Leitura Interpretada do Antibiograma: Uma Nova Abordagem Utilizando Aspectos Uma Nova Abordagem Utilizando Aspectos FarmacocinFarmacocinééticosticos e Farmacodinâmicos e Farmacodinâmicos

Interpretive Reading of the Antibiogram: A new Approach Interpretive Reading of the Antibiogram: A new Approach Using Pharmacokinetics Using Pharmacokinetics andand Pharmacodynamics Pharmacodynamics ConceptsConcepts

Santos Filho, L.Santos Filho, L.11; ; KutiKuti, J.L., J.L.22; Nicolau, D.P.; Nicolau, D.P.22

Departamento de Departamento de CienciasCiencias Farmacêuticas / Disciplina Microbiologia Clinica, Farmacêuticas / Disciplina Microbiologia Clinica, Universidade Federal da Paraiba, Brasil Universidade Federal da Paraiba, Brasil 11Center for AntiCenter for Anti--Infective Research and Development,Infective Research and Development,Hartford Hospital, Hartford Connecticut, USA Hartford Hospital, Hartford Connecticut, USA 22

TTabela Iabela I -- Alguns exemplos da leitura interpretada do antibiograma Alguns exemplos da leitura interpretada do antibiograma

e das e das modificamodificaççõeõe realizadas na interpretarealizadas na interpretaçção dos resultados.ão dos resultados.

PossivelPossivel resistênciaresistênciaa penicilinas e a penicilinas e cefalosporinascefalosporinas

de 1de 1aa e 2e 2 aa gerageraççãoãoPBP modificadaPBP modificadaOxacilinaOxacilinaRRS. pneumoniaeS. pneumoniae

Evitar o uso de Evitar o uso de glicopglicopééptidiosptidiosvanBvanBVancomicinaVancomicinaRR

TeicoplanninaTeicoplanninaRREnterococosEnterococos

Resistência a todos os Resistência a todos os betabeta--lactâmicoslactâmicosPBP2aPBP2aOxacilinaOxacilinaRREstafilococosEstafilococos

Perda de sensibilidadePerda de sensibilidadeààs s quinolonasquinolonasMutaMutaçções em ões em gyrAgyrA ±± parCparCAc. Ac. NalidixicoNalidixico RRH. H. influenzaeinfluenzae

Resistência a carbapenemsResistência a carbapenemsMetaloMetalo--betalactamasebetalactamaseSinergia Imipenem Sinergia Imipenem e EDTAe EDTAP. aeruginosaP. aeruginosa

Resistência a todas Resistência a todas cefalosporinascefalosporinas

Beta lactamase de Beta lactamase de Espectro Ampliado Espectro Ampliado

ESBLESBL

Sinergia de Sinergia de Ac. Ac. ClavulanicoClavulanico e e

CefalosporinasCefalosporinasde 3de 3a a GeraGeraççãoão

EnterobactEnterobactéériasrias

MudanMudançças na Interpretaas na Interpretaçção ão e Implicae Implicaçções ões TerapêuticasTerapêuticas

ProvProváável Mecanismo vel Mecanismo de Resistênciade Resistência

FenFenóótipo tipo ObservadoObservadoMicrorganismoMicrorganismo

Requisitos NecessRequisitos Necessáários para a Leitura Interpretadarios para a Leitura Interpretada

IdentificaIdentificaçção previa ou simultânea do ão previa ou simultânea do microrganismo estudadomicrorganismo estudado

AnAnáálise do conjunto dos resultados das provas de lise do conjunto dos resultados das provas de sensibilidadesensibilidade

UtilizaUtilizaçção de antibião de antibióóticos marcadores ou ticos marcadores ou indicadores de resistênciaindicadores de resistência

Conhecimento da epidemiologia local com relaConhecimento da epidemiologia local com relaçção a ão a resistência a antimicrobianosresistência a antimicrobianos

Vantagens da Leitura InterpretadaVantagens da Leitura Interpretada

DetecDetecçção de novos mecanismos de resistênciaão de novos mecanismos de resistência

AnAnáálise epidemiollise epidemiolóógica da resistência bacterianagica da resistência bacteriana

AdequaAdequaçção dos tratamentos antimicrobianos com ão dos tratamentos antimicrobianos com a pola políítica de controle tica de controle

Melhoria da qualidade do antibiogramaMelhoria da qualidade do antibiograma

PROTEKT Study PROTEKT Study CentersCenters (n=72)(n=72)in 1999in 1999--20002000

Argentina (2)Argentina (2)

Brazil (6)Brazil (6)

Mexico (4)Mexico (4)

USA (9)USA (9)

Canada (7)Canada (7)

Germany (8)Germany (8)Netherlands (1)Netherlands (1)

UK (2)UK (2)

Eire (1)Eire (1)

France (4)France (4)

Portugal (2)Portugal (2)Spain (2)Spain (2)

Switzerland (3)Switzerland (3)Italy (2)Italy (2)Austria (1)Austria (1)

Turkey (2)Turkey (2)

Hungary(1)Hungary(1)Poland (1)Poland (1)

Sweden (1)Sweden (1)

Australia (2)Australia (2)

China (1)China (1)

Hong Kong (1)Hong Kong (1)

Japan (6)Japan (6)S Korea(2)S Korea(2)

Indonesia (1)Indonesia (1)

PROTEKT 1999PROTEKT 1999--2000: 2000: S pneumoniae S pneumoniae PenIPenI and and PenRPenR (n=2817)(n=2817)

1010--20%20%2020--30%30%3030--40%40%4040--50%50%

<10%<10%

No dataNo data>50%>50%

CanadaCanada10.8%, 10.3%10.8%, 10.3%

USAUSA9.6%, 31.1%9.6%, 31.1% MexicoMexico

33.4%, 23.6%33.4%, 23.6%

BrazilBrazil38.7%, 7.8%38.7%, 7.8%

ArgentinaArgentina10.9%, 16.4%10.9%, 16.4%

JapanJapan19.1%, 46.5%19.1%, 46.5%

Hong KongHong Kong1.4%, 67.1%1.4%, 67.1%

AustraliaAustralia15.8%, 4.4%15.8%, 4.4%

IntermediateIntermediate+ resistant+ resistant

South KoreaSouth Korea10.6%, 69.9%10.6%, 69.9%

Intermediate (MIC 0.12Intermediate (MIC 0.12--1.0 1.0 µµg/mL), resistant (MIC g/mL), resistant (MIC ≥≥2.0 2.0 µµg/mL)g/mL)

PROTEKT Study Data 1999PROTEKT Study Data 1999--2000.2000.

PROTEKT 1999PROTEKT 1999--2000:2000:S pneumoniae S pneumoniae Macrolide Resistance (n=2817Macrolide Resistance (n=2817))

PROTEKT Study Data 1999PROTEKT Study Data 1999--2000.2000.

CanadaCanada16.3%16.3%

USAUSA30.0%30.0% MexicoMexico

28.6%28.6%

BrazilBrazil7.8%7.8%

ArgentinaArgentina10.9%10.9%

JapanJapan80.2%80.2%

Hong KongHong Kong72.9%72.9%

AustraliaAustralia12.3%12.3%

South KoreaSouth Korea86.2%86.2%

Erythromycin resistance (MIC Erythromycin resistance (MIC ≥≥11.0 .0 µµg/mL)g/mL)

1010--20%20%2020--30%30%3030--40%40%4040--50%50%

<10%<10%

No dataNo data>50%>50%

Bibliografia:Bibliografia:

LINN, E. Review LINN, E. Review ofof Pharmacokinetics Pharmacokinetics andandPharmacodynamics Pharmacodynamics ofof Antimicrobial Antimicrobial AgentsAgents. . MayoMayo Clin. Clin. ProcProc. 73: 1114. 73: 1114--1122, 1998.1122, 1998.

NIGHTINGALE, C.H., MURAKAWA, T., AMBROSE, P.G. (Eds.) NIGHTINGALE, C.H., MURAKAWA, T., AMBROSE, P.G. (Eds.) (2002) (2002) Antimicrobial Pharmacodynamics in Antimicrobial Pharmacodynamics in thethe TheoryTheory andandClinicalClinical PracticePractice. Marcel Dekker, Inc. New York, NY., USA, . Marcel Dekker, Inc. New York, NY., USA, 2002.2002.

EBERT, S.C. Application of pharmacokinetics and EBERT, S.C. Application of pharmacokinetics and pharmacodynamics to antibiotic selection. pharmacodynamics to antibiotic selection. PharmacyPharmacy andandTherapeuticsTherapeutics. 29: 244. 29: 244--253, 2004. 253, 2004.

CenterCenter ofof AntiAnti--InfectiveInfective ResearchResearch andand DevelopmentDevelopment –– CAIRDCAIRDHartfordHartford Hospital Hospital –– ConnecticutConnecticut USAUSA