prof. anderson carniel - farmácia unisa 2008 · estabilidade física ... heparina fenobarbital...
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Prof. Anderson Carniel
Capacidade que um fármaco/produto retém na
manutenção de suas características físicas,
químicas, microbiológicas, terapêuticas e
toxicológicas desde o dia de sua
manipulação/produção até a expiração de
sua validade
OBJETIVOS
Determinação das condições de armazenamento/ conservaçãoSeleção do melhor material de acondicionamento e embalagemDeterminação da cinética de degradaçãoDeterminação do prazo de validade
TIPOS
Estabilidade Física
Estabilidade Química
Estabilidade Microbiológica
Estabilidade Terapêutica
Estabilidade Toxicológica
FATORES QUE
INTERFEREM
Temperatura
Luz
Umidade Relativa
Ar
Bioburden
Material de Acondicionamento
Fatores intrínsicos (aspectos moleculares)
Radiações ionizantes
Interações
Temperatura ( oC ) 10-5 x kobs (s-1)
30 1,785
40 3,653
50 7,640
60 16,90
Tabela 1 - variação da constante de velocidade de
decomposição de primeira ordem do cefaclor, com a
temperatura
velocidade é
dependente da
temperatura, de
forma que a cada
10oC de aumento na
temperatura, a
constante de
velocidade de
decomposição é
aproximadamente o
dobro
Tabela II - Variação da constante de velocidade de decomposição do AAS com o pH
pH k ( dia-1) pH k (dia-1)
0,53 0,578 6,00 0,120
1,33 0,083 6,98 0,100
1,80 0,045 8,00 0,130
2,48 0,026 9,48 0,321
2,99 0,034 10,50 1,970
4,04 0,088 11,29 13,70
5,05 0,130 12,77 530
Adição de
antioxidantes,
sequestrantes
(quelantes)
Extratos vegetais, pigmentos
metálicos utilizar sequestrantes
Água é condição essencial para proliferação de
microrganismos
Utilizar conservantes antimicrobianos
- Parabenos - Clorobutanol
- Cloroisotiazolinonas - Triclosan
- Imidazolidinil-uréias - Polióis
- Etanol e álcool benzílico - Ác. Benzóico, sórbico
Designação R
Nipagim M Metílico
Nipagim A Etílico
Nipazol M Propílico
Butil parasept Butílico
Fármaco 1 Fármaco 2 Alteração
Cloranfenicol
Tetraciclinas
Vitaminas Complexo B
Hidrocortizona
ppt
Kanamicina
Heparina
Fenobarbital
Pentobarbital
ppt
Tetraciclina
Penicilina G
Cefalexina
Riboflavina
ppt
ppt
Inativação
Tabela III: incompatilidades
AAS + Lubrificantes*
k AAS + Outros ** k
Isento 0,123 Isento 0,790
Ácido esteárico 0,133 10% ácido hexâmico
0,380
Óleo vegetal 0,123 10% de hidróxido de alumínio
2,03
Talco 0,133 5% estearato de cálcio
4,73
Estearato de alumínio
0,281 5% estearato de magnésio
5,93
Estearato de cálcio
0,986 10% trissilicato de magnésio
8,40
Estearato de magnésio
1,314
Tabela IV: incompatilidades e degradação
Hidrólise
Oxidação
Racemização
Isomerização
Polimerização
Dimerização
A importância das radiações ionizantes está
na utilização farmacêutica como técnica de
esterilização, aplicáveis a formas farmacêuticas
como injetáveis e oftálmicos.
As espécies de radiações mais empregadas
são raios catódicos e raios gama. Entretanto deve-se
ressaltar que apesar do tempo de exposição ser
extremamente curto (cerca de 1 segundo), alguns
fármacos como a insulina e tetraciclinas são
facilmente destruídas.
Por outro lado, a maioria dos antibióticos,
corticosteróides, soros e vacinas são resistentes.
PROTOCOLOS
Estabilidade de Longa Duração (Shelf Life)
Amostras em triplicata em TºC (ambiente
segundo ICH). Avaliações em 0,7,14,21,28dd,
2, 3, 6, 9 e 12mm
Estabilidade acelerada (Stress Test)
Amostras em triplicata em TºC 40,0 ºC –
Câmara Climática, e Refrigerador TºC 2, 0 –
8,0ºC. Avaliações em 0,7,14,21,28 dd, 2, 3, 6
meses
Estabilidade em Ciclos
Amostras em triplicata nas temperaturas
já definidas, mas com intervalos de 24h X
24h entre os extremos de temperatura
Estabilidade de acompanhamento
Avaliação de estabilidade quando o
produto já se encontra no mercado, com
partidas já liberadas.
Trata-se da Estabilidade de follow-up
FORMULAÇÕES
O produto final, além do princípio ativo, necessita do emprego de excipientes que
garantam dentre outras exigências, a estabilidade da formulação:
- Conservantes antimicrobianos - Anti-oxidantes
- Estabilizantes - Sequestrantes
- Corantes e flavorizantes - Co-solventes
- Diluentes - Corretores de pH
- Espessantes - Tensoativos
- Aglutinantes - Ag. suspensor
- Lubrificantes - Ag. tonicidade
Sinais de Instabilidade
- Soluções e suspensões: aparência, pH, cor, odor, limpidez (sol.)
- Cremes, pomadas e géis: aparência, cor, homogeneidade, odor, pH, viscosidade,
perda de peso, potência
- Comprimidos: aparência, friabilidade, dureza, cor, odor, umidade e dissolução
- Aerossóis: potência, dose liberada por vez, perda do propulsor, pressão, corrosão da
válvula.
Proposta 1 – Emulsão
Cera autoemulsionante 5,0%
Óleo de macadâmia 2,0%
Glicerina 2,0%
Lanolina etoxilada 3,0%
Óleo mineral 0,2%
Água purificada q.s.p 100,0%
COMO AUMENTAR A ESTABILIDADE....
Proposta 2: Gel vaginal
Nistatina 0,25%
Base geleificante 0,5%
Propilenoglicol 5,0%
EDTA 0,1%
Trietanolamina 0,23%
Água destilada q.s.p 100,0%
COMO AUMENTAR A ESTABILIDADE.....
Suspensões;
Supositórios;
Xaropes;
Comprimidos;
Drágeas;
Soluções orais;
Soluções domissanitários.
CINÉTICA
A degradação de ativos em produtos
normalmente ocorre em cinéticas:
Ordem Zero
Ordem Primeira
O PRAZO DE VALIDADE é avaliado dentre outros
parâmetros pelo TEOR de ativos que deve estar em
até 90% do declarado inicialmente
Ordem Zero
Degradação de ativos ocorre de maneira
INDEPENDENTE de sua concentração inicial
Trata-se de uma equação de primeiro grau
onde
f(x) = y = ax + b ; ou seja;
Cf = Ci – k.t
Ordem Primeira
Degradação de ativos ocorre de maneira
DEPENDENTE de sua concentração inicial
Trata-se de uma equação exponencial
onde: f(x) = ex , que logaritmizando
transformamos numa reta, ou seja:
ln Cf = ln Ci – k.t
Exercício 1
Uma suspensão de ibuprofeno, possui concentração
inicial de 600mg/5mL, com constante de velocidade
de degradação de 0,02mg/mL/dia. Sabe-se que o
fármaco em questão degrada de maneira
independente de sua concentração inicial. Calcule:
a) Concentração final após 3 meses
b) Concentração final após 6 meses
c) Prazo de validade
Exercício 2
Um shampoo de cetoconazol 2% apresenta k =
0,01mg/mL/dia. Sabe-se que o mesmo se
degrada por cinética de ordem zero. Calcule
quanto foi degradado em 1 ano e se nesse
período o produto já se encontrado vencido.
Exercício 3
Fármaco Y---------------------------------- 0,2%
Emulsão base O/A--------------q.s.p 100,0%
Calcule a concentração final após 1 e 2
meses, considerando que o fármaco se
degrada de maneira dependente de sua
concentração inicial, com k =
0,003mg/g/dia, e calcule também o prazo de
validade.
Exercício 4
Construa os esquemas gráficos para os
exercícios anteriores.
DIAGRAMA DE
ESTABILIDADE