pesquisa clínica no desenvolvimento de novos fármacos

8/13/2019 Pesquisa clnica no Desenvolvimento de Novos frmacos

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOISESCOLA DE VETERINRIA E ZOOTECNIA

PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIA ANIMAL

Disciplina: SEMINRIOS APLICADOS

DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FRMACOS

Priscilla Regina NasciuttiOrientadora: Prof. Dr. Rosngela de Oliveira Alves Carvalho

GOINIA2012


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PRISCILLA REGINA NASCIUTTI

DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FRMACOS

Seminrio apresentado junto DisciplinaSeminrios Aplicados do Programa dePs-Graduao em Cincia Animal da

Escola de Veterinria e Zootecnia daUniversidade Federal de Gois.

Nvel: Mestrado.

rea de Concentrao:

Patologia, Clnica e Cirurgia AnimalLinha de Pesquisa:

Alteraes clnicas, metablicas etoxmicas dos animais e meiosauxiliares de diagnstico.

Orientador:Prof. Dr. Rosngela de Oliveira Alves Carvalho UFGComit de Orientao:Prof. Dr. Valria de Oliveira UFGProf. Dr. Adilson Donizeti Damasceno UFG

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SUMRIO

1 INTRODUO.............................................................................................. 12 REVISO DE LITERATURA........................................................................ 32.1 Histrico da origem dos medicamentos........................................ 32.2 Agncias reguladoras..............................................................................

2.2.1 Resoluo CNS 251-79........................................................................89

2.3 Processo de pesquisa e desenvolvimento de frmacos...................... 102.3.1 Descoberta de novos compostos-prottipos......................................... 112.3.2 Otimizao do composto-prottipo....................................................... 162.3.3 Triagem do composto-prottipo............................................................ 172.3.4 Estudos pr-clnicos............................................................................. 19

2.3.5 Estudos clnicos....................................................................................... 23a) Fase I....................................................................................................... 23b) Fase II...................................................................................................... 24c) Fase III..................................................................................................... 24

d) Fase IV.................................................................................................... 252.3.6 Estudos multicntricos.......................................................................... 26

2.4 Aspectos ticos........................................................................................273 CONSIDERAES FINAIS......................................................................... 28REFERNCIAS................................................................................................29


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Diante do exposto, v-se a importncia de se estudar e entender oprocesso P&D, pois por meio deste que os medicamentos so criados edisponibilizados populao. Esse processo produz outras formas de tratamentoantes no existentes e podem agregar novos frmacos a tratamentosconvencionais, melhorando assim a resposta teraputica dos indivduos. Damesma forma, podem ser desenvolvidos medicamentos a partir da modificaoestrutural dos j existentes, com vantagens que vo desde a diminuio dosefeitos adversos, melhora do efeito desejado. Este seminrio, portanto, temcomo objetivo descrever o histrico do uso de medicamentos e as fasesenvolvidas no processo P&D, para que compostos recm-desenvolvidos possam

chegar s prateleiras de maneira segura e serem opes para o tratamento dasdiversas enfermidades.


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2 REVISO DE LITERATURA

2.1 Histrico da origem dos medicamentos

Desde os primrdios da humanidade, o homem busca na naturezarecursos para aliviar a dor e tratar as doenas que o acomete. Basicamente, osrecursos teraputicos utilizados pelos nossos ancestrais concentravam-se nosrecursos advindos da natureza (plantas, animais e minerais). Embora a medicinaaloptica (sistema teraputico em que se trata a doena por meios contrrios aela) praticada na atualidade tenha sua origem na cultura grega, o uso de plantas

na medicina foi muito difundido inicialmente pelos egpcios, indianos e chineses,h mais de 8.000 anos, sendo posteriormente praticado em outras regies domundo (BARBERATO FILHO, 2006).

H registros do uso de muitas plantas medicinais h milhares de anosantes de Cristo, como a papoula (Papaver somnniferum ), maconha (Cannabissativa ), babosa (Aloe vera ) e outras. Entretanto, somente no sculo XIX iniciou-sea procura pelos princpios ativos presentes nas plantas, criando assim, os

primeiros medicamentos com as caractersticas que ns conhecemos atualmente(CALIXTO & SIQUEIRA JNIOR, 2008).

Historicamente foram os farmacuticos, desde Galeno (129-199 D.C.),que procuraram descobrir e utilizar medicamentos naturais na sua forma pura.Exemplo relevante e histrico do emprego de produtos naturais na medicinaencontra-se entre os frmacos cardiotnicos. A plantaDigitalis, foi descrita em1785 por Whitering e seu emprego como cardiotnico data de 1250. A digitoxina e

a digoxina so princpios ativos importantes encontrados nesta planta, taissubstncias atualmente classificadas como glicosdeos, responsveis pelaatividade cardiotnica desta planta. Embora tenham decorrido centenas de anosda identificao desses compostos naDigitalis , ainda hoje essa planta fontedesses glicosdeos cardioativos (BARREIRO, 1990; BARREIRO & BOLZANI,2009).

Em 1806 Friedrich Serturner, farmacutico alemo, foi o primeiro aisolar o alcalide morfina da papoula (Papaver somnniferum ), fato que marcou abusca constante por outros medicamentos a partir de plantas. A morfina teve sua


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de sulfonamida. Aps este acontecimento foi estabelecido o Cdigo deNuremberg, vlido at hoje, cujo paradigma : toda pesquisa em seres humanosdeve ter como principal preocupao o bem estar do sujeito da pesquisa . Estecdigo estabeleceu que antes de administrar ao ser humano qualquer novofrmaco, ele deveria apresentar: composio qumica, mtodo de preparao egrau de pureza estabelecidos; testes de toxicidade aguda e crnica por dosesrepetidas (segurana) em diferentes espcies animais; completa anlisepatolgica em diversos rgos animais (especialmente rins e fgado); absoro,excreo e concentrao nos tecidos conhecidas; e se ocorre interao comoutros medicamentos e alimentos (LIMA et al., 2003; CALIXTO & SIQUEIRA

JNIOR, 2008).A partir da segunda guerra mundial, surgem as grandes corporaes

farmacuticas em vrios pases da Europa e, sobretudo, nos Estados Unidos. Aindstria farmacutica passa a utilizar os recursos da qumica sinttica paraaumentar o arsenal teraputico. Uma forte e estreita interao entre as principaisindstrias farmacuticas, as universidades de vrios pases e institutos depesquisas da Europa e Estados Unidos passou a ser firmada, iniciando a partir

da, o conceito moderno empregado para a P&D baseados na descoberta dealvos teraputicos, desenho e seleo da molcula lder para o alvo pretendido,otimizao da molcula lder, desenvolvimento do candidato a frmaco e,finalmente, descoberta do medicamento (PALMEIRA FILHO & PAN, 2003).

O processo P&D de frmacos sofreu reestruturaes e mudanasquando comparado aos modelos empregados pelas indstrias farmacuticas nasdcadas de 50 at o final da dcada de 80. Neste perodo os programas de

pesquisa compreendiam estratgias de modificao molecular e princpios deotimizao dos compostos-prottipo estabelecidos e empregados. Nas dcadasde 60 e 70 a produo do primeiro computador de acesso mltiplo, a criao doProtein Data Bank (PDB) e a aplicao de novas estratgias de modificaomolecular levaram descoberta do primeiro agente anti-hipertensivo. O captopril(inibidor da enzima conversora de angiotensina - ECA) (Figura 1) foi desenvolvidopor meio de estratgia baseada na estrutura (LIMA, 2007).


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FIGURA 1. Estrutura qumica do captoprilFonte: LIMA (2007)

Na dcada de 80, os avanos da biologia molecular contriburam para acompreenso dos aspectos bioqumicos associados a vrias fisiopatologias,favorecendo o fortalecimento da abordagem de planejamento racional defrmacos baseado no mecanismo de ao pretendido, mtodo consagrado peladescoberta da cimetidina (Figura 2). Avanos em sistemas computacionais paraanlise do complexo receptor-ligante foram realizados e os conceitos de pontos egrupamentos farmacofricos foram consolidados (LIMA, 2007).

FIGURA 2. Estrutura qumica da cimetidinaFonte: LIMA (2007)

Posteriormente as indstrias farmacuticas evoluram, beneficiando-sepor tecnologias analticas e sintticas de caracterizao estrutural, introduo daqumica combinatria, da biologia molecular e cincias genmicas. Tornaram-seimportantes o processo de obteno do alvo teraputico em relao ao composto-prottipo, o processo de rastreamento farmacolgico, as construes de colees


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combinatrias (quimiotecas) e o mtodo de ensaio biolgico automatizado, queaumentaram a velocidade de preparao de novos compostos sintticos (LIMA,2007).

O marco do desenvolvimento da atual gerao de frmacos se deu pormeio dos avanos da biologia molecular, das cincias genmicas e da aplicaoda tecnologia do DNA recombinante, que utiliza novas tcnicas de engenhariagentica, gerando a descoberta dos chamados frmacos biotecnolgicos(PALMEIRA FILHO & PAN, 2003).

Para realizar com sucesso todas essas etapas, as grandes indstriasfarmacuticas mundiais vem firmando parcerias com as universidades. Para

agilizar esse processo, a indstria passou a utilizar, alm dos recursos da qumicacombinatria, os testes controlados por robs de alta capacidade, capazes detestar mais de um milho de amostras a cada ano. Esse fato, ao mesmo tempoem que reduziu, em parte, o tempo da descoberta de novos frmacos, fez comque os custos de desenvolvimento de um novo medicamento aumentassemexpressivamente (DIMASI et al., 2003).

Os dados do Grfico 1 mostram que, apesar dos custos crescentes

para desenvolver um medicamento, a quantidade de novas entidades qumicasaprovadas mundialmente vem decrescendo marcadamente a cada ano,estabilizando em torno de 18 novos frmacos em 2005 e 2006. Para 2007, essequadro no demonstrou sinais de alteraes. Tal fato fez com que osinvestimentos em P&D, por parte das grandes indstrias farmacuticas mundiais,passassem de cerca de dois bilhes de dlares na dcada de 1980, para mais de40 bilhes de dlares atualmente. Isso explica, pelos menos em parte, o grande

aumento dos preos observados para os medicamentos atuais (FRANTZ, 2005;OWENS, 2007).


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FIGURA 3. Quantificao de novas molculasaprovadas pela Agncia Americanade Controle de Alimentos eMedicamentos (FDA)

Fonte: CALIXTO & SIQUEIRA JNIOR (2008)

2.2 Agncias reguladoras

Paralelamente a todas as inovaes descritas anteriormente, foi criadonos Estados Unidos em 1906, oFood and drug act (FDA), que mais tarde foitransformado na Agncia Americana para o Controle de Alimentos eMedicamentos. A partir 1951, o FDA passou a definir que alguns frmacos noatendiam a segurana necessria para uso humano, e estabeleceu que osmedicamentos deveriam ser usados somente sob prescrio mdica. Em 1962 aFDA estabeleceu que antes do uso clnico ou da realizao de propaganda de umnovo medicamento, o fabricante deveria provar, no somente a sua eficcia, masprincipalmente a sua segurana. A partir dessa nova deciso da FDA, a maioriados pases passou a adotar esses mesmos critrios e os medicamentospassaram por um rigoroso processo de anlise, antes da sua aprovao eposterior uso clnico. Na dcada de 1950 o dossi de registro de um medicamentocontinha, em mdia, 60 pginas; j nos anos 80 os dossis registravam, emmdia, 100.000 pginas e hoje atingem algo em torno de 300.000 pginas. Isto


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o resultado de 12 a 15 anos de P&D, durante os quais os estudos relativos segurana se tornaram mais necessrios e exigidos (LIMA et al., 2003).

Na Europa, a Agncia Europia de Medicamentos (EMEA) contribuipara a proteo da sade pblica e animal, garantindo a segurana, eficcia equalidade dos medicamentos. No Brasil, foi criada a Agncia Nacional deVigilncia Sanitria (ANVISA) pela Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999. Afinalidade institucional da ANVISA promover a proteo da sade da populaopor intermdio do controle sanitrio da produo e da comercializao deprodutos e servios submetidos vigilncia sanitria. Atualmente essas agnciasso responsveis pelo monitoramento dos medicamentos presentes no mercado,

at os dias de hoje a FDA utilizada como referncia. Elas possuem a autoridadede introduzir e/ou retirar um medicamento do mercado, buscando qualidade,eficcia e segurana (FERREIRA et al., 2009).

Da mesma forma que foram regulamentados o processo P&D nospases acima citados, as atividades de pesquisa envolvendo seres humanosseguem o que foi determinado como Boas Prticas Clnicas (GCP Good ClinicalPractice ), que tem a finalidade de consolidar e estabelecer inmeros acordos com

a finalidade de garantir segurana e eficincia nas atividades de pesquisa. Oestabelecimento de diretrizes para pesquisas clnicas no Brasil comeou nadcada de 1980 com a aprovao, em 1988, das Normas para Pesquisas emSade, primeira resoluo do Conselho Nacional de Sade (CNS). Em 1996, asDiretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas Envolvendo SeresHumanos, por meio da Resoluo CNS 196/96 foram tambm propostas. Apesquisa com novos medicamentos foi considerada uma das oito reas especiais

que mereceriam ateno especial da, ento criada, Comisso Nacional de ticaem Pesquisa (CONEP). Essa foi a primeira rea a merecer normas especficas,estabelecidas na Resoluo CNS 251/97 (GOLDIM, 2007).

2.2.1 Resoluo CNS 251/97

A resoluo CNS 251/97 diz respeito rea temtica especfica de

pesquisa com novos frmacos, vacinas e testes diagnsticos. Alm disso, a


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resoluo dispe acerca do regulamento tcnico sobre a verificao de boasprticas de pesquisa clnica. Nesta resoluo so determinados que em qualquerensaio clnico e particularmente nos conflitos de interesses envolvidos napesquisa com novos produtos, a dignidade e o bem estar do sujeito includo napesquisa devem prevalecer sobre outros interesses, sejam econmicos, dacincia ou da comunidade (CNS, 1997).

Toda pesquisa na rea temtica de P&D deve estar alicerada emnormas e conhecimentos cientificamente consagrados em experinciaslaboratoriaisin vitro e conhecimento da literatura pertinente. necessrio que ainvestigao de novos produtos seja justificada e que os mesmos efetivamente

acarretem avanos significativos em relao aos j existentes. So descritostermos e definies em relao P&D no que se refere s pesquisas com estestipos de produtos em fase I, II, III e IV (CNS, 1997).

2.3 Processo de pesquisa e desenvolvimento de frmacos

O processo de pesquisa e desenvolvimento de novos frmacos estintimamente relacionado qumica medicinal. Segundo a Unio Internacional deQumica Pura e Aplicada (IUPAC) a qumica medicinal envolve a inveno, adescoberta, o planejamento, a identificao, a preparao e a interpretao domecanismo de ao molecular de compostos biologicamente ativos aplicados aoprocesso P&D. Fica claro a importncia do estabelecimento de interfacesfundamentais entre as cincias qumicas, biolgicas, farmacuticas, mdicas,

fsicas e computacionais (GUIDO et al., 2010).BERKOWITZ (2006) e GUIDO et al. (2010) descreveramsimplificadamente o processo de P&D. A descoberta ou sntese de uma molculacom potencial ativo e a sua correlao com um alvo biolgico apropriado constituio incio do processo. Por lei, a segurana e a eficcia dos frmacos devem serdefinidas antes de sua comercializao. Em fase posterior, so realizados, almdos estudos in vitro , os estudo in vivo , que caracterizaro os efeitos biolgicos damolcula em animais (testes pr-clnicos) antes que possam ser iniciados estudos


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clnicos em seres humanos. Na Figura 4 so esquematizadas as fases doprocesso de P&D de frmacos.

FIGURA 4. Etapas envolvidas no processo P&D de frmacos (ADME-absoro, distribuio, metabolismo e excreo)

Fonte: Adaptado de GUIDO et al. (2010)

2.3.1 Descoberta de novos compostos-prottipos

As molculas candidatas a frmacos so descobertas, em sua maioria,por meio de identificao e elucidao de um alvo para o composto; planejamento


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racional do frmaco, com base no conhecimento dos mecanismos biolgicos,estrutura dos receptores e estrutura prpria; modificaes qumicas de umamolcula conhecida; triagem de grande nmero de produtos naturais procura deatividade biolgica (Figura 5), bancos de entidades qumicas previamentedescobertas e grandes bancos de peptdios, cidos nuclicos e outras molculasorgnicas; e por meio de biotecnologia e clonagem utilizando genes para produzirpeptdios e protenas maiores (BERKOWITZ, 2006).

FIGURA 5. Esquema demonstrando o processo de descoberta de novosfrmacos a partir da triagem de produtos naturais comatividade biolgica

Fonte: Adaptado de KOEHN & CARTER (2005)

A qumica medicinal tem um papel muito importante nesta fase, pois, possvel explorar o espao qumico delineando o trabalho de identificao,seleo e otimizao de molculas capazes de interagir com alta afinidade eseletividade com o alvo molecular selecionado (por exemplo, enzima x receptor).Vrias estratgias podem ser empregadas para a investigao do espaoqumico-biolgico, tais como: organizao de bases de dados, aplicao de filtrosmoleculares, emprego de triagens biolgicas automatizadas em alta escala (Hts -


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High-throughput screening) e uso da triagem virtual (vs -virtual screening) (GUIDO et al., 2010).

A maioria dos frmacos em uso clnico atualmente ou so de origemnatural, ou so desenvolvidos por sntese qumica planejada a partir de produtosnaturais. As plantas, fungos, insetos, organismos marinhos e bactriasconstituem, ento, importantes fontes de substncias biologicamente ativas. Asmodificaes moleculares tambm so comumente empregadas em estruturas deprodutos naturais (Figura 5), visando introduzir mudanas nas propriedadesrelacionadas s fases farmacodinmica e farmacocintica (BARREIRO &BOLZANI, 2009).

O planejamento racional de frmacos se desenvolveu a partir domodelo chave-fechadura proposto por Emil Fischer, em 1885. Este modelocontribuiu para a concepo das teorias dos receptores e, consequentemente,para o surgimento da qumica medicinal e dos estudos a respeito do processoP&D (BARREIRO, 2009).

A abordagem fisiolgica constitui uma estratgia importante noprocesso, por meio da prvia definio do mecanismo de interveno teraputica

pretendida. Esses mecanismos vo servir de base para o planejamento racionalou desenho molecular de compostos-prottipo, candidatos a frmacos, comodemonstrado na Figura 6. Esse processo se inicia pela correta escolha do alvoteraputico, etapa crucial do processo. O alvo teraputico inspirar, ento, aestratgia mais adequada ao desenho estrutural dos novos padres molecularesnecessrios ao eficiente reconhecimento molecular pelo alvo teraputico eleito.Quando este alvo teraputico identificado torna-se importante a determinao

da localizao celular, se membrnico, transmembrnico ou intracelular, e qual ainterveno teraputica que se pretende utilizar, se inibio enzimtica,antagonista ou agonista de biorreceptores (BARREIRO & FRAGA, 2005;BARREIRO, 2009).


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FIGURA 6. Etapas hierrquicas do processo de descoberta/inveno de novocomposto-prottipo de frmacos pelo emprego da abordagemfisiolgica

Fonte: Adaptado de BARREIRO (2009)

A escolha da estratgia de planejamento estrutural a ser adotada parao desenho molecular do ligante depender do nvel de conhecimento estrutural doalvo teraputico eleito. Quando a estrutura tridimensional do alvo eleito conhecida (aquela do stio de reconhecimento molecular) o planejamentomolecular do ligante seletivo pode ser realizado pela qumica computacional. Pormeio dela ser identificado e sintetizado o padro estrutural, este padro seravaliado, ento, por meio de bioensaiosin vitro que, se obtido sucesso, fornecerum ligante do biorreceptor (eleito como alvo teraputico). Quando disponvel emestado de pureza adequado, o novo ligante submetido ao processo de validaodo conceito teraputico origem da eleio do alvo e identificao daspropriedades farmacocinticas do ligante, candidato a composto-prottipo,realizando-se bioensaios farmacolgicosin vivo. Se ocorrer sucesso nesta etapa,o novo composto-prottipo descoberto, tornando-se candidato a frmaco queatuar no alvo eleito (BARREIRO & FRAGA, 2005).

Alternativamente, quando a estrutura do alvo teraputico eleito no conhecida, o planejamento molecular do prottipo pode ser conduzido a partir daestrutura qumica de seu substrato natural, inspirando novos anlogos ativos,empregando-se estratgias de planejamento estrutural. Muitas estratgias se


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destacam nesse momento, como bioisosterismo, a simplificao molecular e ahibridao molecular (BARREIRO, 2009).

O bioisosterismo uma estratgia de modificao molecular de umcomposto-prottipo baseada na troca de determinados fragmentos moleculares,por exemplo, um grupamento funcional por outro que apresente propriedadesfsico-qumicas semelhantes, como a acidez (Figura 7). Esta tcnica pode seraplicada visando melhorias na fase farmacocintica (modulando as propriedadesde absoro, distribuio, metabolismo e eliminao), ou farmacodinmica deao de um composto bioativo. A motivao de seu emprego pode estar ainda,relacionada melhoria do perfil farmacodinmico de uma substncia identificada

a partir de um rastreamento de colees de milhares de outras, visandotransform-lo em um candidato a composto-prottipo mais promissor e atraenteem termos teraputicos (BARREIRO & FRAGA, 2005).

FIGURA 7. Exemplo de bioisosterismo realizado por meio deisosterismo de anis e de grupos funcionais

Fonte: BARREIRO & FRAGA (2008)

Outra estratgia bastante utilizada a simplificao molecular e ahibridao molecular exemplificadas na Figura 8. Estas estratgias vm sendoamplamente utilizadas em prottipos derivados de produtos naturais na

descoberta de inmeros frmacos de classes teraputicas distintas. Umplanejamento de simplificao molecular pode ser efetuado para se eliminar


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centros estereognicos ou promover a introduo de issteros funcionais(BARREIRO & BOLZANI, 2009).

FIGURA 8. Exemplo de simplificao e hibridaomolecular a partir de duas estruturas

diferentesFonte: Adaptado de VIEGAS JNIOR et al. (2009)

2.3.2 Otimizao do composto-prottipo

Uma vez descoberto o composto prottipo, a etapa seguinte na cadeiade P&D a sua otimizao. Nesta etapa sero identificadas as distintas

contribuies farmacofricas de todas as subunidades estruturais, de maneira anortear sua otimizao estrutural, visando potencializar sua estrutura. Est umaetapa obrigatria, com isso os compostos-prottipos inventados so sempreestruturalmente mais simples que os frmacos que originam. Ao atingir esteestgio do processo da descoberta planejada de novos frmacos tem-se umaentidade molecular, o que significantemente relevante para a elaborao depedidos de proteo intelectual desta descoberta (BARREIRO & FRAGA, 2005;

BARREIRO, 2009).


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2.3.3 Triagem dos compostos-prottipos

Independentemente da origem ou da idia-chave que leva a umamolcula candidata a frmaco, e a estratgia utilizada para a sua descoberta edesenvolvimento, os testes efetuados envolvem uma sequncia de experimentose caracterizao, denominada triagem de prottipos. So utilizados diversosensaios biolgicos em nvel molecular, celular, orgnico e de animais integraispara definir a atividade e a seletividade do futuro candidato a frmaco. O tipo e onmero de testes iniciais dependem do objetivo farmacolgico buscado. Em geral,a molcula tambm ser estudada procura de uma ampla variedade de outras

aes, a fim de estabelecer o seu mecanismo de ao e seletividade. Isso tem avantagem de demonstrar efeitos txicos inesperados e, em certas ocasies,revelar uma ao teraputica no prevista anteriormente (BARREIRO, 2002). NoQuadro 1 so descritos alguns destes testes, levando em considerao o mtodoexperimental escolhido, a espcie ou tecido utilizado para o teste, a via deadministrao e como so medidos os resultados destes testes farmacolgicos.


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QUADRO 1. Testes de perfil farmacolgicoMtodo Experimental

ou rgo-alvo Espcie ou TecidoVia de

Administrao MedidaMolecular

Ligao a receptores(exemplo:receptores-adrenrgicos)

Fraes de membranacelular de rgo ouclulas em cultura;

receptores clonadosIn vitro Afinidade pelo receptor eseletividade

Atividade enzimtica(exemplo: dopamina)

Nervos simpticos,glndulas

suprarrenais; enzimaspurificadas

In vitro Inibio enzimtica eseletividade

Citocromo P450 Fgado In vitro Inibio enzimtica; efeitossobre o metabolismoCelular

Funo celular Clulas em cultura In vitroEvidncias de atividade dosreceptores agonismo ou

antagonismo

Tecido isoladoVasos sanguneos,

corao, pulmo, leo(rato ou cobaia)

In vitro

Efeitos sobre a contrao eo relaxamento vasculares;

seletividade para receptoresvasculares; efeitos sobre

outros msculos lisosSistema/modelos de doena

Presso arterialCo, gato

(anestesiado) ParenteralAlteraes sistlicas-

diastlicasRato hipertenso

(consciente) Oral Efeitos anti-hipertensivos

Efeitos cardacos

Co (consciente) Oral Eletrocardiografia

Co (anestesiado) ParenteralEfeitos inotrpicos,

cronotrpicos, dbitocardaco, resistnciaperifrica total

Sistema nervosoautnomo perifrico Co (anestesiado) Parenteral

Efeitos sobre a resposta amedicamentos conhecidos e

estimulao eltrica denervos autnomos centrais

e perifricos

Efeitos respiratrios Co, cobaia ParenteralEfeitos sobre a frequncia e

amplitude respiratrias,tnus brnquico

Atividade diurtica Co Oral, parenteral

Natriurese, caliurese,diurese aquosa, fluxo

sanguneo renal, taxa defiltrao glomerularEfeitos

gastrointestinais Rato OralMotilidade e secrees

gastrintestinaisHormnios

circulantes, colesterol,glicemia

Rato, co Parenteral, oral Concentrao srica

Coagulaosangunea Coelho Oral

Tempo de coagulao,retrao do cogulo, tempo

de protrombina

Sistema nervosocentral Camundongo, rato Parenteral, oral

Grau de sedao,relaxamento muscular,atividade locomotora,

estimulaoFonte: BERKOWITZ (2009)


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2.3.4 Estudos pr-clnicos

Os candidatos a frmacos que passam com sucesso pelosprocedimentos iniciais de triagem e estabelecimento do perfil farmacolgicodevem ser cuidadosamente avaliados quanto aos riscos potenciais, antes e nodecorrer dos testes clnicos (Figura 9). Esses riscos so monitorados por meio detestes pr-clnicos (BERKOWITZ, 2006).

FIGURA 9. Esquema do processo de desenvolvimento e testes necessriospara a utilizao e comercializao de um novo frmaco

Fonte: Adaptado de BERKOWITZ (2006)

Os estudos pr-clnicos tm como objetivo principal a avaliaofarmacolgica em sistemasin vitro e em animais in vivo para a obteno do maiorconhecimento possvel acerca das propriedades e dos efeitos adversos dofrmaco em desenvolvimento. Ao mesmo tempo, a farmacocintica testada emanimais. O composto submetido a testes de toxicidade a curto e longo prazo emanimais, para que suas propriedades farmacolgicas possam ser definidas dentro

de uma relao dose-resposta (FERREIRA et al., 2009).


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Segundo GRAHAME-SMITH & ARONSON (2004) a durao do testepr-clnico toxicolgico est relacionada com a provvel durao do usoteraputico. Neste estgio torna-se importante ainda, a avaliao dos efeitos docomposto sobre a fertilidade e a reproduo, testes de teratogenicidade e testespara mutagenicidade e carcinogenicidade (Quadro 2). Tambm so realizadosnesta fase testes relacionados com a estabilidade do novo composto,possibilidade de produo em larga escala, bem como estudos de formulao.

QUADRO 2. Teste de segurana pr-clnica em animaisSegurana Modelo do teste Durao da dose

Toxidade aguda/imediata Rato, camundongo, co 1-14 diasToxidade de curto prazo Rato, camundongo, co, macaco 30-90 dias

Toxidade longo prazo Rato, camundongo, co, macaco 6-12 mesesCarcinogenicidade

(tempo de vida da toxidade) Rato, camundongo 24 meses

Teratologia/anomaliascongnitas Camundongo, rato, coelho dias

Fertilidade Teste de mobilidade de espermain vivo meses (duasgeraes)Fertilidade e comportamento

reprodutivo Rato, coelho dias

Perfil fisiolgico/farmacolgico Rato, camundongo, co dias, mesesAbsoro, distribuio,

metabolismo,eliminao (ADME)

Rato, camundongo, co, macaco dias, meses

Fonte: LIMA et al. (2003)

De acordo com o artigo 52 as normas do Conselho Nacional de Sade(CNS), toda pesquisa em que o ser humano for submetido a estudo (ensaiosclnicos), deve estar fundamentada na experimentao prvia realizada em

animais, tornando-se indispensveis os estudos pr-clnicos. Para este rgo asexigncias da pesquisa pr-clnica so (CNS, 1988):1. Os estudos devem ser planejados de maneira a obter o mximo deinformaes, utilizando-se o menor nmero possvel de animais;2. Todos os animais utilizados devem ser criados em biotrios que asseguremboa qualidade; 3. Os estudos pr-clnicos devem ser realizados em trs espcies de mamferos,

sendo pelo menos uma no roedor;


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4. Os animais devem pertencer a linhagens bem definidas, evitando-se cepascom caractersticas genticas especiais;5. Deve-se utilizar igual nmero de machos e fmeas;6. Para os estudos agudos deve-se utilizar pelo menos duas vias deadministrao;7. A investigao toxicolgica pr-clnica de um medicamento deve incluir estudosde toxicidade aguda, toxicidade de doses repetidas, toxicidade subcrnica etoxicidade crnica.

Nos testes de toxicidade aguda o animal exposto a uma nica dosedo medicamento ou a doses fracionadas, de tal forma que o perodo total de

administrao no exceda 24 horas. Devem ser planejados de tal modo que sejapossvel obter: a) Um ndice de letalidade (no necessariamente com alto nvel de pressoestatstica); b) O modo pelo qual o medicamento induz agudamente a morte; c) Estabelecer uma relao quantitativa entre as doses administradas e os sinaisde toxicidade, incluindo-se alteraes de peso corporal e consumo de alimentos,

observaes comportamentais, bioqumicas (sangue e urina), hematolgicas ehistopatolgicas; d) Todos os animais que morrem devem ser necropsiados e os demais devem sersubmetidos a eutansia e necropsia at o final do perodo de observao; e) O perodo de observao ideal devem ser de 14 dias e nunca inferior a sete; f) Grupos controles devem ser realizados (animais injetados apenas com oveculo e animais no tratados) (CNS, 1988).

Nos testes de toxicidade de doses repetidas o medicamento administrado a intervalos regulares, por um perodo mnimo de 14 dias. Deve-seutilizar trs nveis de doses espaadas geometricamente, sendo a menorcorrespondente maior dose que no produz efeitos detectveis aps uma nicaadministrao (CNS, 1988).

Nos estudos de toxicidade subcrnica o medicamento administrado aintervalos regulares por um perodo mnimo de 30 dias e o protocolo deadministrao das doses similar ao teste de toxidade de doses repetidas.


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a) A avaliao deve ser a mais ampla possvel incluindo-se necessariamenteobservaes comportamentais, perfil bioqumico (sangue e urina), alteraeshematolgicas e histopatologia;

b) Sempre que possvel a escolha da espcie para os estudos subcrnicos ecrnicos deve levar em conta a semelhana farmacocintica com o ser humano; d) Se nos estudos crnicos o frmaco adicionado ao alimento ou a gua, deve-se assegurar sua estabilidade nestas condies; ajustando as concentraes noalimento ou na gua, de modo a manter as doses dirias administradasconstantes em relao ao peso do animal (CNS, 1988).

Nas avaliaes de toxicidade crnica o medicamento administrado a

intervalos regulares, por um perodo mnimo de 90 dias, seguindo os mesmoscritrios da toxicidade subcrnica. A durao dos estudos pr-clnicos de cadamedicamento est relacionada ao tempo previsto para o seu uso teraputico(CNS, 1988).

Alm dos estudos relacionados toxicidade, importante efetuarvrias estimativas quantitativas. Essas estimativas incluem a dose sem efeito a dose mxima em que no se observa um efeito txico especfico; a dose letal

mnima menor dose observada que mata qualquer animal e a dose letalmediana a dose que mata cerca de 50% dos animais. Essas doses soutilizadas para calcular a dose inicial a ser administrada experimentalmente aseres humanos, tomada geralmente de um centsimo a um dcimo da dose semefeito em animais. Em geral, necessrio realizar estudos integrais em animaispara estabelecer o efeito do frmaco sobre os sistemas de rgos e modelos dedoena (BERKOWITZ, 2006).

Nos ensaios pr-clnicos avalia-se tanto a toxicidade dos candidatos frmacos, como a cintica destes no organismo dos animais. Esses estudos sorealizados por meio da administrao de doses do prottipo a frmaco e posteriormonitorao destes no organismo do animal, por meio de coletas programadas desangue e urina, para determinao de concentraes plasmticas do frmaco emetablitos gerados e eliminados pela urina. O material coletado , ento,avaliado por mtodos analticos, como radioimunoensaio e tipos relacionados deensaio de saturao, diversas tcnicas de separao envolvendo cromatografiae/ou espectrometria de massa, associadas a sistemas detectores de alta


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sensibilidade para a determinao quantitativa dos componentes separados, almde tcnicas fotomtricas e fluorimtricas (RANG et al., 1997).

2.3.5 Estudos clnicos

Os estudos clnicos correspondem pesquisa conduzida em pacientes,ou em voluntrios sadios, usualmente, destinada a avaliar um novo tratamento(LIMA et al., 2003).

A resoluo 01/88, do CNS (1988) regulamenta que a pesquisa de

medicamentos em farmacologia clnica compreende a sequncia de estudosrealizados, desde quando se administra a substncia pela primeira vez ao serhumano, at quando se obtm dados sobre sua eficcia e segurana teraputicaem grandes grupos de populao. Os estudos clnicos so divididos em quatrofases distintas.

a) Fase I

Segundo FERREIRA et al. (2009) o objetivo principal da fase I dapesquisa clnica avaliar a tolerncia em seres humanos e determinar aposologia segura. Nesta fase utilizam-se frmacos qumicos ou biolgicos novos,pela primeira vez administrados a seres humanos hgidos. A fase I inicia-se com aadministrao de uma pequena dose de um agente experimental administrado apoucos voluntrios, trs ou mais indivduos, podendo chegar at 80. O objetivo

o estabelecimento de parmetros farmacocinticos, de dose nica e/ou mltiplose, em especial, a biodisponibilidade absoluta da forma farmacutica, de modo aestabelecer a dose e regime posolgico. Simultaneamente, uma avaliao dasegurana da substncia feita (LIMA et al., 2003; BRICK et al., 2008).

Nestes estudos, os voluntrios so monitorados por 24 horas, j que sebusca avaliar os efeitos das primeiras doses (estabelecer a faixa de dosetolerada, de nica a mltiplas doses, ou seja, dose segura e posologia). Estesestudos podem eventualmente ser conduzidos em pacientes gravementeenfermos, em circunstncias nas quais a toxicidade elevada torna-se aceitvel


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(pacientes com cncer, por exemplo), ou mesmo em pacientes com doenascomo epilepsia quando se quer averiguar aspectos farmacocinticos (interaomedicamentosa com enzimas microssomais, por exemplo). Nesses ltimos casos,a eficcia tambm pode ser avaliada (LIMA et al., 2003).

b) Fase II

A fase II visa estudar a eficincia teraputica, intervalo de dose,cintica e metabolismo. Um pequeno nmero de indivduos com atenoespecfica selecionado (BRICK et al., 2008). As doses estabelecidas nos

estudos Fase I so utilizadas para orientar justificativas dos protocolos dosestudos de Fase II, nos quais avalia-se a eficcia do medicamento em ensaiospiloto, bem como a segurana e a eficcia. Esses estudos podem envolver de 100a 300 pacientes (ou mais), subdivididos em IIa e IIb (FERREIRA et al., 2009).

O estudo IIa caracteriza-se por ser realizado em populaoselecionada de pacientes, e tem por objetivo avaliar vrios aspectos de seguranae eficcia (curva dose-resposta, tipo de paciente, frequncia da dose, etc). Os

estudos IIb avaliam a eficcia e a segurana do medicamento em teste nospacientes com a doena a ser tratada, diagnosticada ou prevenida. Em geral,correspondem a uma demonstrao de eficcia sob condies experimentaismais rigorosas, envolvendo um grupo controle comparativo. Mesmo nesta fase,outros dados experimentais de estudos em animais podem ser agregados etambm so levados em considerao, com vistas a modificaes no curso dosestudos clnicos (LIMA et al., 2003).

c) Fase III

A fase III destina-se a testar a eficcia e segurana por meio de umgrande nmero de amostras (BRICK et al., 2008). Os estudos de Fase III, tambmdenominados de estudos de eficcia comparativa, consistem do aumento daamostragem e diversificao da gama de pessoas nos testes. Nesta fase soincludos tratamentos mais prolongados com o composto, cerca de seis a 12


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meses, visando a flexibilidade na dosagem, bem como a coleta de dados sobre asegurana e eficcia do mesmo (PIMENTEL et al., 2006).

O medicamento em estudo administrado a uma populao depacientes muito prxima daquela a que se destina aps a sua comercializao.Aqui, usada a expresso muito prxima certamente porque esses estudos socontrolados, impem critrios de incluso e excluso que, muitas vezes, nocorrespondem realidade da prtica mdica; usam grupos-controle que tmplacebo como agente comparativo e podem impor que os pacientes faam uso daterapia padro. Como geralmente esses estudos so multicntricosinternacionais, a terapia padro refere-se ao que h de mais atual, com base nas

diretrizes estabelecidas pelas sociedades mdicas internacionais, e isto podealterar os parmetros comparativos da relao benefcio/risco ao se tentarextrapolar os resultados obtidos no estudo para a prtica clnica diria. Por outrolado, por serem estudos multicntricos internacionais, comportam um corte depacientes o mais heterogneo possvel, o que torna seus resultados e suasconcluses mais aceitveis e aplicveis. A populao de pacientes includanestes estudos chega, em alguns casos, a dez ou vinte mil indivduos (LIMA et al.,

2003).

d) Fase IV

A fase IV, assim como a fase III, destina-se a testar a eficcia esegurana por meio de um grande nmero de amostras (BRICK et al., 2008).Depois de comercializado, o medicamento continua a ser estudado. Esses

estudos tambm so chamados de Farmacovigilncia e tm por objetivo obtermais informaes sobre os seus efeitos, suas interaes medicamentosas e,sobretudo, ampliar as avaliaes de segurana realizadas por intermdio dosestudos farmacoepidemiolgicos (LIMA et al., 2003).

Quando um novo medicamento introduzido no mercado, os dados deeficcia e segurana so comumente baseados na experincia de vrios milharesde pacientes que foram includos nos estudos clnicos de pr-aprovao. Mesmocom um plano muito rigoroso de desenvolvimento, alguns eventos adversospodem no ser detectados neste perodo, assim como interaes


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medicamentosas ou condies clnicas pr-existentes, que podem no ser bemavaliadas antes do produto estar de fato no mercado. Na verdade, esta aclssica crtica feita aos estudos clnicos, uma vez que eles no conseguemrefletir o mundo real, coisa que s a prtica clnica, aps o lanamento, ter acapacida de fazer (DAINESI, 2005).

A fase IV de responsabilidade do rgo regulamentador (PIMENTELet al., 2006) e o estudo do uso do frmaco na prtica mdica. Esta vigilnciaaps a comercializao, que ocorre aps a aprovao da ANVISA, necessriapara fornecer feedback do uso em grande escala do frmaco. Nessa fase, podemser descobertos novos efeitos teraputicos ou txicos, incluindo efeitos a longo

prazo ou raros que no eram discernveis em pequeno grupo de indivduos(SEVALHO, 2001).

FERREIRA et al., 2009 refere-se aos estudos de farmacovigilncia(vigilncia ps-comercializao) como sinnimos do processo de deteco,acompanhamento e controle de problemas decorrentes do uso j autorizado demedicamentos. A importncia da farmacovigilncia pode ser exemplificada pelosinmeros frmacos que foram introduzidos na teraputica e, posteriormente, por

razes de toxicidade foram retirados.

2.3.6 Os estudos clnicos multicntricos

Os estudos multicntricos so aqueles em que o estudo clnico realizado em populaes de mais de um pas. Os estudos multicntricos

nacionais e, principalmente, internacionais so elaborados contemplando-se oque h de mais atual sobre a doena em questo e incorporam os mtodos etecnologias exigidas. Estas exigncias so feitas pelas agncias reguladoras ecomits de tica (com maior diversidade tnica e cultural), alm dos centros deexcelncia e comits independentes de anlise de segurana ou de comprovaode eventos. Assim sendo, os protocolos aprovados e a execuo do estudo serefletem em um controle mais eficiente, exigente e diversificado dos estudosclnicos (CALIFF et al., 2003).


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A pesquisa clnica avana cada vez mais no sentido de necessitar dacooperao entre inmeros centros de vrios pases. Com a participao dospases do Leste Europeu, houve um aumento exponencial do nmero depacientes includos nos estudos multicntricos internacionais. A Amrica Latinacaminha tambm aceleradamente para a sua incluso definitiva. Alm do Brasil, aArgentina, o Mxico e o Chile tm contribudo para esta evoluo (LIMA et al.,2003).

2.4 Aspectos ticos

Segundo LIMA et al. (2003) a tica em pesquisa clnica compreendeprincpios que fundamentam a sua execuo. A observao dos princpios ticosimplica avaliar, entre outros aspectos, os seguintes referenciais fundamentaispara pesquisa envolvendo seres humanos:a) O Respeito Autonomia: abrange os direitos de liberdade, privacidade, escolhaindividual, liberdade da vontade, ser o motor do prprio comportamento e

pertencer a si mesmo. Exemplos tpicos incluem dizer a verdade, respeitar aprivacidade dos outros, proteger informaes confidenciais, obter consentimentopara intervenes nos pacientes, ajudar os outros a tomar decises importantes(quando solicitado);b) No-maleficincia: obrigao de no infligir dano intencionalmente. Estintimamente ligado com a mximaprimum non nocere acima de tudo (ou antesde tudo) no causar danos. Trata-se da garantia de que danos previsveis sero

evitados;c) Beneficncia: contribuir para o bem estar dos indivduos. Alm da compaixo,bondade, caridade, altrusmo, amor, humanidade, o princpio da beneficncia, empesquisa, deve ser visto de modo que inclua todas as formas de ao que tenhamo propsito de beneficiar. Deve-se proceder a uma ponderao entre riscos ebenefcios, tanto atuais como potenciais, individuais ou coletivos, buscando omximo de benefcios e o mnimo de danos e riscos;d) Justia - engloba equidade, merecimento (o que merecido) e prerrogativa(aquilo a que algum tem direito). Desse modo, o princpio da justia implica um


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tratamento justo, eqitativo e apropriado, levando-se em considerao aquilo que devido s pessoas. Segundo esse princpio, uma pesquisa deve ter relevnciasocial com vantagens significativas para os sujeitos da pesquisa e minimizaro donus para os sujeitos vulnerveis, garantindo a igual considerao dos interessesenvolvidos, no perdendo o sentido de sua destinao socio-humanitria(CASTILHO & KALIL, 2005).


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3 CONSIDERAES FINAIS

O processo de pesquisa e desenvolvimento de novos frmacos considerado umas das oito reas que merecem ateno especial dos rgos queo regulam, isso confirma a sua importncia como mtodo para que novosmedicamentos sejam inseridos no mercado de maneira a aumentar apossibilidade de tratamento e cura para diversas doenas.

Com o avano da pesquisa genmica e protemica, e com o ganho deconhecimento cientfico nesta rea, o processo de P&D de uma nova molcula irse tornar cada dia mais eficiente. Alm disso, os medicamentos podero ser

desenhados especialmente para um determinado grupo de pacientes commarcadores genticos de risco para diversas doenas.

Os ensaios pr-clnicos, tanto para avaliao de toxicidade, quantopara determinao farmacocintica, so etapas indispensveis na avaliao detodos os candidatos a frmacos, pois a partir desses estudos determinam-se osprocessos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo do futurofrmaco e, consequentemente, a viabilidade e os efeitos colaterais de sua

utilizao.A funo primordial da pesquisa clnica a de contribuir para o

conhecimento geral e, se apropriadamente desenhada e executada, a maneiraeticamente mais apropriada para se obter conhecimento, testar e renovarconceitos ou contestar teorias e tratamentos em uso. Os benefcios resultantes dapesquisa clnica so extensivos a todas as pessoas.


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REFERNCIAS

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pesquisa clínica no desenvolvimento de novos fármacos

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