BASES DA QUIMIOTERAPIA

Eduardo M. Rego

Professor Titular

FMRP-USP

UMA VISÃO SIMPLIFICADA (E

SIMPLISTA) DA BIOLOGIA DO

CÂNCER

Agentes ambientais Mutações hereditárias

Alterações do genoma de células somáticas

Proto-oncogenes Oncogenes

Ganho de função

Ex.: Myc, Ras, ErbB, sis

Genes supressores

tumorais Perda de

função

Ex.: p53, Rb1, Pml

Genes de fatores de transcrição

Perda de função

Ex: C/EBPA

Genes codificadores de receptores

e mol. de vias de sinalização

Ganho de função

Ex: Receptores tirosina quinase,

PI3K/Akt

UMA VISÃO SIMPLIFICADA (E

SIMPLISTA) DA BIOLOGIA DO

CÂNCER

Agentes ambientais Mutações hereditárias

Alterações epigenéticas

Metilação do DNA

Hipo – aumenta a transcrição

Hiper – diminue a transcrição

Pareamento imperfeito c/

RNAm – degradação –

redução da tradução

Acetilação das histonas

Acetilação – aumenta a transcrição

Desacetilação – diminue a transcrição

Alterações microRNAs

Resistência a apoptose

Aumento da proliferação

Perda da diferenciação

Desenvolvimento do Tu primário

Produção de metaloproteinases

Produção de fatores angiogênicos: VEGF, angiogenina, angiopoetina

Crescimento da massa tumoral

Invasão do tecido vizinho

Produção de metaloproteinases

Produção de fatores angiogênicos

Alteração de moléculas de adesão

Escape da vigilância imunológica

Metástase

TRATAMENTO DO CÂNCER

Cirurgia

Radioterapia

Quimioterapia

Hormonio terapia

Imunoterapia

Terapia com biológicos

TRATAMENTO DO CÂNCER

Cirurgia

Radioterapia

Quimioterapia

Hormonio terapia

Imunoterapia

Terapia com biológicos

CLASSIFICAÇÕES DA

QUIMIOTERAPIA

Curativa : erradicação completa das células do câncer. Ex: tumores testiculares, coriocarcinoma gestacional, Wilms, doença de Hodgkin

Paliativa: Alívio dos sintomas (dor, perda funcional)

Prevenção de toxicidades graves (distúrbios hidroeletrolíticos)

Prolongar a sobrevida com boa qualidade de vida

Ex: câncer de pâncreas, glioblastomas avançados,

CLASSIFICAÇÕES DA

QUIMIOTERAPIA

Adjuvante

Erradicação de células remanescentes (micrometástases) de tratamento prévio (cirurgia, radioterapia), mas que agora estão em quantidades microscópicas. Ex: câncer coloretal, mama

Neoadjuvante

Objetiva a erradicação de micrometastáses, mas é realizada ANTES da cirurgia/radioterapia. Vantagens: exposição precoce ao quimioterápico, possibilita aferir-se a sensibilidade do tumor ao tratamento (monitoramento s/n tratamento alternativo) e a redução da massa do tu primário facilita a cirurgia. Ex uso de inibitores da aromatase em ca de mama localmente avançado, osteosarcoma, sarcomas de partes moles, tu do anus

CLASSIFICAÇÃO DOS

QUIMIOTERÁPICOS

De acordo com sua ação no ciclo celular

Dependentes do ciclo celular

Independentes do ciclo celular

De acordo com sua estrutura química

Agentes alquilantes e compostos relacionados

Antibióticos citotóxicos

Antimetabólicos

Derivados de plantas

Hormônios e seus antagonistas

(modificadores da resposta biológica)

(enzimas)

AGENTES ALQUILANTES

AGENTES QUIMIOTERÁPICOS:

ALQUILANTESTipo Nome Aplicações

Mostardas

nitrogenadas

Mecloretamina Linfoma Hodgkin

Ciclofosfamida

/ifosfamida

Leucemias agudas, linfomas,

mieloma múltiplo, neuroblastomas,

mama, ovário, pulmão, Wilms, colo

de útero, sarcomas

Melfalan Mieloma múltiplo

Clorambucil LLC, linfomas não Hodgkin

Etileniminas

metilmelaminas

Hexametilmelamina Ovário

Tiotepa Bexiga, mama e ovário

Alquilsulfonados Busulfan (LMC)

Nitrosúreias

Carmustina

(BCNU)

Linfomas Hodgkin e não Hodgkin,

Tu SNC, melanoma

Lomustina (CCNU) Linfomas Hodgkin e não Hodgkin,

Tu SNC pulmonar pequenas células

Semustina (metil-

CCNU)

Tu SNC, estômago, colón

Triazenos Dacarbazina (DTIC) Hodgkin, melanoma, sarcomas

MECANISMO DE AÇÃO

Agem sobre tecidos de proliferação rápida

Ação não é específica de uma fase do ciclo celular

Alquilação do DNA – inibe a progressão na fase S

Oligonucleotídeos não pareados são mais

sensíveis que os pareados / hélice

Ligações cruzadas entre as cadeias da dupla

hélice

O dano pode ser reparado ppalmente na presença

de p53 normal

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

Diminuição da entrada da droga na célula (ex:

melfalan / bomba específica)

Produção aumentada de substâncias como o

glutation que competem que o metabólito ativo

intracelular pelo DNA

Atividade aumentada de enzimas de reparação

(ex: como a guanina O6-alquiltransferase)

Aumento do metabolismo das formas ativadas da

ciclofosfamida para seus metabólitos inativos

ALGUNS AGENTES ALQUILANTES

IMPORTANTES

Ciclofosfamida Absorvida oralmente ou pode ser usada EV

É ativada pelo sistema do citocromo P450 hepático

formando aldofosfamida

Metabólito com atividade antitumoral é a

fosforamida (o outro composto é a acroleína)

Toxicidade: alopecia, cistite hemorrágica (previnível

pela infusão de MESNA, que se liga a acroleína),

cardíaca, imunosupressora, naúseas e vômitos

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ALGUNS AGENTES ALQUILANTES

IMPORTANTES

Nitrosuréias Importante no tratamento de tumores cerebrais e

neoplasias gastrointestinais

A carmustina inibe a síntese do DNA, RNA e

proteínas

Dada EV

Altamente lipofílica (boa penetração no SNC)

Toxicidade: mielosupressão, nauseas e vômitos,

insuf. renal e hepática

ANTIMETABÓLITOS

ANTIMETABÓLITOS

Análogos do ácido

fólico

Metotrexato LLA, coriocarcinoma,

mama, cabeça e

pescoço, pulmão

Análogos da

pirimidina

5-fluoracil Mama, cólon,

estômago, pâncreas,

ovário, cabeça e

pescoço, bexiga,

algumas lesões pré

malignas de pele

Citarabina LMA e LLA

Análogos das purinas

6-mercaptopurina LLA,

Tioguanina LMA, LLA

pentostatina Hairy cell leukemia

ANÁLOGOS DO ÁCIDO FÓLICO

Mecanismo de ação:

MTX atua na fase S

Impedem a formação do tetraidrofolato (FH4) ao

se ligarem a tetraidroredutase

A FH4 é um cofator de várias enzimas (inclusive

a timidilato sintetase do ciclo celular)

Interrupção da síntese de DNA e RNA

A acúmulo de FH2 poliglutamato que é tóxico

MECANISMO DE RESISTÊNCIA

METOTREXATO

Toxicidade

Afeta todas as células em rápido replicação: TGI,

alopecia, mucosite, mielosupressão

Os efeitos colaterais podem ser revertidos pelo

resgate com leucovorina

ANÁLOGOS DA PIRIMIDINA

Mecanismo de ação

Precisa ser ativado a FUTP ou fdUTP

5-FU é semelhante a uracila e ela é fosforilada e

incorporada ao DNA

Entretanto a ligação Fluor – Carbono é muito

mais firme que a Ch e impede a metilação da

posição 5 do 5-FU pela timidilato sintetase, e está

enzima é inibida

Também é incorporado ao DNA e RNA – quebra

da cadeia, que não pode ser reparada (falta TTP)

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA E

TOXICIDADE

Diminuição de atividade das enzimas que ativam

o 5_FU

Amplificação da Timidilato sintetase

Toxicidade: nauseas, vômitos, anorexia, diarréia,

mucosite, mielosupressão

Os efeitos colaterais podem ser revertidos pelo

resgate com leucovorina

ANÁLOGO DAS PIRIMIDINAS:

CITARABINA

Citarabina ou Ara-C

É análoga a 2’-deoxicitidina, tem que ser ativada

a AraCTP

AraCTP é incorporada ao DNA inibindo a síntese

do DNA

Tem outras ações citotóxicas no citoplasma

Resistência:

Principal: deoxicitidina cinase que forma AraCTP

– diminuição das concentrações OU aumento da

citidina desaminase que converte AraCTP em

metabólito inativo

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6-MERCAPTOPURINA (6-MP) E

TIOGUANINE

Ambas são ativadas pela HGPRT a nucleotídeos tóxicos que inibem a purina nucleosídeo fosforilase e formam T-IMP

Resistência está assicada a perda ou diminuição da atividade da HGPRT

ANTIBIÓTICOS

CITOTÓXICOS

ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS

Actinomicina D Coriocarcinoma, Wilms, rabdomiosarcoma,

testículo

Daunorrubicina LMA, LLA

Doxorrubicina Sarcomas de partes moles, Hodgkin, não

Hodgkin, leucemias agudas, mama,

genitourinário, tireóide, pulmão, estomago,

neuroblastoma

Bleomicina Testículo, cabeça e pescoço, pele, esôfago,

pulmão, linfomas

Mitramicina testículo,

Mitomicina estômago, colo de útero, cólon, mama,

pâncreas, bexiga , cabeça e pescoço

MECANISMO DE AÇÃO

Ligam-se ao DNA de dupla fita intercalando-se

entre pares de citosina-guanina

A transcrição pela RNA polimerase é bloqueada

Também induzem quebra das fitas (radicais

livres)

Dauno, doxo e idarrubicina são administradas EV

Toxicidades: mielosupressão, cardiotoxicidade,

alopecia, nauseas,

DERIVADOS DE PLANTAS

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Alcalóides

da Vinca Podofilotoxinas Camptotecinas Taxanos

Vinblastina Etoposide Topotecan Paclitaxel

ALCALÓIDES DA VINCA

ALCALÓIDES DA VINCA

Ligam-se a tubulina e impedem sua

polimerização

Atuam na fase de mitose

Toxicidade: neuropatia

Resistência: bombas de efluxo (P-gp, fenótipo

MDR)

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INIBIDORES DA TOPOISOMERASE

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PACLITAXEL & DOCETAXEL

AGENTES DIVERSOS:

CISPLATINA

CISPLATINA

Entra na célula por difusão

Reage com ácidos nucléicos formando ligações

cruzadas intra e inter fitas do DNA (G adjacentes

ou G-A) – inibe replicação e transcrição

A ligação é mais pronunciada na fase S

Aumenta a sensibilidade a radioterapia

Toxicidade: nefrotoxicidade, ototoxicidade,

nauseas e vômitos, neuropatia periférica.

PORQUE USAR MÚLTIPLOS CICLOS:

A HIPÓTESE DO CRESCIMENTO

LOGARÍTMICO

PORQUE USAR COMBINAÇÕES DE

DROGAS

Para evitar o aparecimento de células resistentes

(diferentes mecanismos de resistência – menor

probabilidade)

Aumentar a eficiência de eliminação da célula do

câncer combinando diferentes mecanismos de

ação

Diminuir a toxicidade `a tecidos normais, através

do uso com perfil de toxicidade diferentes obtenho

maior efeito antitumoral que com uma só droga