ppt soonja roberson- stem cell transplants - braz portuguese · ou das leptomeninges nem doenças...

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Stem Cell Transplants VideoTranscript

Transplantes de células-tronco Roteiro para vídeo

Professional Oncology Education Stem Cell Transplants Time: 28:27

Educação Profissional em Oncologia Transplantes de células-tronco Duração: 28:27

Soonja Roberson Physician Assistant Stem Cell Transplantation

The University of Texas, MD Anderson Cancer Center

Soonja Roberson Auxiliar Médica Transplantes de células-tronco

Universidade do Texas, MD Anderson Cancer Center

Stem Cell Transplants Stem Cell Transplants Stem Cell Transplants Stem Cell Transplants

Stem Cell Transplants Stem Cell Transplants

Soonja Roberson

Physician Assistant

Stem Cell Transplantation

Hi, I am Soonja Roberson. I am a physician assistant at The University of Texas MD Anderson Cancer Center in the Department of Stem Cell Transplant and Cellular Therapy. Today, we will be discussing stem cell transplants.

Olá, meu nome é Soonja Roberson Sou auxiliar médica no MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, no Departamento de Transplante de Células-Tronco e Terapia Celular. Hoje, discutiremos transplantes de células-tronco.

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ObjectivesObjectivesObjectivesObjectives

• Upon completion of this lesson, participants will

be able to:

– Describe the purpose and methods of stem

cell transplant

– Define HLA typing and identify the differences

between various kinds of matches

– Identify possible complications of stem cell transplant

Upon completion of this lesson, participants will be able to: describe the purpose and methods of stem cell transplant; define HLA typing and identify the differences between various kinds of matches; identify possible complications of stem cell transplant.

Ao término desta aula, os participantes serão capazes de: descrever a finalidade e os métodos de transplantes de célula-tronco; definir a tipagem HLA e identificar as diferenças entre os vários tipos de combinações; identificar possíveis complicações com transplante de células-tronco.


Hematopoietic Stem CellsHematopoietic Stem CellsHematopoietic Stem CellsHematopoietic Stem Cells

• Progenitor cells found in the bone marrow

– Capacity for self renewal

– Ability to proliferate and differentiate

• Denoted by flow cytometry by cell surface

marker CD34

Hematopoietic stem cells are progenitor cells found in the bone marrow. They have capacity for self-renewal and the ability to proliferate and differentiate. These cells are denoted by flow cytometry, by cell surface marker known as CD34.

As células-tronco hematopoéticas são células progenitoras encontradas na medula óssea. Elas têm capacidade de autorrenovação e de proliferação e diferenciação. Estas células são denotadas por citometria de fluxo pelo marcador de superfície celular conhecido como CD34.

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This is a diagram of normal hematopoiesis. At the top, you will see a pluripotent stem cell has the ability for self-renewal and the ability to differentiate into both myeloid and lymphoid cell lines. The myeloid phenotype will give rise to red blood cells, platelets, macrophages, eosinophils, basophils, and neutrophils. The lymphoid cell line will give rise to T-cell lymphocytes and B-cell lymphocytes that are responsible for antibody production.

Este é um diagrama da hematopoese normal. No topo, você verá uma célula-tronco pluripotente quem tem a capacidade de autorrenovação e diferenciação em linhagens celulares tanto mieloides quanto linfoides. O fenótipo mieloide dará origem aos eritrócitos, plaquetas, macrófagos, eosinófilos, basófilos e neutrófilos. A linhagem de células linfoides dará origem aos linfócitos de células-T e células-B que são responsáveis pela produção de anticorpos.


Benefits of Stem Cell TransplantBenefits of Stem Cell TransplantBenefits of Stem Cell TransplantBenefits of Stem Cell Transplant

• Ability to give higher doses of chemotherapy

• Capable of transferring immune competent cells (graft) from a normal donor to an immune incompetent recipient (host) via peripheral blood or marrow

• Relies heavily on donor’s immune system to produce graft versus tumor effect rather than chemotherapy alone

There are many benefits to stem cell transplant. They give you the ability to give high doses of chemotherapy. You also can transfer immune competent cells known as the graft from a normal donor to an immune incompetent recipient known as the host via peripheral blood or bone marrow. Stem cell transplant relies heavily on a donor’s immune system to produce a heavy graft versus tumor effect rather than relying solely on chemotherapy alone.

Os transplantes de células-tronco apresentam muitos benefícios. Eles permitem que você administre altas doses de quimioterapia. Você também pode transferir as células imunológicas competentes, conhecidas como enxerto, de um doador normal para um receptor imunodeprimido, conhecido como hospedeiro, através do sangue periférico ou medula óssea. O transplante de células-tronco depende muito do sistema imunológico do doador para produzir um efeito vigoroso do enxerto o contra o tumor, em vez de depender exclusivamente da quimioterapia.

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Types of TransplantsTypes of TransplantsTypes of TransplantsTypes of Transplants

• Autologous – recipient's own stem cells

– Lower incidence of treatment-related mortality

– Can be performed in older patients

– Higher risk of relapse

– Relatively low rate of long-term complications

• Allogeneic – donor derived stem cells

– Higher treatment-related mortality

– Lower risk of relapse

– Higher rate of short and long-term complications

• Umbilical cord blood

– Easily accessible

– More infectious complications

There are several types of transplants. The first is autologous, in which the recipient’s own stem cells are used. In this type of setting, there is a lower incidence of treatment-related mortality. Therefore, this treatment can be given in patients of older age. However, the downside is there is a higher risk of relapse and a relatively low rate of long-term complications. In the allogeneic setting, you use donor-derived stem cells. In this setting, there is a higher rate of treatment-related mortality; however, a lower risk of relapse and a higher rate of short and long-term complications. More commonly now is umbilical cord blood, which is also easily accessible, but has the potential of causing more infectious complications.

Há vários tipos de transplantes. O primeiro é autólogo, ou seja, as células-tronco do próprio receptor são usadas. Neste tipo de cenário, a incidência de mortalidade relacionada com o tratamento é menor. Portanto, este tratamento pode ser administrado em pacientes de idade mais avançada. No entanto, a desvantagem é que há um risco maior de recidiva, [mas] uma taxa relativamente baixa de complicações a longo prazo. No cenário alogênico, você usa células-tronco derivadas do doador. Neste cenário, há uma maior taxa de mortalidade relacionada com o tratamento; no entanto, há um risco menor de recidiva e uma maior taxa de complicações a curto e longo prazo. Atualmente, o mais comum é o sangue do cordão umbilical, que também é facilmente acessível, mas tem o potencial de causar mais complicações infecciosas.


Timing of TransplantTiming of TransplantTiming of TransplantTiming of Transplant

• Maximal tumor response (complete vs. partial remission)

• No active infections

• No active CNS or leptomeningeal disease

• No uncontrolled chronic illnesses

• Adequate organ function

• Adequate performance status

• Identified donor (allogeneic only)

• Adequate stem cell collection

The timing of transplant is very critical. Transplant must be done at the maximal tumor response. Hence, patients should either be in a complete remission or a very good partial remission, which means greater than 50% decrease in disease burden. The patient can have no active infections at the time of transplant, no evidence of CNS or leptomeningeal disease, no uncontrolled chronic illnesses. They must have adequate organ function. They must have an adequate performance status, meaning they must be able to perform activities of daily living without significant side effects. And you must have an identified donor in the allogeneic setting, and be able to collect an adequate number of stem cells.

O momento do transplante é muito importante. O transplante deve ser feito quando a resposta tumoral for máxima. Por isso, os pacientes devem estar tanto em remissão completa ou em remissão parcial muito boa, o que significa redução superior a 50% na incidência de doenças. O paciente não pode apresentar infecções ativas no momento do transplante, evidência de doença do SNC ou das leptomeninges nem doenças crônicas não controladas. Seus órgãos devem funcionar adequadamente. Devem ter um status de desempenho adequado, o que significa que devem ser capazes de realizar atividades da vida diária sem efeitos colaterais significativos. E você deve ter um doador identificado na definição alogênica e poder coletar um número adequado de células-tronco.

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Indications for TransplantIndications for TransplantIndications for TransplantIndications for Transplant

• High risk leukemias

– Induction failures

– Poor risk cytogenetics

– Relapsed disease

– Therapy related MDS or AML

– ALL – MLL gene, Philadelphia chromosome

• Tyrosine-kinase resistant CML or blast crisis

• Refractory CLL or transformed large cell lymphomas

• Relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma

• Relapsed non-Hodgkin’s lymphoma

• Chemo-sensitive multiple myeloma

There are many indications for stem cell transplant. Most commonly transplants are done for patients with high-risk leukemias. In that setting, those patients either have induction failure, or who have poor risk cytogenetics, who have relapsed disease after standard chemotherapy, or who have treatment-related myelodysplastic syndrome, or AML, or who have high-risk ALL, meaning they have the MLL gene mutation or Philadelphia chromosome by molecular or FISH testing. In addition, patients with tyrosine-kinase resistant CML or blast crisis, refractory CLL or transformed large B-cell lymphoma, refractory or relapsed Hodgkin's lymphoma, relapsed Hodgkin’s lymphoma, and chemosensitive multiple myeloma.

Há muitas indicações para transplantes de células-tronco. Os transplantes mais comuns são realizados em pacientes com leucemias de alto risco. Nesse cenário, os pacientes com insuficiência de indução ou que tenham risco citogenético deficiente, que tiveram recidiva da doença após quimioterapia padrão ou que tenham síndrome mielodisplásica relacionada com o tratamento, ou LMA, ou que apresentem LLA de alto risco, o que significa que apresentam a mutação do gene MLL ou cromossomo de Filadélfia por meio de testes moleculares ou FISH. Além disso, pacientes com LMC resistente a tirosina-quinase ou crise blástica, LLC refratária ou linfoma transformado de grandes células B, linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado, linfoma de Hodgkin recidivado e mieloma múltiplo quimiossensível.


Preparation for TransplantPreparation for TransplantPreparation for TransplantPreparation for Transplant

• Chemotherapy preparative regimen

– Ablative

• Myeloid/lymphoid malignancies

• Younger/healthier

• Highly immunosuppressive

• More risk of toxicity/less risk of relapse

– Reduced intensity or non-myelobalative

• Lymphomas/myelomas/leukemia

• Heavily pretreated or prior transplant

• Older

• Immunosuppressive

• Less toxicity/potential increased risk of rejection

There are several types of preparative regimens for indication for transplant. This means the chemotherapy that the patient is receiving prior to their stem cell collection. The chemotherapy preparative regimen can either be ablative or reduced intensity or non-myeloablative. Ablative means that the bone marrow is completely ablated by the chemotherapy. This is typically used in myeloid and lymphoid malignancies and is reserved for younger and healthier patients because the treatment is much stronger. The therapy is very highly immunosuppressive. Therefore, there is more risk of toxicity, but, hence, less risk of relapse. In the reduced intensity setting, this is typically reserved for patients with lymphomas, myelomas in older patients with leukemia. Most of these patients are heavily pre-treated or have had a prior transplant. Most of these patients are also older. However, reduced intensity also causes some immunosuppression. There is, however, less toxicity, again because the therapy is less high dose and because the therapy is less high dose there is a potential risk of rejection.

Há vários tipos de regimes preparatórios para transplante. Isto significa a quimioterapia que o paciente está recebendo antes da coleta de células-tronco. O regime preparatório quimioterápico pode ser ablativo ou de intensidade reduzida ou não mieloablativo. Ablativo significa que a medula óssea é completamente removida pela quimioterapia. Em geral, este método é usado em neoplasias malignas mieloides e linfoides e é reservado para pacientes mais jovens e saudáveis, pois o tratamento é muito mais forte. A terapia é altamente imunossupressora. Portanto, não há mais risco de toxicidade, mas, portanto, menor risco de recidiva. O cenário de intensidade reduzida é geralmente reservado para pacientes com linfomas, mielomas em pacientes idosos com leucemia. A maioria destes pacientes são fortemente pré-tratados ou passaram por um transplante prévio. A maioria destes pacientes são também mais velhos. No entanto, a intensidade reduzida também causa imunossupressão. Há, no entanto, menor toxicidade, mas, por outro lado, porque a terapia é [administrada] em dose menos elevada existe o risco de rejeição.

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Autologous Transplant

Let’s first discuss autologous transplant in detail. Discutamos primeiro o transplante autólogo em detalhe.


Autologous TransplantAutologous TransplantAutologous TransplantAutologous Transplant

• Uses patient’s own stem cells for transplant

• Peripheral blood or bone marrow stem cells

collected prior to high dose treatment

• Indicated for:

– Chemosensitive recurrent Hodgkin’s lymphoma

– Chemosensitive low grade or intermediate

grade lymphomas

– Multiple myeloma

In the autologous setting, we use the patient’s own stem cells. This can be collected either via peripheral blood or bone marrow stem cells collected prior to the high-dose chemotherapy that will be given. This type of treatment is indicated in chemosensitive, recurrent Hodgkin’s lymphoma, chemosensitive, low-grade, or intermediate grade lymphomas, and multiple myeloma.

No cenário autólogo, usamos células-tronco do próprio paciente. Elas pode ser coletadas, quer através do sangue periférico ou das células-tronco da medula óssea coletada antes da administração de quimioterapia de alta dose. Este tipo de tratamento é indicado em linfoma de Hodgkin recorrente quimiossensível, linfomas de grau intermediário ou de baixo grau quimiossensíveis e mieloma múltiplo.

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Stem Cell CollectionStem Cell CollectionStem Cell CollectionStem Cell Collection

• Completed before high dose regimen given

• Collected either via peripheral blood or bone marrow harvest

• Collected after bone marrow stimulation either with growth

factors or growth factors plus chemotherapy

– Chemotherapy plus growth factors usually yields higher CD34

count than growth factors alone in heavily pretreated patients

• Stems cells are cryopreserved until time of transplant

• Adequate cell dose

– Autologous transplant > 2 million CD34+/kg of recipient's weight

– Allogeneic transplant > 4 million CD34+/kg of recipient's weight

As stated before, the stem cell collection is done prior to the high-dose regimen being given. The cells again are collected via either peripheral blood or bone marrow harvest. If the cells are collected via peripheral blood, the bone marrow needs to be stimulated by a growth factor known as Neupogen®. In some cases, we also give chemotherapy in addition to the growth factor. By giving chemotherapy in addition to the growth factor, particularly in patients with lymphoma who have been heavily pretreated, it helps yield a higher CD34 count and hence increases the number of stem cells collected pretransplant. Once the cells are collected, they are cryopreserved until the time of transplant. An adequate stem cell dose in the autologous setting is greater than 2 million CD34 cells/kg of the recipient’s weight. In the allogeneic setting, the cell dose is greater than 4 million CD34 cells/kg of the recipient’s weight.

Como afirmado anteriormente, a coleta de células-tronco é feita antes da administração do regime de alta dose. As células são coletadas, novamente, quer através de colheita de sangue periférico ou medula óssea. Se as células forem coletadas através de sangue periférico, a medula óssea precisa ser estimulada por um fator de crescimento conhecido como Neupogen®. Em alguns casos, também administramos a quimioterapia, além do fator de crescimento. A administração de quimioterapia, além do fator de crescimento, particularmente em pacientes com linfoma que foram pré-tratados intensivamente, ajuda a produzir uma maior contagem de CD34 e, portanto, aumenta o número de células-tronco coletadas no pré-transplante. Após coletadas, as células são preservadas a frio até o momento do transplante. Uma dose de células-tronco adequada no cenário autólogo é superior a 2 milhões de células CD34 / kg de peso do receptor. No cenário alogênico, a dose de células-tronco é superior a 4 milhões de células CD34 / kg de peso do receptor.


Autologous Transplant ProcessAutologous Transplant ProcessAutologous Transplant ProcessAutologous Transplant Process

• Collection of stem cells

• Administration of high dose chemotherapy given over

week’s time

• Within 24-48 hours after completion of

chemotherapy, stems cells are infused via central

venous access

• Recovery of peripheral blood cells occurs within

2-3 weeks

• Prophylactic antibiotics and growth factors support

given as needed peri- and post-transplant

The autologous transplant process is very simple. First, the cells are collected as discussed before. The high-dose chemotherapy is given over a week’s time. Within 24-48 hours after the completion of the chemotherapy, the stem cells are infused like a blood transfusion via central venous catheter. It takes about 2 to 3 weeks for the peripheral blood counts to recover following the high-dose chemotherapy. During this time, patients are susceptible to infection and, therefore, prophylactic antibiotics are given as well as growth factors during their peri-transplant and post-transplant course.

O processo de transplante autólogo é muito simples. Primeiro, as células são coletadas como já discutido. A quimioterapia de alta dose é administrada ao longo de uma semana. No período de 24 a 48 horas após a conclusão da quimioterapia, as células-tronco são injetadas como em uma transfusão de sangue através de cateter venoso central. Demora cerca de 2 a 3 semanas para as contagens de sangue periférico se recuperarem após a quimioterapia de alta dose. Neste período, os pacientes são suscetíveis a infecções e, portanto, antibióticos profiláticos são administrados, assim como fatores de crescimento durante o peritransplante e pós-transplante, é claro.

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Allogeneic Transplant

In contrast, allogeneic transplant… Ao contrário, o transplante alogênico...


Allogeneic TransplantAllogeneic TransplantAllogeneic TransplantAllogeneic Transplant

• Treatment relies on collected stem cells

from a genetically (HLA) compatible donor

• Donor can be either related or unrelated

• Stem cells collected via peripheral blood

or bone marrow

• Chemotherapy administered prior to stem

cell infusion

• Anti-rejection/immunosuppression given

prior to stem cell infusion and continued up

to 6 months post transplantation

…relies heavily on stem cells from a genetically HLA compatible donor. This donor can be either from the family, known as related, or from the National Marrow Donor Program, or the unrelated donor registry. These cells also can be collected via peripheral blood or bone marrow. Once again, chemotherapy is given prior to the stem cell infusion. In this setting, however, patients are given anti-rejection or immunosuppression medication prior to the stem cell infusion and are continued on the immunosuppressive medication up to 6 months after the stem cell infusion.

... depende muito de células-tronco de um doador HLA geneticamente compatível. Este pode ser um doador da família, conhecido como aparentados, ou do Programa Nacional de Doadores de Medula Óssea, ou o registro de doadores não aparentados. Estas células também podem ser coletadas do sangue periférico ou medula óssea. Novamente, a quimioterapia é administrada antes da infusão de células-tronco. Contudo, neste cenário, os pacientes recebem medicamento antirrejeição ou imunossupressores antes da infusão de células-tronco e continuam com a medicação imunossupressora até 6 meses após a infusão de células-tronco.

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Allogeneic TransplantAllogeneic TransplantAllogeneic TransplantAllogeneic Transplant

• Benefits

– Graft versus tumor effect

– Potential lower relapse rate

– Potential improvement in overall survival

• Risks/complications

– Graft versus host disease (GVHD)

– Infectious complications

– Graft rejection/failure

There are many benefits to an allogeneic transplant. First, is an allogeneic transplant provides a strong graft versus tumor effect and hence lowers the rate of relapse for the patient. In turn, this also increases the overall survival for the patient. However, there are many complications that can be fatal in the post-transplant setting. This includes graft versus host disease, which we will discuss later, infectious complications, and graft rejection or graft failure.

Os transplantes alogênicos apresentam muitos benefícios. Primeiro, é um transplante alogênico, oferece um efeito vigoroso do enxerto contra o tumor e, consequentemente, diminui a taxa de recidiva do paciente. Por sua vez, isso também aumenta a sobrevida global do paciente. No entanto, existem muitas complicações que podem ser fatais no cenário pós-transplante. Isto inclui a doença do enxerto contra hospedeiro, que discutiremos mais tarde, complicações infecciosas e rejeição do enxerto ou fracasso do enxerto.


Allogeneic DonorAllogeneic DonorAllogeneic DonorAllogeneic Donor

• Requires HLA (human leukocyte antigen) testing

– DNA based

– Divided into major histocompatibility (MHC) class I

and class II

• Class I is denoted by the A, B, C loci

• Class II is denoted by DR, DQ, DP loci

• Minimum of 5 out of 6 match (A,B, DR)

• Minimum 9 out 10 match (A,B,C,DR, DQ)

• Minimum 13 out of 14 match (A, B, C, DR, DQ, DP)

• Performed on peripheral blood sample

HLA donors require a stringent HLA typing. HLA stands for human leukocyte antigen. It is DNA-based typing found on chromosome 6. We look at the major histocompatibility class I and II. Class I is denoted by the loci A, B, and C. Class II is denoted by the loci DR, DQ, and DP. Each individual inherits one set from each parent. And hence for a perfect match we would like to have a perfect 10/10 match. If we look at the primary three loci that causes the most increase in graft versus host disease: A, B, and DR, the minimum number of match you must have to have a successful transplant is 5 of 6, meaning you can have one mismatch in either one of those loci. If you look out further to class II, including DQ, the minimum match you can have is 10, and so on and so forth. This type of blood test is done on peripheral blood and takes about 2 weeks to have the final results.

Os doadores HLA requerem uma tipagem de HLA rigorosa. HLA significa antígeno leucocitário humano. É uma tipagem com base em DNA encontrada no cromossomo 6. Examinamos a principal histocompatibilidade de classe I e II. A classe I é denotada pelos loci A, B e C. A classe II é denotada pelo loci DR, DQ e DP. Cada indivíduo herda um conjunto de cada genitor. E, portanto, para a combinação perfeita, gostaríamos de ter a combinação perfeita 10/10. Se examinarmos os três loci primários que causam a maior parte do aumento da doença do enxerto contra hospedeiro: A, B e DR, o número mínimo de combinações que você deve ter para que o transplante tenha êxito é 5 de 6, ou seja, você pode ter uma incompatibilidade em qualquer um destes loci. Se você analisar ainda mais a classe II, incluindo DQ, a combinação mínima que você pode ter é 10, e assim por diante. Este tipo de exame de sangue é feito no sangue periférico e os resultados finais demoram cerca de duas semanas.

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Allogeneic DonorAllogeneic DonorAllogeneic DonorAllogeneic Donor

• Health status

– Age

– Past medical history

– Infectious disease testing

– CMV serology

– Pregnancy history

– Physical examination

When assessing the donor, we look at their health status. We would like younger donors. We assess their past medical history. We look at infectious disease testing including hepatitis and HIV serologies. We look at CMV serology, pregnancy history, and the donor takes a thorough physical examination.

Ao avaliar o doador, examinamos seu estado de saúde. Gostaríamos de ter doadores mais jovens. Avaliamos sua história clínica pregressa. Examinamos testes para doenças infecciosas, inclusive testes sorológicos de hepatite e HIV. Examinamos testes sorológicos de CMV, história de gravidez, e o doador passa por um exame físico completo.


Stem Cell SourcesStem Cell SourcesStem Cell SourcesStem Cell Sources

• Peripheral blood

• Bone marrow

• Umbilical cord blood

There are many types of stem cell sources: peripheral blood, bone marrow, and umbilical cord blood.

Existem vários tipos de fontes de células-tronco: sangue periférico, medula óssea e sangue do cordão umbilical.

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• Peripheral blood

– Easily collected

– Faster engraftment

– Potential increased

risk of graft versus

host disease

• Bone marrow

– Collected under general

anesthesia

– Slower engraftment

of platelets

– Potential decreased risk of

graft versus host disease

Stem Cell SourcesStem Cell SourcesStem Cell SourcesStem Cell Sources

Peripheral blood is easily collected. It is collected via venous catheter in the vein after stimulation by Neupogen because these cells are in the peripheral blood and are more susceptible and have seen antigen before, therefore, making them more immune competent, once given to the patient, the patient tends to engraft quicker, which means their counts tend to recover quicker after infusion. Because these cells are more immune competent and have been exposed to antigen, there is an increased risk of graft versus host disease for the patient. Unlike peripheral blood, in the bone marrow setting, these cells are collected via general anesthesia in the operating room. These cells are more naïve, they have not been circulating in the peripheral blood, and, therefore, have not seen antigen and, therefore, once given to the patient, the patient’s counts are slow to recover. This increases their risk of infection and bleeding complications post-transplant. But because these cells are naïve it decreases the patient’s risk of graft versus host disease.

O sangue periférico é facilmente coletado. Ele é coletado através de cateter venoso na veia após a estimulação por Neupogen porque estas células estão no sangue periférico e são mais suscetíveis e foram previamente expostas ao antígeno, tornando-se, portanto, mais imunocompetente; uma vez administradas ao paciente, o enxerto é mais rápido, o que significa que suas contagens tendem a se recuperar mais rapidamente após a infusão. Como estas células são mais imunocompetentes e foram expostas ao antígeno, há um aumento do risco da doença do enxerto contra hospedeiro para o paciente. Ao contrário do sangue periférico, no cenário de medula óssea, estas células são coletadas utilizando anestesia geral em sala cirúrgica. Estas células são mais virgens, pois não circulam no sangue periférico, e, portanto, não foram expostas ao antígeno; por isso, uma vez administradas ao paciente, a contagem do paciente recupera-se lentamente. Isto aumenta o risco de infecção e complicações hemorrágicas no pós-transplante. Mas como estas células são virgens, há um menor risco da doença do enxerto contra hospedeiro para o paciente.


• Advantages

– Easily available via cord

blood bank

– Non-invasive collection

– Minority targeted

– Less stringent donor HLA

matching

– Potential decreased risk

of graft versus host

• Disadvantages

– Lower cell dose

• Slower engraftment

• More infectious

complications

• Increased risk of

graft failure

Umbilical Cord BloodUmbilical Cord BloodUmbilical Cord BloodUmbilical Cord Blood

The third type of stem cell source is umbilical cord blood. They are many advantages to umbilical cord blood. First, cord blood units are found throughout the world in multiple banks throughout the United States and the world in general. These cells are collected noninvasively after the baby is born by an OB/GYN. Cord blood is minority targeted, generally selected for patients of African-American, or Asian origin. Because these cells are very immune-incompetent and very naïve, there is less DNA --- there is less stringent donor HLA typing, and these cells tend to cause less graft versus host disease. The disadvantage to umbilical cord blood is that these cell doses are small, and, therefore, once given to the patients it takes their counts many more weeks to recover and hence there is slower engraftment. Because the counts are slow to recover, patients are at more risk

O terceiro tipo de fonte de células-tronco é o sangue do cordão umbilical. O sangue do cordão umbilical apresenta muitas vantagens. Em primeiro lugar, as unidades de sangue do cordão umbilical são encontradas em todo o mundo em bancos múltiplos em todos os Estados Unidos e no mundo em geral. Estas células são coletadas de forma não invasiva após o parto de um bebê por um obstetra. O sangue do cordão umbilical tem como alvo minorias, geralmente selecionado para pacientes afro-americanos ou de origem asiática. Uma vez que estas células são imunodeprimidas e muito virgens, há menos DNA -- há uma tipagem HLA menos rígida e estas células tendem a causar menos doenças do enxerto contra hospedeiro. A desvantagem do sangue do cordão umbilical é que as doses destas células são pequenas, e, portanto, uma vez dada aos pacientes, a recuperação da

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for infectious complications and of risk of actually rejecting their graft.

contagem demora e, portanto, o enxerto é mais lento. Uma vez que a recuperação das contagens é mais lenta, os pacientes estão em maior risco de complicações infecciosas e, na verdade, de rejeição do enxerto.


Post-transplant Complications

In the post-transplant setting… No cenário do pós-transplante ...


PostPostPostPost----transplant Complicationstransplant Complicationstransplant Complicationstransplant Complications

• Infections

• Graft versus host disease

• Organ damage

• Graft failure/rejection

• Relapse

…there are multiple complications. Obviously, these include infections due to the severe immunocompromised patient, graft versus host disease, organ damage from the chemotherapy, potential risk of graft failure or rejection, and also relapse is a major concern.

... há várias complicações. Obviamente, elas incluem infecções devido à grave imunodepressão do paciente, doença do enxerto contra hospedeiro, dano a órgão decorrente de quimioterapia, risco potencial de fracasso ou rejeição do enxerto; outra preocupação importante é a recidiva.

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InfectionsInfectionsInfectionsInfections

• Major cause of mortality after transplant

• Early (first 100 days)

– Viruses

• Herpes simplex (HSV), Cytomegalovirus (CMV), Varicella

zoster virus (VZV)

– Bacterial

• Late

– Viruses

• Epstein-Barr (EBV), Cytomegalovirus (CMV)

– Bacterial

– Fungus

In the infection setting, infections can be the major cause of mortality after transplant. In their early post-transplant course, meaning within their first 100 days, viruses are the most common infections that affect our patients. These include herpes simplex virus, cytomegalovirus, and varicella zoster. Also, bacterial infections are still common in the peri- and post-transplant course. In the late post-transplant course, meaning beyond day 100, Epstein Barr virus is the common viral complication and also fungal infections, particularly aspergillus, becomes a problem.

No cenário da infecção, as infecções podem ser a principal causa de mortalidade após o transplante. Em seu curso inicial após o transplante, ou seja, nos primeiros 100 dias, os vírus são as infecções mais comuns que afetam os pacientes. Entre eles, herpes simplex, citomegalovírus e varicela zoster. Além disso, as infecções bacterianas ainda são comuns na fase de peri e pós-transplante. Na fase tardia de pós-transplante, ou seja, além de 100 dias, o vírus Epstein Barr é a complicação viral comum e também infecções fúngicas, principalmente aspergillus, passam a ser um problema.


ProphylaxisProphylaxisProphylaxisProphylaxis

• Up until 6 months

– Antiviral

– Antibacterial

– Antifungal

– Pneumocystis carinii

– CMV surveillance for activation vs. prophylaxis

To prevent these problems, the patients are given prophylactic antibiotics up to six months post-transplant, to cover both viruses, bacterial, and fungal infections. In addition, we also prophylax for pneumocystis infection. There is also stringent surveillance for CMV reactivation. And some patients are also prophylaxed against cytomegalovirus, particularly if they have had previous CMV infection.

Para evitar estes problemas, os pacientes recebem antibióticos profiláticos até seis meses após o transplante para cobrir as infecções virais, bacterianas e fúngicas. Além disso, também fazemos profilaxia para a pneumocistose. Há também uma vigilância rigorosa para a reativação do CMV. E alguns pacientes também recebem profilaxia contra o citomegalovírus, particularmente se já haviam apresentado infecção por CMV.

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Graft Versus Host Disease (GVHD)Graft Versus Host Disease (GVHD)Graft Versus Host Disease (GVHD)Graft Versus Host Disease (GVHD)

• What is it?

– Inflammatory response mediated by donor cell’s (graft)

reactivity to host cells characterized by

• antigen presentation and T cell recognition

• cytokine release

• tissue damage

• Linked to HLA compatibility

• Develops in > 50% patients

• Acute or chronic

• Can be life threatening if uncontrolled or refractory

to front-line treatment

• Prophylaxis given up to 6 months post transplant

Graft versus host disease, as discussed before is a major complication post-transplant. So what is graft versus host disease? It is an inflammatory response mediated by the donor cells, which is the graft reactivity to the host cells characterized by antigen presentation and T-cell recognition. There is a strong cytokine release due to damage of the patient’s tissue from the chemotherapy. This cytokine release leads to an inflammatory response that causes tissue damage for the patient. Graft versus host disease is highly linked to the HLA compatibility. Hence, the more incompatibility you have, the more risk of graft versus host disease. Graft versus host disease, or GVHD, occurs in approximately 50% of our patients despite being prophylaxed against it. We describe GVHD as either acute or chronic, depending on the time at which it occurs after the transplant. In the acute setting, this occurs within the first 100 days after the stem cells are infused, and in the chronic setting, this occurs after the first 100 days. If graft versus host disease is not controlled or treated properly, it can be life threatening. And again, as stated before, we do give prophylaxis but, once patients develop the GVHD, they must be treated aggressively.

A doença do enxerto contra hospedeiro, como discutido antes, é uma das principais complicações no pós-transplante. Então, o que é a doença do enxerto contra hospedeiro? É uma resposta inflamatória mediada pelas células doadoras, que é a reatividade do enxerto às células hospedeiras caracterizada pela apresentação do antígeno e reconhecimento das células-T. Ocorre uma forte liberação de citocina em decorrência do dano ao tecido do paciente pela quimioterapia. Esta liberação de citocinas leva a uma resposta inflamatória que causa dano ao tecido do paciente. A doença do enxerto contra hospedeiro é altamente vinculada à compatibilidade do HLA. Assim, quanto maior sua incompatibilidade, maior o risco de doença do enxerto contra hospedeiro. A doença do enxerto contra hospedeiro, ou DECH, ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes, apesar da profilaxia contra ela. Descrevemos a DECH como aguda ou crônica, dependendo do momento em que ocorre após o transplante. No cenário agudo, ela ocorre nos primeiros 100 dias após a infusão das células-tronco e no cenário crônico, ocorre após os primeiros 100 dias. Se a doença do enxerto contra hospedeiro não for controlada ou tratada de maneira apropriada, ela poderá ser fatal. E, novamente, como já foi dito, administramos a profilaxia, mas, uma vez que os pacientes desenvolvem a DECH, eles devem ser tratados agressivamente.

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GVHD Risk FactorsGVHD Risk FactorsGVHD Risk FactorsGVHD Risk Factors

• Age of recipient

– Older > younger

• HLA match of donor to recipient

– Mismatch > perfect match

• Stem cell source

– Peripheral blood > bone marrow

• Gender mismatching

– Female --> male recipient > male --> female recipient

• Intensity of preparative regimen

– Ablative > reduced intensity

• GVHD prophylaxis

There are many risks for graft versus host disease. First, age is major risk, the older the patient the greater the risk. HLA matching, the more mismatches you have, the more risk of GVHD you may have. The stem cells source, peripheral blood causing more graft versus host disease than bone marrow, again due to the fact that peripheral blood is more immune competent than bone marrow. Gender mismatching, we typically like to have a female donor give to another female donor because females who have had children produce more antibodies and this produces more risk of graft versus host disease when given to a male recipient. The intensity of the preparative regimen, the ablative regimens tend to cause more graft versus host disease because there is more tissue damage from this strong chemotherapy, which can incite graft versus host disease and the type of prophylaxis that is given to the patients.

A doença de enxerto contra hospedeiro apresenta muitos riscos. Primeiro, a idade é um risco importante; quanto mais velho o paciente, maior o risco. A compatibilidade do HLA, quanto maior forem as incompatibilidades, maior será o risco para a DECH. Quanto à fonte de células-tronco, o sangue periférico causa mais doença do enxerto contra hospedeiro do que a medula óssea, novamente, devido ao fato de que o sangue periférico é mais imunocompetente do que a medula óssea. Na incompatibilidade de sexo, normalmente queremos que uma mulher doe para outra doadora, pois as mulheres que tiveram filhos produzem mais anticorpos, o que gera maior risco de doença do enxerto contra hospedeiro quando doada a um paciente masculino. Quanto à intensidade do regime preparatório, os regimes ablativos tendem a causar mais doença do enxerto contra hospedeiro porque não há mais danos do tecido a partir desta quimioterapia forte, o que pode incitar a doença do enxerto contra hospedeiro e o tipo de profilaxia que é administrada aos pacientes.


GVHD ManifestationsGVHD ManifestationsGVHD ManifestationsGVHD Manifestations

• Skin

– Erythematous, maculopapular rash

– Hyperpigmentation

– Scleroderma

• Gastrointestinal tract

– Oral pain/sensitivity, decreased saliva, abdominal

cramping, nausea, vomiting, diarrhea

• Liver – hepatitis, elevated bilirubin

• Lung – shortness of breath

• Eyes – dry, red, irritated eyes

• Fascia – joint stiffness, swelling, pain

There are many kinds of GVHD manifestations. The skin is a common organ system affected by graft versus host disease. In the acute setting, the typical presentation can be a fine maculopapular rash that is erythematous and it may or may not be pruritic. In the chronic setting, we see more hyperpigmentation and scleroderma, much like autoimmune scleroderma. In the GI tract, GVHD can affect anywhere from the mouth to the rectum. Oral symptoms can include sensitivity, poor appetite, [and] decreased saliva. You can also have abdominal cramping, nausea, vomiting, diarrhea, weight loss, and malabsorption. GVHD also affects other organ systems including the liver, which causes hepatitis and jaundice. Pulmonary system is affected, which results in shortness of breath. Eyes can be affected, which can cause dry eye syndrome, also dry, irritated eyes. And also the fascia can be affected, which leads to joint stiffness, pain, and

Existem muitos tipos de manifestações da DECH. A pele é um sistema comum de órgãos afetada pela doença do enxerto contra hospedeiro. No quadro agudo, a apresentação típica pode ser uma erupção cutânea maculopapular fina que é eritematosa e pode ou não ser pruriginosa. No quadro crônico, observamos mais hiperpigmentação e esclerodermia, muito semelhante à esclerodermia autoimune. No trato GI, a DECH pode afetar qualquer parte da boca até o reto. Sintomas orais podem ser sensibilidade, falta de apetite, [e] diminuição de saliva. Você também pode apresentar cólicas abdominais, náuseas, vômitos, diarreia, perda de peso e má absorção. A DECH também afeta outros sistemas orgânicos, como o fígado, causando hepatite e icterícia. O sistema pulmonar é afetado, o que resulta em falta de ar. Os olhos podem ser afetados, o que pode causar síndrome do olho seco, também olhos secos e irritados. E as fáscias

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swelling. também podes ser afetadas, ocasionando rigidez articular, dor e inchaço.


Cutaneous GVHDCutaneous GVHDCutaneous GVHDCutaneous GVHD

This is a picture of acute cutaneous graft versus host disease evidenced by erythema in a macular rash that may or may not be pruritic.

Esta é uma imagem da doença do enxerto contra hospedeiro aguda cutânea evidenciada por eritema em uma erupção macular que pode ou não ser pruriginosa.


Hyperacute Cutaneous GVHDHyperacute Cutaneous GVHDHyperacute Cutaneous GVHDHyperacute Cutaneous GVHD

This is a picture of hyperacute cutaneous graft versus host disease. Hyperacute meaning the GVHD has occurred within the first 30 days after stem cell infusion. This is a very angry, red, painful rash the patient has experienced after the stem cell infusion

Esta é uma imagem de doença hiperaguda cutânea do enxerto contra hospedeiro . Hiperaguda significa que a DECH ocorreu nos primeiros 30 dias após a infusão de células-tronco. Este é uma erupção muito irritada, vermelha e dolorida que o paciente apresenta após a infusão de células-tronco

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Ocular GVHDOcular GVHDOcular GVHDOcular GVHD

This is an example of ocular graft versus host disease where the patient’s eye is very red, irritated, and injected [speaker intended to say “infected”].

Este é um exemplo de doença ocular do enxerto contra hospedeiro em que o olho do paciente fica muito vermelho, irritado e injetado [apresentador pretendia dizer "infectado"].


Oral GVHDOral GVHDOral GVHDOral GVHD

Oral graft versus host disease manifested by pain [and] redness in the oral mucosa. There are also can be changes on the hard palate and tongue.

A doença oral do enxerto contra hospedeiro manifesta-se por dor [e] vermelhidão na mucosa oral. Também pode haver mudanças no palato duro e na língua.

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DiagnosisDiagnosisDiagnosisDiagnosis

• Clinical

• Pathology

– Biopsy of the affected site and clinical presentation

• Diagnostic/radiographic data

– Lung involvement can be assessed by

pulmonary function tests and high resolution

computed tomography

The clinical diagnosis of graft versus host disease can be made by the history and physical examination, although biopsy to get a pathological diagnosis is also essential. Most commonly, we can easily do skin, liver, and bowel biopsies. For the lung, we typically rely on pulmonary function testing looking at residual volume and forced vital capacity. And we also use high-resolution CT scanning to assess any abnormalities within the lung parenchyma.

O diagnóstico clínico da doença do enxerto contra hospedeiro pode ser feito pela história clínica e pelo exame físico, apesar de a biópsia para se obter um diagnóstico patológico ser também essencial. Normalmente, podemos realizar facilmente biópsias de pele, fígado e intestino. Para o pulmão, normalmente contamos com testes de função pulmonar examinando o volume residual e a capacidade vital forçada. E também usamos tomografia de alta resolução para avaliar qualquer anormalidade no parênquima pulmonar.


GVHD TreatmentGVHD TreatmentGVHD TreatmentGVHD Treatment

• Systemic involvement

– Methylprednisolone @ 1-2 mg/kg initially then taper

• ~50% response rate

– Immunosuppression: tacrolimus

– Photopheresis

• Localized involvement

– Eyes - punctal plugs, steroid eye drops

– Mouth - dexamethasone mouth wash

– Skin - topical steroid cream, topical moisturizers

Treatment for graft versus host disease can either be systemic or localized depending on the extensiveness of the disease. If there is more than one organ system affected, high-dose steroids are given. This is given in the form of Medrol, at 1 to 2 mg/kg of the patient’s weight. Once the patient starts to respond in their clinical symptoms then the Medrol is tapered. There is about a 50% response rate when steroids are given up front. In addition to steroids, however, immunosuppression must also be given in the form of tacrolimus. Blood levels of tacrolimus must be monitored closely. Supratherapeutic levels can cause both neuro and renal toxicity. Subtherapeutic levels can cause inappropriate treatment and inappropriate response of the clinical symptoms. In addition to oral medications, a procedure called photophoresis can also be utilized for both skin and GI symptoms. In this setting, a patient is taken to the apheresis unit, their stem cells are pulled out like dialysis. The cells are injected with psoralen, which makes them sensitive to UV light. The cells are then zapped with UV light and then re-injected into the patient. In this setting,

O tratamento para a doença do enxerto contra hospedeiro pode ser sistêmico ou localizado, dependendo da extensão da doença. Se houver mais de um órgão afetado, são administradas doses elevadas de esteroides. São administrados na forma Medrol, a 1 a 2 mg/kg do peso do paciente. Depois que o paciente começa a responder em termos de sintomas clínicos, diminui-se o Medrol . Há uma taxa de resposta de cerca de 50% quando os esteroides são administrados no início. Contudo, além de esteroides, a imunossupressão também deve ser administrada na forma de tacrolimo. Os níveis sanguíneos de tacrolimo devem ser monitorados cuidadosamente. Os níveis supraterapêuticos podem causar toxicidade tanto neural quanto renal. Os níveis subterapêuticos podem causar o tratamento inadequado e resposta inadequada dos sintomas clínicos. Além de medicamentos por via oral, um procedimento chamado fotoforese também pode ser utilizado tanto para sintomas dérmicos quanto gastrintestinais. Neste cenário, o paciente é levado para a unidade de aférese, suas células-tronco são retiradas como na diálise. As células são injetadas com psoraleno,

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your goal is to try to get the patient off of the steroids as soon as possible. Photopheresis is given over several months, two to three times per week, until the symptoms have subsided. For localized treatment, particularly the eyes, mouth, and skin, it is easy to use either eye drops or mouthwash or topical creams.

o que as torna sensíveis à luz ultravioleta. As células são então bombardeadas com luz ultravioleta e reinjetadas no paciente. Neste cenário, o objetivo é tentar retirar os esteroides do paciente o mais rápido possível. A fotoforese é administrada por vários meses, duas a três vezes por semana, até que os sintomas tenham desaparecido. Quanto ao tratamento localizado, principalmente os olhos, boca e pele, é fácil o uso de colírio para os olhos ou enxágue bucal ou pomadas tópicas.


GVHD TreatmentGVHD TreatmentGVHD TreatmentGVHD Treatment

• Second line agents

– Mycophenolate mofetil

– Infliximab

– Cyclosporine

– Anti-thymoglobulin

– ~10% long term survival

In the event that steroids are not successful, there are second-line agents that patients can --- that can be used for patients. This includes mycophenolate mofetil also known as CellCept®, infliximab, which is mostly used for the GI tract, cyclosporine, and anti-thymoglobulin. All these regimens are successful as a second-line agent, but if patients do not respond to these second-line agents there is about 10% long-term survival.

No caso em que os esteroides não tenham êxito, há agentes de segunda linha que os pacientes podem --- que podem ser usados para os pacientes. São eles o micofenolato de mofetila, também conhecido como CellCept®, infliximabe, que é usado principalmente para o trato gastrintestinal, ciclosporina e antitimoglobulina. Todos estes regimes são bem-sucedidos como um agente de segunda linha, mas se os pacientes não respondem a esses agentes de segunda linha, a sobrevida em longo prazo é cerca de 10%.

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Goal of GVHD TreatmentGoal of GVHD TreatmentGoal of GVHD TreatmentGoal of GVHD Treatment

• Suppress immune reaction without suppressing graft

– Follow tacrolimus, cyclosporine level

• Improve quality of life

• Prevent superimposed infections

• Prevent secondary complications from high

dose steroids

– Diabetes

– Avascular necrosis

– Osteopenia

The goal of graft versus host disease treatment is to, number one; suppress the immune system without suppressing the graft. So, if a patient has a major flare of graft versus host disease, you have to get control of the immune response of the graft cells. You want to suppress the cells overactiveness, but you do not want to suppress the cells too much such that the patient may relapse. You need to follow the tacrolimus levels again because supratherapeutic or subtherapeutic levels can be detrimental. You also want to improve the patient’s quality of life. Sometimes, in some cases, patients have severe nausea, vomiting, weight loss, cachexia, bad skin rash, bad mouth pain, and so you want to control the symptoms, either again with systemic treatment or localized treatment. Because the patients will be immunocompromised with the immunosuppressive medication, patients must be prophylaxed against [speaker intended to say, “with”] antibiotics. Once again, you want to try to prevent or decrease the incidence of superimposed infections. You also would like to decrease the incidence of secondary complications from the high-dose steroids, namely diabetes, avascular necrosis of the hips or shoulders, and also osteopenia, and osteoporosis.

A meta do tratamento da doença do enxerto contra hospedeiro é, em primeiro lugar, suprimir o sistema imunológico sem suprimir o enxerto. Portanto, se um paciente tem uma manifestação grave da doença do enxerto contra hospedeiro, você precisa ter controle da resposta imunológica das células enxertadas. Você quer suprimir a superatividade das células, mas não quer suprimir demais as células para evitar a recidiva no paciente. Você precisa acompanhar os níveis de tacrolimo novamente porque os níveis supraterapêuticos ou subterapêuticos podem ser prejudiciais. Você também precisa melhorar a qualidade de vida do paciente. Às vezes, em alguns casos, os pacientes apresentam náusea severa, vômito, perda de pesa, caquexia, erupções cutâneas, dor bucal e, portanto, você precisa controlar os sintomas seja pelo tratamento sistêmico, seja pelo localizado. Uma vez que os pacientes terão a imunidade comprometida com o medicamento imunossupressor, os pacientes devem passar por profilaxia contra [palestrante pretendia dizer “com”] antibióticos. Novamente, você quer tentar prevenir ou diminuir a incidência de infecções superpostas. Você também quer diminuir a incidência de complicações secundárias das altas doses de esteroides, ou seja, diabete, necrose avascular dos quadris ou ombros e também osteopenia e osteoporose.

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Graft Failure/RejectionGraft Failure/RejectionGraft Failure/RejectionGraft Failure/Rejection

• Graft failure

– Primary – prolonged pancytopenia with bone

marrow aplasia

– Secondary – initial engraftment then subsequent

decline of peripheral blood counts and loss of

donor graft

• Graft rejection

– Recipient cells reject against graft (donor) cells

Another complication of stem cell transplant is graft failure or graft rejection. There are two types of graft failure. The first is primary graft failure. This occurs when the patient is given high-dose chemotherapy. The stem cells are infused, but the patient’s counts do not recover and hence the patient remains pancytopenic for several months --- for several weeks (excuse me). When assessing the bone marrow examination, the bone marrow biopsy itself would be aplastic. The second form of graft failure is secondary graft failure. This occurs when the patient does have initial engraftment, which means their counts do recover after the stem cell infusion. However, over the subsequent weeks, the blood counts slowly decline. When assessing the patient’s bone marrow or peripheral blood, you notice gradual decline in the amount of donor cells in the patient’s blood. This is called secondary graft failure. In contrast to graft failure, there is also graft rejection in which the patient is given high-dose chemotherapy, stem cells are infused, the patient’s counts recover, but when assessing the bone marrow or peripheral blood, the recovered counts are the patient’s and not the donor’s. And hence the patient has rejected the graft and there are no graft cells in the donor’s specimen --- (I am sorry) there are no graft cells in the patient’s bone marrow or peripheral blood.

Outra complicação do transplante de células-tronco é o fracasso do enxerto ou a rejeição do enxerto. Há dois tipos de fracasso de enxerto. O primeiro é o fracasso primário do enxerto. Ele ocorre quando o paciente recebe alta dose de quimioterapia. As células-tronco são injetadas, mas a contagem do paciente não se recupera e, portanto, o paciente permanece pancitopênico durante vários meses -- por várias semanas (desculpe). Ao avaliar o exame de medula óssea, a própria biópsia de medula óssea seria aplástica. A segunda forma de fracasso de enxerto é o fracasso de enxerto secundário. Ele ocorre quando o paciente tem um enxerto inicial, ou seja, a contagem se recupera após a infusão de células-tronco. Contudo, nas semanas seguintes, a contagem sanguínea diminui lentamente. Ao avaliar a medula óssea ou sangue periférico do paciente, você percebe um declínio gradual na quantidade de células do doador no sangue do paciente. Isto se chama fracasso de enxerto secundário. Ao contrário do fracasso de enxerto, há também a rejeição do enxerto, o paciente recebe alta dose de quimioterapia, a contagem do paciente se recupera, mas quando se avalia a medula óssea ou o sangue periférico, as contagens recuperadas são do paciente, não do doador. E, assim, o paciente rejeitou o enxerto e não há células enxertadas no espécime do doador --- (desculpe) não há células do enxerto na medula óssea ou sangue periférico do doador.

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Relapsed DiseaseRelapsed DiseaseRelapsed DiseaseRelapsed Disease

• Treatment

– Supportive care

– Reduction and discontinuation of

immunosuppression

– Chemotherapy

– Donor lymphocyte infusion

The final and almost worst complication is unfortunately relapsed disease. In this setting, there are still potential treatments for the patient. The patient can either choose to pursue supportive care and not receive any further treatment depending on how debilitated they are from their primary transplant. Another treatment is to reduce or discontinue the immunosuppression. So in the setting of relapse you can always taper or decrease the immunosuppression, i.e., the tacrolimus, and try to incite some graft versus host disease. If the patient is physically capable, you also can give chemotherapy by itself and see what kind of response you get in the patient’s disease.

A última complicação, e praticamente a pior, é, infelizmente, a recorrência da doença. Neste quadro, ainda há tratamentos potenciais para o paciente. O paciente tanto pode optar por procurar cuidados de apoio ou não receber outros tratamentos dependendo de seu nível de debilidade decorrente do transplante primário. Outro tratamento é reduzir ou interromper a imunossupressão. Portanto, no quadro de recorrência, você tem a opção de reduzir ou diminuir a imunossupressão, ou seja, o tacrolimo e tentar estimular um pouco a doença do enxerto contra hospedeiro. Se o paciente for fisicamente capaz, você também pode administrar apenas quimioterapia e ver qual a resposta que se obtém na doença do paciente.


Donor Lymphocyte Infusion (DLI)Donor Lymphocyte Infusion (DLI)Donor Lymphocyte Infusion (DLI)Donor Lymphocyte Infusion (DLI)

• T cell lymphocyte infusion given after allogeneic

transplant with or without chemotherapy

• No immunosuppression given prior to infusion

• Can induce strong graft versus tumor effect

• Can increase or produce graft versus host disease

• Indicated for

– Relapsed disease

– Progressive disease

– Residual disease

• Contraindicated

– Active graft versus host disease

The fourth and final treatment is called a donor lymphocyte infusion. A donor lymphocyte infusion or DLI is when you give T-cell lymphocytes to the recipients. This is either given with or without chemotherapy. The T-lymphocytes are collected from the donor without any growth factors or any other stimulation. The T-cells are infused into the recipient without any immunosuppression or no tacrolimus. You hope to incite a strong graft versus tumor effect, but you also can increase or produce graft versus host disease. The reason being, is again, you are giving T-lymphocytes without any immunosuppression. So the risk of graft versus host disease increases. This type of treatment is indicated in the relapsed disease setting, in [a] progressive disease setting, and in patients with residual disease after transplant. A DLI is absolutely contraindicated if the patient has active graft versus host disease. By giving a DLI to a patient with active graft versus host disease, you can incite fatal graft versus host disease.

O quarto tratamento, e final, chama-se infusão de linfócitos do doador. A infusão de linfócitos do doador, ou ILD, ocorre quando você administra linfócitos de células T aos receptores. Isto é feito com ou sem quimioterapia. Os linfócitos T são coletados do doador sem quaisquer fatores de crescimento ou outro estímulo. As células T são injetadas no receptor sem imunossupressores ou tacrolimo. Você espera estimular um forte efeito enxerto contra tumor, mas também aumentar ou produzir a doença do enxerto contra hospedeiro. Novamente, a razão é, você administra linfócitos T sem qualquer imunossupressor. Assim, aumenta o risco da doença do enxerto contra hospedeiro. Este tipo de tratamento é indicado no quadro de recorrência da doença, em [um] quadro de doença progressiva e em pacientes com doença residual após transplante. A ILD é totalmente contraindicada se a doença do enxerto contra hospedeiro no paciente for ativa. Ao administrar ILD a um paciente portador da doença ativa do enxerto contra hospedeiro, você pode estimular esta doença para que seja fatal.

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Late ComplicationsLate ComplicationsLate ComplicationsLate Complications

• Secondary malignancies

• Cirrhosis (multi-factorial, transfusions, toxicity of

prior chemotherapy, alcohol, hepatitis, GVHD)

• Late infections (CMV, fungus, encapsulated

bacteria)

• Post transplant EBV related lymphoproliferative

disease (PTLD)

In the late phase of transplant, there can be other complications outside of infections. This can include secondary malignancies, i.e., head and neck malignancies. You also can develop cirrhosis or other organ damage. And this can be multifactorial either from prior chemotherapy, transfusion, hepatitis from drugs, and also graft versus host disease. Again, late infections are critical, CMV infection, fungal infection, encapsulated bacteria, and also Epstein Barr related infections.

Na fase tardia do transplante, pode haver outras complicações além de infecções. Podem ser cânceres secundários, como, de cabeça e pescoço. Pode ocorrer cirrose ou outro dano ao órgão. E isto pode ser também multifatorial de antes da quimioterapia, transfusão, hepatite decorrente de drogas e também doença do enxerto contra hospedeiro. Novamente, as infecções tardias são fundamentais, infecção por CMV, infecção fúngica, bactéria encapsulada e também infecções relacionadas com Epstein-Barr.


Post Transplant CarePost Transplant CarePost Transplant CarePost Transplant Care

• Vaccinations

– Pneumococcal, influenza, tetanus, hepatitis B

– Given 1 year after autologous

– Given 6 months after cessation of immunosuppression

– No active infections

– No GVHD

• Assessment of chimerisms

– Quantitative analysis of donor cells

• Staging every 3 months for 1 year then 6 months for 2-3

years then annually

• Bone density and pulmonary function testing at 6 months

then as clinically indicated

In the post-transplant setting, you also want to make sure you re-vaccinate patients. Once patients are given their high-dose chemotherapy, they lose all antibodies of prior vaccinations and, hence, once they have no active infections, and are off immunosuppression, there is a re-vaccination schedule. This includes pneumococcal vaccination, influenza, tetanus, [and] hepatitis B. In the autologous setting, these vaccinations are given at one year after transplant. In the allogeneic setting, these vaccinations are given at least six months after discontinuation of the immunosuppression. Again, the patient can have no active infections and no active graft versus host disease. In addition, in order to assess how successful the transplant has been, you assess the chimerisms. Chimerisms are quantitative analysis of donor cells that can be assessed either via peripheral blood or bone marrow. Staging is done every three months post-transplant in the first year, and then every six months thereafter, on year two and three, and then annually. Bone densities and pulmonary function testing is also assessed at six months and then clinically as

No quadro pós-transplante, você também quer ter certeza de vacinar os pacientes novamente. Depois de receberem alta dose de quimioterapia, os pacientes perdem os anticorpos das vacinações anteriores e, portanto, quando não tiverem infecções ativas e não estiverem tomando imunossupressores, há um cronograma para nova vacinação. São elas as vacinas antipneumocócica, anti-influenza, antitetânica [e] anti-hepatite B. No quadro autólogo, estas vacinas são administradas um ano após o transplante. No quadro alogênico, estas vacinas são administradas pelo menos seis meses antes da interrupção da imunossupressão. Novamente, o paciente pode não apresentar infecções ativas e doença do enxerto contra hospedeiro. Além disso, de modo a avaliar o êxito do transplante, você precisa avaliar quimerismos. Quimerismos são análises quantitativas de células doadoras que podem ser avaliadas ou através do sangue periférico ou da medula óssea. O estadiamento é realizado a cada três meses após o transplante no primeiro ano e, depois, a cada seis meses no segundo e no terceiro ano e, depois, uma vez por ano. São avaliados

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indicated. também as densidades ósseas e a função pulmonar a cada seis meses e, depois, clinicamente, conforme indicado.


This is a diagram of the allogeneic transplantation in detail. The patient is given an ablative hematopoietic regimen. The first figure you will see denoted by A is the patient’s blood cells. The cells denoted by A with a subscript 1 are the leukemia cells. The patient again as stated above is given a preparative regimen. This B is denoted by the donor cells that are given to the patient. When assessing the patient, you note ---there is noted to be some cells denoted by B in the recipient. However, the patient is not full donor yet and there sometimes, a donor lymphocyte infusion is required, in addition to immunosuppression withdrawal, in order to incite complete donor chimera as evidenced by the last figure.

Este é um diagrama detalhado do transplante alogênico. O paciente recebe regime hematopoético ablativo. A primeira figura que você verá marcada por A são as células sanguíneas do paciente. As células marcadas por A com o 1 em subscrito são células leucêmicas. Novamente, o paciente, conforme mencionado acima, recebe regime preparatório. Este B é denotado pelas células doadoras que são administradas ao paciente. Ao avaliar o paciente, você nota --- observa algumas células denotadas por B no receptor. Contudo, o paciente não é um doador completo ainda e, às vezes, é necessária uma infusão de linfócitos do doador, além da retirada da imunossupressão para estimular uma completa quimera do doador, como mostrado na última figura.


ConclusionsConclusionsConclusionsConclusions

• Stem cell transplant is an option for treatment of

various hematologic malignancies

• Stem cells can be collected from donors, umbilical

cord blood or from the recipient

• Ablative or reduced intensity chemotherapy is

administered prior to stem cell transplant

• In addition to potential advantages of graft versus

tumor effect, various serious complications may

occur including graft versus host disease, organ

damage and graft rejection

In conclusion, stem cell transplant is an option for treatment for various hematologic diseases. Stem cells can be collected from donors, umbilical cord blood, or from the recipient, depending on which type of transplant the patient will receive. Ablative or reduced intensity chemotherapy is given prior to the stem cell transplant. In addition, there are potential advantages of graft versus tumor effect in the allogeneic setting. However, there are various serious complications that occur in the post-transplant setting to include graft versus host disease, organ damage, and graft failure. With all this being said, allogeneic transplants have the best chance of improving the patient’s overall survival, particularly in patients with relapsed disease who most likely will no longer respond to standard chemotherapy. Thank you very much for your time and attention. Please let us know if this presentation has been useful to you.

Concluindo, o transplante de células-tronco é uma opção para o tratamento de várias doenças hematológicas. As células-tronco podem ser coletadas de doadores, sangue do cordão umbilical ou do receptor, dependendo do tipo de transplante que o paciente receberá. A quimioterapia ablativa ou de intensidade reduzida é administrada antes da infusão das células-tronco. Além disso, há vantagens potenciais do efeito do enxerto contra tumor no quadro alogênico. Contudo, há diversas complicações graves que ocorrem no quadro do pós-transplante, como doença do enxerto contra hospedeiro, danos ao órgão e fracasso do enxerto. Após tudo isto, os transplantes alogênicos apresentam a melhor chance para melhorar a sobrevida geral do paciente, principalmente em pacientes com doença recorrente que, muito provavelmente, não mais respondem à quimioterapia padrão. Muito obrigado por seu tempo e atenção. Informe-nos se esta apresentação lhe foi útil.

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