prevalÊncia de hipertensÃo pulmonar e...

MARIA FERNANDA MURIJO RIGHI

PREVALÊNCIA DE HIPERTENSÃO PULMONAR E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE

CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM FIBROSE CÍSTICA

CAMPINAS

2015

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

MARIA FERNANDA MURIJO RIGHI

PREVALÊNCIA DE HIPERTENSÃO PULMONAR E CARACTERÍSTICAS

CLÍNICAS DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM FIBROSE CÍSTICA

Orientadora: Prof. Dra. Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro

Dissertação de Mestrado apresentada à Pós-

Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da

Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de

Campinas – UNICAMP para obtenção do Título Mestra em

Ciências, área de concentração Saúde da Criança e do

Adolescente

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO DA ALUNA MARIA FERNANDA MURIJO RIGHI E ORIENTADA PELA PROFA. DRA. ADYLÉIA APARECIDA DALBO CONTRERA TORO Assinatura da orientadora: _____________________________

CAMPINAS

2015

DEDICATÓRIA Aos meus pais, Marta e Fernando, que me ensinaram a nunca desistir dos meus sonhos. Ao meu marido, Luiz Gustavo, que sempre apoiou minhas decisões e me incentivou.

AGRADECIMENTOS

A Deus, primeiramente, por me permitir chegar até aqui e dar sentido a minha

vida.

A minha orientadora, Profa. Dra. Adyléia Ap. Dalbo Contrera Toro pela sua

generosidade, disponibilidade e dedicação.

A Dra. Ana Paula Damiano e Dra. Renata Isa Santoro pelo auxílio na

realização dos ecocardiogramas e avaliação cardiológica dos pacientes.

Ao Dr. André Morcillo, pelo seu imprescindível apoio na área de estatística.

A Dra. Maria Ângela Ribeiro pelo incentivo a pesquisa e gentil colaboração.

Às minhas amigas e chefes Maria Cristina Silva e Rogéria Misorelli pelo apoio

e compreensão durante este trabalho.

Ao meu amigo Marco Roberto Piola pelo zelo e contribuições.

A Dra. Lívia Vieira dos Santos, grande amiga, que esteve ao meu lado em

diversas etapas deste trabalho.

Ao meu marido, minha fortaleza, grande entusiasta do meu trabalho, por

acreditar em mim, me incentivar a buscar meus sonhos e pela compreensão nos

momentos de ausência e estresse.

A toda minha família pela atenção e afeto nessa jornada.

A toda equipe do Setor de Ecocardiografia e do Ambulatório Pneumopediatria

do Hospital da Universidade Estadual de Campinas UNICAMP pela colaboração.

Às crianças e seus pais, que participaram deste estudo.

RESUMO

A Fibrose cística (FC) é uma doença de herança autossômica recessiva causada

pela mutação do gene Regulador da Condutância Transmembrana da Fibrose

Cística (CFTR). Devido à deterioração pulmonar, pacientes com FC apresentam

hipóxia crônica que pode levar à hipertensão pulmonar (HP) e alterações

cardiovasculares. Entretanto, há muitas lacunas no conhecimento da FC quanto à

fisiopatogenia no que se refere à HP e ao acometimento cardiovascular. São

necessárias novas investigações sobre HP em pacientes com FC que incluam a

faixa etária pediátrica, para haver um melhor esclarecimento da prevalência e

evolução clínica.

OBJETIVOS – Avaliar a prevalência de HP e as características demográficas e

clínicas de crianças e adolescentes com FC. Produzir um protocolo de identificação

precoce do comprometimento cardiovascular em crianças e adolescentes com FC.

SUJEITOS E MÉTODOS – Estudo observacional de corte transversal analítico com

pacientes FC entre zero e 18 anos de idade que realizaram ecocardiograma no

período de 2013 a 2014, fora de exacerbação pulmonar. Esses pacientes foram

entrevistados e examinados no dia do ecocardiograma e seus prontuários revisados

para coleta de informações demográficas e clínicas.

RESULTADOS - Foram avaliados 68 pacientes, sendo 37 (54%) meninas. A idade

média foi 10,2 anos ( + 5,6 anos) e a mediana 11,0 (7 meses a 18 anos e 8 meses).

A HP foi diagnosticada em sete pacientes (10,3%). Quando comparados os

pacientes FC sem HP (Grupo I) com os pacientes FC e HP (Grupo II) não foi

observado diferença significativa quanto à idade, sexo, idade do diagnóstico de FC,

idade do início dos sintomas relacionados à FC, escore Z de atura, escore Z de IMC,

genótipo, presença de tosse, pneumonia, insuficiência pancreática endócrina e

exócrina, hepatopatia crônica, hipertensão portal e escore Z da TAPSE (p>0,05).

Não foi encontrada nenhuma mutação do gene CFTR que diferenciasse o Grupo I

do Grupo II.

CONCLUSÃO – A prevalência de HP foi igual a 10,3% e não houve diferença entre

as características demográficas e clínicas dos pacientes com e sem HP. Não foi

possível estabelecer o melhor momento para iniciar o rastreio de HP nesta

população, portanto, propomos triagem anual para HP em crianças e adolescentes

com FC independente da idade e clínica apresentadas.

Palavras-chave: fibrose cística, crianças, adolescentes, hipertensão pulmonar,

disfunção miocárdica, Ecocardiografia Doppler

ABSTRACT

Cystic Fibrosis (CF) is an autosomal recessive disease caused by mutation of the

gene of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Due to

lung deterioration, CF patients with chronic hypoxia which can lead to pulmonary

hypertension (PH) and cardiovascular changes. However, there are many gaps in

knowledge about the pathophysiology of CF with regard to HP and cardiovascular

involvement. Investigations are needed on PH in CF patients including pediatric

patients, to be a better understanding of the prevalence and clinical outcome.

Objectives:To analyze the prevalence of pulmonary hypertension, demographic and

clinical characteristics and to produce an early identification protocol of

cardiovascular involvement in children and adolescents with CF.

Subjects and method: Analytic cross-sectional study, with patients between 0 and 18

years old who underwent echocardiogram in the period 2013 to 2014, out of

pulmonary exacerbation. These patients were interviewed and examined in the day

of the echocardiogram and reviewed their medical records to collect demographic

and clinical information.

Results:68 patients were evaluated, 37(54%) girls, with mean age of 10.2 ±5.6 years.

PH was diagnosed in 7 patients (10.3%). Comparing the CF patients without PH

(Group I) with CF patients with PH (Group II) was not observed significant difference

concerning the age, gender, age at CF diagnosis, age of the onset of the symptoms

related to FC, Z score of height, Z score of BMI, genotype, presence of cough,

pneumonia, endocrine and exocrine pancreatic insufficiency, chronic liver disease,

portal hypertension and Z score of TAPSE (p>0.05). Regarding mutations of the

CFTR gene, that was no differences in Group I and Group II.

Conclusion: There was no difference between the demographic and clinical

characteristics of patients with and without PH. There was no conclusion about

establishing the best time to start the PH screening in this population, therefore we

propose annual screening for PH in children and adolescents with CF regardless of

age and clinical characteristics.

Keywords: cystic fibrosis, children, adolescents, pulmonary hypertension,

myocardial dysfunction, Doppler echocardiography

LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Diferentes mecanismos e alteração funcional da proteína CFTR .... 18

Figura 2: Fluxograma de inclusão e exclusão de pacientes no trabalho …..... 32

Figura 3: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo tricúspide do paciente 1 .................................................................................. 36

Figura 4: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução do paciente 1 .... 36

Figura 5: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo tricúspide da paciente 2 .................................................................................. 37

Figura 6: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução da paciente 2 …. 38


Figura 8: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução da paciente 3 …. 40


Figura 10: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução do paciente 4 .. 42





Figura 15: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo tricúspide da paciente 7 …............................................................................... 46


LISTA DE TABELAS Tabela 1: Classificação das mutações do gene CFTR …............................ 17

Tabela 2: Apresentação clínica segundo órgão acometido pela Fibrose Cística …..................................................................................................... 21

Tabela 3: Comparação entre características clínicas, demográficas e de função de ventrículo direito dos Grupos I e Grupo II. ................................... 34

Tabela 4: Apresentação clínica de pacientes com fibrose cística com e sem hipertensão pulmonar …....................................................................... 35

Tabela 5: prevalência de hipertensão pulmonar em pacientes com fibrose cística em diversos trabalhos na literatura …................................................ 49

LISTA DE GRÁFICOS E QUADROS

Gráfico 1: Valor de TAPSE ± 2 e 3 escores Z por idade .............................. 30

Gráfico 2: Apresentação clínica de pacientes com fibrose cística com e sem hipertensão pulmonar ........................................................................... 33

Quadro 1: principais características demográficas e clínica dos pacientes com fibrose cística e hipertensão pulmonar ................................................. 47

LISTA DE SIGLAS, SÍMBOLOS E ABREVIATURAS

AMPc – adenosina monofosfato cíclica

AD – átrio direito

CF - cystic fibrosis

CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

FC - fibrose cística

HP - hipertensão pulmonar

HPI - hipertensão pulmonar idiopática

ICC - insuficiência cardíaca congestiva

IgG - imunoglobulina tipo G

IRT - tripsina imunorreativa

mmHg - milímetros de mercúrio

PAP – pressão de artéria pulmonar

PH - pulmonary hypertension

PMAP - pressão média de artéria pulmonar

PSAP - pressão sistólica da artéria pulmonar

PSVD - pressão sistólica do ventrículo direito

RNAm – RNA-mensageiro

SpO2 - saturação periférica de oxi-hemoglobina de pulso

TAPSE - tricuspid annular plane sistolic excursion

TCTAR - tomografia computadorizada tórax de alta resolução

VD – ventrículo direito

VE – ventrículo esquerdo

VPRT - velocidade de pico do refluxo tricúspide

SUMÁRIO

1 – INTRODUÇÃO ...................................................................................... 15 1.1- Fibrose Cística ................................................................................ 15 1.1.1 – Fisiopatogenia ......................................................................... 15 1.1.2 – Mutações do gene CFTR e classificação ............................... 16 1.1.3 – Diagnóstico de FC .................................................................. 18 1.1.4 - Apresentação clínica da FC .................................................... 20 1.1.5 – Sobrevida de pacientes com FC ......................................... 20 1.2- Alterações cardiovasculares em pacientes com FC ........................ 21 1.2.1 – Hipertensão pulmonar e disfunção miocárdica ....................... 21 1.2.2 – Alterações na condução elétrica ............................................ 23 1.2.3 - Ecocardiografia no diagnóstico da hipertensão pulmonar e disfunção miocárdica ...................................................................... 23 2 - JUSTIFICATIVA ..................................................................................... 25 3 – OBJETIVOS ........................................................................................... 26 3.1 – Objetivo geral .................................................................................. 26 3.2 – Objetivos específicos ..................................................................... 26 4 - SUJEITOS E MÉTODO .......................................................................... 27 4.1 – Desenho do estudo ......................................................................... 27 4.2 - Critérios de inclusão ........................................................................ 27 4.3 - Critérios de exclusão ....................................................................... 27 4.4 - Dados clínicos e demográficos ........................................................ 27 4.5 - Definição de variáveis ..................................................................... 27 4.6 – Ecocardiografia Doppler ................................................................. 28 4.7 – Aspectos éticos ............................................................................... 30

4.8 - Análise estatística ............................................................................ 30 5 - RESULTADOS ....................................................................................... 32 6 – DISCUSSÃO .......................................................................................... 48 7 – CONCLUSÕES ...................................................................................... 55 8 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................... 56 ANEXO 1 – Termo de consentimento livre e esclarecido ............................ 64 ANEXO 2 - Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa ............................... 65 ANEXO 3 – Ficha clínica ............................................................................. 67

15

1 - INTRODUÇÃO

1.1 - Fibrose Cística

1.1.1 - Fisiopatogenia

Fibrose cística (FC) é uma doença autossômica recessiva com incidência

de um para 9500 entre caucasianos nascidos no Brasil, um para 15000 em

afrodescendentes e um para 3900 nos Estados Unidos1,2,3. Essa doença

apresenta diversos fenótipos com quadro clínico variado e acomete trato

gastrointestinal, trato respiratório, glândulas sudoríparas e sistema reprodutor4.

A FC é causada por uma mutação no gene cystic fibrosis transmembrane

conductance regulator (CFTR) que é responsável pela produção da proteína

CFTR5. A proteína CFTR é um canal de cloro transmembrana regulado pela

adenosina monofosfato cíclica (AMPc) que está presente na superfície apical de

células epiteliais e há evidências de que uma isoforma do CFTR é expressa em

átrio e ventrículo de diversas espécies inclusive seres humanos6,7,8. O canal de

cloro transmembrana CFTR tem função reduzida ou ausente em indivíduos com

FC. Nestes indivíduos há relativa impermeabilidade epitelial ao cloro. Para

manter o equilíbrio hidroeletrolítico na luz das vias aéreas, há influxo de sódio e

água para o meio intracelular, assim há desidratação e consequente

espessamento do muco. O muco espesso obstrui as vias aéreas com prejuízo

aos mecanismos intrínsecos do clearance mucociliar9,10.

A disfunção do CFTR também leva à alteração na resposta imunológica

do paciente, pois as células epiteliais não conseguem englobar antígenos e a

alta concentração de sais nas vias aéreas inibe as defensinas, predispondo a

infecções de repetição e colonização bacteriana por Staphylococcus aureus,

Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia e

entre outras10,11,12,13,14. As infecções de repetição e a colonização das vias

aéreas estimulam a produção de imunoglobulina tipo G (IgG) específica contra

bactérias sem conseguir eliminá-las. Entretanto as imunoglobulinas aderem aos

antígenos bacterianos e formam imunocomplexos que levam a inflamação

crônica das vias aéreas. Esta, através da liberação de citocinas, mediadores

inflamatórios e protease, lesam o tecido conjuntivo pulmonar e destroem as

16

macromoléculas que o compõem. Essa cascata inflamatória interfere nos

mecanismos de defesa do indivíduo, pois ela altera a secreção das proteínas do

muco, reduz a frequência de batimentos ciliares e reduz a clivagem de

imunoglobulinas e complemento o que resulta em fagocitose inefetiva. A

inflamação também ocasiona morte de leucócitos, que libera grande quantidade

de DNA e filamentos de actina, piorando adesividade e viscoelasticidade do

muco. Todo esse processo inflamatório acarreta em lesão crônica dos tecidos,

pois alguns inibidores, como a alfa1-antitripsina, são insuficientes para bloquear

essa resposta devido à presença de grande quantidade de elastase

neutrofílica10,13,15.

1.1.2 – Mutações do gene CFTR e classificação

Há mais de 1900 mutações descritas levando à FC, sendo a mais

comum delas a deleção de três pares de bases nitrogenadas no cromossomo 7,

a F508del16,1718,19,20.

A diversidade das mutações do gene CFTR e a associação da mutação

do gene CFTR com polimorfismos de genes não-CFTR resulta num espectro de

diferentes apresentações clínicas em indivíduos com mesmo genótipo

CFTR21,22,23.

As mutações do gene CFTR comprometem a biossíntese da proteína

CFTR por diferentes mecanismos moleculares, o que tem como consequência

alterações quantitativas ou qualitativas dessa proteína e são classificadas em

seis grupos segundo a alteração funcional. Classe I: mutações nonsense por

substituição, inserção ou deleção de bases nitrogenadas no gene CFTR que

resultam num códon de parada com cessão prematura da transcrição do RNA -

mensageiro (RNAm), assim, não há produção da proteína CFTR. Classe II: as

mutações pertencentes a essa classe decodificam o RNAm completo mas

alteram sua conformação espacial final, assim, a proteína é precocemente

degradada pelo controle de qualidade do retículo endoplasmático. A F508del

pertence a essa classe de mutações. Classe III: o gene CFTR codifica uma

proteína CFTR que é transcrita, transportada e ancorada na membrana celular,

mas não responde ao estímulo do AMPc e não realiza o transporte de cloro.

17

Classe IV: a proteína CFTR é produzida e transportada até a membrana celular,

entretanto, a condutância do canal está reduzida e o transporte de cloro pelo

canal transmembrana está diminuído. Classe V: a CFTR tem função normal,

entretanto, a produção da proteína é diminuída, essa classe agrupa mutações

de regiões promotoras com transcrição reduzida, alterações de maturação da

proteína CFTR e mutações que permitem a formação de CFTR normal, mas em

níveis baixos. Classe VI: as mutações desta classe resultam em menor

estabilidade da CFTR na membrana celular, assim, a CFTR de função normal é

degradada precocemente. As classes de mutações do gene CFTR estão

exemplificadas na tabela 1 e na figura 1. Algumas classes são associadas ao

fenótipo clássico da FC (classe I, II e III) e outras a apresentações clínicas mais

brandas (classes IV, V e VI)9,24,25.

Tabela 1: Classificação das mutações do gene CFTR EFEITOS NO CFTR FUNÇÃO

DO CFTR MUTAÇÕES ASSOCIADAS

Classe I Defeito na produção do CFTR

Ausente Códon de parada (final representado por X; ex: Trp1282X, Gly542X); defeitos de síntese sem produção de proteína. (ex: 711+1G→T, 1717–1G→A)

Classe II Defeito na produção do CFTR

Ausente/ muito reduzida

F508del, Asn1303Lys, Gly85Glu, Leu1065Pro, Asp1507, Ser549Arg

Classe III CFTR ancorado na membrana celular não responde ao estímulo do AMPc

Ausente Gly551Asp, Ser492Phe, Val520Phe, Arg553Gly, Arg560Thr, Arg560Ser

Classe IV Transporte de cloro pelo canal transmembrana diminuído

Presente Ala455Glu, Arg117Cys, Asp1152His, Leu227Arg, Arg334Trp

Classe V

Síntese reduzida de canais de cloro com funcionamento normal

Presente 3849+10kb C→T, 1811+1·6kb A→G, IVS8-5T, 2789+5G→A

Classe VI CFTR com estabilidade na membrana reduzida

Presente c120del23, rF508del

*modificado de O’Sullivan BP e colaboradores (2009)9.

18

Figura 1: Diferentes mecanismos e alteração funcional da proteína CFTR

1.1.3 – Diagnóstico de FC

Atualmente, a triagem neonatal no Brasil inclui a dosagem do marcador

sérico tripsina imunorreativa (IRT) para suspeição de FC. Quando a triagem

neonatal é positiva, é realizada uma segunda dosagem do IRT após duas

semanas, se esta também for alterada, realiza-se o teste de sódio e cloro no

suor ou análise de DNA para o diagnóstico de FC20,26,27.

O teste de sódio e cloro no suor tem alta sensibilidade e faz o diagnóstico

de 98% dos indivíduos com FC. Este exame é realizado a partir da

quantificação dos íons Cl- e Na+ no suor, considera-se alterado quando a

dosagem de cloro no suor for maior ou igual a 60 mmol/L. Em lactentes

considera-se normal quando a dosagem de cloro no suor for menor que

30mmol/L e inconclusivo quando estiver entre 30 e 60 mmol/L, sendo

19

necessário repetir o exame. Para diagnóstico de FC ficou estabelecido dois

testes de sódio e cloro no suor alterados20,28.

A comprovação de duas mutações do gene CFTR faz o diagnóstico de

FC e é útil quando o teste de sódio e cloro no suor não for conclusivo. Outros

benefícios dos testes genéticos incluem a possibilidade do diagnóstico pré-natal

de FC e a identificação de familiares portadores de um gene CFTR alterado

para aconselhamento genético20,29. Os painéis de mutações genéticas testadas

na prática clínica incluem as alterações mais comuns, entretanto é possível que

pacientes com mutações mais raras não sejam diagnosticados, pois o

sequenciamento genético completo do CFTR é muito caro. O genótipo não

deve ser usado para determinar prognóstico, salvo raras exceções e com muito

critério20,29.

Mutações no gene CFTR estão associadas à disfunção de glândulas

sudoríparas. Mesmo em indivíduos heterozigotos para FC há redução de cerca

de 50% da sudorese em relação a indivíduos sem nenhuma alteração do

CFTR30. O evaporímetro, aparelho sensível, coleta o suor após a sua

estimulação seletiva. A alteração da atividade da proteína CFTR leva a redução

da resposta aos estímulos ß-adrenérgicos mediados pelo AMPc, assim, este

método expressa a atividade da CFTR nos sujeitos avaliados. Através de testes

que detectam padrão linear de secreção, é possível identificar indivíduos

saudáveis (sem mutação), carreadores de mutação do CFTR (heterozigotos) e

pacientes com FC (homozigotos)31,32,33.

Outro método diagnóstico de FC é a biópsia retal ex vivo. A quantificação

de secreção do cloro mediada por CFTR retal é um teste sensível para o

diagnóstico e prognóstico da FC. Apresenta correlações significativas com os

sintomas clínicos da FC, evidenciando o valor desse método como um

instrumento laboratorial para apoiar a prática clínica. A técnica é baseada na

comparação dos valores para secreção de cloro mediada por CFTR em

amostras obtidas por biópsia superficial de mucosa retal. O protocolo é baseado

na exposição da amostra de tecido à substâncias químicas que ativam a CFTR

e aferem sua atividade, registradas continuamente. A partir da análise é

possível distinguir indivíduos sem FC, com FC clássica e não clássica34.

20

1.1.4 - Apresentação clínica da FC

Indivíduos com FC têm diferentes graus de insuficiência pancreática

exócrina e desnutrição crônica. Em longo prazo, devido à colestase, esses

pacientes podem desenvolver cirrose hepática e insuficiência pancreática

endócrina4,29.

A doença pulmonar evolui desde o nascimento da criança e é

caracterizada inicialmente pela dilatação e hipertrofia de glândulas mucosas,

seguida de metaplasia escamosa do epitélio brônquico, presença de rolhas de

muco nas vias aéreas periféricas, alterações ciliares secundarias e inflamação

crônica. A partir daí ocorrem alterações estruturais caracterizadas por

bronquioloectasias, bronquiectasias e déficit funcional obstrutivo devido a ciclos

repetitivos de obstrução e infecção12,13,15.

Os pacientes podem ainda apresentar diversas síndromes fenotípicas:

alterações das glândulas sudoríparas, síndrome sino-pulmonar crônica, outras

anormalidades gastrointestinais e nutricionais, síndrome perdedora de sal a

anormalidades urogenitais9.

A apresentação clínica é chamada de clássica quando é o resultado de

duas mutações que acarretam em perda total da função da CFTR e

desenvolvem sintomas mais graves e são não-clássicas quando o indivíduo

apresenta ao menos uma mutação com função parcial da CFTR e manifesta

sintomas mais brandos.35 As apresentações clínicas e os órgãos acometidos

estão na tabela 2.

1.1.5 – Sobrevida de pacientes com FC

A expectativa de vida dos pacientes com FC tem aumentado. Fatores de

risco modificáveis como desnutrição e exacerbações respiratórias estão

associadas ao aumento do risco de morte. Dados do registro canadense de FC

mostram aumento da idade média de sobrevida de 31,9 anos em 1990 para

49,7 anos em 201236. Dados do registro americano projetam sobrevida de 37

anos para mulheres e 40 anos para homens com FC que nasceram em 2010.

21

Essa projeção pode chegar a 50 anos se a tendência de queda de mortalidade

observada entre 2000 e 2010 se mantiver nos próximos anos37.

Tabela 2: Apresentação clínica segundo órgão acometido pela Fibrose Cística

FENÓTIPO APRESENTAÇÕES CLÍNICAS Glândulas sudoríparas

- Suor salgado

Síndrome sino-pulmonar cônica

- Mucoestase -Colonização e infecção por S.aureus, H.influenzae, P.aeruginosa e B.cepacia - Tosse crônica produtiva - Obstrução das vias aéreas / hiperreatividade brônquica - Pólipos nasais / sinusite - Baqueteamento digital

Anormalidades gastrointestinais

- Fígado: icterícia neonatal prolongada, colestase biliar com hepatite colestática, cirrose - Intestino: íleo meconial, síndrome da obstrução intestinal distal, prolapso retal, desnutrição e má absorção de gorduras, proteínas, hipovitaminoses (A, D, E, K) - Pâncreas: estase em ductos pancreáticos, pancreatite crônica - Insuficiência exócrina, Diabetes mellitus-- insuficiência endócrina

Síndrome perdedora de sal

- Depleção aguda do sal - Alcalose metabólica crônica

Anormalidades urogenitais

- Azoospermia obstrutiva. - Ciclos menstruais irregulares

1.2- Alterações cardiovasculares em pacientes com FC

1.2.1 – Hipertensão pulmonar e disfunção miocárdica

A inflamação pulmonar crônica, decorrente de infecção e colonização em

pacientes com FC, resulta em danos estruturais e funcionais dos pulmões.

Mesmo durante aparentes períodos de estabilidade clínica ocorre a

manutenção da inflamação pulmonar com liberação de mediadores

inflamatórios. Os eventos respiratórios agudos e o acometimento pulmonar

crônico fazem com que os pacientes com FC comumente apresentem hipóxia

intermitente ou crônica e disfunção do endotélio vascular pulmonar nos estágios

finais da doença9,10,38,39,40,41,42. A hipóxia crônica induz a constrição da

22

vasculatura do pulmão, o que eleva a pressão na artéria pulmonar para

melhorar a relação ventilação-perfusão e diminuir os efeitos da hipoxemia42.

Quando há persistência de injúria pulmonar e hipóxia, ocorre

remodelamento patológico da circulação dos pulmões. Acredita-se que as

células endoteliais tenham papel de destaque na mediação da resposta

vascular pela produção de citocinas e fatores de crescimento que alteram as

células musculares da túnica média. O espessamento desta camada resulta em

aumento da resistência e reatividade da vasculatura. Neste momento ocorre

desdiferenciação das células musculares lisas da túnica média, passando de

células contráteis para secretoras. Essas células produzem matriz extracelular e

substâncias promotoras de proliferação celular que atuam de forma autócrina e

parácrina43.

Indivíduos com remodelamento vascular pulmonar tem como achado

frequente um infiltrado inflamatório misto (linfócitos, histiócitos e

polimorfonucleares) permeando as paredes dos vasos pulmonares. Isto reforça

a evidência de que a inflamação tenha algum papel nas modificações

vasculares que levam à HP43.

O remodelamento vascular pulmonar acarreta em aumento da pressão

sanguínea dentro desses vasos. Define-se HP quando a pressão média de

artéria pulmonar (PMAP) for superior a 25 milímetros de mercúrio (mmHg) em

repouso, ou a pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) maior que 30

mmHg em repouso, ou a resistência vascular pulmonar for superior a quatro

Unidades Wood (1 Unidade Wood equivale a 80 dynas.s.cm-5), ou quando o

gradiente transpulmonar for superior a 10-12 mmHg43,44.

Pacientes FC apresentam outras alterações cardíacas além da HP, como

disfunção de ventrículo direito (VD) e ventrículo esquerdo (VE) mesmo sem

alterações significativas em artérias coronárias, ou seja, podem apresentar

disfunção ventricular mesmo sem doença isquêmica do miocárdio. A

associação de HP e disfunção ventricular em fibrocísticos aumenta a

mortalidade45,46.

23

1.2.2 – Alterações na condução elétrica

A proteína CFTR classicamente é descrita como presente na superfície

apical de células epiteliais. Entretanto, há uma isoforma da CFTR expressa em

átrio e ventrículo de diversas espécies, inclusive seres humanos. Essa isoforma

apresenta semelhança maior de 95% em relação à sequência de aminoácidos

da forma clássica epitelial da CFTR. A isoforma da CFTR é ativada e inibida

pelos mesmos fatores da CFTR epitelial e, apesar da sua fisiologia não ser

clara, a CFTR estaria relacionada à regulação autonômica dos miócitos,

minimizando o prolongamento do potencial de ação associado com a

estimulação β-adrenérgica7,8,47.

1.2.3 - Ecocardiografia no diagnóstico da hipertensão pulmonar e

disfunção miocárdica

Dentre as várias formas de mensurar a HP, a ecocardiografia é um

método confiável, não invasivo, de baixo custo e de fácil realização. Este

procedimento estima indiretamente PSAP quando realizado por examinador

treinado, com boa correlação com métodos invasivos48. O ecocardiograma

apresenta especificidade de 72% e sensibilidade de 83% para identificação de

HP, apresenta o melhor custo benefício para o paciente e é indicado pela

literatura internacional para o diagnóstico de HP com nível de evidência A49,50,51.

A ecocardiografia está indicada pela sociedade brasileira de cardiologia

em pacientes com doenças pulmonares para diagnóstico de HP,

acompanhamento evolutivo da pressão de artéria pulmonar (PAP) e da função

do VD em portadores de HP52.

O diagnóstico da HP usando ecocardiografia é baseado na estimativa da

PSAP. Isso é realizado através da avaliação do gradiente sistólico entre VD e

átrio direito (AD) na ausência de estenose infundibular ou valvar

pulmonar44,50,52,53.

A avaliação da função sistólica do VD pode ser feita de diversas formas.

TAPSE (do inglês, tricuspid annular plane sistolic excursion) é uma medida da

função sistólica do VD que se correlaciona bem com a fração de ejeção aferida

24

pela angiografia radionuclídica54,55. Seu uso é recomendado como um método

simples de estimar a função de VD54,55.

25

2 - JUSTIFICATIVA

Fibrose cística é a doença congênita letal de maior prevalência na

população caucasiana. Com as novas técnicas de rastreio e com a adoção de

triagem neonatal há tendência de diagnósticos mais precoces e em maior

número.

Existem muitas lacunas no conhecimento da FC no que se refere ao

acometimento cardiovascular. Alguns estudos avaliaram a prevalência de HP,

acometimento cardíaco e a morbi-mortalidade associada a essas condições em

fibrocísticos e a maior parte desses trabalhos avaliam estas condições em

adultos. São necessárias novas investigações sobre HP em pacientes com FC

que incluam a faixa etária pediátrica, para haver um melhor esclarecimento da

prevalência e evolução clínica.

26

3 – OBJETIVOS

3.1 – Objetivo geral

Avaliar prevalência de hipertensão pulmonar em crianças e adolescentes

com fibrose cística.

3.2 – Objetivos específicos

1. Avaliar as características demográficas e clínicas de crianças e

adolescentes com fibrose cística e hipertensão pulmonar.

2. Avaliar, a partira das características e demográficas, o melhor momento

para triagem de HP.

27

4 - SUJEITOS E MÉTODO

4.1 – Desenho do estudo

Foi realizado um estudo de corte transversal analítico entre janeiro de

2013 e julho de 2014 com crianças e adolescentes atendidos no ambulatório de

fibrose cística do Hospital das Clínicas da Unicamp.

4.2 - Critérios de inclusão

Foram incluídos pacientes do ambulatório de fibrose cística com idade

entre 0 anos e 18 anos 11 meses e 29 dias.

4.3 - Critérios de exclusão

Foram excluídos do estudo os pacientes com idade maior que 19 anos

completos, com cromossomopatia, com cardiopatia congênita, gestantes e pré-

termo com idade gestacional menor que 32 semanas ao nascimento que são

mais propensos a desenvolver hipertensão pulmonar e broncodisplasia.

4.4 - Dados clínicos e demográficos

Os prontuários dos pacientes foram revisados para obtermos dados

demográficos, informações sobre apresentação clínica e gravidade da fibrose

cística e de exames complementares. Foram coletados os seguintes dados dos

prontuários dos pacientes: sexo, idade do diagnóstico de FC, idade do início

dos sintomas relacionados à FC, necessidade de oxigênio suplementar,

genótipo e apresentação clínica.

Os prontuários dos pacientes com FC e HP foram reavaliados a fim de

coletar dados para construir a história clínica dos mesmos.

4.5 - Definição de variáveis

-Idade: idade do paciente em anos completos na data do ecocardiograma.

-Sexo: masculino ou feminino, a partir da genitália externa.

-Idade do diagnóstico de FC: idade, em meses, em que o paciente teve

28

diagnóstico confirmatório de FC através de exame de sódio e cloro no suor ou

comprovação de mutações associadas à doença.

- Altura: em centímetros, classificado em escore Z segundo a classificação da

Organização Mundial da Saúde (OMS), na data do exame ecocardiográfico.

Para obtenção do escore Z de altura, os dados antropométricos e datas de

nascimento e da realização do exame fora inseridos no programa “WHO

AnthroPlus” versão 1.0.4 56.

- IMC: calculado pela fórmula (peso/altura2) a partir do peso e altura no dia do

exame ecocardiográfico e classificado em escore Z segundo a classificação da

OMS, obtido através do programa “WHO AnthroPlus” versão 1.0.4 56.

- Oxigenioterapia: necessidade de oxigênio suplementar, indicada quando a

saturação periférica de oxi-hemoglobina de pulso (SpO2) é menor que 93% em

ar ambiente fora períodos de exacerbações respiratórias.

- Apresentação clínica: presença de tosse, pneumonia, esteatorreia, diarreia,

diabetes, intolerância a glicose (caracterizada pela glicemia sérica de jejum

entre 101 e 125 mg/dL, ou seja, sem preencher critérios de diabetes),

hipertensão portal e hepatopatia referida pelos pacientes em todas as consultas

realizadas nos seis meses anteriores à análise do prontuário.

- Idade do início dos sintomas relacionados à FC: idade, em anos, em que o

paciente começou a apresentar sintomas atribuídos à FC.

- Genótipo: teste genético que avaliou as mutações do gene CFTR. Para

análise estatística consideramos presença pelo menos uma mutação F508del

comparado com os indivíduos que não apresentavam esta mutação.

- Saturação periférica de oxi-hemoglobina de pulso: aferida durante as

consultas ambulatoriais e em repouso.

- Tomografia computadorizada tórax de alta resolução (TCTAR): exame

realizado em data mais próxima do ecocardiograma.

- Colonização: idade da primeira colonização por Pseudomonas.

4.6 – Ecocardiografia Doppler

Os indivíduos que aceitaram participar do trabalho realizaram

ecocardiograma entre 2013 e 2014. Antes de realizar o exame de imagem, os

29

pacientes foram examinados e entrevistados para avaliar se estavam sem

exacerbação de sintomas respiratórios. Foi usado um aparelho de

ecocardiograma da marca Toshiba modelo Xsario e transdutores setoriais de 3

e 5 megaHertz e o exame foi realizado por duas ecocardiografistas treinadas

que realizaram o exame em duplicada.

O exame é executado com paciente deitado sobre uma maca em

decúbito lateral esquerdo e com tórax exposto. A emissão e captação de ondas

ultrassônicas que formam as imagens são realizadas através de transdutor com

gel que é encostado em determinadas regiões do tórax do paciente.

Realizamos cortes subcostal, apical quatro câmaras, paraesternal esquerdo e

supraesternal.

- Hipertensão pulmonar: o diagnóstico ecocardiográfico da HP é feito pela

estimativa da PSAP, que é realizada através mensuração da velocidade de pico

do refluxo tricúspide (VPRT). A equação modificada de Bernoulli é usada para

calcular a pressão sistólica do VD (PSVD), que equivale a 4x(VPRT)2. A partir

dessa medida é possível calcular a PSAP que corresponde a PSVD+pressão de

AD, na ausência de estenose valvar ou infundibular pulmonar. O diagnóstico de

HP é feito quando o pico de velocidade do refluxo tricúspide for >2,8m/s, o que

equivale a PSAP> 36mmHg, assumindo uma pressão de AD entre 3 a 5

mmHg44,50,53. Assim, neste trabalho, consideramos os pacientes com HP

quando a VPRT foi > 2,8m/s.

- Função sistólica do VD: a TAPSE é um método recomendado para avaliar a

função sistólica do VD. É realizado através da mensuração do encurtamento

longitudinal do VD, representado pela distância da excursão sistólica do

segmento do anel tricúspide ao longo do plano longitudinal do VD. Obtém-se

essa imagem em corte apical quatro câmaras, com o cursor modo-M através do

anel tricúspide. Infere-se que quanto maior for à descida da base ventricular em

sístole, o melhor a função sistólica do VD. Este é um método é simples, menos

dependente de melhor qualidade de imagem ecocardiográfica e

reprodutível54,55.

Os valores de TAPSE foram classificados em escore Z segundo a idade

do paciente com auxílio da ferramenta eletrônica gratuita “Parameter(z) - echo

30

z-score calculators” 57 O escore Z da TAPSE está no gráfico 1. O diagnóstico de

disfunção de VD foi feito quando o escore Z da TAPSE foi menor que -258.

Gráfico 1: Valor de TAPSE ± 2 e 3 escores Z por idade. A média é indicada pela linha contínua azul com os quadrados. Os escores Z ± 2 e escore Z ± 3 são indicados pela linha contínua vermelha e linha pontilhada verde, respectivamente.* Retirado de Koestenberger e colaboradores (2009) 58.

4.7 – Aspectos éticos

Todos os participantes ou responsáveis assinaram o termo de

consentimento livre e esclarecido e o estudo foi aprovado pela comissão de

ética local, sob o número CEP:134253.

4.8 - Análise estatística

Os dados foram processados com os programas SpSS16.0 (SPSS INC.,

31

Chicago, IL, EUA) e Epi-Info 6.04d (WHO, Genova, Switzerland). Determinou-se

a média, mediana, o desvio-padrão (DP) os valores mínimos e máximos e a

amplitude máxima das variáveis quantitativas. Para comparar as distribuições

independentes utilizou-se o teste de Mann-Whitney. Avaliou-se a associação

entre variáveis qualitativas pelo teste exato de Fisher para tabelas 2x2.

Determinou-se a prevalência e o intervalo de confiança de 95% (IC 95%) da

prevalência de HP. O nível de significância empregado nas análises foi de 5%

(α = 0,05)

32

5 - RESULTADOS

Setenta e cinco crianças e adolescentes com FC de zero a 18 anos

foram avaliadas para inclusão no estudo. Destes, sete foram excluídos, um por

apresentar síndrome de Down, uma adolescente gestante, uma criança com

antecedente de prematuridade com idade gestacional menor de 32 semanas e

hipóxia perinatal, quatro pacientes com diagnóstico de cardiopatia congênita.

Dentre os pacientes com cardiopatia congênita, três apresentavam

correção cirúrgica prévia, eles realizaram o ecocardiograma e não

apresentavam HP. Um paciente com cardiopatia congênita teve o diagnostico

durante a realização do ecocardiograma neste estudo. Este paciente

apresentou comunicações interatriais múltiplas e foi encaminhado ao

ambulatório de cardiologia pediátrica para avaliação e conduta. A inclusão e

exclusão de pacientes estão representadas na figura 2.

Figura 2: Fluxograma de inclusão e exclusão de pacientes no trabalho

33

Foram incluídos 68 pacientes, sendo 37 (54%) meninas. A idade média

foi 10,2 anos ( + 5,6 anos) e a mediana 11,0 (7 meses - 18 anos e 8 meses).

Quatro pacientes dos 68 avaliados faziam uso de oxigênio suplementar e não

apresentaram hipertensão pulmonar. Os 61 indivíduos estudados com FC sem

HP foram classificados no Grupo I e os sete com FC e HP, o que equivale a

10,3% (IC 95%: 4,24 – 20,07), no Grupo II. Não houve diferença estatística

entre Grupo I e Grupo II quanto ao escore Z da TAPSE. Os dados clínicos,

demográficas e de função de VD do Grupo I e Grupo II estão na tabela 3.

O genótipo F508del/F508del foi encontrado em 49,2% dos casos do

Grupo I, e 40,8% dos pacientes deste grupo apresentaram um alelo F508del

associado a outra mutação. Um paciente do Grupo I não tinha resultado de

teste genético. No grupo II, seis sujeitos têm pelo menos um alelo F508del e,

destes, um paciente era homozigoto F508del. Não houve diferença

estatisticamente significativa entre os Grupo I e Grupo II quanto a presença de

pelo menos uma mutação F508del (p=0,556).

O sexo feminino representou 54% dos indivíduos do Grupo I e 57% do

Grupo II. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos

quanto ao sexo (p=1,000).

A comparação da apresentação clínica de pacientes entre os Grupos I e

Grupo II não mostrou diferença estatisticamente significativa conforme Gráfico 2

e Tabela 4.

tosse

pneumonia

diarreia

gordura nas fezes

diabetes mellitus

pancreatopatia

hipertensão portal

hepatopatia

0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0%

Gráfico 2: Apresentação clínica de pacientes com fibrose cística com e sem hipertensão pulmonar

Sem HPCom HP

34

Tabela 3: Comparação entre características clínicas, demográficas e de função de ventrículo direito entre os Grupos I e Grupo II

Variável Grupo N Média DP Mínimo Mediana Máximo p-Valor

Grupo I 61 10,1 5,69 0 11 18 Idade no dia do ecocardiograma (anos)

Grupo II 7 11 5,6 3 13 17

0,686¥

Grupo I 61 26,7 37,4 1 7 125 Idade do diagnóstico FC (meses)

Grupo II 7 12 15,8 3 4 47

0,510¥

Grupo I 61 0,20 0,72 0 0 5 Idade início dos sintomas de FC (anos)

Grupo II 7 0,14 0,37 0 0 1

0,857¥

Grupo I 61 -1,4 1,5 -5,28 -1,38 2,93 Escore Z de altura

Grupo II 7 -1,4 1,11 -3,14 -1,09 0,13

0,944¥

Grupo I 61

-0,7

1,4

-4,04

-0,82

2,76 Escore Z de IMC

Grupo II 7 -1,6 1,7 -4,2 -1,28 0,32

0,263¥

Grupo I 61

-0,46

1,17

-1,92

-0,7

1,88 Escore Z do TAPSE

Grupo II 7 -1,1 1,37 -3,52 -1,08 0,7

0,338¥

Grupo I: pacientes com fibrose cística sem hipertensão pulmonar; Grupo II: pacientes com

fibrose cística com hipertensão pulmonar; Valor de p com significância estatística de p<0,05.

¥ probabilidade do teste de Mann-Whitney

35

Tabela 4: Comparação da apresentação clínica de pacientes com fibrose cística com e sem hipertensão pulmonar

Sintoma Grupo I

n=61 Grupo II

n=7 p-Valor

Tosse 96,7% 100,0% 1,000§

Pneumonia 6,6% 14,3% 0,429§

Diarreia 11,1% 11,8% 1,000§

Esteatorreia 45,9% 57,1% 0,699§

Diabetes mellitus 6,6% 28,6% 0,112§

Insuficiência pancreática endócrina sem critérios para Diabetes mellitus

49,2% 57,1% 1,000§

Hipertensão portal 1,6% 2,9% 0,197§

Hepatopatia 18,0% 20,6% 0,147§

Grupo I: pacientes com fibrose cística sem hipertensão pulmonar; Grupo II: pacientes com

fibrose cística com hipertensão pulmonar. Valor de p com significância estatística de p<0,05. §

probabilidade bilateral do teste Exato de Fisher

Segue a descrição dos sete casos de FC com HP.

Caso 1

Paciente, masculino, 17 anos, diagnosticado com FC aos quatro meses

de vida, com genótipo F508del heterozigoto, não sendo identificada a segunda

mutação nos testes realizados. A primeira colonização por Pseudomonas foi

aos 14 meses. O início dos sintomas se caracterizou por manifestação

respiratória no primeiro ano de vida. O ecocardiograma mostrou velocidade de

pico do refluxo tricúspide de 2,98m/s, o que diagnosticou HP (figura 3) e função

sistólica de VD normal (escore Z da TAPSE foi -1,08). A TCTAR realizada mais

próxima do ecocardiograma mostrava as seguintes alterações: presença difusa

de bronquiectasias cilíndricas e algumas de aspecto varicoso; espessamento

peribrônquico com nódulos centrolobulares, alguns com aspecto de árvore em

brotamento (figura 4). No ano anterior a realização de ecocardiograma

apresentou SpO2 entre 93 e 95%.

36

Figura 3: Ecocardiograma Doppler com medida da velocidade do refluxo

tricúspide do paciente 1

Figura 4: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução do paciente 1

37

Caso 2

Paciente, feminino, 16 anos, diagnosticada com FC aos quatro meses de

vida, após investigação de íleo meconial, com genótipo F508del/r1162x. A

primeira colonização por Pseudomonas foi aos 16 meses de vida. O

ecocardiograma mostrou velocidade de pico do refluxo tricúspide de 2,9m/s, o

que diagnosticou HP (figura 5) e função sistólica de VD normal (escore Z da

TAPSE foi -1,68). A TCTAR mais próxima do ecocardiograma mostrava as

seguintes alterações: bronquiectasias centrais e periféricas multilobulares

(figura 6). No ano anterior a realização de ecocardiograma apresentou SpO2

entre 94 e 98%.


tricúspide da paciente 2

38

Figura 6: Imagem da tomografia de tórax de alta resolução da paciente 2

Caso 3

Paciente, feminina, 14 anos, diagnosticada com FC aos três meses de

vida, com genótipo é F508del/F508del. A primeira colonização por

Pseudomonas foi aos cinco anos de idade. O início dos sintomas se

caracterizou por manifestações respiratórias com um ano de vida. Aos 13 anos

iniciou queixa de dispneia aos esforços. Após dois meses, evoluiu com edema

em membros inferiores. Ecocardiograma mostrou velocidade de pico do refluxo

tricúspide de 3,81m/s, o que diagnosticou HP (figura 7), e disfunção sistólica de

ventrículo direito (escore Z da TAPSE foi -3,52). O quadro clínico foi decorrente

de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), por isso foi introduzido

hidroclorotiazida a fim de reduzir a pré-carga do ventrículo direito; apresentou

melhora progressiva do edema de membros inferiores até remissão completa

desse sintoma em seis meses. A TCTAR realizada mais próxima do

ecocardiograma mostrava as seguintes alterações: espessamento de paredes

brônquicas com bronquiectasias de tração e nódulos centrolobulares periféricos

39

nos campos médios e lobo inferior esquerdo; áreas de consolidação

fibroatelectásicas no lobo médio e segmento lingular (figura 8). No ano anterior

a realização de ecocardiograma apresentou SpO2 de 91%, na consulta seguinte

a SpO2 era 88% associado à exacerbação respiratória com necessidade de

internação para descolonização; na consulta subsequente à alta hospitalar a

paciente estava sem queixas respiratórias e com SpO2 de 98%.



40


Caso 4

Paciente, feminina, 14 anos, diagnosticada com FC aos 11 meses de

vida, com genótipo F508del heterozigoto, não sendo identificada a segunda

mutação nos testes realizados. A primeira colonização por Pseudomonas foi no

primeiro ano de vida. O início dos sintomas se caracterizou por manifestações

respiratórias com um ano de vida. O ecocardiograma mostrou velocidade de

pico do refluxo tricúspide de 3,19m/s, o que diagnosticou HP (figura 9) e função

sistólica de VD normal (escore Z da TAPSE foi -1,57). A TCTAR realizada mais

próxima do ecocardiograma mostrava as seguintes alterações: espessamento

de paredes brônquicas e bronquiectasias de tração císticas e cilíndricas por

todo parênquima pulmonar; opacidades focais em vidro fosco difusas e

espessamentos septos interlobulares, intralveolares e nodulações

centrolobulares; sinais de bronquiolite; sinais de aprisionamento aéreo,

41

enfisema parasseptal nos lobos superiores e inferiores; bandas

fibroatelectásicas (figura 10). No ano anterior a realização de ecocardiograma

apresentou SpO2 variando entre 93 e 96%.



42


Caso 5

Paciente, masculino, 10 anos, diagnosticado com FC aos 47 meses de

vida, com genótipo F508del/r1162x. O início dos sintomas se caracterizou por

manifestações respiratórias com um ano de vida. A primeira colonização por

Pseudomonas foi aos cinco anos de vida. O ecocardiograma mostrou

velocidade de pico do refluxo tricúspide de 2,93m/s, o que diagnosticou HP

(figura 11) e função sistólica de VD normal (escore Z da TAPSE foi -0,77). A

TCTAR realizada mais próxima do ecocardiograma mostrava as seguintes

alterações: escassos espessamentos de parede brônquica sem

bronquiectasias; escassas áreas de retenção aérea (figura 12). No ano anterior

a realização de ecocardiograma apresentou SpO2 de 98% em todas as

consultas.

43




44

Caso 6

Paciente, feminina, quatro anos de idade, diagnosticada com FC aos 11

meses de vida, realizou genotipagem, entretanto não apresentou a mutação

testada (F508del). A primeira colonização por Pseudomonas no primeiro ano de

vida. O início dos sintomas se caracterizou por baixo ganho ponderal no

primeiro ano de vida. O ecocardiograma mostrou velocidade de pico do refluxo

tricúspide de 3m/s, o que diagnosticou HP (figura 13) e função sistólica de VD

normal (escore Z da TAPSE foi +0,15). A TCTAR mais próxima do

ecocardiograma mostrava as seguintes alterações: espessamento de parede

brônquica e escassas áreas de bronquiectasias; áreas de opacidade em vidro

fosco nas bases pulmonares (figura 14). No ano anterior a realização de

ecocardiograma apresentou SpO2 variando entre 96-97%.



45


Caso 7

Criança do sexo masculino, três anos, diagnosticada com FC aos quatro

meses após investigação por teste de triagem neonatal alterada, com genótipo

F508del heterozigoto, não sendo identificada a segunda mutação nos testes

realizados. O início dos sintomas se caracterizou por baixo ganho ponderal no

primeiro ano de vida. Não é, até o presente momento, colonizado por

Pseudomonas. O ecocardiograma mostrou velocidade de pico do refluxo

tricúspide de 2,94m/s o que diagnosticou HP (figura 15) e função sistólica de

VD normal (escore Z da TAPSE foi +0,70). A TCTAR realizada mais próxima

do ecocardiograma mostrava as seguintes alterações: bronquiectasias e

bronquioloectasias associadas a espessamento das paredes brônquicas com

predomínio nos campos médios e inferiores dos pulmões, opacidade irregular

de aspecto retrátil associado a bronquiectasias no segmento basal posterior

esquerdo em íntimo contato com a pleura (figura 16). No ano anterior a

realização de ecocardiograma apresentou SpO2 variando entre 96-97%.

46




As principais características demográficas e clínicas dos pacientes com

FC e HP estão no quadro 1:

/

47

Quadro 1: principais características demográficas e clínicas dos pacientes com fibrose cística e hipertensão pulmonar

Sexo Idade (anos)

Idade do diagnostico fibrose cística (meses)

Tomografia computadorizada de tórax

Idade da primeira colonização por Pseudomonas

Saturação de oxigênio em repouso no último ano

Paciente1 Masculino

17 4 - bronquiectasias - espessamento peribrônquico - árvore em brotamento

1 ano 2meses 95/93/95

Paciente2 Feminino

16 4 - bronquiectasias 1 ano 4meses 98/94

Paciente3 Feminino

14 3 - espessamento de paredes brônquicas - bronquiectasias - áreas de consolidaçao fibroatelectásicas

5 anos 91/88/98

Paciente4 Feminino

14 11 - espessamento de paredes brônquicas, septos intelobulares, intralveolares - bronquiectasias - opacidades focais em vidro fosco centrolobulares; - bronquiolite; - enfisema - atelectasias

11 meses 93/96/93

Paciente5 Masculino

10 47 - espessamentos de parede brônquica - retenção aérea.

8 anos 98/98/98

Paciente6 Feminino

4 11 - espessamento de parede brônquica - bronquiectasias - opacidade em vidro fosco

11meses 96/97/97

Paciente7 Masculino

3 4 - bronquiectasias, bronquioloectasias - espessamento das paredes brônquicas

Não colonizado 96/97/97

48

6 – DISCUSSÃO

Em nosso estudo, a prevalência de HP nos pacientes analisados foi

10,3%.

A prevalência de HP na população geral equivale a 15/1.000.000 se

considerados todos os casos de HP sem excluir qualquer etiologia associada ou

predisponente a tal condição44,59,60.

A forma esporádica da HP corresponde à hipertensão pulmonar

idiopática (HPI) sendo esta um diagnóstico de exclusão, pois não é identificado

qualquer fator predisponente ou causador59. A prevalência de HPI relatada na

literatura é 5,9/1.000.00044,59,60.

HP também pode ocorrer associada ou decorrente de várias condições

clínicas. A prevalência de HP nestas situações varia muito dependendo da

etiologia e condições associadas59,60. Pacientes infectados pelo vírus da

imunodeficiência humana apresentam prevalência de HP de 0,5%59,60. A HP em

pacientes com esclerodermia apresentou variação de prevalência. Estudos

prospectivos americanos realizados com ecocardiografia encontraram 26,7% de

pacientes com HP. Em centros Canadenses a prevalência foi igual de 21% em

pacientes com esclerodermia localizada e 26% nos com esclerodermia

sistêmica. O registro Francês mostra prevalência de 8% em pacientes com essa

doença60. A prevalência de HP em pacientes com hipertensão portal sem FC,

variou entre 1% a 6%59. A prevalência de HP em pacientes com doença

pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é incerta e relacionada a gravidade da

doença de base59. Em estudo retrospectivo com 998 pacientes com DPOC,

1,1% tinham HP. Outro estudo que utilizou ecocardiograma mostrou HP em

dois terços dos indivíduos com DPOC grave59.

A maioria dos estudos realizados, até o presente momento, sobre HP

em pacientes com FC foi feita em adultos ou grupos mistos com adultos,

adolescentes e crianças, sendo apenas um trabalho exclusivamente com

crianças e um com adolescentes41,45,46,61,62,63,64. As prevalências estão na tabela

5.

49

Tabela 5: prevalência de hipertensão pulmonar diagnosticada ao

ecocardiograma em pacientes com fibrose cística em diversos trabalhos na

literatura

Trabalho N Faixa etária Prevalência de hipertensão pulmonar

Fraser e colaboradores

(1999)45

15

18

Adultos Pneumopatia moderada: 20%

Pneumopatia grave: 41%

Rovedder e

colaboradores (2007)61

39 > 16 anos 59%

Baghaie e


27 5 a 19 anos 16,7%

Tonelli e colaboradores

(2010)46

57 Adultos

63,2%

Bright-Thomas e


109 Adultos 37,7%

Baño-Rodrigo e


37 Adolescentes com pneumopatia leve

3 paciente com HP de 12 em que a VPRT foi avaliada

Giacchi e


30

25

5 a 18 anos

Adultos

Menores de 19 anos: 46,6%

Adultos: 40%

Fraser e colaboradores avaliaram 33 adultos FC sem exacerbação

respiratória e encontraram prevalência de 20% nos que apresentaram

pneumopatia moderada e 41% nos com pneumopatia grave45.

Rovedder e colaboradores avaliaram 39 indivíduos FC com idade

superior a 16 anos e encontraram HP em 59% deles. Esses pacientes foram

estratificados em três grupos. Aqueles com doença pulmonar grave

apresentaram prevalência de HP igual a 71%; os com doença pulmonar

50

moderada apresentaram prevalência de HP de 83% e os com doença pulmonar

leve apresentaram prevalência de HP de 23%61.

Tonelli e colaboradores estudaram 57 adultos com FC e encontraram

prevalência de HP de 63,2%46.

Bright-Thomas e colaboradores em estudo com 109 adultos FC,

encontraram prevalência de HP em 37,7% dos casos62.

Giacchi e colaboradores avaliaram 30 crianças e adolescentes (5 a 18

anos) e 25 adultos com FC e encontraram 40% de HP nos adultos e 46,6% de

HP entre as crianças e adolescentes41.

Baño-Rodrigo e colaboradores estudaram 37 adolescentes com FC e

identificaram refluxo tricúspide em 12 pacientes e três deles apresentavam

PSAP maior que 30mmHg63.

Baghaie e colaboradores avaliaram 27 pacientes com FC de 5 a 19 anos,

e encontraram HP em 16,7% deles64.

É importante o estudo da HP em pacientes com FC, pois trabalhos que

avaliaram essa associação encontraram maiores taxas de mortalidade entre

indivíduos adultos com PSAP aumentada45,65. Também a HP foi considerada

como preditor de mortalidade entre crianças e adolescentes com FC64.

Quando comparados os Grupos I e II não apresentaram diferença quanto

ao sexo. HPI, segundo registros da França, é mais prevalente no sexo feminino

com risco de 1,7/1 em relação ao sexo masculino59. Embora a HP esteja

associada a diversas doenças sistêmicas, não encontramos outros dados na

literatura que mostrem maior prevalência de HP em determinado sexo.

Rovedder e colaboradores e Bright-Thomas e colaboradores que estudaram

adultos FC, também não encontraram diferença entre os grupos com e sem HP

quanto a sexo61,62. Esses dois trabalhos compararam os grupos de pacientes

com e sem HP quanto idade e não encontraram relação entre essas

características e aumento de PSAP, como no nosso trabalho61,62. Rovedder e

colaboradores estudaram, ainda, a associação entre HP e idade do diagnóstico

de FC e também não encontraram relação entre essas variáveis61.

51

Não houve diferença estatística entre pacientes do Grupo I e Grupo II

quanto à idade do início dos sintomas relacionados à FC e não encontramos na

literatura trabalhos que estudaram essa variável.

Em relação ao escore Z de altura e escore Z de IMC, não houve

diferença significativa entre os Grupos I e II.

Rovedder e colaboradores, assim como no nosso estudo, não

encontraram relação entre HP e IMC61.

Tonelli e colaboradores encontraram IMC maior em pacientes com FC e

HP com diferença significativa em relação aos pacientes sem HP em pacientes

com pneumopatia grave46.

Tradicionalmente, a mutação F508del do gene CFTR está relacionada

com formas mais graves da doença pulmonar, enquanto outras estão

relacionadas com formas mais brandas63.

Estudos mostram que indivíduos com mesmo genótipo no que diz

respeito à mutação do gene CFTR podem ter diferentes apresentações clínicas

da FC. Essa variação entre os pacientes é resultante da associação da

mutação do CFTR com polimorfismos de genes não-CFTR, mostrando que a

apresentação clínica da FC é resultado de uma associação de diversos

fatores20,21,22,23,66. Assim como na literatura, não conseguimos identificar

padrões de mutações do gene CFTR específicas que pudessem diferenciar os

grupos de pacientes com e sem HP62.

Não achamos em nossa casuística relação entre presença de HP e as

seguintes apresentações clínicas: tosse, pneumonia, insuficiência pancreática

exócrina e endócrina, hepatopatia crônica e hipertensão portal.

Bright-Thomas e colaboradores analisaram 107 adultos com FC, não

encontraram associação entre pressão de artéria pulmonar e insuficiência

pancreática, diabetes mellitus e doença hepatobiliar62.

Tonelli e colaboradores não encontraram em seus 57 pacientes adultos

com FC relação entre HP e hipertensão portal46.

Não encontramos nos trabalhos da nossa revisão bibliográfica estudos

sobre a associação de HP em pacientes FC com a presença de tosse,

pneumonia ou esteatorreia.

52

Avaliamos neste estudo, as alterações das tomografias de tórax dos sete

sujeitos com FC e HP. Observamos que todos apresentavam alterações

tomográficas em diferentes graus de danos estruturais como consequência da

doença pulmonar. O trabalho de Simanovsky e colaboradores, com pacientes

FC de 3 a 67 anos de idade, avaliou alterações pulmonares estruturais na

TCTAR e presença de HP através da relação entre os diâmetros da artéria

pulmonar e artéria aorta na TCTAR. A prevalência de HP neste estudo foi

30,8% (28 pacientes de 91 com idade média de 17,6 anos). Esses autores não

encontraram correlação entre a HP e a gravidade dos danos estruturais

pulmonares avaliados na TCTAR67.

Nosso trabalho avaliou a saturação diurna dos pacientes com FC e HP

através da SpO2 digital realizada rotineiramente nas consultas, em repouso.

Observa-se que os valores mensurados são considerados normais. A paciente

3 apresentou SpO2<93% porém associado a exacerbação de quadro

respiratório e que normalizou após descolonização, os outros pacientes com HP

não apresentaram evidência de hipóxia ao repouso.

Fraser e colaboradores mensuraram a SpO2 em adultos FC durante o

sono e exercício e concluíram que o desenvolvimento de HP nesses pacientes

não seria decorrente apenas da injúria pulmonar, mas também pela hipóxia

intermitente45. A literatura mostra presença de HP em adultos mesmo com

doença pulmonar discreta62. Rovedder e colaboradores, em estudo com adultos

FC, mostram correlação da SpO2 ao repouso com a elevação de PSAP61. Estes

autores postularam que o desenvolvimento de HP subclínico em pacientes com

FC e doença pulmonar estável, pode ser atribuído a frequência e gravidade dos

episódios de redução de SpO2 e uma potencial relação entre inflamação

associada à exacerbação respiratória e HP61.

Giacchi e colaboradores, em estudo de caso controle com crianças,

adolescentes e adultos, também sugerem que a hipóxia relativa pode ser um

dos mecanismos causais da HP em pacientes com doença pulmonar discreta41.

A paciente 3 apresentou hipóxia durante pelo menos um período de

exacerbação respiratória e normalização da SpO2 após descolonização. Esta

paciente também apresentou sintomas clínicos de ICC e alterações

53

ecocardiográficas como a elevação de PSAP e disfunção sistólica de VD,

entretanto a fisiopatogênese dessas alterações não é clara. Os outros seis

pacientes com FC e HP, não evidenciaram hipóxia durante o período estudado

e as alterações cardíacas não puderam ser explicadas pela doença pulmonar.

Classicamente, a deterioração cardíaca dos pacientes com FC está associada à

gravidade da doença pulmonar. Entretanto, esse mecanismo não é suficiente

para explicar a doença cardíaca em pacientes sem hipóxia. A inflamação

crônica do pulmão pode contribuir para a alteração estrutural dos vasos

pulmonares que leva ao aumento da resistência vascular e elevação da PSAP,

o que pode explicar a presença de HP e, secundariamente, alterações no

coração direito em pacientes sem hipóxia41.

Giacchi e colaboradores avaliaram crianças, adolescentes e adultos com

FC e encontraram aumento de marcadores inflamatórios sistêmicos em relação

ao grupo controle sem FC. Esse aumento foi relacionado à progressiva

deterioração da função pulmonar e à presença de HP nos adultos FC41. Os

autores propõem que não apenas inflamação pulmonar ou hipóxia, mas

também as inflamações vasculares e cardíacas podem estar relacionadas ao

desenvolvimento de HP em pacientes FC41. Ainda reforçam a importância de

manter os pacientes clinicamente estáveis e iniciar tratamento antimicrobiano

endovenoso precoce a fim de evitar estímulos inflamatórios sistêmicos agudos

para preservar a função cardíaca41.

Outro mecanismo possível é o envolvimento direto da FC no coração,

onde a proteína CFTR é expressa e está envolvida na regulação da contração

dos cardiomiócitos63. A redução ou perda de função da proteína CFTR

acarretaria aos pacientes um maior risco de doença cardíaca63. Baño-Rodrigo

e colaboradores propõem que as alterações cardíacas da FC seriam

mascaradas pelo comprometimento pulmonar mais grave e pelas alterações da

HP na idade adulta63.

Nosso trabalho avaliou a função sistólica do ventrículo direito através do

escore Z da TAPSE. Embora a paciente 3 tenha apresentado disfunção sistólica

de VD, a comparação dos grupos I e II não mostrou diferença estatística quanto

a essa característica ecocardiográfica. Giacchi e colaboradores estudaram

54

função sistólica do VD mensurada através da TAPSE em grupos de crianças e

adolescentes FC de 5 a 18 anos e adultos FC e os compararam a um grupo

controle de indivíduos saudáveis. Esses autores encontraram diferença

significativa entre os valores de TAPSE dos pacientes adultos FC em relação

aos controles e sugeriram que a disfunção sistólica do VD deve ocorrer nos

estágios mais avançados da doença. Também propuseram que tanto a

degeneração da função pulmonar mais precoce quanto o comprometimento

cardíaco mais tardio estão ligados à inflamação crônica sendo assim nos

pacientes com FC a alteração da função sistólica do VD não seria apenas

consequência do aumento da PAP, mas poderia estar diretamente relacionada

com as alterações locais causadas pela própria doença41.

Portanto, neste trabalho, quando avaliamos as características clínicas

evolutivas desses pacientes não identificamos um padrão que pudesse ser

usado como marcador da HP ou que, ao menos, identificasse quais indivíduos

deveriam ser triados e qual o melhor momento para tal.

Por serem escassos os estudos sobre HP em crianças e adolescentes

com FC, falta consenso em vários aspectos que vão desde a fisiopatogenia,

passando por diagnóstico e tratamento da HP nessa população. Sendo assim,

uma vez que não foram identificados grupos de risco para desenvolver tal

condição propomos triagem anual para HP em crianças e adolescentes com FC

independente da idade e clínica apresentada.

Frente a esses fatos, fazem-se necessários estudos mais amplos, como

ensaios multicêntricos em relação à HP nessa faixa etária.

55

7 - CONCLUSÕES

7.1 - A prevalência de HP em crianças e adolescentes com FC foi 10,3%

7.2 - Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos com e

sem HP quanto à idade, sexo, altura e IMC.

7.3 – Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos com e

sem HP quanto à idade do diagnóstico da FC e idade de início dos sintomas

relacionados à FC.


sem HP quanto à apresentação clínica.


sem HP quanto ao teste genético que avaliou mutação F508del do gene CFTR.


sem HP quanto ao escore Z da TAPSE.

7.7 - Os pacientes com HP não apresentaram características clínicas,

laboratoriais e de exame de imagem em comum.

7.8 – Não houve associação entre hipóxia e HP na população estudada.

7.9 - Propomos triagem anual para HP em crianças e adolescentes com FC

independente da idade e clínica apresentada, uma vez que a prevalência dessa

condição foi 10,3% sem relação com marcadores clínicos ou laboratoriais.

56

8 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 - Raskin S, Pereira-Ferrari L, Reis FC, Abreu F, Marostica P, Rozov T, et al.

Incidence of cystic fibrosis in five different states of Brazil as determined by

screening of p.F508del, mutation at the CFTR gene in newborns and patients. J

Cyst Fibros 2008;7:15-22

2 - Padoa C, Goldman A, Jenkins T, Ramsay M. Cystic fibrosis carrier

frequencies in populations of African origin. J Med Genet 1999;36:41–44

3 - Hamosh A, FitzSimmons SC, Macek M, Knowles MR, Rosenstein BJ, Cutting

GR. Comparison of the clinical manifestations of cystic fibrosis in black and

white patients. J Pediatr 1998;132:255–9

4 - di Sant'Agnese PA. Fibrocystic disease of the pancreas, a generalized

disease of exocrine glands. - JAMA 1956;160:846-53.

5 - Ratjen F, Döring G.Cystic fibrosis. Lancet. 2003;361(9358):681-9.

6 - Kushwah R, Gagnon S, Sweezey NB. Intrinsic predisposition of naïve cystic

fibrosis T cells to differentiate towards a Th17 phenotype. Respiratory Research

2013,14:138-45

7 - Warth JD, Collier ML, Hart P, Geary Y, Gelband CH, Chapman T, et al.

CFTR chloride channels in human and simian heart. Cardiovascular Research

1996;31:615-24

8 - Sellers ZM, Arcangelis V, Xiang Y, Best PM - Cardiomyocytes with disrupted

CFTR function require CaMKII and Ca2+-activated Cl− channel activity to

maintain contraction rate. J Physiol 2010;588.13:2417–29

9 - O’Sullivan BP, Freedman SD. Cystic fibrosis. Lancet 2009; 373:1891–904

10 - Reis FJC; Damaceno N. Cystic fibrosis. Jornal de pediatria 1998;7(1):76-95

11 - Wang EE, Prober CG, Manson B, Corey M, Levison H. Association of

respiratory viral infections with pulmonary deterioration in patients with cystic

fibrosis. N Engl J Med. 1984;311(26):1653-8

12- Van Ewijk BE, van der Zalm MM, Wolfs TF, Van Der Ent CK. Viral

respiratory infections in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2005;4(2):31-36.

13 – Urquhart DS, Montgomery H, Jaffé. Assessment of hypoxia in children with

cystic fibrosis. Arch Dis Child 2005;90:1138–43.

57

14 - Ribeiro, JD; Ribeiro MAGO; Ribeioro AFR. Controversies in cystic fibrosis –

from pediatrician to specialist. Jornal de Pediatria 2002;78(2):171-86

15 - Hauser AR, Jain M, Bar-Meir M, McColley SA. Clinical Significance of

Microbial Infection and Adaptation in Cystic Fibrosis. Clin. Microbiol. Rev.

2011;24:129-70

16 - Cystic Fibrosis Centre HfSC. The CFTR mutation database.

http://www.sickkids.on.ca/cftr. 2014. Acessado em 13 de maio de 2015.

17 - Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti

A, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science

1989;245:1073–80

18 - Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et

al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of

complementary DNA. Science 1989;245:1066–73

19 - Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, et

al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping.

Science 1989; 245:1059–65.

20 - Royal Brompton Hospital Paediatric Cystic Fibrosis Team. Clinical

Guidelines: Care of Children with Cystic Fibrosis. 2014; 6th edition. Disponível

em www.rbht.nhs.uk/childrencf , acessado em 13 de maio de 2015.

21 - Lao O, Andres AM, Mateu E, Bertranpetit J, Calafell F. Spatial patterns of

cystic fibrosis mutation spectra in European populations. Eur J Hum Genet

2003;11:385-94

22 - Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, et al. Genetic modifiers of lung

disease in cystic fibrosis. N Engl J Med 2005;353:1443–53.

23 - Dorfman R, Sandford A, Taylor C, et al. Complex two-gene modulation of

lung disease severity in children with cystic fibrosis. J Clin Invest

2008;118:1040–49.

24 - Proesmans M, Vermeulen F, De Boeck K. What’s new in cystic fibrosis?

From treating symptoms to correction of the basic defect. Eur J Pediatr

2008;167:839–49

25 - Amaral MD. Novel personalized therapies for cystic fibrosis: treating the

basic defect in all patients. J Int Med 2015;277:155-66

58

26 - Pitt JJ. Newborn Screening. Clin Biochem Rev. 2010;31(2): 57–68.

27 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Assistência à Saúde.

Coordenação-Geral de Atenção Especializada - Manual de Normas Técnicas e

Rotinas Operacionais do Programa Nacional de Triagem Neonatal / Ministério

da Saúde, Secretaria de Assistência à Saúde, Coordenação Geral de Atenção

Especializada. – Brasília: Ministério da Saúde, 2002

28 - Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of electrolytes in sweat in

cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics

1959;23:545–549

29 - Davis PB. Cystic Fibrosis Since 1938. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006;

173(5):475-82

30 - Behm JK, Hagiwara G, Lewiston NJ, Quinton PM, Wine JJ. Hyposecretion

of β2adrenergically induced sweating in CF heterozygotes. Pediatr Res

1987;22:271–276.

31 - Elkeeb R, Hui X, Chan H, Tian L, Maibach HI. Correlation of

transepidermalwater loss with skin barrier properties in vitro: comparison of

three evaporimeters. Skin Res Technol 2010;16:9–15.

32 - Schmidt R, Weidner C, Schmelz M. Time course of acetylcholine

inducedactivation of sympathetic efferents matches axon reflex sweating in

humans. JPeripher Nerv Syst 2011;16:30–36.

33 - Quinton P, Molyneux L, Ip W, Dupuis A, Avolio J, Tullis E, et al. β-adrenergic

sweat secretion as a diagnostic test for cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care

Med. 2012;186(8):732

34 - Sousa M, Servidoni MF, Vinagre AM, Ramalho AS, Bonadia LC, Felício V, et

al. Measurements of CFTR-mediated Cl-secretion in human rectal biopsies

constitute a robust biomarker for Cystic Fibrosis diagnosis and prognosis. PLoS

One. 2012;7(10):e47708.1-11

35 - Knowles MR, Durie PR. What Is Cystic Fibrosis?. N Engl J Med

2002;347:439-42

59

36 - Stephenson AL, Tom M, Berthiaume Y, Singer LG, Aaron SD, Whitmore GA,

et al. A contemporary survival analysis of individuals with cystic fibrosis: a cohort

study. Eur Respir J 2015; 45: 670–9

37 – MacKenzie T, Gifford AH, Sabadosa KA, Quinton HB, Knapp EA, Goss CH,

et al. Longevity of Patients With Cystic Fibrosis in 2000 to 2010 and Beyond:

Survival Analysis of the Cystic Fibrosis Foundation Patient. RegistryAnn Intern

Med. 2014;161(4):233-41.

38 - Solic N, Wilson J, Wilson SJ, Shute JK. Endothelial Activation and

Increased Heparan Sulfate Expression in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care

Med 2005;172:892–8.

39 – Regamey N, Jeffery PK, Alton EWFW, Bush A, Davies JC. Airway

remodelling and its relationship to inflammation in cystic fibrosis. Thorax

2011;66:624-9.

40 - Romano M, Collura M, Iapichino L, Pardo F, Falco A, Chiesa PL, et al.

Endothelial Perturbation in Cystic Fibrosis. Thromb Haemost 2001;86:1363–7

41 - Giacchi V, Rotolo N, Amato B, Di Dio G, Betta P, La Rosa M, et al. Heart

Involvement in Children and Adults with Cystic Fibrosis: Correlation with

pulmonary indexes and inflammation markers. Heart, Lung and Circulation [on-

line] 2015 [acessado em 13 de maio de 2015];1-9. Disponível em

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1443950615001365, acessado

em 13 de maio de 2015.

42 – Bright-Thomas RJ, Webb AK. The heart in cystic fibrosis. J R Soc Med

2002;95(41):2–10

43 - JI Guimarães, AA Lopes, VD Aiello, Carvalho ACC, Almeida DR, Martinez

Filho EE. Diagnóstico, Avaliação e Terapêutica da Hipertensão Pulmonar -

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia – 2005. Disponível em

http://publicacoes.cardiol.br/consenso/2005/039.pdf , acessado em 13 de maio

de 2015.

44 - Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, et al.

ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and

treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and

Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology

60

(ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the

International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J

2009;30:2493-537.

45 - Fraser KL, Tullis DE, Sasson Z, Hyland RH, Thornley KS, Hanly PJ.

Pulmonary Hypertension and Cardiac Function in Adult Cystic Fibrosis – Role Of

Hypoxemia. Chest 1999;115:1321-8

46 - Tonelli AR, Fernandez-Bussy S, Lodhi S, Akindipe OA, Carrie RD, Hamilton

K, et al. Prevalence of pulmonary hypertension in end-stage cystic fibrosis and

correlation with survival. J Heart Lung Transplant 2010;29:865–72

47 - Sellers ZM, Naren AP, Xiang Y, Best PM. MRP4 and CFTR in the regulation

of cAMP and β-adrenergic contraction in cardiac myocytes. Eur J Pharmacol.

2012; 681(1-3):80–7

48 - Yock PG, Popp RL. Noninvasive estimation of right ventricular systolic

pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation.

Circulation 1984;70:657–62

49 - McGoon M, Gutterman D, Steen V, Barst R, McCrory RC, Fortin TA, et al.

Screening, Early Detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension.

ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2004;126:14S–34S

50 - Douglas PS, Garcia MJ, Haines DE, Lai WW, Manning WJ, Patel AR, et al.

ACCF/ASE/AHA/ASNC/HFSA/HRS/SCAI/SCCM/SCCT/SCMR 2011 Appropriate

Use Criteria for Echocardiography. A Report of the American College of

Cardiology Foundation Appropriate Use Criteria Task Force, American Society of

Echocardiography, American Heart Association, American Society of Nuclear

Cardiology, Heart Failure Society of America, Heart Rhythm Society, Society for

Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Critical Care

Medicine, Society of Cardiovascular Computed Tomography, Society for

Cardiovascular Magnetic Resonance American College of Chest Physicians. J

Am Soc Echocardiogr. 2011;24:229–67

51 - Janda S, Shahidi N, Gin K, Swistonet J. Diagnostic accuracy of

echocardiography for pulmonary hypertension: a systematic review and meta-

analysis. Heart 2011;97:612-22.

61

52- Barbosa MM, Nunes MCP, Campos Filho O, Camarozano A, Rabischoffsky

A, Maciel BC, et al. Diretrizes das Indicações da Ecocardiografia. Sociedade

Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol.2009;93(6-3):265-302.

53 - Quiñones MA, Otto CM, Stoddard M, Waggoner A, Zoghbi WA. Doppler

Quantification Task Force of the Nomenclature and Standards Committee of the

American Society of Echocardiography. Recommendations for quantification of

Doppler echocardiographmy: a report from the Doppler Quantification Task

Force of the Nomenclature and Standards Committee of the American Society of

Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2002;15(2):167-84.

54 - Lopez L, Colan SD, Frommelt PC, Ensing GJ, Kendall K, Younoszai AK, et

al. Recommendations for Quantification Methods During the Performance of a

Pediatric Echocardiogram: A Report From the Pediatric Measurements Writing

Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital

Heart Disease Council. J Am Soc Echocardiogr 2010;23:465-95.

55 - Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, Hua L, Handschumacher MD,

Chandrasekaran K, et al. Guidelines for the Echocardiographic Assessment of

the Right Heart in Adults: A Report from the American Society of

Echocardiography Endorsed by the European Association of Echocardiography,

a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian

Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2010;23:685-713.

56 - Programa “WHO AnthroPlus” versão 1.0.4, disponibilizado gratuitamente

pela Organização Mundial de Saúde no site http://who.int/growthref/tools/en,

acessado em 13 de maio de 2015.

57 - “Parameter(z) - echo z-score calculators” disponível no site

http://parameterz.blogspot.com.br/2010/12/tapse-rv-function-z-scores.html,

acessado em 13 de maio de 2015.

58 - Koestenberger M, Ravekes W, Everett AD, Stueger HP, Heinzl B,

Gamillscheg A, et al. Right Ventricular Function in Infants, Children and

Adolescents: Reference Values of the Tricuspid Annular Plane Systolic

Excursion (TAPSE) in 640 Healthy Patients and Calculation of z Score Values. J

Am Soc Echocardiogr. 2009;22(6):715-9.

62

59 - McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber HW, Lindner JR,

et al. American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert

Consensus Documents; American Heart Association; American College of Chest

Physicians; American Thoracic Society, Inc; Pulmonary Hypertension

Association. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary

hypertension a report of the American College of Cardiology Foundation Task

Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association

developed in collaboration with the American College of Chest Physicians;

American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. J

Am Coll Cardiol. 2009;53(17):1573–619.

60 -Badesch DB, Champion HC, Sanchez MAG, Hoeper MM, Loyd JE, Manes

A, et al. Diagnosis and Assessment of Pulmonary Arterial Hypertension..JACC

2009;54(1):S55–S66

61 - Rovedder PME, Ziegler B, Pasin LR, Rampon G, Pinotti AFF, Dalcin PTR,

et al. Doppler echocardiogram, oxygen saturation and submaximum capacity of

exercise in patients with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis 2007;6:277-83

62 - Bright-Thomas RJ, Ray SG, Webb AK. Pulmonary artery pressure in cystic

fibrosis adults: Characteristics, clinical correlates and long-term follow-up.

Journal of Cystic Fibrosis 2012;11:532-8

63 - Baño-Rodrigo A, Salcedo-Posadas A, Villa-Asensi RJ, Tamariz-Martel A,

Lopez-Neyra A, Blanco-Iglesias E . Right ventricular dysfunction in adolescents

with mild cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis 2012;11:274–80

64 - Baghaie N, Kalilzadeh S, Hassanzad M, Parsanejad N, Velayati A.

Determination of mortality from cystic fibrosis. Pneumologia. 2010;59(3):170-3.

65 - Hayes D Jr, Tobias JD, Mansour HM, Kirkby S, McCoy KS, Daniels CJ, et

al. Pulmonary hypertension in cystic fibrosis with advanced lung disease. Am J

Respir Crit Care Med. 2014;190(8):898-905.

66 - Walters S, Mehta A. Epidemiology of cystic fibrosis. In: Hodson M, Geddes

DM, Bush A, eds. Cystic fibrosis, 3rd edn. London: Edward Arnold Ltd, 2007:

21–45

67 - Simanovsky N, Gileles-Hillel A, Frenkel R, Shosayov D, Hiller N. Correlation

between computed tomography expression of pulmonary hypertension and

63

severity of lung disease in cystic fibrosis patients. J Thorac Imaging. 2013

;28(6):383-7.

64

ANEXO 1 – Termo de consentimento livre e esclarecido

Nome do Projeto: Hipertensão pulmonar em crianças e adolescentes com fibrose cística de um

hospital universitário

Pesquisadora: Maria Fernanda Murijo Righi

Gostaríamos que você/seu (sua) filho(a) participasse de um estudo para identificarmos

alterações cardíacas em pacientes com fibrose cística e tentarmos descobrir se há alguma relação

entre essas alterações com a evolução clínica e gravidade da fibrose cística, conjunto de sintomas

do paciente ou com a alteração genética que leva à fibrose cística. Usaremos as informações do

prontuário seu/do seu filho(a) e do banco de dados de testes genéticos já realizados.

O objetivo do trabalho é avaliar o ecocardiograma – um ultrassom do coração – que medirá a

pressão no vaso que leva sangue do coração até os pulmões e o funcionamento do coração e do

eletrocardiograma. Estudaremos se há alguma relação entre as informações obtidas no prontuário e

banco de dados genéticos e os exames realizados. Não haverá qualquer tipo pagamento pela

participação no estudo ou reembolso de despesas.

Pedimos, então, sua autorização para realizarmos o ecocardiograma em você/ seu filho,

exame feito através de um transdutor encostado sobre o tórax do paciente deitado e

eletrocardiograma, realizado através de eletrodos posicionados nos membros e tórax do paciente

deitado. Os exames realizados não são invasivos e não geram desconforto físico, assim, o risco é

desprezível. Este estudo não vai interferir no tratamento habitual seu/de seu (sua) filho (a). Você tem

todo o direito de recusar a participação sua/de seu(sua) filho (a) no estudo ou retirá-lo a qualquer

momento, se desejarem, mesmo após a assinatura do Termo de Consentimento. Durante todo o

estudo será garantido o sigilo sobre dados dos pacientes, sendo que em nenhum momento serão

citados os nomes dos pacientes participantes. Qualquer outra dúvida que queiram esclarecer, nosso

telefone residencial para contato é (0xx19) 3201-1166 (Maria Fernanda Murijo Righi) e (0xx19)

(Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro). O telefone do Comitê de Ética em Pesquisa é (0xx19)

3521-8936. Desde já agradecemos por sua atenção.

Dra Maria Fernanda Murijo Righi e dra. Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro

1- Eu li este consentimento e, voluntariamente, aceito participar/que meu filho(a) participe deste

estudo.

2- Estou ciente que não teremos compensação finanaceira entrando neste estudo.

3- Eu/meu filho(a) poderemos sair do estudo em qualquer momento.

4- Eu tive tempo adequado para discutir com Dra Maria Fernanda Murijo Righi ou com a dra. Adyléia

Aparecida Dalbo Contrera Toro sobre todas as dúvidas em relação ao estudo

5- Eu entendi que se tiver futuras questões relacionadas à pesquisa posso perguntar diretamente

durante o estudo.

Autorizo a participação minha/do meu filho(a) no estudo.

___________________________________ ___________________________________

Assinatura dos pais ou responsável legal Assinatura do paciente

___________________________________

Assinatura dos pais ou responsável legal Campinas, ____ / ____ / ____

65

ANEXO 2: Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa

67

ANEXO 3 – Ficha clínica

Nome _____________________________________________ DN_____/_____/_____

Ecocardiograma em ____/____/___ Peso _________kg Altura______cm IMC______

Sexo: ( ) M / ( )F

Idade do diagnóstico de FC: _____________ meses

Idade do início dos sintomas FC: _____________anos

Primeiros sintomas: _______________________________________________

Oxigenioterapia: ( )Sim / ( ) Não Início oxigenioterapia: __________ anos

- Apresentação clínica nos últimos 6 meses:

Tosse: ( )Sim / ( ) Não

Pneumonia: ( )Sim / ( ) Não

Esteatorreia: ( )Sim / ( ) Não

Diarréia: ( )Sim / ( ) Não

Diabetes: ( )Sim / ( ) Não

Alteração da glicemia sérica (não Diabetes): ( )Sim / ( ) Não

Hipertensão portal : ( )Sim / ( ) Não

Hepatopatia: ( )Sim / ( ) Não

- Genótipo: ______________________________

- Data 1ª colonização por Pseudomonas: _____/______/______