Mini Curso - 004

Planejamento de candidatos a

novos fármacos

Eliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro

Mini Curso - 004

Planejamento de candidatos a

novos fármacos

Eliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro

64a Reunião Anual da SBPC, São Luiz, MA

Parte 2Parte 2

eliezer 2012

Eliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro

Professor Titular Professor Titular -- UFRJUFRJ

Ementa

Breve introdução histórica da Química Medicinal; O papeldos pioneiros; Os fármacos e os produtos naturais;Estratégias de desenho molecular de novos candidatos afármacos; Considerações finais.

Eliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro

Professor Titular Professor Titular -- UFRJUFRJ

Ementa

Breve introdução histórica da Química Medicinal; O papeldos pioneiros; Os fármacos e os produtos naturais;Estratégias de desenho molecular de novos candidatos afármacos; Considerações finais.

www.farmacia.ufrj.br/lassbiowww.farmacia.ufrj.br/lassbio

Como as chaves Como as chaves

achamacham asas

fechaduras ?fechaduras ?

Como os fármacosComo os fármacos

chegamchegam aosaos

alvos terapêuticos ?alvos terapêuticos ?

BiofaseBiofase

Fase farmacêuticaFase farmacêutica

FORMU Absorção

Distribuição

Complexotissular

Agente de depósito

MMetabolismoetabolismo

Bioativação

Bioinativação

EExcreçãoxcreção

FF--RR E TE T

tóxicotóxico

EliminaçãoEliminaçãorenalrenal

HepáticaHepática,plasmática, entérica,plasmática, entérica

Bile, fezes, pulmãoBile, fezes, pulmão

FF

ÁÁ

RR

MM

AA

CC

OO

MedicamentoMedicamento

Fase farmacocinéticaFase farmacocinética((ADMEADME)) Fase farmacodinâmicaFase farmacodinâmica

ULAÇÃO

Absorção

PQFPpKaD

Vida-média

Complexoplasmático

Agente de deslocamento

MMetabolismoetabolismo

Indução /inibição

enzimática

FF--RR E TE T

AfinidadeAfinidadePotênciaPotênciaEficáciaEficácia

SìnergismoSìnergismo

Polimorfismo, idade, Polimorfismo, idade, raça, sexoraça, sexo

OO

PAPA

++

VV

++

CC

Agente de co-solubilidade

FármacoFármaco

Biofase

pH

Complexação plasmática

AbsorçãoConcentração

Meia-vida

Posologia

Fase Farmacocinética (PK)

Metabolismo

Eliminação

Deposito tissular

Planejamento Planejamento

racionalracional

EJ Barreiro, A Química Medicinal e o paradigma do composto‐protótipo, EJ Barreiro, A Química Medicinal e o paradigma do composto‐protótipo, Rev. Virtual QuimRev. Virtual Quim. . 2009,2009, 1, 26 1, 26

(Descobrir)(Descobrir)ato ou efeito de descobrir (algo), retirandoato ou efeito de descobrir (algo), retirando‐‐lhe a lhe a

proteção, a cobertura, a capa ou invólucro que proteção, a cobertura, a capa ou invólucro que

cobre, esconde; descobrimento; cobre, esconde; descobrimento;

DescobertaDescoberta

(Inventar)(Inventar)criação de algo através do conhecimento científico, criação de algo através do conhecimento científico,

técnico; coisa inventada; invento; técnico; coisa inventada; invento;

eliezer 2011

InvençãoInvenção

UmaUma descobertadescoberta

paclitaxel

M. E. Wall & M. C. M. E. Wall & M. C. WaniWani

...e uma invenção...e uma invenção

paclitaxel

captopril

Produtos Produtos NaturaisNaturais

Produtos Produtos NaturaisNaturais

SintéticosSintéticosSintéticosSintéticos

FármacosFármacos NovosNovos

AcasoAcasoAcasoAcaso

FármacosFármacos

vegetaisvegetais

marinhosmarinhos

sulfas sulfas diuréticasdiuréticas

ansiolíticosansiolíticos

NovosNovos

CADDCADD

antibióticosantibióticos

microorganismosmicroorganismosfungosfungos

O

N

OH

CH3

HO

OCH3H3CO

H3CO

NH

O CH3

O

OCH3

H3CO

H

NH

morfinamorfina ColcichinaColcichina18201820

18061806

H3CCH3

N

huperzinahuperzina--AA

N

HN

H3CO

H3CO

OCH3

OH

CH3

H

H

N

O

HH3CO

H

O

N

N

CH3

H3C

O O

PilocarpinaEmetinaEmetina18171817

CH3

CH3

O

O

atropina

EstriquininaEstriquinina

18171817

“… the well known flavoring substances which has

unquestionable aphrodisiac qualities…”. In: Herbal

Aphrodisiacs”, Cal., USA, 1971

Produtos Naturais AfrodisíacosJ. Chem. Ed. 1980, 57, 341

T. G. Waddell, H. Jones & A.L. Keith

CHO

OH

OCH3

VanilinaCH3

Cantharis vesicatorica

Cantaridina

O

O

O

O

CH3

CH3

anidrido

Volátil

CH3

H3C

OH

CH3

MentolCanabis sativa

THC

9

O

OH

CH3

CH3

H3C

N

N N

N

O

OCH3

CH3CH3

cafeína

Cannabis sativa

DaDa cafeínacafeína à à sildenafilasildenafila……

NN

OH3C

CH3

NH

N

N

N

OH3C

SN

OO

NN O

CH3

cafeína

H3COH3C

NCH3

sildenafila

Simon Campbell, XII, EVQFM, UFRJ, 2006Simon Campbell, XII, EVQFM, UFRJ, 2006

Patente expirou em 2010, no BR

sildenafil

cardenolidoscardenolidosEbersEbers PapyrusPapyrusbufanolidos

DigoxinaDigoxinaDigitalisDigitalis purpureapurpurea

1542 1542 –– Leonard Fuchs Leonard Fuchs Digitalis Digitalis purpureapurpurea

1785 1785 –– William William WhiteringWhitering, UK, UK

1875 1875 –– Johann Johann SchmiedebergSchmiedeberg isolaisola DGXDGX

1928 1928 –– Sydney Smith, Burroughs Welcome Sydney Smith, Burroughs Welcome

1930 1930 ‐‐ Adolf Windaus, Un Adolf Windaus, Un GöttingenGöttingen ((estrutestrut))

1965 1965 –– JC JC SkouSkou NaNa++/K/K++‐‐ATPaseATPase

2008 2008 –– Zhang : Zhang : inibeinibe o o fatorfator de de hipoxiahipoxia

2011 2011 –– Huh Huh descrevedescreve efeitosefeitos nana ILIL‐‐11

DigitalisDigitalis lanatalanata

ScrophulariaceaeScrophulariaceae

Papaver somniferum

Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos (papaverina 0,2%)

14931493--1541 1541 -- Marco Polo (Marco Polo (VenezaVeneza) ) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Ópio Ópio

18051805 (1820) (1820) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Friedrich W A Friedrich W A SertürnerSertürner

farmacêutico alemão, isola a morfinafarmacêutico alemão, isola a morfina

1853 1853 –– Henry Henry HowHow, , UnUn GlasgowGlasgow ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ sal 4sal 4arioario

1874 1874 –– Wright Wright obtémobtém a a heroínaheroína (UK)(UK)

1925 1925 –– SirSir Robert RobinsonRobert Robinson (1947)(1947)

ProdutosProdutos NaturaisNaturais VegetaisVegetais: : AlcalóidesAlcalóides

1925 1925 –– SirSir Robert RobinsonRobert Robinson (1947)(1947)

1952 1952 –– M D Gates primeira síntese totalM D Gates primeira síntese total

1954 1954 -- Beckett & Beckett & CaseyCasey, Un. , Un. LondonLondon

1972 1972 –– C C PertPert & S & S SnyderSnyder, , UnUn John John

Hopkins Hopkins ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ receptores receptores δδδδδδδδ, , κκκκκκκκ, , µ µ µ µ µ µ µ µ SNCSNC

1975 1975 -- Kosterlitz & Hughes: endorfinasKosterlitz & Hughes: endorfinas

morfinamorfinatolerância &tolerância &

dependência química; dependência química;

morfinamorfinaÍndice de atividadeÍndice de atividadeanalgésicaanalgésica codeínacodeína

100100 1818

A A metila metila e a morfina...e a morfina...

H C

isocodeínaisocodeína

100100

2525

18181

4

O

N

H

HO O

H3C

CH3

Stripteasemolecular

Simplificaçãomolecular

HipnoHipno‐‐analgésicosanalgésicos

Derivados 4Derivados 4--fenilpiperidinícosfenilpiperidinícos

N

H

H3C

caca. . 120 anos120 anos

DomesticandoDomesticando produtos naturais

morfinamorfina meperidinameperidinaOHO OH

Sune K. BergströmSune K. BergströmBengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson

John R. VaneJohn R. Vane

19821982

1839 1839 –– SpireaSpirea spsp

1853 1853 –– Charles Charles GerhardtGerhardt AASAAS

1876 1876 –– salicinasalicina ASAS

1897 1897 –– Arthur Arthur EichengrünEichengrün, ,

Heinrich Heinrich DreserDreser,,

Felix HoffmannFelix Hoffmann

1899 1899 –– AAS lançado BayerAAS lançado Bayer

Mais sobre plantas & analgésicos...Mais sobre plantas & analgésicos...

ββ--glicosideoglicosideo

SalixSalix albaalba

Molécula latinoMolécula latino‐‐americanaamericana

As plantas e os parasitasAs plantas e os parasitas

quinolinaquinolina

rubanorubano

QuinquinaQuinquina

PaludismoPaludismo

quinolinaquinolina

1677 - 1º Antimalárico - Farmacopéia Britânica

1820 1820 - Isolada, por P J Pelletier & J B Caventou

École de Pharmacie de Paris

1918 – Estrutura elucidada (P Rabe, AL)

1944 – síntese RB Woodward & WE Doering

2001 – G Stork, síntese estereosseletiva

19441944

Cinchona officinalisCinchona officinalis

QuinquinaQuinquina

RB Woodward & W RB Woodward & W DoeringDoering, ,

J J AmAm ChemChem SocSoc 19441944, , 6666, 849, 849

quinolinaquinolina

C4H6

44‐‐aminoquinolinasaminoquinolinas

1967 1967 -- ChinaChina

De volta ao Oriente...De volta ao Oriente...

CH3H

NivaquinaNivaquinaRR

quinolinaquinolina

Walter Walter ReedReed ArmyArmy Inst.Inst.

ofof ResearchResearch (1970)(1970)

1989 1989 ‐‐ FDAFDATT1/21/2 = 16d= 16d sesquiterpenosesquiterpeno

AcetalAcetal

endoperóxidoendoperóxido

biciclícobiciclíco

AcetalAcetal lactonalactona

O

O

O

H3C

O O

H

CH3

C15H22O5

artemisinina

Produtos naturais e maláriaProdutos naturais e malária

PeróxidoPeróxidociclícociclíco

SimilaridadeSimilaridade MolecularMolecular