princípios de boas práticas de laboratório da ocde em bruto …e todos os registos e...
TRANSCRIPT
Princípios de Boas Práticas de Laboratório da OCDE
APLICAÇÃO DAS PBL NOS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA-
A EXPERIÊNCIA DO LEF
Conteúdo
O LEF
Enquadramento
Requisitos
Aplicabilidade
1995
o LEF
Desenvolvimento Farmacêutico e Produção
Desenvolvimento Analítico e
Controlo de Qualidade
Biofarmácia Assuntos
Regulamentares e Farmacovigilância
Bioanálise Substância Matriz
biológica
Método de
análise
LOQ BD/BE
Diclofenac Plasma HPLC/UV 10 ng/ml 1992
Digoxina Soro LC-MS 0,3 ng/ml 1993
Terfenadina Plasma HPLC/UV 10 ng/ml 1993
Aciclovir Plasma HPLC/FLU 20 ng/ml 2 estudos em 1994
Omeprazol Plasma HPLC/UV 10 ng/ml 1996, 1998
Acetato de
Megestrol
Plasma HPLC/UV 5,0 ng/ml 1996
Clonixina Plasma/Ur
ina
HPLC/UV 10/20
ng/ml
1997
Tramadol Plasma GC-MS 8,0 ng/ml 1998
Substância Matriz
biológica
Método de
análise
LOQ BD/BE
Nilutamida Plasma HPLC/UV 50 ng/ml 2000
Tenoxicam Plasma HPLC/UV 50 ng/ml 2000
Paracetamol Plasma HPLC/UV 100 ng/ml 2000, 2004
Ticlopidina Plasma HPLC/UV 10 ng/ml 2001
Loratadina/
desloratadina
Plasma LC-MS/MS 0,5 ng/ml 2001
Captopril Plasma LC-MS/MS 40 ng/ml 2001, 2005
Cefadroxil Plasma HPLC/UV 0,25 µg/ml 2001
Alprazolam Plasma LC-MS/MS 0,5 ng/ml 2001, 2004
Enlapril/enalaprilato Plasma LC-MS/MS 0,5 ng/ml 2003; 2004
Flucloxacilina Plasma HPLC/UV 0,4 µg/ml 2003
Substância Matriz biológica Método de
análise
LOQ BD/BE
Nimesulida/
4-hidroxi
Plasma LC-MS/MS 10 ng/ml 2003, 2004
Ranitidina Plasma HPLC/UV 40 ng/ml 2003
Fluconazol Plasma HPLC/UV 0,2 µg/ml 2004
Fluoxetina/
nor-fluoxetina
Plasma LC-MS/MS 1 ng/0,5 ng/ml 2004
Lansoprazol Plasma HPLC/UV 20 ng/ml 2004
Lorazepam Plasma LC-MS/MS 1 ng/ml 2 estudos
em 2004
Lovastatina/
OH-acid
Plasma LC-MS/MS 10 ng/ml 2004
Nimodipina Plasma LC-MS/MS 0,5 ng/ml 2004
Substância Matriz
biológica
Método de
análise
LOQ BD/BE
Ambroxol Plasma HPLC/UV 5,0 ng/ml 2004
Diazepam Plasma LC-MS/MS 5 ng/ml 2004
Ciclosporina Plasma HPLC/UV 20 ng/ml 2004
Valproato de sódio Plasma GC/MS 1,0 µg/ml 2007
Telmisartan Plasma LC-MS/MS 5 ng/ml 2011
Olmesartan/
Hidroclorotiazida
Plasma LC-MS/MS 10 ng/ml
10 ng/ml
2013
Free Ezetimibe/
Total Ezetimibe
Simvastatina
Plasma LC-MS/MS 0,5 ng/ml
1,0 ng/ml
0,25 ng/ml
2015
“The bioanalytical part of bioequivalence trials should be performed in accordance
with the principles of Good Laboratory Practice (GLP). However, as human
bioanalytical studies fall outside the scope of GLP, the sites conducting the studies
are not required to be monitored as part of a national GLP compliance programme”.
Estudos Bioequivalência
Estudo
… entende-se uma experiência ou um conjunto de experiências em que uma substância em
estudo é analisada, em condições laboratoriais ou em ambiente normal, a fim de se obterem
dados sobre as suas propriedades e ou segurança, com vista à sua apresentação às autoridades
regulamentares competentes.
Intervenientes
Administração da Instalação de ensaio
Administração do local de ensaio
Diretor de Estudo
Investigador principal
Programa de Garantia de Qualidade
1.1.Administração da Instalação Ensaio Identificação das pessoas com as responsabilidades definidas
Garantir pessoal qualificado, instalações, equipamento e materiais adequados
Garantir a existência e aprovar procedimentos internos
Garantir Programa de Garantia de Qualidade
Designar o Director de Estudo
Garantir a aprovação do Plano de Estudo
Nomeação do gestor de Arquivo
Garantir a elaboração e manutenção do plano mestre
Garantir a existência de linhas claras de comunicação
Garantir sistemas informatizados adequados e validados
Plano Mestre
… a compilação de toda a informação de apoio para avaliação da carga de trabalho
e para seguimento dos estudos numa instalação de ensaio.
Plano de Estudo … um documento que define os objetivos e a conceção do processo experimental para a
realização do estudo, incluindo quaisquer alterações introduzidas.
1.2 Diretor de Estudo
Responsável pela execução global do estudo e elaboração do relatório final
Aprovar o plano de estudo e quaisquer alterações
Disponibilizar o plano de estudo à Garantia de Qualidade
Disponibilizar todo o material necessário (plano de estudo, procedimentos internos) ao pessoal envolvido no estudo
Garantir o cumprimento do plano de estudo, avaliar e documentar o impacto dos desvios
Garantir o registo integral e documentação de todos os dados brutos
Garantir a validação dos sistemas informatizados
Aprovar o Relatório Final (validade dos dados e cumprimento BPL)
Garantir o arquivo (plano de estudo, relatório final, dados em bruto, e material de apoio)
Dados em bruto
…e todos os registos e documentação da instalação de ensaio, ou respetivas cópias
autenticadas, que constituem o resultado das atividades e observação originais de
um estudo. Os dados em bruto podem incluir também, por exemplo, fotografias,
cópias de microfilmes ou microfichas, dados em suporte eletrónico, observações
ditadas, dados registados a partir de instrumentos automatizados ou qualquer
outra forma de armazenamento de dados considerada capaz de armazenar
informação, de forma segura, durante o período de tempo fixado.
1.4. Pessoal do Estudo Deve ter conhecimentos necessários sobre BPL
Cumprimento das instruções constantes no plano de estudo e nos procedimentos internos
Quaisquer desvios devem ser documentados e comunicados ao DE
Responsável pelo registo imediato e preciso dos dados em bruto, bem como pela qualidade desses dados
Observar as medidas de precaução necessárias a fim de minimizar os riscos para a própria saúde e de garantir a integridade do estudo.
2.2. Pessoal de Garantia de Qualidade Procedimento de funcionamento do programa de GQ
Manter cópias dos planos de estudo aprovados
Acesso a uma cópia atualizada do plano mestre
Verificar o plano de estudo à luz das BPL (documentada)
Realizar e registar as inspeções (ao estudo, às instalações, aos procedimentos)
Verificar que todos os documentos necessários foram disponibilizados ao pessoal do estudo
Inspecionar os relatórios finais
Comunicar os dados de inspeção à administração e ao DE
Declaração a incluir no relatório final (tipos de inspeção, datas, fases do estudo inspecionadas, comunicação à AIE e ao DE e confirmar que o relatório reflete os dados brutos)
3. Instalações
• Áreas que garantam o isolamento
• Garantia de conservação e proteção
Sistemas de ensaio
• Evitar contaminações, misturas,
• condições adequadas de conservação;
• áreas segregadas para receção e armazenamento e para mistura com veículos
• Procedimentos para descontaminação e transporte (eliminação resíduos)
Manuseamento
• segurança, recuperação dos planos de estudo, dados brutos, relatórios,…
• protecção contra deterioração (fogo; inundações; humidade) Arquivo
4. Equipamento, materiais e reagentes Adequadamente localizados, conceção e capacidade adequados
Periodicamente inspecionados, limpos, mantidos e calibrados
Não devem interferir com os sistemas de ensaio
Produtos químicos, reagentes e soluções devem estar identificados (concentração, prazo de validade, instruções de armazenamento, data de preparação
5. Sistemas de Ensaio “Qualquer sistema biológico, químico ou físico, ou uma combinação
destes, utilizado num estudo”
p.ex: animais, plasma, tecidos
Condições adequadas de
armazenamento,
acomodação,
manuseamento, a fim de garantir a qualidade dos dados
Registos de origem, data e condições de chegada
Devidamente identificados
Evitar contaminação
6. Substâncias para estudo e de referência
Recepção, manuseamento, amostragem e armazenamento
◦ Registo de caracterização, data de receção, prazo de validade, quantidades recebidas e utilizadas
◦ Procedimentos
Caracterização
◦ Identidade, lote, pureza, teor, condições de estabilidade
7. Procedimentos
Substâncias para estudo e de referência
Equipamentos, materiais e reagentes
Conservação de registos, elaboração de relatórios, armazenamento e recuperação
Sistema de ensaio
Procedimentos da garantia de qualidade
Procedimentos LEF GERAIS
Gestão de Padrões
Gestão de Reagentes
Gestão de Equipamentos
Procedimentos de GQ
Controlo de Registos
Recursos Humanos
ESPECÍFICOS
Estudos no LEF segundo os Princípios BPL/OCDE
Validação Métodos Bioanalíticos
Estudos BPL- manuseamento de Amostras
Análise de Amostras Biológicas
Repetição de Análise de Amostras
Limpeza e desinfecção do laboratório e Equipamentos de Bioensaios
Atuação da Unidade de Garantia de Qualidade
Análise Farmacocinética e Tratamento estatístico
Avaliação Cromatogramas
8. Execução do Estudo Plano de Estudo
“Documento que define os objetivos e a conceção do processo experimental para a realização do
estudo, incluindo quaisquer alterações introduzidas”
A cada estudo deve ser atribuída uma única identificação
Aprovado pelo DE
Avaliação da conformidade BPL pela GQ
Aprovação pela Administração da instalação de ensaio
Aprovado pelo Patrocinador
Todos os desvios devem estar descritos, explicados e datados pelo DE
8. Execução do Estudo Conteúdo Plano de Estudo
Identificação do estudo, da substância para estudo e da substância de referência
Informações relativas ao patrocinador e à instalação de ensaio
Datas (data de aprovação do plano de estudo; datas propostas para início e conclusão do processo experimental)
Métodos de Ensaio
Registos (lista de registos a conservar)
9. Relatório Estudo
Identificação do estudo, da substância para estudo e da substância de referência
Informações relativas ao patrocinador e à instalação de ensaio
Datas e início e conclusão do processo experimental
Resultados
Descrição dos materiais e métodos de ensaio
Armazenamento
10. Armazenamento e conservação dos registos e materiais
• Plano de Estudo
• Dados em Bruto
• Relatório Final
• Registos de Inspeções
• Plano Mestre
• Validação dos sistemas informatizados
• Registos de Monitorização ambiental
• Amostras dos espécimes
• Substância Referência
• Registo de Qualificação Pessoal
• Registos de manutenção e calibração dos aparelhos
• Procedimentos
Ficheiro BPL
15 anos
GLP e Bioanálise VALIDAÇÃO DO MÉTODO
Linearidade
Rigor e Precisão
Seletividade
Estabilidade em várias condições
ANÁLISE AMOSTRAS
Linearidade
Rigor e Precisão
Incurred Samples
Integração cromatográfica
Definição lote de análise
Reanálise de amostras
Desvios e impacto
Notas Conclusivas
O cumprimentos das BPL em estudos Bioequivalência asseguram a
dos dados gerados.
Obrigada!
Tlm: 937742929