1

PowerPoint Slides English Brazilian Portuguese Translation

Breast Cancer: Radiotherapy Treatment Approaches Video Transcript

Câncer de mama: abordagens do tratamento radioterápico Transcrição de vídeo

Professional Oncology Education Breast Cancer: Radiotherapy Treatment Approaches Time:43:04

Educação Profissional em Oncologia Câncer de mama: abordagens do tratamento radioterápico Duração:43:04

Wendy Woodward, M.D., Ph.D. Associate Professor Radiation Oncology The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Dra. Wendy Woodward, M.D., Ph.D. Professora associada Radiologia Oncológica MD Anderson Cancer Center – Universidade do Texas

Hello. My name is Wendy Woodward. I’m an Associate Professor on the Breast Section in the Department of Radiation Oncology at The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Today I’m going to talk about Radiation Therapy Approaches for Breast Cancer.

Olá. Eu sou Wendy Woodward. Sou professora da Divisão de Mama do Departamento de Radiologia Oncológica do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas. Hoje falarei sobre as abordagens da radioterapia no câncer de mama.

2

At the conclusion of this discussion, we anticipate that you would be able to highlight the role of radiation in breast cancer; specifically regarding patient selection as well as dose and technical issues; and discuss current topics in fractionation, volume, and technology.

Na conclusão desta discussão, prevemos que vocês possam destacar o papel da irradiação no câncer de mama, especificamente no que concerne à seleção de pacientes e assuntos técnicos e relacionados à dose, e discutir temas atuais sobre fracionamento, volume e tecnologia.

Across cancer subsites, the first principles of radiation are the same. Greater volume of disease requires greater dose for control. In prostate cancer, where commonly the disease is in place at the time of radiation, higher dose is needed than after a mastectomy or lumpectomy in radiation where you anticipate the only potential rem --- remaining disease is microscopic. Target the disease while sparing the normal tissue. This is obvious but critical. Don’t give more or less dose than required. Ideally, you would give 100% of your prescription dose to all off the desired tissue and no dose to any other tissue. And we’ll discuss approaches to try and optimize this goal. And, lastly, don’t miss.

Em vários subcentros de câncer, os primeiros princípios de irradiação são iguais. Doenças com maiores volumes exigem doses maiores para seu controle. No câncer de próstata, em que geralmente a doença está presente no momento da radiação, precisa-se de uma dose maior do que aquela após uma mastectomia ou nodulectomia, nas quais o esperado é que o remanescente da doença seja microscópico. Atingir a doença preservando o tecido normal. Isto é óbvio, mas é fundamental. Não administrar nem mais nem menos dose do que a necessária. Idealmente, administraríamos 100% da dose prescrita a todo o tecido em questão e nenhuma dose aos demais tecidos. Discutiremos abordagens para tentar e otimizar esta meta. E por fim, não errem [o alvo].

3

Radiation therapy has evolved over the --- the last few decades as you would expect. From the time that radiation therapy was first introduced into a clinical setting, treatment setup was fairly primitive. A linear accelerator, a Van de Graaff accelerator, a cobalt unit would be installed. And the patient would largely be positioned in front of it, occasionally without immobilization devices. And you had relatively limited control over the aperture that allowed radiation therapy to come from the generator to the patient. In the seventies, a major step forward was what’s called an asymmetric jaw, where now, asymmetric jaw is located in the head of the machine, allows you to generate an aperture which was not perfectly square. You could then put blocks into this to try and shape the field in the shape of the target you were trying to treat. This moved forward again with the addition of Cerrobend blocks, demonstrated here, where you could now actually generate irregular contours to target your tumor, and finally, more recently has moved forward into the development of what’s called a multileaf collimator. Also located in the head of the machine, the computer can drive individual leaves across the aperture opening to shape the opening or for radiation to emerge into the shape of the desired target. This can further be controlled by the computer to actually move dynamically as radiation is delivered, to change the intensity, modulate the intensity of the radiation therapy, a technique known at IMRT. We’ve come a long way.

A radioterapia vem se desenvolvendo nas últimas décadas como era de se esperar. Desde a introdução da radioterapia no ambiente clínico, o arranjo terapêutico era bastante primitivo. Seria instalado um acelerador linear, um acelerador Van de Graaff, uma unidade de cobalto. Em grande parte, o paciente seria posicionado à frente do aparelho, de vez em quando sem dispositivos de imobilização. E o controle que dispúnhamos sobre a abertura que permitia a irradiação passar do gerador ao paciente era relativamente limitado. Nos anos setenta, um importante passo à frente foi o que se chamou “maxilar assimétrico”, o que, agora, é localizado na cabeça da máquina e possibilita gerar uma abertura que não era perfeitamente quadrada. Nele podiam ser colocados blocos para testar e dar forma ao campo que coincidisse com a forma do alvo que se queria atingir. Um novo avanço alcançado foi com a adição de blocos de Cerrobend, demonstrado aqui, com o que podíamos realmente gerar contornos irregulares para atingir o tumor e, finalmente, mais recentemente, o avanço no desenvolvimento do denominado colimador multilâminas. Também localizado na cabeça da máquina, o computador pode direcionar lâminas individuais através da abertura para conformá-la ou para a radiação emergir na forma do alvo desejado. Isso pode ser ainda mais controlado pelo computador para mover dinamicamente enquanto a irradiação está sendo emitida, para mudar a intensidade, modular a intensidade da terapia de irradiação, uma técnica denominada IMRT. Progredimos muito.

4

In 2D planning, before the integration of CT scanning into radiation treatment planning, patients arrived for radiation therapy planning at what was called a simulation. This was usually done on a fluoroscopic simulator, and x-rays and bony anatomy were used to determine the target. And the apertures in the radiation accelerator were set. And blocks were drawn on x-ray images. Subsequently, a single plane contour of the anatomy was designed and at the mid plane of the field, the dose would be estimated or calculated by hand, generating a relatively rudimentary but accurate description of the dose across the tissue in that plane.

No planejamento 2D, antes da integração da TC com o planejamento do tratamento radioterápico, os pacientes chegavam para o planejamento da radioterapia no que nesse então era chamado “simulação”. Normalmente, isso era feito em um simulador com fluoroscopia e, para determinar o alvo, eram utilizadas radiografias e estruturas ósseas. As aberturas no acelerador de irradiação eram fixadas e os blocos eram desenhados nas imagens de radiografia. Subsequentemente, um único contorno plano da estrutura anatômica era projetado e no plano central do campo, a dose seria estimada ou calculada à mão, gerando uma descrição relativamente rudimentar, mas precisa da dose através do tecido nesse plano.

The integration of CT scanning in the nineties, however, developed a much more accurate means of modeling the dose throughout the entire tissue targeted, and as a result, the ability to homogenize the dose, to generate that ideal 100% isodose line for your prescription was improved dramatically. Also the ability to limit dose in normal tissues that are not intended to be irradiated was improved dramatically. You can use the planning system now to model dose clouds that are excess dose. That are [a] consequence of physics that are not intended. You can block these out with a technique called field-in-field, and ultimately visualize the modeling of the dose throughout the breast to determine whether you’ve generated a relatively homogenous 100% dose plan with minimal hot spots. This is desirable to minimize the toxicity to the skin and other normal tissues.

Nos anos 90, contudo, com a integração da varredura da TC, desenvolveram-se meios muito mais precisos de modelagem da dose por todo o tecido alvo e, como resultado, a capacidade de homogeneizar a dose, de gerar aquela linha de isodose ideal de 100% da prescrição, melhorou drasticamente. Também a capacidade de limitar a dose em tecidos normais, os quais não se pretendiam irradiar, teve uma melhora radical. Agora, podemos usar o sistema de planejamento para modelar nuvens de doses que estão em excesso. Isso é [uma] consequência da física que não tinha sido prevista. Podemos bloqueá-los com uma técnica chamada “field in field” e, basicamente, visualizar a modelagem da dose através da mama para determinar se foi gerado um planejamento dosimétrico relativamente homogêneo de 100% com um mínimo de áreas irradiadas. Isto é desejável para minimizar a toxicidade da pele e outros tecidos normais.

5

The benefit of radiation therapy has been clearly demonstrated again and again in numerous randomized trials. The Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group is a group which takes the individual data from randomized trials which have been co --- conducted and pools them together to try and look broadly at the benefit of different cancer therapies including radiation therapy. Here you can see the primary outcome of this analysis for radiation therapy, which is that the benefit is relative to the risk. Here, in comparisons where the risk of local recurrence, that’s a recurrence in a treated area with radiation that might have been prevented by radiation if you had received it, a low risk of recurrence locally translates into virtually no benefit in overall survival. But amongst patients who have a high risk of failing in the local area that might be treated by radiation to prevent it, when you give radiation, the local failure risk is dramatically reduced and this translates into an overall survival benefit. As such, what is critical in patient selection, of course, is determining what is an individual patient’s risk of local recurrence? And as such, what is the likelihood that they would have an overall survival benefit from the application of radiation?

O benefício da radioterapia foi demonstrado claramente várias vezes em muitos estudos clínicos randomizados. O Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group é um grupo que coleta dados individuais de estudos clínicos randomizados, que foram realizados, e os reúne para testar e olhar de maneira ampla o benefício de diferentes terapias antineoplásicas que incluem a radioterapia. Aqui vocês podem ver o resultado primário desta análise para a radioterapia e que indica que o benefício é relativo ao risco. Aqui, em comparações em que o risco da recidiva local, isto é, a recidiva em uma área tratada com irradiação que talvez tivesse sido evitada por irradiação se o paciente a tivesse recebido, um baixo risco de recidiva local que praticamente não se traduz em nenhum benefício de sobrevida global. Mas entre pacientes de alto risco de falha na área local que talvez seja tratada por irradiação para evitá-la, quando se administra a irradiação, o risco local de falha é reduzido drasticamente e isto significa um benefício de sobrevida global. Como tal, o essencial na seleção de pacientes, naturalmente, é determinar o risco de recidiva local em um paciente específico. E como tal, saber qual a probabilidade de receberem algum benefício de sobrevida global da aplicação de irradiação.

Let’s begin then by going through the stages of breast cancer therapy with regard to radiation therapy selection and targeting. For ductal carcinoma in situ, breast conserving therapy is an option for many patients with relatively small disease that can be resected completely. Successful breast preservation for ductal carcinoma in situ requires, of course, careful patient selection with high quality mammography to determine whether or not all of the disease can be encompassed in a lumpectomy. Careful correlation of the mammographic and pathologic findings is required and careful assessment of the pathologic margins of the tumor excision contribute to successful breast conserving therapy for ductal carcinoma in situ.

Comecemos passando pelos estádios do câncer de mama com referência à seleção e ao alvo da radioterapia. No carcinoma ductal in situ, o tratamento conservador da mama é uma opção para muitas pacientes com lesão relativamente pequena que possa ser dissecada completamente. A conservação bem-sucedida da mama no carcinoma ductal in situ exige, é claro, a seleção cuidadosa da paciente por meio de mamografia de alta qualidade para determinar se com uma nodulectomia é possível englobar toda a lesão. A correlação cuidadosa dos achados de mamografia e patologia é necessária, e a avaliação cuidadosa das margens patológicas da excisão do tumor contribui ao sucesso do tratamento conservador da mama no carcinoma ductal in situ.

6

There have been numerous prospective randomized trials comparing lumpectomy plus or minus radiation therapy for ductal carcinoma in situ. And I’m going to focus on the data from one of the larger studies, the NSABP B-17.

Em muitos estudos clínicos prospectivos randomizados foi comparada a nodulectomia com ou sem radioterapia no carcinoma ductal in situ. Eu me concentrarei nos dados de um dos maiores deles, o NSABP B-17.

This is a trial that demonstrated by comparing lumpectomy plus or minus radiation that radiation reduced the risk of subsequent ipsilateral breast events by approximately 50%. The reduction was relatively similar in both DCIS and invasive recurrence with a total reduction from 27% to 12%. There was no difference in other first events including metastasis suggesting that the benefit here in adding radiation is preventing a second local failure which then would require a mastectomy. There is no benefit in overall survival with the use of radiation therapy for ductal carcinoma in situ.

Neste estudo foi demonstrado que, ao comparar a nodulectomia com ou sem irradiação, a irradiação reduziu o risco de eventos de mama ipsilateral subsequentes em aproximadamente 50%. A redução foi relativamente semelhante tanto no CDIS como em recidivas invasivas com uma redução total de 27% a 12%. Não houve nenhuma diferença em outros primeiros eventos, incluindo metástases, sugerindo que o benefício obtido ao incluir a irradiação é a prevenção de uma segunda falha local que, nesse caso, exigiria uma mastectomia. Não há nenhum benefício na sobrevida global com o uso de radioterapia no carcinoma ductal in situ.

7

The conclusions from all of these studies, which we don’t --- have not presented all of the data from, are that randomized trials support radiation therapy after a lumpectomy for ductal carcinoma in situ. There’s an overall low incidence of invasive disease and there’s no clear subset who doesn’t benefit. Retrospective studies have suggested that there is an ability to detect or determine patients who are, in fact, good risk DCIS patients with a low risk of recurring even without radiation therapy. And, in general, these patients are felt to be patients with small, low grade disease, and widely negative margins. Several studies have attempted to assess whether or not observation would be feasible in this cohort. The RTOG had a randomized study for DCIS that met these criteria, randomizing to observation or radiation therapy. It unfortunately closed early due to poor accrual. Nevertheless, the results have been reported and in the observation arm only 6.4% of recurrences were noted. This was significantly reduced by radiation to 1%. As has been seen in almost every radiation study, the local recurrence rate is reduced. The question is whether or not 6.4% is a significant enough risk to merit radiation for every patient in this category. Another option for patients with low risk DCIS is potentially partial breast irradiation therapy which we’ll discuss later. These patients had been eligible for the RTOG trial 04-13, comparing partial breast irradiation to whole breast irradiation. But that study is now closed to these good risk patients. And we will have to await the results of these trials to fully know the outcome. At any rate it’s reasonable to consider radiation therapy and to bal --- balance the risks and benefits as well as the patient preference in the setting of good bene --- good risk DCIS.

As conclusões de todos estes estudos, dos quais não apresentamos todos os dados, são que os estudos clínicos randomizados corroboram o uso de radioterapia após a nodulectomia no carcinoma ductal in situ. A incidência global de doença invasiva é baixa e não há nenhum subgrupo bem definido que não se beneficie. Os estudos retrospectivos sugeriram que existe a capacidade de detectar ou determinar as pacientes que, de fato, apresentem bom risco para CDIS de baixo risco de recidiva mesmo sem radioterapia. E, em general, estas pacientes parecem ser acometidas de lesões pequenas, de baixo grau e margens amplamente negativas. Vários estudos tentaram avaliar a viabilidade da observação nesta coorte. O RTOG tinha um estudo randomizado para o CDIS que cumpria esses critérios, selecionando aleatoriamente para observação ou radioterapia. Infelizmente foi encerrado precocemente por número insuficiente de participantes. Não obstante, os resultados foram relatados e no grupo de observação somente 6,4% de recidivas foram detectadas. Esse valor foi reduzido significativamente a 1% pela irradiação. Como foi visto em quase todos os estudos de irradiação, a taxa de recidiva local diminuiu. O problema é se 6,4% é um risco suficientemente significativo para que cada paciente receba irradiação nesta categoria. Outra opção para pacientes de baixo risco para CDIS é a radioterapia parcial da mama, que discutiremos depois. Estas pacientes tinham se qualificado para participar no estudo RTOG 04-13, em que se comparou a irradiação parcial da mama com a irradiação total da mama. Mas esse estudo agora não aceita pacientes de bom risco. E para saber completamente o desfecho desses estudos clínicos teremos que esperar pelos resultados. De qualquer forma, é razoável considerar a radioterapia e pesar os riscos e os benefícios, bem como a preferência da paciente na condição de bom risco para CDIS.

8

Moving on then to radiation treatment for early stage invasive disease.

Passando para a radioterapia na doença invasiva em estádio inicial.

Again, there are num --- numerous randomized trials looking at the role of radiation therapy after a lumpec --- a lumpectomy in early stage invasive breast cancer. Here is a list of the trials comparing modified radical mastectomy to breast conserving treatment for early stage invasive disease. And one of the most important findings from all of these studies is that there is no difference in overall survival having breast conserving therapy versus a mastectomy. So it’s a very reasonable option for patients for whom breast conserving treatment is feasible.

Novamente, há muitos estudos clínicos randomizados que pesquisam o papel da radioterapia depois de uma nodulectomia no câncer de mama invasivo em estádio inicial. Esta é uma lista dos estudos clínicos em que se comparou a mastectomia radical modificada com o tratamento para conservação da mama na doença invasiva em estádio inicial. Um dos achados mais importantes de todos estes estudos é que não há diferença na sobrevida global com tratamento de preservação da mama ou com mastectomia. Então é uma opção bem razoável para pacientes para quem o tratamento de conservação de mama é viável.

9

One of these studies, the NSABP B-06, we’ll go over in detail. This was a large prospective randomized trial comparing modified radical mastectomy to lumpectomy plus radiation as well as to lumpectomy alone. Eighteen hundred women were enrolled and the trial has a long follow-up. The eligibility were patients who had invasive tumors 4 cm or less. And they had negative margins which by the NSABP was defined as no tumor on ink. The radiation dose was 50 Gray. They did not receive a boost, an additional dose of radiation to the scar or tumor bed which has been shown to further improve local control in randomized studies.

Repassaremos com detalhes um desses estudos, o NSABP B-06. Este é um estudo prospectivo, randomizado, com um grande número de participantes em que se comparou a mastectomia radical modificada com a nodulectomia mais irradiação, bem como só a nodulectomia. Foram inscritas 1800 mulheres, e o estudo conta com um longo período de acompanhamento. Para se qualificar, as pacientes tinham que apresentar tumores invasivos de até 4 cm e terem margens negativas que, pelo NSABP, foram definidas como nenhum tumor sendo marcado com tinta nanquim. A dose de irradiação foi de 50 Gy. Elas não receberam reforço (dose adicional de radiação à cicatriz ou leito tumoral que foi demonstrado melhorar o controle local em estudos randomizados).

Here are the overall survival results clearly demonstrating absolutely no difference in breast conserving therapy compared to modified radical mastectomy in terms of overall survival.

Estes são os resultados de sobrevida global que demonstram claramente não haver diferença de sobrevida global entre o tratamento conservador da mama e a mastectomia radical modificada.

10

The conclusions from all of the randomized trials are that there is no evidence that modified radical mastectomy offers a better outcome. It’s important, of course, to involve patients in the decision making process. And appropriate candidates should be offered breast conserving treatment. Appropriate candidates are, of course, people whose tumor can be completely encompassed by a good quality surgery and people who are candidates for radiation therapy. Worldwide breast conserving treatment remains underutilized.

A conclusão de todos os estudos clínicos randomizados é de não haver evidência de que a mastectomia radical modificada ofereça um melhor resultado. É importante, naturalmente, que os pacientes participem do processo de tomada da decisão. E para as candidatas adequadas, o tratamento conservador da mama deve ser oferecido. Candidatas adequadas são, naturalmente, pessoas cujo tumor possa ser completamente englobado por uma cirurgia de boa qualidade e serem candidatas a radioterapia. O tratamento conservador da mama continua sendo subutilizado em todo o mundo.

After these trials were completed a reasonable question was, “If it’s feasible to do a lumpectomy and radiation instead of a mastectomy, would it be feasible to do just the lumpectomy?” “Do we really need to add radiation?” Several randomized trials have compared lumpectomy with axillary lymph node dissection plus or minus radiation therapy and the results have been consistent. Without radiation there are higher rates of local recurrence. And the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative data we discussed earlier has demonstrated that in the setting of high local recurrence rates, the overall survival is worse.

Após a conclusão desses estudos clínicos, seria razoável perguntar se é viável fazer nodulectomia e irradiação ao invés de mastectomia, se é viável fazer somente a nodulectomia. Devemos mesmo incluir a irradiação? Vários estudos clínicos randomizados compararam a nodulectomia com dissecção de linfonodos axilares com ou sem radioterapia e os resultados concordaram. Sem irradiação, aumentam os índices de recidiva local. E os dados do Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group que discutimos antes, demonstraram que, em situações de altos índices de recidiva local, a sobrevida global piora.

11

Here are the results from the NSABP B-06 trial comparing specifically lumpectomy alone to lumpectomy plus radiation, demonstrating significantly increased local failure without radiation.

Estes são os resultados do estudo NSABP B-06, em que se comparou especificamente a nodulectomia sozinha com a nodulectomia mais irradiação, e foi demonstrado que, na ausência de irradiação, há aumento significativo de falha local.

The next question which was asked was, “Whether or not systemic treatment could replace radiation therapy?” “Could tamoxifen or chemotherapy make radiation unneeded?” In the NSABP B-06 trial the patients who had surgery had chemotherapy. In a Scottish randomized trial patients had surgery and tamoxifen. In the NSABP B-21 patients also had surgery and tamoxifen. And I’ll highlight this trial again as these were patients selected for their particularly small tumors and node negative status. Again, even in these patients the results were high local recurrences without radiation.

A seguinte pergunta formulada foi se o tratamento sistemático poderia substituir a radioterapia. O uso do tamoxifeno ou da quimioterapia poderiam tornar desnecessária a irradiação? No estudo NSABP B-06, as pacientes que foram operadas receberam quimioterapia. Em um estudo randomizado da Escócia, as pacientes foram operadas e receberam tamoxifeno. No estudo NSABP B-21, as pacientes também foram operadas e receberam tamoxifeno. Eu destacarei este estudo novamente, pois estas pacientes foram selecionadas porque seus tumores eram especialmente pequenos e com linfonodos negativos. Novamente, mesmo nestas pacientes os resultados evidenciaram altas recidivas locais sem a irradiação.

12

Moving on to the next question, then. --- [Oh, I’m sorry] --- First, we’ll discuss the results from these trials. Here are the absolute numbers. Surgery plus chemotherapy, for the NSABP B-06 trial, 41% versus 5% local failure when you’ve added radiation therapy. Twenty-three local failures versus four, in the Scwa --- Scottish trial. And in the NSABP B-21, small tumors, node negative patients, 17% local failure rate without adjuvant treatment, 9% with tamoxifen alone, and 3% in the patients who had tamoxifen and radiation. Once again demonstrating that even in carefully selected patients there is a clear benefit to radiation therapy.

Passemos à próxima pergunta, então. ... [Oh, desculpem]... Primeiro, discutiremos os resultados destes estudos clínicos. Estes são os números absolutos. Cirurgia mais quimioterapia, para o estudo NSABP B-06, 41% comparado com 5% de falha local quando se incluía a radioterapia. Vinte e três falhas locais versus quatro, no estudo da Escócia. E no NSABP B-21, pacientes com tumores pequenos, linfonodos negativos, 17% de taxa de falha local sem tratamento adjuvante, 9% só com tamoxifeno e 3% nas pacientes que receberam tamoxifeno e irradiação. Demonstrando outra vez que, mesmo em pacientes cuidadosamente selecionadas, há um benefício evidente com a radioterapia.

Several other trials have attempted to ask this question: “Could you s --- could you identify specific subgroups who truly have favorable outcomes without radiation therapy?” Two of these tri --- trials are the Joint Center for Radiation Therapy Study and the Swedish Trial. The Joint Center for Radiation Therapy Study was a prospective single arm study of T1 tumors with a median of 9 mm, all with at least a centimeter margin. The median age here was 67. These are largely postmenopausal patients with low risk of recurrence. The Swedish Trial was a randomized Phase III trial with over a thousand patients enrolling, similar to NSABP B-21, patients with small tumors and node negative disease.

Vários outros estudos tentaram formular esta pergunta: “Seria possível identificar subgrupos específicos que verdadeiramente produzam resultados favoráveis sem radioterapia?” Dois desses estudos clínicos são o Estudo do Centro Conjunto de Radioterapia e o Estudo Sueco. O Estudo do Centro Conjunto de Radioterapia é um estudo prospectivo de um único grupo de tumores T1 com mediana de 9 mm, todos com margem mínima de 1 cm. A idade mediana era de 67 anos. Na maioria, eram pacientes na pós-menopausa com baixo risco de recidiva. O Estudo Sueco é um estudo randomizado de fase III com mais de mil pacientes inscritas, semelhante ao NSABP B-21, pacientes com tumores pequenos e linfonodos negativos.

13

Once again, these demonstrated that radiation is still appropriate after lumpectomy even for these favorable groups. The Joint Center study stopped early for predefined stopping roles with a 16% local failure, approximately 4.2% a year. The Swedish trial had a similarly high five-year local recurrence rates in the no radiation arm, 14 versus 4%.

Outra vez, eles demonstraram que a irradiação ainda é adequada após a nodulectomia, mesmo para estes grupos favoráveis. O estudo do Centro Conjunto foi encerrado prematuramente por regras de encerramento com falha local de 16%, aproximadamente, 4,2% por ano. O estudo da Escócia apresentou taxas semelhantes de recidiva local em 5 anos no grupo sem irradiação, 14% versus 4%.

One group where a randomized trial has suggested that the absolute benefit of radiation therapy is potentially low enough that it could be omitted is for women over 70 with favorable tumors. And I’ll present the data from Dr. Hughes’ trial of lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women over 70 years of age with early breast cancer.

Um grupo em que um estudo randomizado tinha sugerido que o benefício absoluto da radioterapia era potencialmente bastante baixo e que podia ser omitida era para mulheres maiores de 70 anos acometidas de tumores favoráveis. Eu apresentarei os dados do estudo do Dr. Hughes que comparou a nodulectomia + tamoxifeno com ou sem irradiação em mulheres com mais de 70 anos de idade com câncer de mama em estádio inicial.

14

It’s important to highlight the eligibility and actual enrollment for this trial. These are all patients who were over 70. Almost 100% of them had ER-positive tumors and almost 100% of them similarly had T1 tumors, tumors less than 2 cm.

É importante destacar a qualificação e inscrição real [das pacientes] neste estudo. Todas as pacientes tinham mais de 70 anos de idade. Quase 100% delas apresentaram tumores positivos para ER e quase 100% delas tinham, similarmente, tumores T1, tumores com menos de 2 cm.

Here, you can see as in virtually every radiation study, that the absolute reduction in local recurrence with radiation was significant. It is, nevertheless, a small absolute benefit. At five years, the difference was 4% without radiation and 1% with radiation. While these numbers continue to increase, as you would expect with additional follow-up, the argument has been made that this is not a significant enough benefit to merit radiation therapy in all women.

Aqui, vocês podem ver como em praticamente todos os estudos de irradiação a redução absoluta da recidiva local com irradiação foi significativa. Contudo, o benefício absoluto é pequeno. Em cinco anos, a diferença foi de 4% sem irradiação e 1% com irradiação. Enquanto estes números continuam a aumentar, como seria esperado com mais acompanhamentos, foi argumentado que o benefício não é o suficientemente significativo para indicar a radioterapia para todas as mulheres.

15

Radiation did not improve overall survival, as you might expect, from a small absolute benefit in local recurrence.

A irradiação não melhorou a sobrevida global, como seria esperado, por um benefício absoluto pequeno na recidiva local.

And as a result treatment options for low risk elderly patients include observation. Of course, you should take into consideration individual patient factors, comorbid status, and life expectancy. Standard radiation therapy is still an option as these patients clearly have a benefit in local failure with radiation. And several other options might be considered in this low risk cohort. One is altered fractionation, which I’ll talk about now and is not limited, of course, to low risk elderly patients but has been studied in early stage invasive disease for patients of all ages, as well as partial breast irradiation, still considered by some to be investigational. But in which elderly patients with low risk disease would be considered good candidates based on consensus conference statements.

Como resultado, as opções de tratamento para pacientes idosas de baixo risco incluem a observação. Naturalmente, devemos levar em consideração fatores individuais das pacientes, condição de comorbidade e expectativa de vida. A radioterapia padrão é ainda uma opção, pois estas pacientes se beneficiam claramente em termos de falha local com a irradiação. E, talvez, várias outras opções sejam consideradas nesta coorte de baixo risco. Uma seria a alteração do fracionamento, sobre o que falarei agora, e não se limita, obviamente, a pacientes idosas de baixo risco, mas foi estudada em doenças invasivas em estádio inicial em pacientes de todas as idades, bem como a irradiação parcial da mama, ainda considerada por alguns como experimental. Mas em que pacientes idosas com doença de baixo risco seriam consideradas boas candidatas com base em declarações de consenso emitidas em congressos.

16

So there were two fractionation studies that asked the question, “If whole breast irradiation is a benefit, could we do it more conveniently?” “Do patients really need five or six weeks of whole breast irradiation?” Both --- both Canada and the UK have done studies to investigate this. And I’ll present here the Canadian data. This was a randomized trial of breast irradiation schedules after lumpectomy for women with lymph node-negative breast cancer. This was a randomized Phase III study. And it compared 16 fractions of radiation to 25 re --- fractions of radiation. Importantly, biologically, when you give more dose per fraction, you anticipate having a higher biologic effect. And so it’s reasonable to imagine that these are potentially equivalent fractionation studies. Similarly, biologically you expect that when you increase the dose per fraction, that you increase the risk of late effects. And this was really the expectation and question in this trial, “Would you have increased late effects for trying to be more convenient?” The authors studied local regional recurrence, disease free survival, and overall survival, and found the efficacy to be absolutely equivalent.

Houve dois estudos de fracionamento que perguntaram: “Se a irradiação de toda a mama é um benefício, poderíamos aplicá-la de forma mais conveniente?” “As pacientes precisam mesmo de cinco ou seis semanas de irradiação de toda a mama?” Tanto o Canadá quanto o Reino Unido realizaram estudos para pesquisar essa questão. E eu apresentarei aqui os dados canadenses. Este é um estudo randomizado de programas de irradiação da mama após nodulectomia para mulheres com câncer de mama com linfonodos negativos. Este é um estudo randomizado de fase III. Nele foram comparadas 16 frações de irradiação com 25 frações de irradiação. O importante do ponto de vista biológico é que, quando se administram maiores doses por fração, prevê-se um maior efeito biológico. Por isso, é razoável imaginar que estes são estudos de fracionamento potencialmente equivalentes. Da mesma forma, esperamos do ponto de vista biológico que, ao se aumentar a dose por fração, aumenta-se o risco de efeitos tardios. E esta era, verdadeiramente, a expectativa e a pergunta neste estudo: “Teríamos aumentos nos efeitos tardios por tentar ser mais conveniente?” Os autores estudaram a recidiva locorregional, a sobrevida sem doença e a sobrevida global e descobriram que a eficácia era completamente equivalente.

Importantly, cosmesis was not different. And this is a feasible standard of care option for women who were eligible for this trial. And in our practice we particularly offer this to postmenopausal women for whom we expect to have relatively low risk disease and great cosmetic outcome with this approach. To conclude then regarding radiation after lumpectomy, breast conservation therapy should be offered to all eligible patients. All breast conservation patients should get radiation with the possible exception of observation for elderly women with low risk disease. I haven’t discussed the role for targeted therapy to the supraclavicular fossa or the internal mammary lymph nodes. But consensus statements based on the available data regarding local recurrence have all suggested that patients with four or more nodes positive in the axilla need supraclavicular radiation in addition to breast radiation.

O importante é que não houve diferença no resultado estético. E esse é um padrão de cuidados viável para mulheres que se qualificam para participar desse estudo. Em nosso consultório, o oferecemos especialmente a mulheres na pós-menopausa para quem esperamos que sua doença seja de risco relativamente baixo e um resultado estético muito bom com esta abordagem. Para concluir o tema concernente à irradiação após a nodulectomia, o tratamento conservador da mama deve ser oferecido a todas as pacientes que se qualificarem. Todas as pacientes com conservação de mama devem receber irradiação com a possível exceção da observação para mulheres idosas com doença de baixo risco. Eu ainda não discuti a importância da terapia dirigida à fossa supraclavicular ou aos linfonodos mamários internos. Mas declarações de consenso com base nos dados disponíveis de recidiva local sugeriram

17

que pacientes com quatro ou mais linfonodos axilares positivos precisam de irradiação supraclavicular além da irradiação da mama.

And a recent trial has further added data to suggest why this is important and in what group of patients. The NCIC-CTG MA.20 trial recently reported on a randomized study comparing low risk, largely patients with one to three positive nodes, intact breasts, post-lumpectomy patients for the treatment of whole breast irradiation versus whole breast irradiation plus regional nodal irradiation. These are patients stratified by the number of axillary nodes that were removed, the number of nodes positive, the type and --- and administration of chemotherapy, and endocrine therapy.

E um estudo recente, mais dados foram adicionados para sugerir por que isso é importante e em que grupo de pacientes. O estudo NCIC-CTG MA.20 relatou recentemente sobre um estudo randomizado em que foram comparadas pacientes de baixo risco, em grande parte, com um a três linfonodos positivos, mamas intactas, pacientes de pós-nodulectomia para o tratamento de irradiação de toda a mama versus irradiação de toda a mama + irradiação de linfonodos regionais. Estas são pacientes estratificadas segundo o número de linfonodos axilares que foram retirados, o número de linfonodos positivos, o tipo e a administração de quimioterapia e terapia endócrina.

To be eligible, you had to have node-positive disease or high risk node-negative disease. And you had to be treated with breast conservation surgery with clear margins and have a sentinel lymph node biopsy or axillary lymph node dissection, all negat --- all node-negative patients were treated with a Level 1 or 2 --- 1 and 2 axillary dissection.

Para se qualificar, a paciente tinha que apresentar doença com linfonodos positivos ou doença de alto risco com linfonodos negativos. E tinha que ser tratada com cirurgia conservadora de mama com margens livres e ser submetida à biópsia de linfonodo sentinela ou dissecção de linfonodo axilar. Todas as pacientes com linfonodos negativos eram tratadas com dissecção axilar nível I ou II.

18

This is an example of the fields for a patient treated with regional nodal irradiation. The dose to the regionally nodes was 45 Gray in 25 fractions. And the radiation fields encompassed the internal mammary lymph nodes in the first, second, and third intercostal space and the supraclavicular lymph nodes as well as the Level 3 axilla.

Este é um exemplo dos campos para uma paciente tratada com irradiação de linfonodos regionais. A dose para os linfonodos regionais era de 45 Gy em 25 frações. E os campos de irradiação englobaram os linfonodos mamários internos no primeiro, segundo e terceiro espaços intercostais e os linfonodos supraclaviculares, bem como o axilar nível III.

Here are the results. Somewhat surprisingly, disease fee --- free survival was significantly improved in this cohort by the addition of regional nodal irradiation with a hazard ratio of 0.67.

Estes são os resultados. De certa forma surpreendente, a sobrevida sem doença melhorou significativamente nesta coorte pela inclusão de irradiação dos linfonodos regionais com uma razão de risco de 0,67.

19

As you would expect, as been demonstrated in virtually every radiation trial, the risk of local recurrence was significantly reduced by radiation to the regional nodal beds, going from 5.2% for whole breast irradiation alone to 3.2% for whole breast irradiation plus regional nodal irradiation. One of the interesting findings in this trial is that the disease free survival benefit is actually larger than the prevention of local recurrence. And this biology has yet to be fully explained.

Como seria esperado e como foi demonstrado em praticamente todos os estudos clínicos de irradiação, o risco de recidiva local foi significativamente reduzido pela irradiação dos leitos linfonodais regionais, baixando de 5,2% para a irradiação de toda a mama a 3,2% para a irradiação de toda a mama + irradiação de linfonodos regionais. Um dos resultados interessantes deste estudo é que os benefícios da sobrevida sem doença são de fato maiores dos que a da prevenção de recidiva local. E esta biologia ainda tem de ser completamente explicada.

Nevertheless, the conclusions are that regional nodal irradiation in addition to whole breast irradiation increased the disease free survival at five years, with effects seen both on locoregional recurrence and distant recurrence. A regional nodal irradiation, as you might expect, was associated with an increase in radiation pneumonitis and lymphedema.

Não obstante, as conclusões são: que a irradiação do linfonodo regional somada à irradiação de toda a mama aumentou a sobrevida sem doença em cinco anos, com efeitos observados tanto na recidiva locorregional quanto na recidiva a distância, e que a irradiação dos linfonodos regionais, como seria esperado, esteve associada ao aumento [dos índices] de pneumonite e linfedema por irradiação.

20

The implications are that women with node-positive breast cancer who are treated with adjuvant systemic therapy and whole breast irradiation following breast conserving surgery might be --- might benefit from regional nodal irradiation.

A inferência é que mulheres com câncer de mama com linfonodos positivos tratadas com terapia adjuvante sistemática e irradiação de toda a mama após cirurgia conservadora da mama podem se beneficiar da irradiação dos linfonodos regionais.

At MD Anderson Cancer Center our standard fractionation approach is to treat the whole breast with a combination of six and 18 MV photons to improve dose homogeneity particularly for women with larger breasts. We use medial and lateral tangents with wedges or field-in-field approach to improve dose homogeneity. We treat to 50 Gray and 25 fractions, followed by a boost, 10 Gray for negative margins, 14 Gray for close margins, and 16 Gray for positive margins, in the event that the close or positive margins cannot be re-excised for whatever reason. We also offer, as we’ve just discussed, the Canadian fractionation to postmenopausal women who are eligible for this trial.

No MD Anderson Cancer Center, a abordagem padrão de fracionamento é tratar toda a mama com uma combinação de seis e 18 fótons de MV para melhorar a homogeneidade da dose, sobretudo em mulheres com mamas de maior tamanho. Utilizamos tangentes mediais e laterais com filtros (wedges) ou a técnica “field in field” para melhorar a homogeneidade da dose. Tratamos com 50 Gy e 25 frações, seguidos de um reforço de 10 Gy para margens negativas, 14 Gy para margens próximas e 16 Gy para margens positivas em caso de que não se pudesse realizar nova dissecção das margens próximas ou positivas por qualquer motivo. Também oferecemos, como acabamos de discutir, o fracionamento canadense a mulheres na pós-menopausa que se qualificam para este estudo.

21

Here’s an example of what the 3D rendering of tangent irradiation for whole breast looks like in our practice. You can appreciate that the over-rotation of the gantry allows you to form a deep, non-divergent border to limit radiation dose to the lung and heart, and minimize dose to the lung adjacent to the chest wall. This approach also, of course, allows you to target the low axilla when needed. And a critical aspect, of course, is including all of the breast tissue in their tangent fields.

Este é um exemplo do aspecto da imagem em 3D de uma irradiação tangencial da mama inteira que vemos em nossa clínica. Vocês podem observar que a super-rotação do guindaste permite formar uma borda profunda, não divergente para limitar a dose de irradiação ao pulmão e ao coração, e minimizar a dose ao pulmão adjacente à parede torácica. Obviamente, esta abordagem também permite atingir a parte inferior da axila quando necessário. E, naturalmente, um aspecto fundamental é incluir todo o tecido mamário nos campos tangenciais.

Cardiac toxicity is a proven risk of radiation therapy when the cardiac structures are in the field. As such, of course, avoiding cardiac structures is critical. This is largely felt to be not a factor with modern techniques when the heart is eliminated from the field.

A toxicidade cardíaca é um risco comprovado da radioterapia quando as estruturas cardíacas se encontram no campo. Por essa razão, naturalmente, evitar estruturas cardíacas é fundamental. De modo geral, isso não parece ser um fator com técnicas modernas quando o coração não está incluído no campo.

22

This can be done with numerous approaches. Here, our approach is to treat patients for whom the heart naturally rests just inside the ribcage while they hold their breath. We use an RPM device for deep inspiration breath hold. This allows us to gate this with the lineal accelerator such that if you take a deep breath and it falls out of the intended goal for how deep that breath is, the linear accelerator will turn off. The benefit of holding your breath is that you can see that the heart contour here on the free breathing scan is minimized and centralized by the deep breath so that it pulls away from the chest wall. This allows you then to target your tumor bed with a nice, non-divergent deep border, eliminating the heart from the treatment field. This is certainly critical for all early stage breast cancer treatment.

Isso pode ser feito com diversas abordagens. Aqui, nossa abordagem é tratar as pacientes – cujo coração, obviamente, se aloja na caixa torácica –, enquanto prendem a respiração. Utilizamos o dispositivo de RPM para controle da respiração com inspiração profunda. Isto nos permite ligá-lo ao acelerador linear, de tal forma que se ao inspirar profundamente e cair fora da meta pretendida quando à profundidade da respiração, o acelerador linear desligará. O benefício de prender a respiração é que o contorno do coração, aqui, na imagem de respiração livre é minimizado e centralizado pela respiração profunda e se afasta da parede torácica. Isto permite atingir o leito tumoral com uma boa borda, que é profunda e não divergente, eliminando o coração do campo terapêutico. Certamente, isto é fundamental para todos os tratamentos contra o câncer de mama em estádio inicial.

So let’s turn then to partial breast irradiation for early stage breast cancer. Potentially, the most convenient of all radiation therapy options at this time.

Passemos então à irradiação parcial da mama no câncer de mama em estádio inicial. Potencialmente, a opção de radioterapia mais conveniente no momento.

23

Now, the success of whole breast irradiation can’t be denied and any new approach including partial breast irradiation has got to live up to that benchmark. Radiation for breast conver --- conservation has been associated with very low rate of recurrence, less than 1% a year. And it has a 20-year proven track record. There is very low toxicity. You anticipate the cosmesis to be good to excellent in at least 80% of patients. There is very low lung or heart risk when done appropriately. And the side effects acutely, fatigue and skin reaction, are quite tolerable.

O sucesso da irradiação da mama inteira não pode ser negado, e toda nova abordagem, entre elas a irradiação parcial da mama, tem de estar à altura desse parâmetro. A irradiação para a conservação da mama foi associada a uma taxa de recidiva muito baixa, menos de 1% por ano. E conta com 20 anos de antecedentes comprovados. A toxicidade é muito baixa. Prevê-se que o resultado estético seja de bom a excelente em um mínimo de 80% das pacientes. O risco para o pulmão ou o coração é muito baixo quando aplicada adequadamente. E os efeitos colaterais agudos, fadiga e reação cutânea, são bastante toleráveis.

Here, again, are the NSABP B-21 data for patients with small node-negative ER-positive tumors. And once again, you can appreciate that the benchmark for breast conserving therapy is actually very low rate of local recurrence, here 3% in this selected population of patients who received radiation and tamoxifen.

Aqui, outra vez, estão os dados do NSABP B-21 de pacientes com tumores positivos para ER e com linfonodos negativos. E mais uma vez, vocês podem observar que o ponto de referência para o tratamento conservador da mama é uma taxa de recidiva local muito baixa, aqui, 3% nesta população selecionada de pacientes que recebeu irradiação e tamoxifeno.

24

So, “Why change?” The problem is the conventional radiation is inconvenient. It’s five weeks of treatment every day, Monday through Friday, to the entire breast and typically followed by a week to a week and a half to the tumor bed. It’s expensive and access to facilities can be a challenge.

Então, por que mudar? O problema é que a irradiação convencional é inconveniente. São cinco semanas de tratamento, todos os dias, de segunda-feira a sexta-feira, em toda a mama e, geralmente, seguido de uma semana a uma semana e meio [de tratamento] no leito tumoral. É caro e o acesso às instalações pode representar um desafio.

The utila --- utilization of radiation for that reason is not complete. Here are data looking at Stage I and Stage II breast cancer, at the percentage of patients who receive radiation and the not insignificant component who did not, in spite of the significant data demonstrating a benefit to post-lumpectomy radiation.

Por essa razão, o uso da irradiação não é completo. Estes são dados de câncer de mama de estádio I e II, exibindo a porcentagem de pacientes que recebe irradiação e o componente não insignificante que não a recebeu, apesar dos dados significativos que demonstram o benefício da irradiação após a nodulectomia.

25

So the rationale for accelerated partial breast irradiation, then, is that in Phase III studies with no radiation arm, the majority of the recurrences occur at the tumor bed. True “elsewhere failures” are rare and they might not be prevented by radiation anyway. So, “Is it possible that you then focus your radiation just on the area around the tumor bed, get most of the benefit in preventing local recurrences, and safely be able to increase the dose such that you could complete your radiation in one week?”

Então, a fundamentação para a irradiação parcial acelerada da mama é que, nos estudos de fase III sem grupo com irradiação, a maioria das recidivas ocorre no leito tumoral. As verdadeiras “falhas que ocorrem em outro local” são raras e talvez nem sejam evitadas por irradiação. Então, “é possível focalizar a irradiação apenas na área que circunda o leito tumoral, obter o máximo do benefício em prevenir recidivas locais e, com segurança, poder aumentar a dose de tal forma a poder completar a irradiação em uma semana?”

The major question is, “Will accelerated partial breast irradiation prevent tumor bed recurrences?” And ongoing randomized trials have yet to report these data. You might speculate that if, indeed, the focus of residual breast cancer were only a centimeter from the tumor bed, the target for partial breast irradiation therapy, that in surgical trials where an entire breast quadrant was removed, you would expect that the benefit of radiation would be minimal.

A pergunta importante é: “Poderia a irradiação parcial acelerada da mama prevenir recidivas no leito tumoral?” Os estudos clínicos randomizados em andamento ainda têm de informar estes dados. Podemos especular que se, de fato, o foco do câncer residual de mama estivesse a só um centímetro do leito tumoral (o alvo da radioterapia parcial da mama, que em estudos cirúrgicos em que todo um quadrante da mama é retirado), seria esperado que o benefício da irradiação fosse mínimo.

26

This is actually not what was seen. In the Milan quadrantectomy trial, patients who were treated with a large quadrantectomy that you would expect to remove that additional centimeter of tissue which is irradiated in partial breast irradiation, the benefit of radiation was still quite dramatic. And most of these patients had early stage breast cancer and might be considered for partial breast irradiation based on today’s criteria.

Na realidade, não foi isso que aconteceu. No estudo Milan de quadrantectomia, pacientes tratadas com quadrantectomia grande, na qual se espera poder retirar aquele centímetro adicional de tecido que é irradiado na irradiação parcial da mama, o benefício da irradiação ainda foi bastante drástico. A maioria destas pacientes tinha câncer de mama em estádio inicial e poderiam ter sido consideradas para irradiação parcial de mama com base nos critérios atuais.

On the flip side, there are single institution studies now with long follow-up, including 10-year data, demonstrating excellent results in terms of both efficacy and cosmesis with the partial breast irradiation approach. Here are the data from the William Beaumont Hospital demonstrating a 5% local regional recurrence risk at 10-years, and 98% of patients had a good to excellent cosmesis.

Por outro lado, agora há estudos de uma única instituição com longos períodos de acompanhamento, incluindo dados de 10 anos, que demonstram excelentes resultados tanto em termos de eficácia quanto de resultados estéticos com a abordagem da irradiação parcial da mama. Estes são os dados do Hospital William Beaumont, evidenciando um 5% risco de recidiva locorregional em 10 anos, e 98% de pacientes apresentou resultados estéticos que variaram de bom a excelente.

27

Here are two approaches to partial breast irradiation using catheters. The Mammosite was the first device which sparked this movement towards partial breast irradiation. It’s a balloon-based catheter which is placed through the skin into the lumpectomy cavity. The catheter is then attached to a high dose rate radiation unit. Patients come twice-a-day for one week. The catheter is attached to the high dose rate unit. A radiation source is passed into the balloon for the required amount of time to deliver the desired dose. And then it exits safely back into the high dose rate unit. Several second generation catheters have been developed to better shape to asymmetric cavities and to control the dose, particularly at the skin. In addition, a double plane implant catheter approach can also be done, actually passing radioactive catheters and subsequently radioactive wires through the cavity so that the tumor bed can be treated with a more conformal approach.

Estas são duas abordagens para a irradiação parcial da mama utilizando cateteres. O Mammosite foi o primeiro dispositivo que lançou este movimento em direção à irradiação parcial da mama. É um cateter com balão inserido na pele da cavidade da nodulectomia. O cateter é acoplado a uma unidade de irradiação com alta taxa de dose. As pacientes vêm duas vezes ao dia por uma semana. O cateter é acoplado a uma unidade com alta taxa de dose. Uma fonte de irradiação é passada no balão pelo tempo necessário para entregar a dose desejada. E, depois, retorna com segurança à unidade de alta taxa de dose. Vários cateteres de segunda geração foram desenvolvidos para se adaptar melhor a cavidades assimétricas e controlar a dose, particularmente na pele. Além do mais, uma abordagem com cateter de implante em duplo plano também pode ser realizada, aliás, passando cateteres radioativos e, subsequentemente, fios radioativos pela cavidade, de modo que o leito tumoral possa ser tratado com uma abordagem mais conformal.

A third option is to do conformal external beam radiation therapy. This is the same type of radiation that we use to do whole breast irradiation. And instead of aiming at the whole breast, you aim at the tumor bed. This can also form a nice conformal dose around the cavity. You have slightly higher low dose to non-target tissues than you would from the catheter approach where the radiation truly does not go much farther than intended. The advantage here is this is a relatively homogenous approach as opposed to the catheter where the seed sitting in the middle necessitates that the dose at the edge of the balloon will be significantly higher than the dose at 1 cm where the 100% prescription is. In addition, Mass General and Loma Linda have both reported their results, taking this external beam-targeted approach using proton therapy which may potentially provide the benefit of both a nice homogenous plan without an invasive catheter placement and no additional extra dose at the area of the catheter.

Uma terceira opção seria aplicar uma radioterapia conformal de feixe externo. Esse é o mesmo tipo de irradiação que usamos para irradiar toda a mama. E ao invés de ser dirigida a toda a mama, é dirigida ao leito tumoral. Dessa forma, pode-se formar uma boa dose conformal ao redor da cavidade. Consegue-se irradiar tecidos não alvo com uma dose levemente mais alta do que aquela com a qual se irradiaria com a abordagem com cateter, em que a irradiação verdadeiramente não vai muito mais além do previsto. A vantagem disso é de ser uma abordagem relativamente homogênea ao contrário da com cateter, em que a semente alojada no meio precisa que a dose na borda do balão seja significativamente maior do que a dose a 1 cm onde está 100% da prescrição. Além disso, Mass General e Loma Linda relataram seus resultados, adotando esta abordagem direcionada por feixe externo utilizando terapia com prótons, o que potencialmente pode oferecer o benefício tanto de um bom planejamento homogêneo sem a colocação invasiva do cateter quanto o de prescindir de uma dose adicional na área do cateter.

28

While we wait for the randomized trial data to develop, one of the important considerations is what we’ve learned from the risk of additional dose per fraction as is delivered for accelerated partial breast irradiation. Drs. Bentzen and Turesson have demonstrated that hypofractionation, large dose per fraction, has a correlation, of course, between severity and latency in terms of the dose per fraction. And they’ve published that the timing for 90% of the late complications for Grade 1 is six years. Grade 2 is nine years. And Grade 3 is 14 years, which implies that we need long follow- up data to truly know if this is going to be a reasonable approach in terms of late high grade toxicity.

Enquanto esperamos pelos dos dados do estudo randomizado, um das considerações de importância é o que aprendemos sobre o risco da dose adicional por fração ao ser ministrada por irradiação parcial acelerada da mama. Os doutores Bentzen e Turesson demonstraram que o hipofracionamento, uma dose grande por fração, apresenta uma correlação, obviamente, entre a severidade e o estado latente em termos da dose por fração. Eles publicaram que a sincronização de 90% das complicações tardias de grau I é de seis anos, a de grau II é de nove anos, a de grau III é de 14 anos, o que implica a necessidade de dispormos de dados de longos períodos de acompanhamento para verdadeiramente saber se esta seria uma abordagem razoável em termos de toxicidades tardias de alto grau.

The bottom line, late radiation effects occur late. And we really don’t have these data yet.

A conclusão é que os efeitos tardios da irradiação ocorrem tarde. E, na verdade, ainda não temos esses dados.

29

At MD Anderson, we have limited partial breast irradiation to protocol use. We participate in the ongoing Phase III study from the RTOG and select patients carefully based on ASTRO consensus guidelines. U.S. national patterns vary quite significantly. Over 11,000 patients have been treated with the Mammosite and the American Brachytherapy Society considers accelerated partial breast irradiation a standard for appropriate patients.

No MD Anderson, limitamos a irradiação parcial da mama ao uso de protocolo. Participamos do estudo continuado de fase III do RTOG e selecionamos pacientes cuidadosamente com base nas diretrizes de consenso da ASTRO. A variação dos padrões nacionais dos EUA é bastante significativa. Mais de 11.000 pacientes foram tratadas com o Mammosite e a Sociedade Americana de Braquiterapia considera a irradiação parcial acelerada da mama um padrão para pacientes específicas.

It may prove to be an exciting advance. It certainly is much more convenient for some. And it may extend the option of breast conserving treatment to those who may otherwise not have radiation. Selection criteria are likely impro --- important. And the efficacy data and safety data have yet to truly mature. Importantly, a claims-based study from Medicare has demonstrated that brachytherapy largely with the Mammosite increased mastectomy rates and was associated with more toxicity than whole breast irradiation. While this study has some limitations, it certainly highlights the need for care in selecting patients as we move forward and await the answers of the Phase III studies.

Poderá ser um avanço empolgante. Com certeza, é muito mais conveniente para algumas, além de oferecer outra opção de tratamento conservador da mama àquelas que não poderiam receber irradiação. Os critérios de seleção são igualmente importantes. E os dados de eficácia e de segurança ainda têm que amadurecer. A considerar é um estudo de Medicare baseado em afirmações que demonstrou que a braquiterapia realizada principalmente com o Mammosite aumentou as taxas de mastectomia e foi associada a mais toxicidade que a irradiação de toda a mama. Apesar de este estudo apresentar algumas limitações, certamente destaca a necessidade de ter cuidado na seleção de pacientes enquanto continuamos e esperamos as respostas dos estudos de fase III.

30

Moving on, then, to post-mastectomy radiation treatment.

Continuemos com a radioterapia pós-mastectomia.

These are, of course, patients with more locally advanced breast cancer most of the time. And, once again, the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group have demonstrated quite clearly that the benefit of post-mastectomy radiation is relative with patients who have a low risk of radia --- a low risk of recurrence, having no benefit in disease free survival as opposed to patients who have a high risk of local recurrence without radiation having a significant benefit and disease free survival when radiation therapy is given.

Estas são, naturalmente, pacientes com câncer mais localmente avançado de mama na maioria das vezes. Novamente, o Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group demonstrou claramente que o benefício da irradiação pós-mastectomia é relativo em pacientes de baixo risco de recidiva, não havendo benefício na sobrevida sem doença, ao contrário de pacientes de alto risco de recidiva local sem radiação, nas que se evidencia benefício significativo e sobrevida sem doença quando recebem a radioterapia.

31

The conclusions overall from numerous studies that have gone into the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative data are that post-mastectomy radiation is indicated for patients who have pathological Stage III breast cancer, anyone who has four or more positive nodes, and patients who have positive margins. Throughout all of the studies, there remained some areas of uncertainly. And these are patients with one to three positive lymph nodes where we work to individualize the likely risk without radiation therapy based on age, grade, the number of nodes positive, the size of the tumor, the presence of lymphovascular space invasion, and work to make an individualized recommendation based on the risk in this group. Patients treated with neoadjuvant chemotherapy additionally have provided some area of uncertainty as our standard pathological features that dictate the role of radiation therapy can now be changed by the use of up front neoadjuvant chemotherapy.

Em geral, as conclusões de diversos estudos que integraram os dados do Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group são que a radiação pós-mastectomia é indicada para pacientes acometidas de câncer patológico de mama em estádio III, toda paciente com quatro ou mais linfonodos positivos e aquelas com margens positivas. Em todos os estudos permaneceram algumas áreas de incerteza. E elas se referem a pacientes com um a três linfonodos positivos nas quais nós nos esforçamos para individualizar a probabilidade do risco sem radioterapia com base na idade, nível, número de linfonodos positivos, tamanho do tumor, presença de invasão de espaço linfovascular e tentar fazer uma recomendação individualizada com base no risco nesse grupo. As pacientes tratadas com quimioterapia neoadjuvante também ofereceram alguma área de incerteza, pois as características patológicas normais que ditam o papel da radioterapia podem ser mudadas agora pelo uso inicial de quimioterapia neoadjuvante.

The history of neoadjuvant chemotherapy is that it was once reserved for inoperable disease. We gave chemotherapy in that setting in the hope of downstaging the disease such that patients could have surgery. They had excellent response rates and neoadjuvant chemotherapy use is now increasingly more common. Its increased re – use, of course, raises new questions.

A história da quimioterapia neoadjuvante revela que era reservada para doenças inoperáveis. Ministrávamos a quimioterapia nessas situações na esperança de obter um subestadiamento da doença para que as pacientes pudessem ser operadas. Suas taxas de resposta foram excelentes e, agora, o uso de quimioterapia neoadjuvante é cada vez mais comum. O aumento do seu uso, naturalmente, traz novas perguntas.

32

The advantages are that it’s an excellent research tool. It provides a short-term endpoint where you start chemotherapy and go to surgery six months later. And you now have a short-term endpoint as to whether or not that patient achieved a pathologic complete response which we know is associated with outcome. It provides an in vivo assessment of response. You know whether or not that chemotherapy is working because the breast cancer is still in place. And it’s been shown to increase the use and ability to provide breast conservation.

Tem a vantagem de ser uma excelente ferramenta de pesquisa. Fornece um desfecho a curto prazo, em que passamos da quimioterapia inicial à cirurgia em seis meses. E agora dispomos de um desfecho a curto prazo quanto a se a paciente obteve uma resposta patológica completa ou não, a qual sabemos está associada ao resultado. Fornece uma avaliação in vivo da resposta. Sabemos se a quimioterapia funciona ou não se o câncer de mama ainda estiver lá. E foi demonstrado que aumenta o uso e a capacidade para oferecer tratamento conservador de mama.

\

Potential disadvantages revolve around the controversy of whether or not sentinel lymph node surgery is appropriate after neoadjuvant chemotherapy. And at our institution we’ve studied this and feel that it is. Recurrence rates after breast conservation may be higher in patients who initially should have been considered for mastectomy and were down-staged. And we’ll discuss careful selection for breast conservation in a moment. And the indications for post-mastectomy radiation become more complicated as the change between their upfront clinical stage and their outback pathologic stage may be significant.

Possíveis desvantagens residem na controvérsia sobre a pertinência da cirurgia do linfonodo sentinela após a quimioterapia neoadjuvante. Isso foi estudado em nossa instituição e acreditamos que seja pertinente. As taxas de recidiva após tratamento conservador da mama podem ser maiores em pacientes que inicialmente deviam ter sido consideradas para mastectomia e [sua doença] foi subestadiada. Em breve, discutiremos a seleção cuidadosa para a conservação da mama. As indicações para a irradiação pós-mastectomia se tornam mais complicadas porque as alterações que ocorrem entre o estádio clínico inicial e o estádio patológico final podem ser significativas.

33

The NSABP B-18 trial demonstrated that there was no difference in overall survival whether you received your chemotherapy before or after surgery. Fifteen hundred patients with Stage 1 to 3 --- T1 to T3 breast cancer were randomized to surgery followed by chemotherapy, or chemotherapy followed by surgery.

O estudo NSABP B-18 demonstrou que não havia diferença na sobrevida global se a quimioterapia era ministrada antes ou depois da cirurgia. Um mil e quinhentas pacientes com câncer de mama em estádio 1 a 3, T1 a T3, foram selecionadas aleatoriamente para cirurgia seguida de quimioterapia ou quimioterapia seguida de cirurgia.

Here are the breast conservation rates. This was the primary benefit demonstrated in this trial that overall there was an 8% increase in the number of patients who were able to have breast conservation as a result of neoadjuvant chemotherapy. And particularly if you looked at patients who had T3 disease who you expected upfront would have been recommended to have a mastectomy, the absolute benefit was even greater.

Estas são as taxas de conservação da mama. Este foi o benefício primário demonstrado neste estudo em que, em geral, houve um aumento de 8% no número de pacientes que puderam ser submetidas a tratamento conservador da mama como resultado da quimioterapia neoadjuvante. E, se observarmos especialmente as pacientes com doença T3, as quais seria esperado que já de início tivessem sido indicadas para mastectomia, o benefício absoluto foi ainda maior.

34

There was no difference in terms of overall survival with preop- versus postop- chemotherapy.

Não houve diferença em termos de sobrevida global com quimioterapia pré-operatória ou pós-operatória.

Nevertheless, the potential risk in terms of ipsilateral breast tumor recurrence is that it might be higher in advanced tumors. In a secondary analysis of the B-18 data, nine-year ipsilateral breast tumor recurrence rates were demonstrated to be 7.6% in patients who had adjuvant chemotherapy versus 15.9% in the patients who had neoadjuvant chemotherapy and who were initially recommended to undergo mastectomy, and were, therefore, down-staged by their neoadjuvant chemotherapy,, as opposed to a relatively lower rate in patients who were felt to initially be candidates for breast conserving therapy regardless of neoadjuvant treatment.

Não obstante, o risco potencial em termos de recidiva do tumor na mama ipsilateral é que talvez seja maior em tumores avançados. Em uma análise secundária dos dados do B-18, foi demonstrado que as taxas de recidiva do tumor da mama ipsilateral em nove anos foram de 7,6% em pacientes que receberam quimioterapia adjuvante versus 15,9% nas pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante e às quais foi recomendado inicialmente serem submetidas a mastectomia. Nestas, a doença foi, portanto, subestadiada pela quimioterapia neoadjuvante, ao contrário de uma taxa relativamente mais baixa em pacientes as quais se acreditou inicialmente serem candidatas para tratamento conservador da mama, independentemente do tratamento neoadjuvante.

35

Of course, then, selection criteria to try and reduce this risk are critical. Patients who should be excluded from neoadjuvant cal --- neoadjuvant chemotherapy are patients with diffuse calcifications, the inability to clear the margins, multicentric disease, residual skin change, and potentially significant residual disease post chemotherapy where high local failure rates have been documented.

Naturalmente, os critérios de seleção para tentar e reduzir esse risco são fundamentais. As pacientes que devem ser excluídas da quimioterapia neoadjuvante são aquelas com calcificações difusas, incapacidade para livrar as margens, doença multicêntrica, mudança da pele residual e doença residual potencialmente significativa após quimioterapia, em que altas taxas de falha local foram registradas.

Follow-up during chemotherapy with serial imaging is critical. It rev --- It involves a careful multidisciplinary evaluation and clip placement in the tumor, particularly in tumors that are regressing quickly, so that surgery can be targeted at the initial volume.

O acompanhamento durante a quimioterapia com imagens em série é essencial. Implica avaliação multidisciplinar e colocação de clipe no tumor de maneira cuidadosa, particularmente em tumores que regridem rapidamente, de modo que a cirurgia possa ser direcionada ao volume inicial.

36

Careful margin assessment during the operation is also critical. Here at MD Anderson we used serial section radiographs to help to determine whether or not all of the disease as well as, of course, the clip have been removed, with re-resection of the margins intraoperatively at the time of lumpectomy.

A avaliação cuidadosa das margens durante a operação também é essencial. Aqui, no MD Anderson, usamos radiografias seccionais seriadas para ajudar a determinar se toda a doença e, naturalmente, o clipe foram retirados, com uma nova dissecção intraoperatoriamente das margens no momento da nodulectomia.

For mastectomy and radiation after neoadjuvant chemotherapy,…

Para a mastectomia e a irradiação após a quimioterapia neoadjuvante…

37

…there are relatively small data. But a study from MD Anderson of 150 patients performed by Dr. Buchholz here in our Radiation Oncology Department has demonstrated that risk factors for local failure after neoadjuvant chemotherapy and a modified radical mastectomy without radiation includes starting with clinical Stage III disease, the same stage disease that we would always recommend post-mastectomy radiation for in the adjuvant setting. Similarly, patients who had four or more positive lymph nodes, and patients who did not use tamoxifen had an increased risk of local failure.

…há relativamente poucos dados. Mas em um estudo do MD Anderson com 150 pacientes, realizado pelo Dr. Buchholz, aqui, em nosso Departamento de Radiologia Oncológica, foi demonstrado que os fatores de risco para falha local após quimioterapia neoadjuvante e mastectomia radical modificada sem irradiação incluem começar com a doença clínica em estádio III, o mesmo estádio da doença para a qual sempre recomendaríamos irradiação pós-mastectomia na situação adjuvante. Da mesma forma, pacientes que tiveram quatro ou mais linfonodos positivos e pacientes que não receberam tamoxifeno tiveram um risco maior de falha local.

The locoregional recurrence, according to response, demonstrated, perhaps surprisingly, that even in patients who had a pathologic complete response who started with Stage III disease, the risk of local failure was still actually quite high and was not different in --- than the risk in patients who had residual disease. The four patients out of 18 who had a pathologic complete response, who had a local failure, had stages of T3N0, T2N2, T4N2, and T4Nx. And we concluded from this, the patients who start with indications for post-mastectomy radiation clinically should receive it after neoadjuvant chemotherapy regardless of their response.

A recidiva locorregional, de acordo com a resposta, demonstrou, talvez surpreendentemente, que mesmo em pacientes com resposta patológica completa e que começaram com doença em estádio III, o risco de falha local era ainda realmente bastante alto e não era diferente do risco observado em pacientes com doença residual. Das 18 pacientes que tiveram uma resposta patológica completa, que apresentaram falha local, quatro delas tiveram estádios de T3N0, T2N2, T4N2 e T4Nx. Disso, concluímos que as pacientes que começam com indicações clínicas para irradiação pós-mastectomia devem recebê-la depois da quimioterapia neoadjuvante independentemente da resposta.

38

So, “Is radiation needed in Stage III disease?” Yes, even in those with a good response. “Is it needed in Stage II disease?” I didn’t present these data but it’s less clear. In patients who’ve had a pathologic complete response with Stage II clinical disease, the rate of local failure is actually very low. In patients, however, who have a positive lymph node after chemotherapy, the rate of local recurrence is significantly higher. And this is an important factor in selecting patients for post-mastectomy radiation who start with clinical Stage II disease. Further, this can be individualized by the usual risk factors, age, lymphovascular space invasion, grade, and the amount of residual disease.

Então, “é necessária a irradiação na doença em estádio III?” Sim, mesmo naquelas com boa resposta. “É necessária a irradiação na doença em estádio II?” Eu não apresentei estes dados mas não é tão claro. Em pacientes que apresentaram resposta patológica completa com doença clínica em estádio II, a taxa de falha local é realmente muito baixa. No entanto, em pacientes que apresentam linfonodo positivo depois da quimioterapia, a taxa de recidiva local é significativamente maior. Este é um fator importante ao selecionar pacientes para irradiação pós-mastectomia que começam com uma doença clínica em estádio II. Mais adiante, isso pode ser individualizado pelos fatores normais de risco, idade, invasão do espaço linfovascular, grau e extensão da doença residual.

The dose, target, and technique for post-mastectomy radiation are similar in approach to post-lumpectomy radiation. In this case the target is the chest wall and the undissected draining lymphatics, the supraclavicular fossa, and the internal mammary lymph node chain. We target the chest wall and undissected draining lymphatics to 50 Gray and 25 fractions. The chest wall is treated with medial and lateral tangents, typically with 6 MV photons. The boost strategy regarding dose is the same as post-lumpectomy radiation. Here, we’re boosting the chest wall flaps with generous margin around the scar. The target is truly the surgical flaps, not simply the scar. Negative margins are boosted to 10 Gray, close margins - 14 Gray, and positive margins - 16 Gray. Regarding bolus, there’s no single right answer. But our strategy has been to use 3 mm bolus every other day for two weeks and then as needed after that. Particularly in patients with skin involvement, T4 disease, patients should have some erythema by the end of radiation. The skin is a target in post-mastectomy radiation, unlike after breast conserving surgery.

A dose, o alvo e a técnica para a irradiação pós-mastectomia são semelhantes na abordagem da irradiação pós-nodulectomia. Neste caso, o alvo é a parede torácica e os linfonodos não dissecados de drenagem, a fossa supraclavicular e os linfonodos da cadeia mamária interna. Irradiamos a parede torácica e os nódulos linfáticos não dissecados de drenagem com 50 Gy e 25 frações. A parede torácica é tratada com [campos] tangentes mediais e laterais, geralmente, com fótons de 6 MV. A estratégia de reforço referente à dose é a mesma que a da irradiação pós-nodulectomia. Aqui, reforçamos os retalhos da parede torácica com amplas margens ao redor da cicatriz. Na verdade, o alvo são os retalhos cirúrgicos, não simplesmente a cicatriz. As margens negativas são reforçadas com 10 Gy, as margens próximas com 14 Gy e as margens positivas com 16 Gy. Com relação ao bolus, não existe uma única resposta correta. Mas nossa estratégia foi usar 3 mm em bolus dia sim dia não por duas semanas e, depois, de acordo com a necessidade. Especificamente, em pacientes com acometimento de pele, doença T4, as pacientes devem apresentar eritema no fim da irradiação. A pele é um alvo na irradiação pós-mastectomia, não como após a cirurgia conservadora de mama.

39

I would like to conclude, then, by talking about several technical considerations specific to post-mastectomy radiation. One is where you put the match line between the top of your tangents and the supraclavicular fossa. When you’re trying to target the Level 3 axilla, the infraclavicular space, it’s important to note that if you don’t put the match line underneath the head of the clavicle so that the full Level 3 is in your supra-clav field, this becomes a geometric mess. I’ll show you the dosimetry for plans that were generated with this match line below the head of the clavicle, in the middle of the clavicle, and above it.

Gostaria de concluir falando sobre várias considerações técnicas específicas da irradiação pós-mastectomia. Uma delas é onde colocar a match line entre o topo das tangentes e a fossa supraclavicular. Quando tentamos irradiar os axilares de nível III, o espaço infraclavicular, é importante observar que se não colocarmos a match line embaixo da cabeça clavicular de modo que todo o nível III esteja no campo supraclavicular, isto se tornará uma desordem geométrica. Mostrarei a dosimetria para planejamentos gerados com esta match line abaixo da cabeça clavicular, no meio da clavícula e acima dela.

Here, you can appreciate that with the match line under the head of the clavicle, the Level 3 space, which is contoured in red, is receiving the prescription dose. As the match line moves up to the middle of the clavicle, and to above the clavicle, you can appreciate that as this area now falls into the area of the tangent field, it’s actually deep to the tangents and becomes a geographic mess. This is critical for patients in whom the Level 3 needs to be targeted.

Aqui, vocês podem observar que com a match line embaixo da cabeça clavicular, o espaço de nível III, contornado em vermelho, recebe a dose da prescrição. À medida que a match line se desloca para o meio da clavícula e acima dela, vocês podem observar que esta área ao cair agora na área do campo tangencial, é realmente profunda às tangentes, produzindo uma desordem geográfica. Isto é essencial para pacientes em quem o nível III deve ser atingido.

40

Here is a typical supra-clav field, then, with that consideration. Our upper border is usually at the cricoid. But in patients who have positive supraclavicular disease, we typically raise this to the level of the mastoid tip. This is an example of our matched electron field which treats the medial chest wall as well as the first three intercostal spaces, matched on skin to the tangents.

Então, aqui temos um campo supraclavicular típico com essa consideração. Geralmente, a borda superior fica na [cartilagem] cricoide. Mas em pacientes com doença supraclavicular positiva, geralmente, a levantamos a altura da extremidade da [apófise] mastoide. Este é um exemplo do nosso campo de elétrons coincidente que trata a parede torácica medial, bem como os primeiros três espaços intercostais, coincidente às tangentes na pele.

This provides a nice curved dosimetry around the chest wall, limiting dose to the lung and to the normal structures of the thorax.

Isso oferece uma boa dosimetria em curva ao redor da parede torácica, limitando a dose ao pulmão e às estruturas normais do tórax.

41

Other considerations, of course, are that if you don’t look for internal mammary lymph nodes, they won’t be found. And indeed with patients with locally advanced breast cancer, modern imaging is --- demonstrating that there is a significant risk for gross disease in the internal mammary lymph node chain.

Outras considerações são, naturalmente, que se não procurarmos os linfonodos mamários internos, não os acharemos. De fato, em pacientes com câncer de mama localmente avançado, as imagens modernas demonstram que há um risco significativo para doença macroscópica nos linfonodos da cadeia mamária interna.

For this reason we target this in all post-mastectomy radiation patients. This, of course, brings up on the left side the potential risk of treating the heart with that electron field deep enough to cover the internal mammary lymph nodes. But we highlight than you can actually split that field, choosing a low energy for the inferior portion to cover the chest wall and minimize dose to the heart.

Por esta razão os tratamos em todas as pacientes de irradiação pós-mastectomia. Isto, obviamente, traz no lado esquerdo o risco potencial de tratar o coração com esse campo de elétrons a uma profundidade suficiente para abarcar os linfonodos mamários internos. Mas destacamos que, na verdade, podemos dividir esse campo, escolhendo uma energia baixa para a porção inferior a fim de abarcar a parede torácica e reduzir a dose ao coração.

42

Here’s how this technique looks with a deeper electron energy at the top to cover the internal mammary lymph nodes and a shallower electron energy at the bottom to reduce dose to the heart.

Este é o aspecto desta técnica com uma energia mais profunda de elétrons na parte superior para abarcar os linfonodos mamários internos e uma energia menos profunda de elétrons na parte inferior para reduzir a dose ao coração.

That’s all today. I’d like to thank you for your attention and tell you that we very much welcome your feedback. I’d like to thank and acknowledge the contributors to much of the data that we’ve presented today, including our colleagues on the Radiation Oncology Breast Service: Dr. Buchholz, Dr. Strom, Dr. Perkins, Dr. Tereffe, Dr. Smith, Dr. Hoffman, and Dr. Shaitelman, as well as residents who’ve contributed to the published work that I presented from our institution: Eugene Huang, Amit Garg, and Allen Chen.

Isto é tudo por hoje. Gostaria de agradecer sua atenção e dizer que seus comentários serão bem-vindos. Gostaria de agradecer e reconhecer aos que contribuíram com muitos dos dados que apresentamos hoje, entre os quais os nossos colegas do Serviço de Radiologia Oncológica da Mama: os doutores Buchholz, Strom, Perkins, Tereffe, Smith, Hoffman e Shaitelman, bem como os residentes de nossa instituição que contribuíram para o trabalho publicado que presentei: Eugene Huang, Amit Garg e Allen Chen.

43

In addition, I want to thank our multidisciplinary research group:, Dr. Hortobagyi, Dr. Buzdar, Dr. Giordano, our surgeons: Dr. Hunt, Dr. Kuerer, and Dr. Meric-Bernstam, and our biostatistics collaborators: Dr. Tucker and Dr. Thames. Thank you again.

Além disso, quero agradecer ao nosso grupo multidisciplinar de pesquisa: doutores Hortobagyi, Buzdar e Giordano, nossos cirurgiões: os doutores Caça, Kuerer e Meric-Bernstam, e nossos colaboradores bioestatísticos: Dr. Tucker e Dr. Thames. Mais uma vez, obrigada.