periódico científico • instituto coi • abril/maio/junho de...

Periódico Científico • Instituto COI • Abril/Maio/Junho de 2012 • Ano V • Número 20

cAsO clÍNicODoença metastática de câncer de mama: caso de resposta por longo prazo22

EDiTORiAlSUS..., SUS..., SUStentabilidade na Saúde02PREvENÇÃO E DETEcÇÃO PREcOcECarcinoma ductal in situ e rastreamento

03cONviDADO DO Mês

NELSON TEICHQual a correlação entre saúde e cuidados em saúde?

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ATuAlizAÇÕEs

Hematologia• Rituximab decreases the risk of

lymphoma in patients with HIV-associated multicentric Castleman disease

Gastrointestinal• Wait-and-see policy for clinical complete

responders after chemoradiation for rectal cancer

Cabeça e Pescoço• Meta-analysis of chemotherapy in

head and neck cancer (MACH-NC): a comprehensive analysis by tumor site

Tórax• A randomized phase II trial of fi rst-line

treatment with gemcitabine, erlotinib, or gemcitabine and erlotinibe in elderly patients (age ≥ 70 years) with stage IIIB/IV non-small cell lung cancer

Radioterapia• External pelvic and vaginal irradiation

versus vaginal irradiation alone as postoperative therapy in medium-risk endometrial carcinoma-a prospective randomized study

• Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional Cancer

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DEsTAquEsECHNO 2012wiLCC 2012ASCO GI 2012

14ANAlisANDO Os NúMEROs DOs ARTigOsRegressão Linear

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sEÇÃO MulTiDisciPliNAR

Enfermagem• Enfermagem fundamentada em evidências

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Células de câncer de mama | Técnica: Deconvolution, objetiva 60xDr. Torsten Wittmann, Honorable Mention, 2005 Olympus BioScapes Digital Imaging Competition® | www.olympusbioscapes.com

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Onde se lê: Seção Multidisciplinar Nutrição

Leia-se: Seção Multidisciplinar Farmácia

eRRATA(Volume 19 - Capa)


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eDITORIALFERNANDO METON Diretor do ICOI – Instituto COI

Gerente de Educação e Pesquisa do Grupo COI Médico Oncologista da Coordenação de Pesquisa Clínica do INCA Mestre em Clínica Médica pela UFRJ

O Rio de Janeiro sediou a Conferência das Nações Unidas sobre Desenvolvimento Sustentável, a Rio+20, no período de 13 a 22 de junho de 2012. A Rio+20 é assim conhecida por homenagear os 20 anos da conferência realizada em 1992, também no Rio de Janeiro. Nessa conferência, o foco era alcançar grandes contribuições para a agenda do desenvolvimento sustentável da próxima década.

Muitos falam, mas poucos entendem o real significado de sustentabilidade: não é apenas a capacidade de o ser humano interagir com o mundo, preservando o meio ambiente para não comprometer os recursos naturais das gerações futuras. Sustentabilidade tem um conceito mais amplo, envolvendo questões políticas, ambien-tais, econômicas, sociais, culturais e relacionadas à integralidade da saúde.

A saúde integral é completa quando o homem assume a responsabilidade pela sua própria saúde, objetivando-se ações de prevenção e promoção da mesma. Com isso, o homem poderá atuar de forma ativa na sociedade e para um mundo sustentável, ao assumir um papel de educador nessa promoção.

O Ministro da Saúde, Alexandre Padilha, co-mentou sobre a importância da saúde do desen-volvimento sustentável: “As políticas públicas de saúde contribuem para que o ser humano es-teja no centro da agenda do desenvolvimento de qualquer país. E ter um sistema público de saúde ultrapassa o direito individual de cada cidadão. Ele permite e obriga que a organização do meio ambiente e dos espaços urbanos coloque a defesa da vida na regulação de cidades mais saudáveis.” De fato, o Brasil, por meio do Sistema Único de Saúde (SUS), possui alguns programas que vão ao encontro da sustentabilidade, como o acesso uni-versal ao tratamento de doenças, como o HIV e a tuberculose. Após a conferência ECO 92, o Brasil expandiu o acesso à atenção primária de 3% para 63%, em 2012. O SUS foi usado como modelo para o relatório da RIO+20.

Preocupados com a promoção da saúde, todos estamos. Porém, infelizmente, ainda não temos no modelo SUS o acesso a todos os serviços e para toda a população. Dessa forma, a saúde

SUS..., SUS..., SUStentabilidade na Saúde

suplementar é uma realidade para uma parcela da população que busca o acesso às novas tecnologias. Mas isso é uma realidade?

Lamentavelmente, muitas operadoras de saú-de não se preocupam com a promoção da saúde, e sim com uma “promoção” de subtipos de pla-nos a la carte. Quanto mais pagar, mais chance (não que isso seja uma verdade) de o cliente ter acesso aos melhores hospitais. Planos bara-tos atraem muitos usuários, que, quando pre-cisam, muitas vezes não conseguem acesso aos tratamentos, deparando-se com dificuldades, às vezes, maiores do que a do serviço público. Chegamos a algumas situações em que os médi-cos credenciados são estimulados a realizar o encaminhamento para o tratamento ser realiza-do pelo SUS, algo que deve ser fiscalizado pela Agência Nacional de Saúde (ANS).

Os honorários médicos, reembolsados por al-gumas operadoras, são inferiores a R$ 30,00. A classe médica, revoltada com essa situação, já promoveu diversas paralizações apoiadas por seu conselho. O Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo (Cremesp) comprova em números a insatisfação dos médicos. Segundo pesquisa, em nove anos, o faturamento dos planos de saúde cresceu três vezes mais do que o valor médio das consultas. Acompanhando esse cresci-mento, a consulta médica estaria estimada em torno de R$ 83,40.

Não tenho como finalizar esse texto sem um trocadilho, pois as “promoções” dos planos acabarão com a “sustentabilidade” da classe médica! Vamos torcer para que a Rio+20 traga uma boa contribuição para o desenvolvimento sustentável e para um mundo melhor, e que, sem gaguejar, o SUS, de fato, consiga ser SUS..., SUS..., SUSTENTÁVEL.


PRevençãO e DeTecçãO PRecOceRONAlDO silvA

Nos EUA, aproximadamente 25% dos cânceres identificados pela mamografia são classificados como carcinomas não invasivos. Essa condição significa que as células anormais, encontradas nos lóbulos ou ductos mamários, não invadiram as estruturas próximas da mama ou de órgão distantes da mama. Cerca de 85% dos carcinomas in situ são ductais (dos ductos mamários) e 15% são lobulares (dos lóbulos mamários). Apesar de classificados como cânceres, essas lesões não são potencialmente letais como os cânceres invasivos de mama. Entretanto, a importância dessas lesões está no fato de aumentarem o risco de aparecimento de um câncer invasivo.

O reconhecimento dos carcinomas in situ da mama deu-se aos poucos durante o século XX quando, na primeira metade do século, eles eram raros e habitualmente palpáveis. Na segunda metade do século, com a introdução e dissemi-nação da mamografia, essas lesões tornaram-se mais identificáveis e a ocorrência desses tumores aumentou sete vezes entre 1980 e 2007 nos EUA.

No Brasil, um estudo realizado na região centro-oeste do país mostrou um aumento de trinta vezes dos carcinomas in situ de mama em dez anos de acompanhamento (1989-1993 e 1999-2003). Os carcinomas ductais in situ além de serem os mais frequentes carcinomas não invasivos, são também habitualmente acom-panhados de achados anormais na mamografia (microcalcificações). Esses carcinomas podem representar um risco entre 15% a 50% de apareci-mento de um câncer invasivo em um período de dez anos ou mais. Isso vai depender de fatores como o grau de diferenciação dos tumores in situ.

Não se sabe ao certo quais fatores são deter-minantes nessa evolução dos carcinomas in situ para invasivos, mas sabe-se que fatores celulares e do meio ambiente intersticial estão envolvidos nessa evolução. Um dado interessante, e que deve servir para reflexão, é que nos EUA as taxas de incidência do câncer de mama apresentaram flutuações nos últimos trinta anos, mas as de tumores metastáticos não. Isto é, as taxas de tumores metastáticos perma-neceram as mesmas da década de 1970, as dos tumores regionais (linfonodos axilares comprometidos) reduziram muito pouco, e as de tumores localizados (confinados à mama) aumentaram cerca de 60%. O “excesso” no diagnóstico de tumores localizados pode repre-sentar overdiagnosis, uma vez que não reflete na diminuição das taxas de tumores avançados.

Esse fenômeno vem sendo cada vez mais discutido e estudado e, apesar das diferentes opiniões, parece que ocorre em cerca de 10% a 30% das mulheres rastreadas. Seria interessante que os registros de câncer de base populacional no Brasil apresentassem as taxas de ocorrência (para 100 mil mulheres) dos tumores localizados, regionais e metastáticos, além da distribuição percentual do estadiamento (classificação TNM), que habitualmente já fazem. Assim, poderíamos ter mais um elemento para saber se realmente o rastreamento está contribuindo para o aumento do número de tumores “indolentes” que jamais seriam identificados durante a vida dessas mu-lheres e pouco contribuindo para redução da mortalidade do câncer de mama.

REFERêNciAs bibliOgRáFicAs

1. Ending Breast Cancer: A Baseline Status Report. National Breast Cancer Coalition. Washington (DC), 2011.2. Allred DC. Ductal Carcinoma In Situ: Terminology, Classification, and Natural History. J Natl Cancer Inst Monogr. 2010;41:134–138.3. Martin E, Freitas-Júnior R, Curado MP, Freitas NMA, Oliveira JC, Bandeira e Silva CM. Evolução temporal dos estádios do câncer de mama ao

diagnóstico em um registro de base populacional no Brasil Central. Rev Bras Ginecol Obstet. 2009;31(5):219–223.

carcinoma ductal in situ e rastreamento

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Médico Responsável pela Área de Prevenção e Detecção Precoce do Grupo COIMestre e Doutor em Saúde Pública pela ENSP/FIOCRUZEspecialista em Oncologia Clínica pelo INCAEspecialista em Gestão de Sistemas e Serviços de Saúde pela ENSP/FIOCRUZ


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cOnvIDADO DO mêSNElsON TEich Presidente do Grupo COI e do Instituto COI de Educação e Pesquisa

Pós-graduado em Economia da Saúde pela Universidade de YorkMBA em Gestão de Saúde pelo COPPEAD / Johns HopkinsMBA em Gestão de Negócios pelo IBMEC Rio de JaneiroMembro do Comitê Editorial do American Journal of Medical QualityMembro do Comitê Editorial do Brazilian Journal of Health Economics

É natural imaginarmos que quanto mais se gasta em saúde, isto é, quanto mais cuidados uma pessoa recebe, maior será seu nível de saúde. Entretanto, isso infelizmente não é verdade.

A Figura 1 mostra os dados de um estudo que comparou os gastos em saúde de diversos países da OECD (Organisation for Economic Cooperation and Development) – que compreende países da Europa, os Estados Unidos, o Canadá, o Japão, entre outros. Nesse estudo, mulheres que completavam 45 anos eram acompanhadas em uma avaliação para definir quantas delas chegariam aos 60 anos. Essa informação foi cruzada com o gasto anual per capita em saúde em cada país. Figura 1. Despesas per capita em saúDe e sobreviDa em 15 anos para mulheres De 45 anos, estaDos uniDos. Comparação entre 12 países, 1975 e 2005.

Qual a correlação entre saúde e cuidados em saúde?

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O estudo foi dividido em dois períodos. Uma primeira análise foi realizada em 1975, e uma segunda, em 2005. Na primeira avaliação, os Estados Unidos ficaram atrás de todos os outros países analisados, com um gasto anual per capita com saúde de aproximadamente US$ 1.600, um pouco acima da média dos países estudados. Na análise de 2005, houve um significativo aumento dos gastos per capita em saúde: o valor passou para US$ 5.500, muito acima da média dos outros países estudados. Apesar disso, os Estados Uni-dos continuam atrás, em relação aos outros países, com um baixo percentual de mulheres que sobrevivem por 15 anos adicionais; menor que aquele conseguido pela Holanda 30 anos antes, na análise de 1975.

Outro dado importante diz respeito à expec-tativa de vida ao nascer, que é um reflexo direto do nível de saúde de um país.

Usando mais uma vez os dados da OECD, podemos avaliar os números da Figura 2, sobre o gasto anual per capita nesses países no ano de 2008.

A Figura 3 mostra a expectativa de vida ao nascer nos países da OECD em 2008.

Comparando Estados Unidos e Austrália, por exemplo, vemos que apesar de os Estados Unidos terem gasto com cuidados em saúde no ano de 2008 cerca de US$ 7.720 per capita, contra US$ 3.445 da Austrália, a expectativa de vida ao nascer, em 2008, na Austrália era maior que nos Estados Unidos (81,5 versus 78 anos).


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Figura 2. gasto anual per Capita no ano De 2008 – países Do oeCD.

Figura 3. expeCtativa De viDa ao nasCer em 2008.

Com essa significativa diferença de gastos em saúde, se existisse uma correlação direta entre esses gastos e sobrevida global, seria esperada também uma diferença importante na expectativa de vida ao nascer entre os dois países em favor dos Estados Unidos.

A Figura 4 mostra os dados de 2007, em que comparamos os valores do Brasil com os dos

Estados Unidos e da Austrália. Embora possa parecer que a sobrevida no Brasil seja boa em relação ao que se gasta com cuidados em saúde, os ganhos incrementais de expectativa de vida ao nascer, quando nos aproximamos da faixa de idade que busca o limite biológico da vida, vai ficando cada vez mais difícil.

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Figura 4: Comparação entre os valores Do brasil, Dos estaDos uniDos e Da austrália em 2007.

É importante salientar que estudos sobre geração de saúde para sociedade apontam a educação como a principal variável e não os cuidados em saúde. O sistema de saúde brasileiro ainda tem muito a ser aperfeiçoado. Atualmente, existe um subfinanciamento da saúde, mas o controle da corrupção nessa área e a aplicação adequada dos recursos, mesmo que escassos, provavelmente pode levar a grandes ganhos em geração de saúde e expectativa de vida. Não é preciso chegar aos níveis de gasto per capita em saúde do modelo americano para melhorar muito o nível de saúde do país.

Um ponto importante é que não basta aumen-tar a expectativa de vida de uma população. Esse aumento tem de ser acompanhado pela manutenção da qualidade de vida e pela capaci-dade produtiva, pois se aumentarmos a sobrevi-da global das pessoas sem mantermos o mesmo nível de saúde, teremos um grupo cada vez maior de doentes crônicos, incapacitados, dependendo dos familiares e de estruturas do governo para cuidar deles. Esse custo humano e financeiro po-de não ser administrável.

Outro ponto fundamental em relação aos gastos em saúde é que deve-se contextualizá-lo. Em países desenvolvidos e em desenvolvimento, a indústria da saúde é uma das maiores empre-gadoras e gera grande volume de impostos, aju-dando a movimentar toda a economia do país.

O problema da saúde não é gastar muito, mas gastar mal. Não existe problema em alocar per- centuais cada vez maiores do PIB do país em saúde se esse gasto retornar em melhores níveis de saúde e de produtividade. O que não se pode fazer é pagar muito por benefícios medío- cres, porque além de gastar mal, cria-se um desestímulo para a geração de tecnologias inova-doras.

Outro exemplo da não correlação entre saúde e gastos em saúde: o aumento da incidência de câncer suscita um crescimento do uso de exames de imagem. Nos Estados Unidos, por exemplo, o uso de tomografia computadorizada no período de 1996 a 2010 aumentou em quase 3 vezes, passando de 52/1.000 usuários para 149/1.000 entre as pessoas cobertas por planos de saúde.

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REFERêNciA bibliOgRáFicA

Muennig PA, Glied SA. What Changes In Survival Rates Tell Us About US Health Care. Health Aff. 2010; 29(11):2105-2113.

Usando projeções com base nos números americanos, e assumindo um risco de 1 caso de câncer para cada 500 exames – o número para pessoas na faixa dos 40 anos – seria diagnosti-cado, no Brasil, cerca de 1.000 casos adicionais de câncer por ano apenas com o uso de métodos de imagem como a tomografia computadorizada. Obviamente esse risco tem de ser cruzado com os benefícios esperados com os procedimentos diagnósticos. Discutiremos isso em periódicos futuros.

É fundamental que ocorram transformações no sistema de saúde, mas essas mudanças não podem acontecer com base no modelo atual. Hoje, a mudança é muito mais uma busca de redução de custo do que uma melhora dos desfechos clínicos. Como mostra a Figura 5, todo processo de mudança deve trabalhar três variáveis: tempo, qualidade e custos. Normalmente, foca-se em uma delas, trabalha-se na segunda e sacrifica-se a terceira. A busca atual de redução de custos em curto espaço de tempo, invariavel- mente, vai sacrificar a qualidade, o que na prática significa sacrificar o benefício clínico. A situação atual, em que pouco se sabe e valoriza o desfecho clínico, é um reflexo dessa abordagem.

Figura 5. o proCesso De muDança no sistema De saúDe e suas variáveis.

O melhor caminho para transformar para melhor o sistema de saúde baseia-se no ma-peamento dos desfechos clínicos e não no corte indiscriminado de custos ou em práticas como glosas lineares.

Esse caminho para um sistema de saúde mais eficaz e produtivo depende do trabalho conjunto de prestadores, operadoras de saúde e governo.

Vamos continuar discutindo, nos próximos periódicos, sobre a melhor forma de transformar o sistema de saúde, maximizando a geração de valor e saúde para pacientes e sociedade.

*Imagem adaptada do artigo original


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ATUALIZAçÕeS

Introdução No contexto de infecção pelo HIV, a doença de Castleman multicêntrica (DCM) é linfoprolife-rativa rara, mas potencialmente fatal. O HHV-8 pode ser detectado nas células plasmablásticas que caracterizam a doença e é considerado o seu agente causal. O curso clínico da DCM é caracte-rizado por ataques recorrentes, com sintomas sistêmicos, linfadenomegalias, esplenomegalia, citopenia e inflamação associada com a carga vi-ral alta do HHV-8 nos linfócitos. A DCM é con-siderada uma doença não neoplásica e pode ser autolimitada no seu início. No entanto, a sua manifestação pode ser grave, ocorrendo falência múltipla de órgãos ou desenvolvimento de lin-foma não Hodgkin (LNH).

Em uma coorte prospectiva de um centro único, foram identificados 113 pacientes com o diagnóstico de DCM-HIV. Para comparar a incidência de LNH entre os pacientes que receberam tratamento com rituximabe (grupo R+) e aqueles que não (grupo R-), os dados foram analisados e confrontados.

[email protected]

JuliANE MusAcchiO

resultados

O seguimento mediano foi de 4,2 anos. No grupo R- (n = 65), 17 pacientes com DCM-HIV desenvolveram LNH (incidência de 69,6 por 1.000 pessoas/ano). No grupo R+ (n = 48), somente um paciente com DCM-HIV desenvolveu LNH (incidência de 4,2 por 1.000 pessoas/ano). Com base no método utilizado, houve uma diminuição significativa da incidência de LNH nos pacientes com DCM-HIV tratados com rituximabe (hazard ratio 0,09; IC 95%:0,01-0,70). Dez casos de exacerbação de sarcoma de Kaposi (SK) e um caso recém-diagnosticado de SK foram observados após o tratamento com rituximabe nesses pacientes.

ComentárIos

O rituximabe foi associado com um risco 11 vezes menor de desenvolvimento de LNH nos pacientes com DCM-HIV. No entanto, a exacer-bação de sarcoma de Kaposi é o evento adverso mais preocupante e desafiador após o tratamento com rituximabe nesse grupo de pacientes.

Figura: Sobrevida global em 113 pacientes com doença de Castleman multicêntrica associada ao HIV.

Blood. 2012;119(10):2228-2233.Rituximab decreases the risk of lymphoma in patients with HIV-associated multicentric Castleman diseaseGérard L, Michot JM, Burcheri S, Fieschi C, Longuet P, Delcey V, Meignin V, Agbalika F, Chevret S, Oksenhendler E, Galicier L

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Introdução O principal objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e o benefício da omissão de cirurgia combinada com acompanhamento intensivo (estratégia wait and see) em pacientes com câncer de reto que apresentam resposta clínica completa (RCC) após quimiorradioterapia (QT/RT) em comparação com pacientes que alcançam resposta patológica completa (RPC) após a cirurgia.

Os pacientes incluídos apresentavam câncer de reto localmente avançado, definido como tumor T3 ou T4 com fáscia mesorretal ameaçada ou envolvida e/ou mais de três linfonodos envolvidos e/ou um tumor distal com um a três linfonodos envolvidos. A QT/RT consistiu em 28 frações de 1,8 Gy combinadas com capecitabina. A resposta ao tratamento foi avaliada após seis a oito semanas, com ressonância nuclear magnética (RNM). Em caso de ausência de tumor residual ou apenas área fibrótica, foi indicada ultrassonografia endoscópica (USED).

Os pacientes que atingiram RCC foram submeti-dos a um acompanhamento intensivo composto de toque retal, RNM, USED, tomografia (TC) de tórax e abdome e CEA. Todos os pacientes foram submetidos à quimioterapia adjuvante com oxaliplatina e capecitabina. Para comparação, o grupo controle foi composto por pacientes com RPC após QT/RT e cirurgia.

resultados

Vinte e um pacientes com RCC foram incluí-dos no grupo de acompanhamento, com segui-mento mediano de 25 ± 19 meses. Um paciente apresentou recorrência local e foi submetido à cirurgia de resgate. Os outros vinte pacientes seguiram vivos, sem evidência de doença. O grupo controle foi composto por vinte pacientes com RPC após cirurgia, com seguimento mediano de 35 ± 23 meses. Nesse grupo, ocorreram duas mortes; uma por complicações associadas ao

fechamento da colostomia e outra relacionada à doença metastática diagnosticada após três anos de seguimento. As probabilidades cumulativas para a sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) não foram significati-vamente diferentes entre os pacientes apenas acompanhados e os pacientes submetidos à cirur-gia (P = 0,770 e P = 0,228 para SLP e SG, respectivamente).

A avaliação de função intestinal nos dois gru-pos de estudo, como esperado, favoreceu o grupo não submetido à cirurgia.

ComentárIos

O primeiro estudo a reportar os benefícios da estratégia de omissão de cirurgia para câncer de reto após QT/RT foi brasileiro, de Habr-Gama et al. Neste estudo, 71 pacientes com RCC definida por TC e USED foram acompanhados sem cirur-gia após QT/RT. O seguimento médio foi de 59,9 meses. Ocorreram 13 recorrências: 5 endorre-tais, 7 sistêmicas e 1 recorrência combinada. O in-tervalo médio de recorrência foi de 52 meses para falha local e 29,5 meses para falha sistêmica.

O estudo de Maas et al. contou com um peque-no número de pacientes no grupo wait and see – apenas 21. A baixa taxa de recorrência repor- tada pode estar relacionada ao tempo de seguimento muito curto, mas também a melhor sele- ção de pacientes com RCC, por meio da ava- liação por RNM e USED.

Os estudos de Habr-Gama et al. e Maas et al. sugerem que a avaliação clínica, endoscópica e radiológica cuidadosa pode identificar pacientes com boa probabilidade de controle local do câncer de reto, sem cirurgia. Apesar das limi- tações para se desenvolver um estudo de fase III que esclareça essa hipótese, aguarda-se estudos com maior tamanho amostral e maior tempo de seguimento.

[email protected]

ANA PAulA vicTORiNO

FERNANDO METON

J Clin oncol. 2011;29(35):4633-4640.Wait-and-see policy for clinical complete responders after chemoradiation for rectal cancerMaas M, Beets-Tan RG, Lambregts DM, Lammering G, Nelemans PJ, Engelen SM, van Dam RM, Jansen RL, Sosef M, Leijtens JW, Hulsewé KW, Buijsen J, Beets GL


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Introdução A MACH-NC é a maior e mais importante metanálise em câncer de cabeça e pescoço (CCP). Em sua última edição, foram incluídos dados individuais de 16.485 pacientes tratados em 87 ensaios clínicos randomizados, entre 1965 e 2000. Nessa publicação, os autores estudaram o papel da adição da quimioterapia ao tratamento locorregional (cirurgia, radioterapia ou ambos) em cada grupo de sítio tumoral, ou seja, cavidade oral, orofaringe, laringe e hipofaringe. Também foram pesquisados eventuais fatores preditivos desse benefício em cada sítio de doença.

CaBeÇa e PeSCoÇ[email protected]

luiz hENRiquE DE liMA ARAúJO

resultados

O câncer de cavidade oral foi o mais comum até 1984 (44%), enquanto o de orofaringe o foi após 1991 (42%). A radioterapia foi o principal trata-mento local realizado, variando de 77% a 91%, de acordo com o sítio primário. A cirurgia foi o tratamento exclusivo em 5% ou menos dos casos, exceto em câncer de cavidade oral (11%). A maioria dos pacientes (82%) era do sexo mas-culino, com idade inferior ou igual a 60 anos (61%), bom performance status (PS 0-1 em 87%) e se apresentava em estágios avançados (III ou IV em 88%). Com 5,6 anos de seguimento mediano, houve diferença estatisticamente significativa en-tre a sobrevida nos 4 grupos, sendo de 42% em laringe, 33% em cavidade oral, 31% em oro-faringe e 27% em hipofaringe, (P < 0,0001). Na análise multivariada, o sítio primário em laringe e orofaringe foi considerado fator independente de melhor prognóstico, assim como sexo femi-nino, idade jovem, estágio inicial e bom PS. O benefício da adição de quimioterapia (Figura) foi consistente em todos os sítios primários (teste de interação, P = 0,99), com redução de óbitos na ordem de 13% (HR = 0,87, IC 95%:0,84-0,91). O ganho absoluto na sobrevida em 5 anos foi de 8,9% 8,1%, 5,4% e 4,0% em cavidade oral, orofaringe, laringe e hipofaringe, respectiva-mente. No maior grupo avaliado, com câncer de orofaringe, o maior benefício da quimioterapia foi encontrado em estudos mais recentes (após 1991), com uso de quimioterapia concomitante, usando platina como monoterapia combinada à radioterapia e em pacientes com melhor PS.

ComentárIos

Esta análise representa o mais alto nível de evi-dência do benefício da adição de quimioterapia

para os diferentes sítios de doença em CCP local-mente avançado. Esse benefício parece ser maior com o uso concomitante à radioterapia, apesar de esta análise não atingir significância em todos os sítios primários. Também foi possível observar que os cânceres de laringe e de orofaringe apre-sentam melhor prognóstico per se. Esse fato está provavelmente relacionado ao início prematuro de sintomas na doença laríngea levando ao diag-nóstico mais precoce, à menor taxa de dissemi-nação linfática em tumores glóticos e à participa-ção do vírus HPV na carcinogênese de tumores de orofaringe. Também pelo último motivo se justifica o aumento na frequência relativa de tu-mores de orofaringe a partir da década de 1990, em contradição às demais. É importante salientar que essa metanálise não incluiu estratégias mais recentes de tratamento, como a quimioterapia de indução com TPF (cisplatina, docetaxel e 5-fluo-rouracil) ou a imunoterapia com cetuximabe.Figura: beneFíCio Da aDição De quimioterapia ao tratamento loCorregional (Cirurgia, raDioterapia ou ambos) De aCorDo Com o sítio tumoral.

Radiother oncol. 2011;100:33-40.Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): a comprehensive analysis by tumor siteBlanchard P, Baujat B, Holostenco V, Bourredjem A, Baey C, Bourhis J, Pignon JJ

Abreviações: LRT, tratamento locorregional; LRT+CT, tratamento locorregional mais quimioterapia; HR, hazard ratio

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Introdução Este é um estudo de fase II, conduzido em centros americanos, em que diferentes estratégias de trata-mento foram avaliadas em pacientes idosos com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado. Os critérios de inclusão foram: idade superior a 70 anos, estádios IIIB ou IV, performance status de 0 a 2 sem tratamento prévio. Os pacientes foram submetidos à randomização para um de três braços: gencitabina isolada (Gem; 1,2 g/m2 nos dias 1 e 8, endovenosa, a cada 21 dias por até 4 ciclos); erlotinibe isolado (E; 150 mg/dia, oral até a progressão); gencitabina (1,0 g/m2 nos dias 1 e 8, endovenosa, a cada 21 dias por até 4 ciclos) associada a erlotinibe (Gem-E; 100 mg/dia, oral até a progressão). O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) em 6 meses, sendo o braço Gem utilizado como um controle interno, e os braços E e Gem-E, os experimentais.

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luiz hENRiquE ARAúJO

clARissA bAlDOTTO

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resultados

Entre 2006 e 2010, foram incluídos 160 pacientes, com idade mediana de 74, 76 e 78 anos em cada braço. A maioria se apresentava com adenocarci-noma (64%) em estádio IV (82%), com característi-cas bem equilibradas entre os braços. Com tempo de seguimento mediano de 12,3 meses, a SLP em 6 meses foi de 22%, 24% e de 25% nos braços Gem, E e Gem-E, respectivamente (Tabela). A SLP me-diana em cada braço foi de 3,7 meses (IC 95%:2,3-4,7), 2,8 meses (IC 95%:1,4-3,4) e de 4,1 meses (IC 95%:2,4-5,0). A sobrevida global mediana em cada braço foi de 6,8 meses (IC 95%:4,8-8,5), 5,8 meses (IC 95%:3,0-8,3) e 5,6 meses (IC 95%:3,5-8,4). A taxa de resposta foi de 7%, 0% e 21%. Também não houve diferença para a melhor res-posta em termos de qualidade de vida (P = 0,76). O estudo concluiu que os braços experimentais E e Gem-E não se mostraram promissores.

ComentárIos

Recentemente, nós discutimos neste periódico o estudo francês IFCT 0501, que estabeleceu a su-perioridade da combinação (doublet) em relação à monoterapia em pacientes idosos com CPCNP metastático. No presente estudo, outra estratégia é avaliada, ou seja, a substituição da quimiotera-pia tradicional por uma terapia alvo oral (braço E) ou a adição dessa terapia (braço Gem-E). O erlotinibe é um inibidor da enzima tirosina cinase do gene EGFR, uma terapia já em uso há quase uma década no tratamento de pacientes com CPCNP metastático. Entretanto, no momento em que este estudo foi delineado, o papel das mutações

ativadoras de EGFR como fortes preditivos de resposta a esse inibidor era ainda desconhe-cido. Assim, esperava-se que essa terapia seria não apenas mais ativa, mas também mais bem tolerada que a quimioterapia citotóxica padrão. Essa hipótese era especialmente interessante na população idosa, que sabidamente apresenta um menor limiar de tolerabilidade à quimioterapia. Aliado aos resultados de estudos como Ipass e Eurtac, o estudo aqui apresentado sepulta a ideia de se utilizar inibidores de EGFR na primeira linha em populações não selecionadas, ou seja, sem a presença demonstrada de mutações ativa-doras do gene EGFR. Nessa situação, a quimiote-rapia citotóxica permanece como o padrão, inde-pendentemente da idade.

tabela: resultaDo De eFiCáCia em CaDa braço Do estuDo.

J thorac oncol. 2011;6(9):1569-1577.A randomized phase II trial of first-line treatment with gemcitabine, erlotinib, or gemcitabine and erlotinibe in elderly patients (age ≥ 70 years) with stage IIIB/IV non-small cell lung cancerStinchcombe TE, Peterman AH, Lee CB, Moore DT, Beaumont JL, Bradford DS, Bakri K, Taylor M, Crane M, Schwartz G, Hensing TA, McElroy E, Nieli HB, Harper HD, Pal S, Socinski MA

Abreviações: Gem-E, gencitabina associada a erlotinibe; SLP, sobrevida livre de progressão; SG, sobrevida global; IC 95%, intervalo de confiança de 95%.


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Introdução O presente estudo tem como objetivo definir o real benefício da radioterapia externa associada à braquiterapia adjuvante em pacientes com câncer de endométrio de risco intermediário, com aná-lise de taxa de falha local – vaginal ou pélvica.

Durante o período de janeiro de 1997 a fe-vereiro de 2008, pacientes com câncer de en-dométrio de risco intermediário foram trata-das em cinco diferentes centros suecos de oncologia ginecológica. A radioterapia externa e a braquiterapia vaginal foram realizadas em 264 pacientes, enquanto 263 foram submeti-das à braquiterapia vaginal exclusiva.

A definição do grupo de risco intermediário consistiu em: 1) estádio FIGO I; 2) tipo endo-metrioide; 3) presença de pelo menos um dos seguintes fatores: FIGO grau 3, invasão de mais de 50% do miométrio ou aneuploidia de DNA; 4) grau nuclear 1 a 2; 5) linfonodo negativo visto à patologia e 6) citologia abdominal negativa. Os itens 5 e 6 foram considerados opcionais, e a in-vasão angiolinfática não foi incluída como fator de risco porque não foi avaliada de forma regular nas análises patológicas.

A cirurgia consistiu em histerectomia abdomi-nal, salpingo-ooforectomia bilateral, apendi-cectomia, amostragem linfonodal e lavado peri-tonial com citologia. A linfadenectomia não foi realizada de rotina.

A braquiterapia foi realizada com sistemas de alta taxa e baixa taxa de dose com cilindros vagi-nais, sendo prescrita dose a 5mm na superfície do cilindro sobre os dois terços superiores da vagi-na. O esquema de dose variou de 1 a 6 frações de-pendendo do centro de radioterapia, com doses equivalentes ao fracionamento convencional vari-ando de 19,5 Gy a 23,5 Gy no ponto de prescrição.

A radioterapia externa utilizada envolvia a região operada (útero, anexos, paramétrio, dois terços proximais da vagina e linfonodos pélvicos) com técnica conformacional e dose mediana de 46 Gy com 1,8 a 2 Gy/dia.

[email protected]

MáRciO REisNER

resultados

A taxa de recidiva local foi de 8%, sendo 1,9% no grupo com radioterapia externa e 2,7% com braquiterapia exclusiva (P = 0,555). A taxa de re-cidiva locorregional que foi de 0,4% e 5,3%, para pelve e vagina, respectivamente (P = 0,012), com 50% ocorrendo na vagina.

A taxa de sobrevida em cinco anos mostrou-se equivalente, apresentando valores de 89% e 90%, assim como a sobrevida específica de doença e sobrevida livre de recorrência.

No entanto, a taxa de recidiva pélvica isolada apresentou significância estatística com valores de 0,4% e 5,3% (P = 0,0006).

A toxicidade do tratamento foi mais pronuncia- da no grupo submetido à radioterapia externa, principalmente toxicidade tardia intestinal (P < 0,0001) e vaginal (P < 0,01), assim como maior in-cidência de toxicidade grau 3 (14,5% versus 2,7%).

ComentárIos

Cinco estudos prospectivos randomizados (Alders et al., Portec-1, GOG 99, Astec/EN.5 e Portec-2) foram conduzidos com o objetivo de elucidar o valor da radioterapia externa adju-vante no carcinoma endometrial.

O Portec-2 foi o único estudo que comparou radioterapia externa e braquiterapia vaginal em pacientes com risco definido (intermediário), demonstrando equivalentes valores de sobre-vida global, porém com menor toxicidade para braquiterapia.

O estudo sueco apresenta um desenho diferente do Portec e demonstra redução de 93% na taxa de recidiva pélvica.

Apesar de o braço de braquiterapia apresentar um baixo valor de recidiva pélvica (5,1%), é im-portante lembrar que nos casos de recidiva, o res-gate só é possível em apenas 33% dos casos.

Questões relacionadas a custo-efetividade, toxicidade e a ausência de benefício em sobrevida levam a não indicação de radioterapia externa adjuvante, porém é possível que a incorporação da IMRT em futuros estudos possa levar a equivalentes taxas de toxicidade entre os dois braços.

int J Radiat oncol Biol Phys. 2012;82(3):1249-1255.

External pelvic and vaginal irradiation versus vaginal irradiation alone as postoperative therapy in medium-risk endometrial carcinoma-a prospective randomized study

Sorbe B, Horvath G, Andersson H, Boman K, Lundgren C, Pettersson B


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Introdução Os cânceres do esôfago e da transição esofagogástrica (TEG) são compostos por neoplasias de linhagens celulares distintas e responsáveis por alta letalidade. Houve um importante aumento na incidência dos adenocarcinomas nas últimas décadas e, ao lado do carcinoma epidermoide, esses são os tipos histológicos mais prevalentes dessa região. O tratamento dos portadores desses tumores ainda não está bem estabe-lecido e a radioquimioterapia (RTQT) neoadjuvante já demonstrou bons resultados em diversos estudos. Esse é um ensaio clínico randomizado multicêntrico de fase III comparando a RTQT neoadjuvante com a abordagem cirúrgica isolada nesses pacientes.

[email protected]

guilhERME R. MElO gONDiM

resultados

Foram incluídos e analisados 366 pacientes portadores de tumores de esôfago ou da TEG entre 2004 e 2008. Duzentos e setenta e cinco (75%) pacientes apresentavam histologia adeno-carcinoma, 84 (23%) carcinoma epidermoide e 7 (2%) carcinoma indiferenciado de grandes célu- las. Pacientes submetidos ao tratamento neoadju-vante receberam radioterapia com dose de 41,4 Gy em 23 frações concomitante à quimiotera-pia com carboplatina (AUC 2) e paclitaxel (50mg/m²) nos d1, 8, 15, 22 e 29 de radioterapia. Ressecção R0 foi atingida em 92% versus 69% após neoadjuvância ou cirurgia isolada, respec-tivamente (p < 0,001). Resposta patológica completa ocorreu em 29% dos pacientes após RTQT. Complicações pós-operatórias e mortalidade hos- pitalar (4%) foram observadas de forma similar em ambos os grupos. Efeitos colaterais iguais ou maiores que grau 3 foram infrequentes (Tabela),

e a sobrevida mediana foi de 49,4 meses quando realizado tratamento neoadjuvante contra 24 meses no tratamento cirúrgico isolado (HR = 0,657, p = 0,003 – Gráfico).

ComentárIos

A RTQT neoadjuvante é segura, apresenta efeitos colaterais aceitáveis e aumenta significativamente a sobrevida dos pacientes portadores de neopla-sias do esôfago ou da TEG. A toxicidade nesse estudo foi inferior àquela observada com a qui-mioterapia perioperatória definida pelo MAGIC Trial e, dessa forma, os autores favorecem o uso da RTQT na neoadjuvância de tumores da TEG. A superioridade desse esquema em relação à RTQT neoadjuvante com cisplatina e 5-fluorouracil nos portadores de carcinoma epidermoide de esôfago precisa ser mais bem estudada e confirmada em estudos futuros.

n engl J med. 2012;366:2074-2084.Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional Cancervan Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, Steyerberg EW, van Berge Henegouwen MI, Wijnhoven BP, Richel DJ, Nieuwenhuijzen GA, Hospers GA, Bonenkamp JJ, Cuesta MA, Blaisse RJ, Busch OR, ten Kate FJ, Creemers GJ, Punt CJ, Plukker JT, Verheul HM, Spille-naar Bilgen EJ, van Dekken H, van der Sangen MJ, Rozema T, Biermann K, Beukema JC, Piet AH, van Rij CM, Reinders JG, Tilanus HW, van der Gaast A; CROSS Group.

tabela: resultaDo De eFiCáCia em CaDa braço Do estuDo. gráFiCo. sobreviDa De aCorDo Com o grupo De tratamento.

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DeSTAQUeS

Entre os dias 18 e 21 de abril, aconteceu na cidade de Poznan, na Polônia, a quinta conferência europeia de oncologia de cabeça e pescoço, organizada pela Sociedade Europeia de Cabeça e Pescoço (EHNS). O encontro envolveu aproximadamente 700 palestrantes e congressistas, com discussões multidisci-plinares sobre os tópicos mais frequentes na área. Neste resumo serão apresentados os trabalhos mais interessantes do evento, com destaque prático para o tratamento.

ecHnO 2012 | Poznan, Polônia

1) O melhor prognóstico relacionado ao HPV justifica mudança no tratamento do câncer de orofaringe?

luiz henrique araújo

na Europa (De-ESCALaTE Trial), e os dados deverão ser analisados em conjunto futuramente. Entretanto, à luz do conhecimento atual, não há evidência suficiente para utilizar o status de HPV para decisão terapêutica fora de um estudo clínico. Dessa forma, será importante acompanhar os resultados dos estudos mencionados.

Figura 1. Delineamento Dos estuDos rtog 1016 e De-esCalate.

2) Quimioterapia de indução: é possível selecionar o melhor grupo? Há espaço para cetuximabe?

Apesar dos avanços na terapia de indução após a utilização de taxanos em esquemas como TPF (docetaxel, cisplatina e fluorouracil), algumas questões permanecem em aberto. Dois importantes estudos definiram a superioridade de TPF em relação a PF (sem docetaxel) em pacientes com tumores localmente avançados de cabeça e pescoço. Entretanto, falta ainda um estudo que compare devidamente a estratégia de indução à terapia tradicional combinada (quimiorradioterapia). Um dos estudos mais esperados nesse sentido é o DeCIDE (Figura 2), conduzido por pesquisadores da Universidade

de Chicago. Enquanto se aguardam esses dados, há uma tendência dos participantes do painel de especialistas em indicar a quimioterapia de indução em pacientes de pior prognóstico, ou com maior chance de recidivas a distância (tumores N2-3, T4, em progressão rápida). Também foi apresentado durante o evento o estudo de fase II EORTC-HNCG 24061 (Vermoken JB et al.; Figura 3), avaliando a viabilidade de se associar cetuximabe à quimioterapia de indução com TPF (TPFE). Ao contrário das expectativas, a associação não trouxe benefício adicional, além de induzir aumento limitante dos eventos

Já é de conhecimento geral que o carcinoma escamocelular de orofaringe relacionado ao HPV guarda características clínicas e biológicas distintas. Do ponto de vista clínico, essa doença tende a se manifestar em idade mais precoce e está associado a um melhor prognóstico e melhor resposta aos tratamentos atuais, incluindo a quimioterapia e radioterapia. Em 2010, Ang et al. publicaram no NEJM uma estratificação de risco para o carcinoma de orofaringe, fundamentado no hábito tabagista e na presença do HPV. Pacientes classificados como de baixo risco (HPV positivo, sem história de tabagismo) têm sobrevida em longo prazo na ordem de 90% e, portanto, acredita-se que seja possível de-esca-lonar o tratamento, minimizando possíveis even-tos adversos tardios. O principal estudo nesse sentido, o RTOG 1016 (Figura 1) está comparando a substituição de cisplatina por cetuximabe nessa situação, associados à radioterapia acelerada. Um estudo semelhante também vem sendo conduzido

ecHnO 2012wiLcc 2012AScO gI 2012


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adversos. Portanto, esse esquema não deve ser utilizado fora do ambiente de um ensaio clínico controlado. A combinação de cetuximabe na terapia de indução deverá ser revista com doses reduzidas dos agentes envolvidas no TPF, assim como em outros esquemas ativos nessa situação.

Figura 2. Delineamento Do estuDo DeCiDe.Figura 3. Delineamento Do estuDo eortC-hnCg 24061.

Destaca-se, assim, o tratamento com carboplatina, paclitaxel e cetuximabe, com resultados promisso-res em fase II e com larga experiência em centros americanos como o MD Anderson, onde esse estudo foi delineado e conduzido.

3) Reirradiação em câncer de cabeça e pescoço: para quem e qual a melhor estratégia?

Existe bastante controvérsia no uso da reirradiação em câncer de cabeça e pescoço. Um estudo de fase III franco-belga foi conduzido pelo GETTEC-GORTEC (Janot et al., 2006) e incluiu pacientes após cirurgia de resgate, previamente tratados com radioterapia. Nesse estudo, houve benefício em sobrevida livre de progressão, mas não em sobrevida global, o que parece ser por causa, principalmente, do uso tardio da reirradiação nos pacientes do braço controle (cross-over). Além disso, a reirra-diação está associada a eventos adversos agudos e tardios significativos, incluindo 8% de mortes relacionadas ao tratamento. Com esses dados, a maioria dos participantes do painel de especialistas evita a reirradiação adjuvante em pacientes operados sem sinais de gravidade. Entretanto, pacientes de alto risco, ou seja, com margens positivas, extrava-samento capsular ou ambos podem ser considerados para essa estratégia, após decisão multidisci-plinar e discussão com o paciente. Em tumores irressecáveis, a maior indagação está na real necessidade de se utilizar a reirradiação, princi-palmente após os avanços na quimioterapia paliativa exclusiva, com a adição de cetuximabe no estudo Extreme. A sobrevida dos pacientes

nesse estudo é comparável, ou até mesmo superior, à maioria dos estudos de reirradiação. Por outro lado, cerca de 10% a 20% dos pacientes tratados com reirradiação podem atingir longa sobrevida, o que é raramente observado com a quimioterapia exclusiva. Assim, é essencial que os pacientes sejam bem selecionados para a reirradiação. Os fatores que influenciam essa decisão incluem características do paciente (idade, performance status, comorbidades, depen- dência de gastrostomia/traqueostomia, sequela da radioterapia prévia como fístula, osteorra-dionecrose, fibrose e edema) e da doença (volume, sítio, multifocalidade, recorrência versus segundo tumor primário, intervalo de pro-gressão/recorrência). Não existe atualmente um consenso quanto ao melhor esquema de reirradiação. Um estudo francês de fase II (Lartigau EF et al.) foi apresentado durante o congresso, sendo demonstrada elevada taxa de controle de doença com radioterapia estereotáxica combinada a cetuximabe (bio-reirradiação). Esse esquema merece futuras avaliações em ensaios randomizados.


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Entre os dias 10 e 12 de fevereiro, ocorreu, em Miami, FL, a 9ª edição da Winter Lung Cancer Conference. Nesse encontro, alguns dos mais importantes investigadores de câncer de pulmão se reuniram para delinear estratégias atualizadas para o cuidado dos pacientes, com base nos estudos clínicos recentemente publicados na literatura, ou eventualmente apresentados nos encontros de oncologia torácica.

wiLcc 2012 | miami, Florida Luiz Henrique ArAújo • MAuro zukin

O maior destaque, como vem ocorrendo em todos os eventos neste campo, foi para a introdução de novas terapias alvo-dirigidas com base na classificação molecular dos tumores. As principais questões nesse sentido foram resumidas abaixo e na Tabela. Também foi destacado, durante o evento, o estudo brasileiro de pacientes com PS 2, que avalia o tratamento com pemetrexede versus pemetrexede mais carboplatina em pacientes com doença metastática e performance status de 2. 1) ALK: com a aprovação acelerada de crizotinibe pelo FDA nos Estados Unidos, em 2011, médicos oncologistas têm se dividido entre o início precoce dessa medicação e a inclusão de seus pacientes em estudos clínicos de fase III. Apesar de comprovadamente ativo em pacientes cujos tumores apresentam a translocação EML4/ALK, não existe dados definitivos de que o agente crizotinibe seja de fato superior à quimioterapia padrão. Especificamente, novas estratégias levaram à otimização do benefício com a quimioterapia de primeira linha em tumores não escamosos, como a introdução de pemetrexede, bevacizumabe e a incorporação da terapia de manutenção com esses agentes. Assim, mesmo entre especialistas, existe um desacordo quanto à melhor estratégia, o que vai ser definitivamente respondido pelos estudos de fase III. No caso do Brasil, o crizotinibe está disponível apenas por meio de estudos clínicos internacionais, não sendo ainda aprovado pela agência regulatória, a Anvisa. Sempre que possível, pacientes com o perfil – jovens, não fumantes, histologia adenocarcinoma, EGFR selvagem – devem idealmente ser encaminhados para avaliação e inclusão nesses estudos. Tam-bém foi bastante discutido, durante o evento, os casos recentemente publicados de pacientes com a translocação no gene ROS. Esse gene apresenta

homologia com ALK, de forma que pacientes com essa alteração apresentaram excepcional resposta com crizotinibe. Esse teste foi introduzido no painel de testagem molecular nas instituições ameri- canas de referência e logo deve ser implementado em estudos clínicos.2) EGFR: desde a demonstração das mutações sensibilizantes no gene EGFR em 2004, os agentes erlotinibe e gefitinibe se tornaram uma realidade. Especificamente, todos os pacientes com histologia tipo adenocarcinoma, independentemente da história de tabagismo, devem ser testados para essas mutações. No momento, a maior discussão está nos mecanismos de falha após o uso desses inibidores e na definição da melhor estratégia nessa situação. Entre as principais causas de resistência estão: mutações de resistência tipo T790M; amplificação de MET e superexpressão de HGF; transformação para carcinoma de pequenas células. Existe uma tendência de que pacientes em progressão com esses inibidores sejam rebiopsiados. Com isso, a melhor estratégia pode ser direcionada para a introdução de inibidores irreversíveis como dacomitinibe e afatinibe, isolados ou em combinação com cetuximabe (no caso de mutações de resistência), inibidores de MET como tivantinibe ou MetMab (no caso de MET ou HGF) ou ainda tratamento com etoposídeo ou irinotecano (transformação para pequenas células). Apesar do racional, o bene- fício dessas estratégias requer comprovação em estudos clínicos.3) Novos alvos: grandes centros americanos estão genotipando os pacientes com câncer de pulmão precocemente, de forma que a terapia é frequentemente direcionada, dentro ou fora de estudos clínicos. O maior exemplo ocorreu por meio do Lung Cancer Mutation Consortium, em


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que 1.000 pacientes com histologia adenocar-cinoma foram avaliados. Nesse estudo, foi comprovada a presença de diversas alterações com frequências variáveis. Para cada um desses alvos, novas terapias estão em desenvolvimento. É o caso de HER2, presente em cerca de 1% dos pacientes. Terapias como afatinibe (que tam-bém age em EGFR), lapatinibe, dacomitinibe e nerantinibe estão em testagem clínica nesta popu-lação. Outros alvos são BRAF (em estudo com GSK 2118436) e RAS (GSK 1120212, AZD 6224, entre outros). No caso do carcinoma epidermoide, alguns alvos começam a ser identificados por meio do The Cancer Genome Atlas, como DDR2 e FGFR1. A terapia com dasatinibe está em fase II Abreviaturas: CEC, carcinoma epidermoide.

de desenvolvimento clínico para a primeira situa-ção, enquanto BGJ 398 está em fase I no caso de amplificações de FGFR1.

tabela. resumos Dos prinCipais alvos terapêutiCos em CânCer De pulmão não pequenas Células.

O Asco Gastrointestinal (GI) ocorreu entre os dias 19 e 21 de janeiro de 2012 em San Francisco, CA. O encontro contou com 689 trabalhos inscritos e 24 apresentações orais que destacaram os princi-pais avanços e atualizações na oncologia gastro-intestinal.

O Dr. Axel Grothey apresentou um estudo de fase III com resultado positivo para a utilização de regorafenibe para tratamento de pacientes com câncer de cólon politratados. Cerca de 60%

AScO gI 2012 San Francisco, califórnia FernanDo meton

dos pacientes foram tratados com mais de três linhas de quimioterapia paliativa. O estudo foi positivo, alcançando benefício em sobrevida global e sobrevida livre de doença. O hazard ratio (HR) estimado foi de 0,073 (IC 95%: 0,635-0,941; P = 0,0051). A sobrevida global mediana foi de 6,4 meses (IC 95%: 5,9-7,3) para o grupo do regorafenibe e de 5 meses (IC 95%: 4,4-5,8) para o grupo placebo (Figura A).

Figura a. sobreviDa global meDiana ComparanDo os paCientes trataDos Com regoraFenibe e plaCebo

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O HR estimado para sobrevida livre de pro- gressão foi de 0,493 (IC 95%: 0,418-0,581; P = 0,000001). A sobrevida livre de progressão mediana foi de 1,9 meses (IC 95%:1,88-2,17) para o grupo do regorafenibe e 1,7 meses (IC 95%: 1,68-1,74) para o grupo placebo (Figura B).

Em outro estudo, a Dra. Lilian Siu apresentou um trabalho para avaliação da associação de cetuximabe + brivanibe versus cetuximabe + placebo. Nesse estudo, os pacientes com status KRAS selvagem foram tratados previamente com oxaliplatina, irinotecano, antiangiogênicos e fluoropirimidinas. Cerca de 90% dos pacientes receberam mais de três linhas de quimioterapias. Infelizmente, não se observou benefício na associação em relação à sobrevida global, apenas em sobrevida livre de progressão e taxa de resposta.

O Dr. Sobrero apresentou os resultados do estu-do da associação de panitumumabe ao esquema FOLFIRI em segunda linha, no tratamento do câncer colorretal metastático. Nesse estudo, cerca de 70% dos pacientes fizeram uso de oxaliplatina em primeira linha, e em cerca de 20% houve asso-ciação com bevacizumabe. Para os pacientes com

status selvagem do KRAS, observou-se benefí-cio em sobrevida livre de progressão, o que não ocorreu com a sobrevida global. Provavelmente, o benefício em sobrevida não foi alcançado, visto que 1/3 dos pacientes do grupo controle utiliza-ram inibidores de EGFR nas linhas subsequentes, após progressão. Um dado importante desse estudo foi a alta taxa de resposta. Avaliou-se tam-bém a relação das reações de pele, quando se confirmou melhores resultados nos pacientes que apresentaram toxicidade cutânea. Um ponto a ser discutido é o subgrupo de pacientes que não apresentou reação cutânea e apresentou sobrevida menor que o braço controle.

O Dr. Schmol apresentou os dados que con-formaram o papel do esquema Xelox na adju-vância dos pacientes com estádio III patológico de cólon e reto. O esquema foi comparado com fluoropirimidina oferecida em bolus. O esquema Xelox mostrou benefício em termos de sobrevida global e sobrevida livre de doença. Assim como em outros estudos, pacientes com idade acima de 70 anos não se beneficiaram com a utilização de oxaliplatina quando comparado com esquemas contendo apenas fluoropirimidinas.

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Figura b. sobreviDa livre De progressão meDiana .


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Abreviações: yRPC, resposta patológica completa após neoadjuvância; SLP, sobrevida livre de progressão; SG, sobrevida global.

O Dr. Jean-Pierre apresentou os resultados de três anos de segmento do estudo Accord 12, que avaliou a incorporação de oxaliplatina ao tratamento neoadjuvante do câncer de reto com estádio T3,4NxM0. Nesse estudo, dois esquemas foram comparados: CAP45 (radioterapia 45Gy/ 5 semanas com capecitabina 1600 mg/m2) versus CAPOX50 (radioterapia 50Gy/5 semanas com mesmo esquema de capecitabina + oxapliplatina 50

mg/m2 semanalmente). Foi oferecido tratamento adjuvante para 253 pacientes de forma equili- brada entre os dois grupos. Não foi observada diferença significativa entre os dois grupos no que se refere a controle local, sobrevida e toxicidade (Tabela). Dessa forma, os autores concluíram que o esquema com oxaliplatina não deve ser incorporado ao tratamento neoadjvante do câncer de reto.

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tabela. prinCipais resultaDos ClíniCos Dos paCientes que Fizeram uso Do esquema Cap45 ou Capox 50 após 3 anos De seguimento


AnALISAnDO OS nÚmeROS DOS ARTIgOSJuliANE MusAcchiO

Em um estudo, para se verificar a relação entre as variáveis analisadas, utilizamos uma técnica estatística chamada regressão linear. Há dois tipos dessa regressão: simples e múltipla.

Sua forma simples correlaciona duas variáveis. Já na regressão linear múltipla, há envolvimento de mais de duas variáveis. Fixa-se uma variável e se avalia a influência desta sobre as demais.

Nas pesquisas da área de saúde, com frequência, procuramos verificar a existência de correlação entre duas ou mais variáveis; por exemplo, o peso da mãe com o peso da criança ao nascer, o nível de colesterol com a quantidade de ingesta de ácidos graxos.

Quando essa correlação se caracteriza, expressa-mos essa relação por meio de uma expressão matemática conhecida como função.

Regressão linear simplesEssa função, no presente caso, ao representar

uma regressão linear, originária de apenas duas variáveis, sendo uma independente (X) e outra dependente (Y), corresponde a uma função de 1º grau, conforme o modelo a seguir:

Regressão linear

Gerente de Hematologia do Grupo COIMestre em Hematologia pela UFRJDoutora em Medicina pela UFRJ

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X corresponde à variável independente, e Y à variável dependente.

O valor obtido quanto ao coeficiente de corre-lação linear (r) varia entre -1 e +1, ou seja:

Sendo a e b os coeficientes de uma função de 1º grau.

A aplicação prática será a possibilidade de se estimar o valor de Y, dado determinado valor para X. Assim, poderíamos estimar um valor para Y, dada essa função, atribuindo-se um valor para X.

A medida estimada para essa avaliação é dada pelo coeficiente de correlação linear (r) de Pearson, em que n é igual ao número de observações e o valor de r é expresso por:

Correlação linear positiva (r > 0)A correlação linear é considerada positiva ou

direta. Quando ocorrer aumento dos valores de X, haverá também aumento dos valores de Y, sem que isso se manifeste de forma proporcional.

Nesse caso, o valor de r estará entre 0 e +1.Exemplo: ingestão de ácidos graxos (X) e níveis

de colesterol na corrente sanguínea (Y).

Correlação nula (r = 0)Quando o aumento dos valores de X não

interfere nos valores obtidos em Y, ou seja, verifica-se total independência entre os valores de X e Y, caracteriza uma correlação nula, próxi- mo de 0 (zero) o valor encontrado para r.

Correlação linear negativa (r < 0)A correlação linear é considerada negativa ou

inversa quando ocorre um aumento dos valores de X com uma diminuição dos valores de Y. Nesse caso, o valor de r estará entre 0 e -1.

Exemplo: aumento da hemólise (X) e diminuição dos níveis de haptoglobina (Y).



1. Garside, MJ. The best sub-set in multiple regression analysis. Applied Statistics. 1965;14:196-200.2. Gehan, EA; Siddiqui, MM. Simple regression methods for survival time studies. Journal of the American Statistical Association.

1973;68(344):848-856.3. Kleinbaum, DG; Kupper, LL. 1978. Applied regression analysis and other multivariate methods. Duxbury Press, North Scituate,

Massachusetts.4. Rodrigues, PC, 2000. Correlação/Regressão linear simples e múltipla. Manual didático no 6, INCA, Rio de Janeiro.

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representação gráFiCa

Regressão linear múltiplaA técnica empregada na análise multivariada

utiliza uma variável contínua, tal como o peso ao nascer, sendo variável dependente (Y) vinculado à expressão linear, tendo então outras variáveis independentes, tais como altura da mãe, em cm (X1), e período de gestação, em dias (X2).

Se um diagrama sugere que o relacionamento entre o peso ao nascer com cada uma delas é linear, podemos então representar a equação de regressão múltipla por:

Ou seja:Peso ao nascer = a + b1. altura da mãe + b2. perí-

odo de gestaçãoChamamos b1 e b2 de coeficientes de regressão

parcial. Utilizamos apenas duas variáveis inde-pendentes, porém outras poderiam ser associadas ao modelo.

Na análise de regressão linear múltipla, pode-se utilizar um procedimento de inclusão de variá-veis no modelo, até que a inclusão de outras variáveis não contribua de forma significativa.

Há diversos procedimentos desenvolvidos em programas para computador, em virtude da grande quantidade de cálculos a ser empregada. São incluídos no modelo as variáveis independentes mais fortemente correlacionadas com a variável dependente (Y), procurando-se obter uma equa-ção que represente bem o fenômeno estudado.


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Doença metastática de câncer de mama: caso de resposta por longo prazo

Médico Oncologista da COIEspecialista em Oncologia Clínica pela Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica / Sociedade Brasileira de Cancerologia

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relato do Caso

Paciente do sexo feminino, atualmente com 79 anos, foi diagnosticada com carcinoma ductal infiltrante de mama esquerda em maio de 2000 e submetida à mastectomia esquerda e esvaziamen- to axilar em junho do mesmo ano. O tumor apresentava 3 cm, com invasão angiolinfática, receptores hormonais (RH) negativos (PgR e ER) e status HER2 não avaliado na ocasião. Foi observada metástase para 5 linfonodos de 19 ressecados. Dessa forma, foi submetida a tratamento adjuvante com quimio-terapia (QT) sistêmica com adriamicina e ciclofos-famida (AC) por 4 ciclos seguidos por 8 ciclos de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil (CMF) previamente à radioterapia, em outra instituição.

Em dezembro de 2003, a paciente realizou sua primeira consulta no Grupo COI (Clínicas On-cológicas Integradas) portando exames recente-mente realizados:- tomografia computadorizada (TC) da biópsia de abdômen evidenciando metástases hepáticas (Figura 1);

- exames laboratoriais: transaminases em torno de 100 U/L, gama-glutamil transferase (GGT) de 587 U/L, fosfatase alcalina (Falc) de 335 U/L, CA 15.3 de 77 U/L;- exame de imuno-histoquímica com resultado HER2 positivo (3+) confirmado por FISH.

Após essa primeira consulta, foi iniciado trata-mento com trastuzumabe associado à quimio-terapia com paclitaxel e carboplatina, em esque-ma semanal.

Em junho de 2004, as transaminases, GGT, Falc e CA 15.3 estavam normais. A TC mostrava respos-ta parcial das metástases hepáticas, com redução maior que 50% na soma dos maiores diâmetros das lesões. Nessa ocasião, a quimioterapia com paclitaxel e carboplatina foi interrompida e o tras-tuzumabe – em regime a cada 21 dias – foi insti-tuído como tratamento de manutenção no período de julho de 2004 a novembro de 2010. Em janeiro de 2009, uma tomografia computadorizada de abdômen total evidenciou uma resposta parcial (Figura 2).

Figura 1: biópsia De lesão hepátiCa metastátiCa em Dezembro De 2003.


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Em novembro de 2010, a paciente estava assin- tomática, mas o ecocardiograma de controle mos-trava queda na fração de ejeção do ventrículo es-querdo (LVEF) de 47,7% e, por isso, o trastuzu-mabe foi interrompido. Em março de 2011, a LVEF da paciente estava normalizada (63%), ainda sem o retorno ao uso de trastuzumabe.

Em novembro de 2011, com a paciente ainda assintomática, o CA15.3 voltou a elevar-se (30,7 U/ml), e a TC revelou progressão da doença hepática, com novos nódulos metastáticos, sendo o maior deles o do segmento II, com 4,1cm (Figura 3).

Figura 2: tomograFia ComputaDorizaDa De abDômen total mostranDo a resposta parCial em janeiro De 2009.

Figura 3: tomograFia ComputaDorizaDa De abDômen total, mostranDo a nova progressão Da Doença hepátiCa em novembro De 2011.

Em janeiro de 2012, o tratamento foi retomado com esquema de trastuzumabe associado à qui-mioterapia com paclitaxel em regime semanal, ocorrendo nova resposta objetiva importante com redução de aproximadamente 50% na soma dos maiores diâmetros das lesões. A partir de junho desse mesmo ano, o paclitaxel foi interrompido, e o trastuzumabe passou a ser administrado a cada 21 dias em regime de tratamento de manutenção.

dIsCussão

Este caso, por suceder-se por um longo período, foge ao padrão habitualmente encontrado de res-posta à doença hepática metastática de neoplasia primária de mama. Até o momento, a sobrevida da paciente é de 8,5 anos com o uso de trastuzu-mabe a partir do diagnóstico da doença recidivada.

Além da resposta à associação de QT com trastu-zumabe, houve também manutenção da resposta com a bioterapia. Vale lembrar que, no final de 2003, quando foi detectada a doença metastática, a paciente apresentava alterações importantes em exames complementares (transaminases, Falc e GGT), atestando alto grau de acometimento hepá-tico. O resultado obtido com o tratamento e sua manutenção conjugaram-se com toxidades bran-das e boa qualidade de vida.


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A enfermagem busca, na prática, a melhor evi-dência sobre o cuidar do paciente. Esta favorecida pelo aumento de pesquisas em enfermagem e a formação de especialistas por meio de cursos de pós-graduação, facilitando a tomada de decisão clínica pelo acesso às informações científicas e aná-lise da validade dessas informações, como o grau de eficiência e a efetividade das intervenções.

Dois resultados recentemente investigados por enfermeiras da COI, referentes a sintomas co-muns do paciente oncológico, foram revisados. Na mucosite,1 apesar da diversidade de soluções utilizadas, os estudos revelaram que a higie- ne oral é medida eficiente para a prevenção. Assim, uma das principais recomendações para prevenção da mucosite baseia-se na escova- ção a cada refeição com uso de escova macia, creme dental não abrasivo, enxague bucal a cada duas horas com peróxido de hidrogênio ou solução salina alcalina isenta de álcool associado ao aumento de ingestão de água para man-ter a boca sempre úmida. Além disso, deve-se evitar alimentos ácidos e jejum prolongado. Realizar crioterapia (dissolução de gelo na cavidade oral por 5 minutos antes e 25 minutos após a administração de quimioterápicos) é uma prática usada para prevenção, mas de evidência fraca quando comparada somente à boa higieni- zação oral. A utilização de complexos vitamínicos A, B e E e a aplicação de L-Glutamina demons-trou eficácia e segurança na redução da gravi-dade da mucosite oral, porém o número de ensaios clínicos é limitado. O Gelclair®, concen-trado bioaderente oral em gel, apresenta um alívio instantâneo e duradouro da dor por formar uma barreira aderente sobre a mucosa oral.

Produtos como fatores de crescimento, ben-zidamina, sucralfato, hidróxido de alumínio e de magnésio e medicações como a amifostina têm sido testados para a prevenção e tratamento de mucosite, mas os resultados ainda não são con-clusivos. A terapia com laser de baixa potência demonstra eficácia na redução da gravidade da

mucosite oral nos pacientes que receberam altas doses de quimioterapia com ou sem recuperação da medula óssea em diversos ensaios clínicos. O gluconato de clorexidina a 0,12% para bochechos diários não impedem a ocorrência da mucosite, no entanto diminuem sua intensidade.

A fadiga,2 frequente em pacientes com câncer por ser um sintoma subjetivo, multifatorial e multidimensional, tem seu diagnóstico difícil de ser realizado podendo levar à dificuldade em desenvolver ações que aumentem a qualidade de vida do paciente oncológico.

O protocolo do National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomenda a mensuração da presença e intensidade da fadiga desde o diagnóstico, durante e após o tratamento, sugerin-do o uso de uma escala visual que varia de 0 a 10. As principais características clínicas identificadas são: cansaço, falta de energia, sonolência, necessi-dade aumentada de repouso, diminuição da moti- vação, falta de concentração, habilidade diminuí-da em atividades rotineiras, entre outros. Para o cuidado da fadiga, uma equipe multi-profissio- nal – com psicólogos, fisioterapeutas e nutricio-nistas – deve ser mobilizada. As intervenções não farmacológicas propostas são: técnicas de conser-vação e controle de energia, programas de suporte psicossocial, exercícios de atenção, estratégias de enfrentamento para reduzir o estresse, promoção do exercício, terapia do sono, terapia reparadora e suporte nutricional.

As intervenções farmacológicas variam de acor-do com os sintomas, sendo as mais comuns, trans- fusão sanguínea, eritropoietina, estimulantes, an- tidepressivos, inibidores da colinesterase, antie-méticos, analgésicos e corticoides em doses baixas.


1. Gondim, FM; Gomes, IP, Firmino, F. Prevenção e tratamento da mucosite oral. Rev. enferm. 2010;18(1):67-74.

2. Ramos, A. Fadiga relacionada ao câncer: o desafio de identi-ficar e cuidar, Residência em Enfermagem, INCA, MS (monografia) 2011.

enfermagem fundamentada em evidências

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ADRiANA RAMOs2 FlAviA M.gONDiN2

1. Coordenadora de Enfermagem do Grupo COI2. Enfermeiras do Grupo COI

periódico científico • instituto coi • abril/maio/junho de...

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