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Planejamento e Síntese MolecularProfa Marina G R Pitta

2011

O ciclo de inovação em SaúdePlanejamento e Síntese Molecular

O ciclo de inovação em SaúdeAspecto Econômico da Inovação: orientada

para os países desenvolvidosPrincipais mercados farmacêuticos mundiais por zonas geográficas, em 2006, em percentagem do mercado

di l d d

África, Ásia e Oceania

8,6%

mundial, por preço do produtor.

América Latina4,5%

Japão9,3%

Faturamento 2006649 Bi US$

América do Norte47,7%

$

Europa29,9%

PPppggiiTTFonte: IMS Health

P&D: inovação como condição para crescimento

Fonte: UNCTAD, in Anpei - Associação Nacional de Pesquisa, Desenvolvimento e Engenharia das Empresas Inovadoras.Autores: Mauro Arruda, Roberto Vermulm, Sandra Hollanda. Copyright © 2006. PPppggiiTT

O Universo químico: a necessidade

Planejamento e Síntese de FármacosPlanejamento e Síntese Molecular

O Universo químico: a necessidade de planejarp j

Existem 1040 ‐ 10120 compostos com C, H, O, N, P, S, F, Cl, Br, I, e MW < 500 ??

30~06~201010h22

01~07~201001h12

SuelyGaldino

Processo racional de descoberta e desenvolvimento

Planejamento e Síntese Molecular

Processo racional de descoberta e desenvolvimento de F&M (estágios)Validação do Conceito Terapêutico

Identificação do Protótipo

Patologia Nova Identidade Quimica

hit lead drug

Alvo Biológico

descoberta de novas moléculas

desenvolvimento de novos fármacos

pesquisa clínicaFase I, II, III e IV

1 2 3

ensaios pré‐clínicos ensaios pré‐clínicos

Modelagem Molecular Síntese Planejada

FI – SegurançaFII Ef it

ADME‐TToxicologia

1 2 3

Síntese PlanejadaProdutos naturais

Química combinatóriaEnsaios biológicos

FII – EfeitoFIII – Eficácia

FIV ‐ Comercialização

gToxicologia agudaGenotoxicidadeTeratogenicidade

SuelyGaldino

Ensaios biológicosEnsaios químicos

Otimização do protótipo

MutagenicidadeCarcinogenicidade

Pré‐formulação e establilidade


Etapas na Etapas na Documentação

pesquisa de um pesquisa de um medicamentomedicamento

Documentação

Decisão Preparação de Controle Ensaios substâncias

ativasanalítico biológicos

Decisão DecisãoEstudos biológicos aprofundadosaprofundados

Estudo farmacotécnico e de controle

Farmacologia clínica

D i ãDecisão

Estudo clínicoMinistério saúde

Marina Pitta2011

Estudo clínicopública


Processos de obtenção de fármacos: planejamento, desenvolvimento e controle

A caminhada randômica do fármaco até o receptor

•• ••Fármaco Receptor

(sítio de ligação)(sítio de ligação)Fases aquosas e

barreiras lipofílicas

Melhor interação entre o fármaco e seu receptor

Marina Pitta2011


Planejamento de fármacosPlanejamento de fármacos

Baseado na estrutura Receptor não

do ligante

B d d

conhecido ‐ QSAR

Baseado na estrutura do receptor (proteína/enzima)

d li t

“Interação fármaco‐receptor”

e do ligante

Otimização do protótipo

Modificação Estrutural

Marina Pitta2011


Fases importantes da ação dosFases importantes da ação dos fármacos

DOSE

Disponibilidade farmacêutica

Fármaco disponível para absorção

DisponibilidadeFármaco disponível Disponibilidade biológica

Fármaco disponível para ação

EFEITOMarina Pitta2011


Processos de obtenção de fármacosProcessos de obtenção de fármacos

ê1 Serendipidade

Gênese1. Serendipidade

2. Triagem empírica

3. Extração de princípios ativos de fontes naturais

4 Modificação molecular de medicamentos4. Modificação molecular de medicamentos conhecidos

5. Planejamento racional

Cânfora ‐ Rubefaciante

Penicilina ‐ BactericidaMarina Pitta2011


Processos de obtenção de fármacosProcessos de obtenção de fármacos:desenvolvimentodesenvolvimento

M difi ã l lModificação molecular

Simplificação e hibridização molecular

Exploração de efeitos colaterais

Análogos e “me toos”

Pró‐fármacos CH3 CH3Pró fármacosO HN

N CH3O HN

N CH3

A introdução de um grupo hidroxila na

S

HO

S

A introdução de um grupo hidroxila na lucantona aumenta a atividade schistosomicida em 10 vezes

Hicantona Lucantona

Marina Pitta2011



Alteração da farmacocinética Modificação Molecularç

Melhoria da biodisponibilidade

Aumento da estabilidade

Modificação Molecular

+Pró‐fármacos

Auxílio à formulação farmacêutica

Diminuição da toxicidade e dos efeitos colaterais

Análogo

Pró‐fármaco

Protótipo

isoprenalinadipivefrina

epinefrina dipivefrinadipivefrina

Objetivo:Objetivo: melhorar afinidade melhorar propriedades pelo receptor biofarmacêuticas



Mé d d d ã

Avaliação

Métodos de produçãoPurezaADME

Desenvolvimento de protocolos analíticos e

ADMEEstabilidadeSegurança

pconfiáveis para o fármaco

SegurançaPotência

BiodisponibilidadeMonitoramento

BiodisponibilidadeFormulação do produto

Empacotamento

Impacto

Controle de qualidadeEmpacotamentoMétodos de marketing

Controle de qualidade

Segurança

MERCADOMarina Pitta2011


Processos de obtenção de fármacosProcessos de obtenção de fármacos:estereoquímicaestereoquímica

O caso da TalidomidaTalidomida

Anomalias de formação causadas pelo enantiômero S da talidomida

Marina Pitta2011


Processos de obtenção de fármacosProcessos de obtenção de fármacos:controle de qualidadecontrole de qualidade

l i á i d d ã d i li ã d dControle sanitário da produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dos processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionadosprocessos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados

Registro de medicamentos

i ã d f i d l b ó i f ê i d iAutorização de funcionamento dos laboratórios farmacêuticos e demais empresas da cadeia farmacêutica

l ã d lí d d â dRegulação de ensaios clínicos e de preços, por meio da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED)

Marina Pitta2011


Noções de Síntese OrgânicaNoções de Síntese Orgânica

Vantagens51,6% Síntese

Preparação em grande escala

Fl ibilid d d t ã d

51,6% Síntese

10,1% Fontes vegetais

7,2% Semi‐sínteseFlexibilidade e adaptação do processo produtivo

ã d é i

,

8% Fontes minerais

7,9% Fontes animaisPreparação de uma série congênere, onde a estrutura do " tóti ” d lt d d

7,2 % Microbiana

7,9 % Vacinas e soros"protótipo” pode ser alterada de forma planejada

277 fármacos constantes na relação dos fármacos

essenciais da OMSessenciais da OMS

Marina Pitta2011


Produção de fármacos em larga escalaProdução de fármacos em larga escala

Via sintética mais conveniente(laboratório)(laboratório)

Aumento da escala de produçãoAumento da escala de produção(nova abordagem sintética?)

Construção de uma instalação industrial adequada

Baixo custo

Produção do fármaco

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A + B CCat, t

catalisador, tempo

A + B Creagentes produto

temperaturaReagentes

Baratos

De fácil aquisiçãoDe fácil aquisição

Escolhidos de acordo com o produto desejado

Marina Pitta2011



A + B CCat, t

catalisador, tempo


temperaturaProduto

Rendimento satisfatório

Fácil de isolar, purificar e identificar

Poucas etapas

Reações estereoespecíficasReações estereoespecíficas

Métodos de síntese adaptáveis à produção em larga escala

Marina Pitta2011



A + B CCat, t

catalisador, tempo


temperaturaProduto

Alto rendimento

Fácil de isolar, purificar e identificarFácil de isolar, purificar e identificar

Poucas etapas

Reações estereoespecíficasReações estereoespecíficas

Métodos de síntese adaptáveis à produção em larga escala

Marina Pitta2011



Síntese linear

A B C D etc. até a molécula alvo

Síntese convergente

A B EDesconexão molecular

C D A B C

Marina Pitta2011


Estratégias alternativas de l j tplanejamento

Encontrar compostos com estruturas semelhantes àquelas d lé l l difi i i tétida molécula alvo e modificar suas vias sintéticas, se conhecidas, para produzir o composto alvo

M difi d i j hModificar produtos naturais cujas estruturas contenham a principal parte da estrutura‐alvo

Ferramentas computacionais

Marina Pitta2011


ReferênciasReferências

LIVROS

PATRICK G L Na introduction to Medicinal Chemistry Ed Oxford 3a ed 2005PATRICK, G.L., Na introduction to Medicinal Chemistry. Ed. Oxford, 3a ed., 2005.

WERMUTH, C.G., The Practice of Medicinal Chemistry. Ed. Elsevier Academic Press, 2ª d 20032ª ed., 2003

THOMAS, G., Química Medicinal: uma Introdução. Ed. Guanabara, 2003.

ANDREI, C.C., FERREIRA, D.T., FRACCIONE M., FARIA, T.J. Da Química Medicinal à Química Combinatória ‐ Um curso prático. Ed. Manole, 2005. ISBN: 8520414230.Q p ,

BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos Ed Artmed Porto Alegre 2001 243pdos Fármacos. Ed. Artmed, Porto Alegre, 2001, 243p.

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