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D Goéré Département de Chirurgie Viscérale et Oncologique Gustave Roussy – Villejuif [email protected]

Prise en charge de la carcinose péritonéale : le point en 2016

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-

Liens d’intérêts

3

1. Options de traitement de la carcinose péritonéale

2. Prise en charge de l’occlusion

3. Perspectives

Options de Traitement

4

• Chimiothérapie systémique

• Résection chirurgicale

• Résection chirurgicale + Chimiothérapie Intrapéritonéale

10 553 pts stade IV 14 RCT phase 3, entre 1997 et 2008

1375 PM + (194 isolées)

9178 PM – (4385pts 1 seul site)

Chimio Systémique et Méta péritonéales CCR

p=0,003

Franko et al. Lancet Oncol 2016

2000-2010

180 pts sélectionnés pour CHIP

Goéré et al, Ann Surg Oncol 2015

139 CRS plus CHIP (77%)

41 palliatif (23%)

2 groupes comparables age sexe Caractéristiques tumeur primitive Chimio IV pré et postopératoire

Chimiothérapie Systémique et PC isolée

52%

7%

Muslow et al. Br J Surg 2011 Matsuda et al. Surgery 2012 Desolneux et al, Plos One 2015

3 séries rétrospectives Effectifs: 31-50 patiens OS 5y 24 – 36%

Résection chirurgicale

Résection complète vs incomplète

en cas de CP isolée (PCI médian 8) 5y OS 43,8% DFS 11,1

Etude comparative

Verwall et al. J Clin Oncol 2003, Ann Surg 2008

Chirurgie de Cytoréduction Complète

suivie de CHIP

Essai randomisé

CHIP Standard

Années Su

rvie

glo

bale

(%)

Effectifs: CHIP Standard

p<0,05

65%

81%

13%

51%

Elias et al. J Clin Oncol 2008

Chirurgie de Cytoréduction Complète

suivie de CHIP

Traiter la maladie visible => CHIRURGIE +

Traiter la maladie microscopique => CHIMIOTHERAPIE IP +

Potentialiser les effets locaux => HYPERTHERMIE

Complications post-opératoires

Facteurs de risque •Âge (p=0.02)

•PCI (p<0.0001)

•Centre (p<0.0001)

Elias et al. Ann Surg 2010

Mortalité : 4,1% Morbidité: 31%

Rapport AFC 368 pts

Survies à long terme

EMV de Cuba et al, Cancer Treat Reviews 2013

OS 5 ans 40%

Vivants sans maladie > 5ans = 16% (n=17)

De Janv 1995 à Déc 2005 Base de données prospective Avec un suivi minimal de 5 ans

Laparotomie N = 148

Résection + Chimio IP n= 107

Patients décédés n=81

Patients vivants n=26

Décès non lié au cancer n=1

Décès postop n=4

Décès maladie n=76

En récidive n=7

Sans Récidive n=19

Ttt récidive < 5 ans n=2

Ttt récidive > 5 ans n=3

Jamais de récidive n=14

NON GUERIS n=80

GUERIS n=17

(15.9%)

Pronostic comparable à celui des métastases hépatiques

À 10 ans 102/612 pts =16,6%

À 5 ans 24/148 pts =16,2%

287 pts opérées de MH 119 pts opérés de PC Suivi méd 62 mois 5y- OS MH 38,5% PC 36,6%

72%

39%

18% 12%


Pronostic comparable à celui des métastases hépatiques

Gelli M et al. SFCD – ACHBT 2016

Récidives après CHIP

280 patients opérés par CC + CHIP

(1993-2015)

Survie médiane 49.4 mois

Survie sans récidive 16.3 mois



32,2%

36,7%

31,2%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45%

Multisite

Extra-Péritoneale

Péritonéale n=62

n=73

n=64



n=62

n=73

n=64

Péritoine (n=62)

Foie (n=18)

Poumon (n=32)

Multisite (n=64)

Total N=176

Intervalle (m) 13.6 13.6 13.1 10.7

Traitements

Chirurgie à visée curative

Destructions locales

Radiothérapie

Chimiothérapie

Soins de confort

35 (56.4%)

-

3 (12.9%)

45 (72.6%)

4 (6.5%)

5 (27.8%)

4 (22.2%)

-

12 (66.6%)

1 (5.6%)

6 (18.8%)

10 (31.3%)

-

21 (65.6%)

3 (9.4%)

17 (26.6%)

3 (4.6%)

10 (15.6%)

55 (85.9%)

2 (3.1%)

Redo R0-R1 32 (51.6%) 5 (27.8%) 6 (18.8%) 16 (25%) 59 (33.5%)



5 70 34 14 4 2 125 5 5

54 35 22 13 9 70 5 R0-R1

R2

Number at risk

17.8%

4.9%

43.2%

71.1%

R0-R1 R2

Log-Rank <.0001

1. Résection complète

2. Étendue de la maladie péritonéale

3. Présence de métastases extra-péritonéales

4. Survenue de complications postopératoires

Facteurs pronostiques

Verwaal et al. J Clin Oncol 2003 Elias et al. Ann Surg 2010 Goéré et al, Ann Surg Oncol 2015 Duraj FF , Cashin PH, J Gastrointestinal Oncol 2013 Maggiori L et al, Ann Surg 2013 Simkens et al. Ann Surg Oncol 2014

• Age physiologique ≤ 65 - 70ans, 0MS < 2 • Pas de localisation extra-péritonéales (< 3 MH) • Carcinose résécable en totalité • Index péritonéal inférieur à 17- 20 • Risque de complications postopératoires « contrôlé »

• Pas de progression sous chimio

A qui proposer une CHIP

21

1. Options de traitement de la carcinose péritéonale


3. Perspectives

Pratiquer une imagerie : TDM abdominale Confirmer l’occlusion mécanique Eliminer une urgence chirurgicale Préciser le mécanisme : bride (15 %) ou carcinose Préciser le ou les niveaux de sténose

Non Car indication de stent sur sténose unique sténose

unique proximal ou distal, Plateau technique disponible

Y-a-t-il une indication chirurgicale ?

Non Mauvais EG du patient

Carcinose étendue Plusieurs niveaux de sténose

Envahissement racine mésentère Ascite abondante

Critères pronostiques d’aide à la décision : •Age et Co-morbidités •Etat nutritionnel •ATCD radiothérapie /ASCITE •Type occlusion et nombre de niveau +++ •Possibilités de traitements oncologiques ultérieurs

Oui Occlusion non néoplasique Perforation, volvulus aigü

Obstacle bien identifié non accessible à une prothèse endoscopique

Stratégie thérapeutique médicamenteuse

En cas de signes cliniques d’occlusion intestinale

Laval et al, J Pain Symptom Manage 2014

Rééquilibration hydro électrolytique +/-SG

Antiémétiques: Neuroleptiques

Antalgiques

Corticoides Methylprednisolone au moins 1 mg/kg ou Dexamethasone IV

Efficacité en 3 à 5 jours

Dose minimale efficace en entretien

Antisecrétoires : IPP et Anticholinergiques (butyl-bromure de scopalamine Scoburen ®)

SNG non systématique

Etape 1 – J1-J3

Etape 3– J8

Etape 2 – J4-J7 Introduction analogues de la somatostatine en l’absence de levée de l’occlusion

Persistance occlusion => arrêt analogues et discussion gastrostomie

Levée partielle occlusion ou amélioration symptômes , poursuite analogues somato forme retard

28

1. Options de traitement de la carcinose péritéonale


3. Perspectives

29

Perspectives : Comment améliorer nos résultats?

1. Moins de morbidité, moins de mortalité - Sélection des patients - CHIP : indispensable ? Résultats PRODIGE 7 en attente - Traitement préventif

2. Moins de récidives, meilleure survie

- Sélection des patients, les « meilleurs » candidats - Augmenter effet local du traitement

- Autres Associations avec traitement systémiques? - Nouveau traitement IP? Nouvelles cibles?

3. Traiter plus tôt => faire le diagnostic plus tôt

4. Rendre résécable une maladie non ou difficilement résécable

PRODIGE 7 Clos aux inclusions 264 pts, sur 53 mois, suivi min 5 ans


Main Objective : 5-y overall survival

Secondary Objectives :

− Disease-recurrence free survival

− Toxicity

− Postoperaive complcations

− Nutritionnal status


HIPEC No HIPEC Total PC characteristics n (%) n (%) n (%) PCI ≤10 76 57.14 77 58.33 153 57.74 11 - 19 39 29.32 38 28.79 77 29.06 ≥20 18 13.53 17 12.88 35 13.21

CC-scores Complete cytoreduction 113 84.96 119 90.15 232 87.55

<2.5 mm 20 15.04 13 9.85 33 12.45 Number of anastomoses Colorectal 62 46.62 53 40.15 115 43.40 Small bowel 28 21.05 26 19.70 54 20.38 Ileo-colic anastomoses 45 33.83 41 31.06 86 32.45 Ureteral anastomoses 6 4.55 8 6.11 14 5.32 Others 10 7.52 4 3.03 14 5.28 Anastomoses protected by stoma 51 49.04 27 28.13 78 39.00

Unpublished data


Unpublished data

HIPEC (n) No HIPEC (n) TOTAL

Mortality at 30 days 2 2 4 (1.5%)

HIPEC D10 Peritoneal hemorrhage

No HIPEC D12 Multivisceral failure

No HIPEC D21 Septic shock

HIPEC D26 Massive pneumonia

Mortality at 60 days 2 1 3 (1.14%)

HIPEC D37 Pulmonary embolism

No HIPEC D60 Acute respiratory failure

HIPEC D61 Septic shock

Total 7 (2.64%)

Etude phase II Pasiréotide (financé Novartis) • Objectif : évaluer faisabilité du Pasiréotide prophylactique en périopératoire

chez patients opérés de carcinose péritonéale + CHIP

• Critère d’évaluation principal : Taux de complications à 90 j • Patients : au moins une anastomose digestive, debulking moyen ou important

(PCI > 15, durée opératoire > 6h)

900 µg SC X2/j, débuté le matin avant chir et poursuivie 7 j

Essai phase II évaluant la faisabilité et le bénéfice potentiel d’un traitement prophylactique par Pasiréotide en péri opératoire chez les patients opérés

d’une carcinose péritonéale à visée curative (chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP)

LOI PHRC-K 2016

35


1. Moins de morbidité, moins de mortalité - Sélection des patients - CHIP : indispensable ? Résultats PRODIGE 7 en attente






Stratégie du 2nd look chirurgical + CHIP

6 mois après arrêt de la chimio adjuvante Aucun signe de récidive Chirurgie de 2nd look associée CHIP systématique


Chez les patients à risque élevé de développer une CP - Carcinose minime synchrone de la T primitive réséquée - Métastases ovariennes synchrones de la T primitive

réséquées - Tumeur primitive perforée

Découverte carcinose péritonéale : 56% PCI moyen : 8 ± 6

911121819243141446811153441

0,000,100,200,300,400,500,600,700,800,901,00

0 10 20 30 40 50 60 70Months

Overall survivalDisease free survival

Patients at risk

90%

44%

911121819243141446811153441

0,000,100,200,300,400,500,600,700,800,901,00

0 10 20 30 40 50 60 70Months


Patients at risk

90%

44%

911121819243141446811153441

0,000,100,200,300,400,500,600,700,800,901,00

0 10 20 30 40 50 60 70Months


Patients at risk

90%

44%

5-y OS 90%

5-y DFS 44%

Médiane Survie = non atteinte Récidive péritonéale: 7 pts (17%)

Suivi médian : 30 [9-109] mois

Elias et al. Ann Surg 2011 Elias et al. Ann Surg 2011

Stratégie du 2nd look chirurgical + CHIP

Chir T 1aire 6 mois

ProphyloCHIP

Pts à risque élevé Chimio adjuvante Bilan négatif

Ran

dom

isat

ion

Surveillance seule

Chirurgie + CHIP •Carcinose minime réséquée •Métastases ovariennes •Tumeur primitive perforée

•Asymptomatique •Marqueurs tumoraux N •TDM TAP normal •± Petscan négatif

< 1 mois 2 mois max

•Folfox ou xélox •± Thérapie ciblée

•Tous les 3 mois, 2 ans •puis •tous 6 mois, 3 ans

•Tous les 3 mois, 2 ans •puis •tous 6 mois, 3 ans

Clos aux inclusions 155 pts

39


1. Moins de morbidité, moins de mortalité - Sélection des patients - CHIP : indispensable ? Résultats PRODIGE 7 en attente






Oral S-1

Taxotère 30mg/m²

CDDP 30 mg/m²

J1 J8 J15

Taxotère 30mg/m²

CDDP 30 mg/m²

Taxotère 30mg/m²

CDDP 30 mg/m²

3weeks 1 week

Yonemura et al, Int J Surg Oncol 2012

Gastric carcinoma

2 cycles before

surgery

Secondary HIPEC : 55% Complete Pathological response : 37%

IP

96 pts

Traitement préopératoire Chimio bi-directionnelle : IV + IP

Etude NIPOX

Phase I MPCCR ou appendice (PCI > 17)

Traitement préopératoire Chimio bi-directionnelle : IV + IP

Oxaliplatine IP + Folfiri IV + Thérapie ciblée fonction statut RAS

Escalade de doses d’oxaliplatine IP (85, 100, 130, 160 mg/m²), palier de 3 pts + 3 Coelioscopie explo après 4 cycles

1st EP : Dose maximale tolérée d’oxaliplatine Détermination de la dose pour phase 2

To improve bioavailibility

With a low drug systemic concentration

Solass et al. Surg Endosc 2012

Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC)

IP doxorubicin 1.5 mg/m² + cisplatin 7.5 mg/m² Under pressure of 12 mm Hg and a temperature of 37°C for 30 min/course

Nadiradze G et al, J Gastro Int Surg 2016 Demtröder C et al, Colorectal Disease 2015, Solass et al. Ann Surg Oncol 2013

N (pts) N (PIPAC) Pathological

response

cPR (n) HIPEC (n) OS (m) after 1st

PIPAC

CCR 17 48 12/14 7/14 2 15.7

Gastric 24 60 12/24 6/24 15.4

Ovarian 64 33/53 10.8

Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC)

Etude PIPOX PIPAC PM CCR

LOI PHRC-K 2016 acceptée Titre de l’étude envisagée, précédé par son acronyme PIPOX01. Etude de phase I/II d’escalade de dose d’Oxaliplatine via une approche laparoscopique de chimiothérapie intrapéritonéale pressurisée en aréosol pour les métastases péritonéales irrésécables.

Main objective (Detail, max 48 words) Determine the optimal dose of oxaliplatine during an intraperitoneal and pressurized (PIPAC) administration and assess the resecability rate. Secondary objectives (detail, max 160 words) Assessment of • Toxicity according to NCI CTC-AE v4.0 classification • Pharmacokinetics of oxaliplatine • Tumor response • Surgical morbidity acoording Clavien-Dindo classification

Primary end point (linked with the main objective) •Maximal dose of intraperitonal oxaliplatine during PIPAC session without any severe chemotherapy related toxicity or unexplained post-operative complication. • Overall survival (OS) and resecability rate. Secondary end points (linked with the secondary objectives) • Pharmacokinetics in the peripheral blood • Oxaliplatin concentration in tissues (tumour nodule, normal peritoneum, muscle) • Histological response rate according Tumor Regression grade of WHO classification • Morphological response rate according RECIST classification • Surgical morbidity according Clavien Dindo classification • Progression free survival (PFS) at 12 months


This study is a phase I/II, prospective, multicentric of dose escalation of Oxaliplatine and assess the efficacy of PIPAC for PM from digestive carcinoma (gastric, small bowell or colorectal) PIPAC procedure: PIPAC procedures were performed at 4–6 week intervals. Between each PIPAC session, a systemic chemotherapy can be used. Explorative laparoscopy will be performed and unresecable or extended carcinomatosis confirmed. Parietal biopsies will be taken. PIPAC session will be repeated two to five times by patient with an objective of 4 sessions. Experimental design : One hour before PIPAC systemic intravenous leucovorin 20 mg/m2 and 5-FU 400 mg/m2 will be delivered because 5-FU potentiates the action of oxaliplatin. The first dose level of intraperitoneal oxaliplatine will be 92 mg/m2 Dose escalation will be in 40 mg/m2 steps (92, 140, 180, 220, 260, 300 mg/m2) up to a maximum of 300 mg/m2. Before moving to the next dose level, we will have to treat at least three PIPAC sessions at each level without them presenting any severe chemotherapy-related toxicity (defined by NCI CTC-AE v4.0 >3) or unexplained post-operative complication. Should one of these complications occur, two more sessions will have to be treat at the same dose level without incident before escalating to the next step, and then only after a multidisciplinary committee approve its ethical legitimacy. In case of resecability and complete or near complete histologic response a CCR and HIPEC will be discussed in multidisciplinary committee.


Study population INCLUSIONS CRITERIAS 1) Age of patients ≥ 18 years 2) Histologic or cytologic diagnosis of peritoneal metastasis 3) At least 3 months of systemic chemotherapy 4) Irresectable peritoneal metastasis of gastric, small bowell or colorectal adenocarcinoma 5) Extended peritoneal metastasis of gastric adenocarcinoma (PCI>10) 6) Extended peritoneal metastasis of small bowell adenocarcinoma (PCI>15) 7) Extended peritoneal metastasis of colorectal adenocarcinoma (PCI>20) 8) Performans status ≤ 1 or KS >80 9) Life expectancy > 3 months 10) Peripheral neuropathy grade ≤ 1 11) Normal Haematologic function: Haemoglobin≥ 9g/dL ; neutrophil count≥ 1.5 x109/L; Platelet ≥

100 000/L 12) Normal renal function (serum creatinin≤ 2 upper limit of normal (ULN)) 13) Normal hepatic function (Total bilirubin ≤ 5 ULN, ASAT, ALAT ≤ 7,5 ULN) 14) Written informed consent EXCLUSIONS CRITERIAS 1) Age of patients < 18 years 2) Systemic chemotherapy using bevacizumab or trastuzumab 3) Extraperitoneal metastasis 4) Hypersensitivity reactions to oxaliplatin 5) Childbearing patient or without effective contracteption 6) No Written informed consent

• La chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP a permis d’améliorer la survie des malades atteints de carcinose péritonéale colorectale

• Le pronostic de la carcinose colorectale traitée par chirurgie de cytoréduction complète + CHIP est proche de celui des métastases hépatiques, avec une survie globale à 5 ans voisine de 40%

• Les principaux facteurs pronostiques sont la résection complète et l’étendue de la maladie péritonéale

• Les indications de la CRS suivie de CHIP reposent sur le bénéfice de survie attendu, fonction de l’extension de la maladie péritonéale et extra-péritonéale, des possibilités de résection complète et de la morbi-mortalité attendue

• Les progrès viendront d’une meilleure connaissance de la maladie afin de traiter précocement les patients, de l’optimisation du traitement IP, du développement de nouvelles associations.

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