parte 3. distribuição dos fármacos no organismo distribuição 1- admda e 2- absorvida1- admda e...
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PARTE 3
Distribuição dos Distribuição dos Fármacos no Fármacos no organismoorganismo
DistribuiçãoDistribuição
• 1- Admda e 2- absorvida 1- Admda e 2- absorvida
• 3- Distribuída3- Distribuída
Transportada pelo sangue para os Transportada pelo sangue para os
tecidos do corpotecidos do corpo
Capilar
Líquido intersticial
Células
Proteínas
Distribuição dos Distribuição dos fármacosfármacos
DistribuiçãoDistribuição
• Fatores que influenciam a Fatores que influenciam a distribuiçãodistribuição
– [ ] plasmática da droga [ ] plasmática da droga
– Ligação da droga às PP Ligação da droga às PP (albumina, (albumina,
globulina)globulina)
– Permeabilidade do endotélio vascularPermeabilidade do endotélio vascular
DistribuiçãoDistribuição
• Ligação às PP: ALBUMINA, GLOBULINAS Ligação às PP: ALBUMINA, GLOBULINAS E HEMOGLOBULINASE HEMOGLOBULINAS– Parte livreParte livre
• Atravessa endotélio vascular Atravessa endotélio vascular • Exerce açõesExerce ações• Produz efeitosProduz efeitos
Parte ligadaParte ligada• Complexo reversívelComplexo reversível
• Fração de reservaFração de reserva
DistribuiçãoDistribuição
• Equilíbrio entre livre e ligadaEquilíbrio entre livre e ligada
– Parte livre utilizadaParte livre utilizada
– Parte ligada desligaParte ligada desliga
– Substitui parte livre que é distribuída, Substitui parte livre que é distribuída,
acumulada, metabolizada e excretadaacumulada, metabolizada e excretada
DistribuiçãoDistribuição
• Grau de ligação às PP: reversívelGrau de ligação às PP: reversível
– Afinidade entre droga e PPAfinidade entre droga e PP
• Fenilbutazona: 95%PP e 5%LFenilbutazona: 95%PP e 5%L
– [ ] sanguínea da droga[ ] sanguínea da droga
– [ ] sanguínea das PP[ ] sanguínea das PP
DistribuiçãoDistribuição
• Ligação às proteínas teciduais: fora do local de Ligação às proteínas teciduais: fora do local de ação.ação.
– Depósitos de armazenamento Depósitos de armazenamento
– Equilíbrio com parte livre plasmáticaEquilíbrio com parte livre plasmática
– Tecido adiposo: DDT, ósseo: TETRACICLINATecido adiposo: DDT, ósseo: TETRACICLINA
– DROGA LIGADA A ALBUMINA PODE SER DESLOCADA: DROGA LIGADA A ALBUMINA PODE SER DESLOCADA:
FENILBUTAZONA DESLOCA ANTICOAGULANTES FENILBUTAZONA DESLOCA ANTICOAGULANTES
CUMARINICOS.CUMARINICOS.
DistribuiçãoDistribuição
• Permeabilidade capilarPermeabilidade capilar– Grande superfície (6000 mGrande superfície (6000 m22))– Levar substâncias nutritivas a cel. e Levar substâncias nutritivas a cel. e
trazer substâncias que devem ser trazer substâncias que devem ser excretadasexcretadas
– Absorção x distribuição: movimento Absorção x distribuição: movimento inverso: PERMEABILIDADE SELETIVAinverso: PERMEABILIDADE SELETIVA
DistribuiçãoDistribuição
• Barreira HematoencefálicaBarreira Hematoencefálica
– Camada contínua de células Camada contínua de células
endoteliaisendoteliais
– Cérebro inacessível muitas drogas: Cérebro inacessível muitas drogas:
PENETRAM EM TECIDO MOLES: RIM, PENETRAM EM TECIDO MOLES: RIM,
FIGADO, MAIS NÃO NO CEREBROFIGADO, MAIS NÃO NO CEREBRO
DistribuiçãoDistribuição
• Barreira hematoencefálicaBarreira hematoencefálica– Inflamação (meningite) – rompe integridade: Penicilina Inflamação (meningite) – rompe integridade: Penicilina
(sistêmica): muito ionizado e a FRAÇÃO NÃO IONIZADA (sistêmica): muito ionizado e a FRAÇÃO NÃO IONIZADA N É LIPOSSOLUVEL.N É LIPOSSOLUVEL.
– Importância: seleção das drogas: apolares, Importância: seleção das drogas: apolares, lipossolúveis e de PM baixo.lipossolúveis e de PM baixo.
– Barreira para drogas: hidrossolúveis, polares, Barreira para drogas: hidrossolúveis, polares, ionizadas e grandes.ionizadas e grandes.
– Facilidade de hipnóticos, anestésicos: tiopental(1 ou 2 Facilidade de hipnóticos, anestésicos: tiopental(1 ou 2 min.) e tranqüilizantesmin.) e tranqüilizantes
DistribuiçãoDistribuição
• Barreira hematoencefálicaBarreira hematoencefálica
– Transporte de drogasTransporte de drogas
• ApolaresApolares
• LipossolúveisLipossolúveis
• Pequeno PMPequeno PM
DistribuiçãoDistribuição
• Barreira hematoencefálicaBarreira hematoencefálica– Transporte de drogasTransporte de drogas
• Penicilina (ácido ionizado)Penicilina (ácido ionizado)
• Anestésicos gerais (lipossolúveis)Anestésicos gerais (lipossolúveis)
• Álcool (pequeno PM)Álcool (pequeno PM)
• Glicose (sistemas transportadores)Glicose (sistemas transportadores)
DistribuiçãoDistribuição
• Barreira placentáriaBarreira placentária
– Conjunto de tecidos entre a circulação Conjunto de tecidos entre a circulação
materna e fetal: RESTRINGE OU FACILITA materna e fetal: RESTRINGE OU FACILITA
DA MAE PARA O FETODA MAE PARA O FETO
– Apolares, lipossolúveis e baixo PMApolares, lipossolúveis e baixo PM
DistribuiçãoDistribuição
• Barreira placentáriaBarreira placentária
– Anestésicos gerais: TIOPENTALAnestésicos gerais: TIOPENTAL
– ANTIBIOTICOSANTIBIOTICOS
– ÁlcoolÁlcool
– Morfina, heroínaMorfina, heroína
ATRAVESSAM PARA O FETOATRAVESSAM PARA O FETO
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS
Fármaco Fase 1 DerivadoFase 2
ConjugadoOxidaçãoHidroxilaçãoDesalquilaçãoDesaminação
Conjugação
EXEMPLO:
Aspirina Ácido salicílico Glicuronídio
METABOLISMO DAS DROGASRepresentação esquemática
Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Algumas drogas polares são conjugadas na sua forma original sem passarem por reações da Fase I.
METABOLISMO DAS DROGAS
Fase 1 Fase 2
Droga
ConjugadoDroga
Droga
Conjugado
Conjugado
Metabólito da drogacom atividademodificada
Metabólito inativoda droga
Lipofílico Hidrofílico
Profa. Eli - 2003
REAÇÕES DE FASE I
• REDUÇÃO,• HIDRÓLISE.• OXIDAÇÃO
Resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamente e, portanto, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a droga original
Preparam a droga para sofrer a reação de fase II.
Fase II do Metabolismo
Compreende reações de conjugação
REAÇÕES DE FASE II
• CONJUGAÇÃO
Resultam normalmente em compostos compostos inativos, mais polares que os da fase I.inativos, mais polares que os da fase I.
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico.
Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.
A indução enzimática: Aumenta a velocidade de biotransformação
hepática da drogaAumenta a velocidade de produção dos
metabólitos Diminui a meia-vida sérica da drogaDiminui as concentrações séricas da droga livre
e totalDiminui os efeitos farmacológicos se os
metabólitos forem inativos.
INIBIÇÃO ENZIMÁTICAA inibição das enzimas microssomais:
• Diminui a velocidade de produção de metabólitos
• Diminui a depuração total
• Aumenta a meia vida da droga no soro
• Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total
• Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos
Inibidores da biotransformação de drogas: • Exposição aguda ao etanol • Cloranfenicol e alguns outros antibióticos • Cimetidina • Dissulfiram • Propoxifeno • Enzimas que sofrem interferência de inibidores:• - Colinesterases, • - Monoaminooxidase (MAO), • - Aldeído Desidrogenase, • - Álcool Desidrogenase • - Citocromo P450.
EXCREÇÃO RENAL
• As unidades anatômicas funcionais do rim são os néfrons.
• O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos glomérulos que filtram parte do plasma.
• Muitas substâncias também são secretadas nos túbulos proximais.
• A maior parte da água é reabsorvida ao longo do néfron, seqüencialmente pelos túbulos proximais, distais e coletores.
• Numerosas substâncias também podem ser reabsorvidas pelo epitélio tubular e liberadas no líquido intersticial renal e, a seguir, no plasma.
• As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo através da urina, na forma inalterada ou como
metabólitos polares (ionizados)
• As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas suficientemente pelo rim
• As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua maioria, em produtos mais polares, que são, então, excretados na
urina
CÁPSULA DE BOWMANFiltração de todas assubstâncias de baixopeso molecular
ALÇA DE HENLEReabsorção de água
TUBOS COLETORESReabsorção de água
TÚBULO PROXIMALSecreção ativa de algumas drogaseletrolíticas fracas, especialmenteácidos.Reabsorção de água
TÚBULO DISTALExcreção passiva e reabsorção de drogas lipossolúveis.Reabsorção de água
URINA
Esquema de um néfron localizando filtração glomerular, reabsorção e secreção tubulares
Eliminação• Pulmonar = ar expirado• Suor• Lagrimas• Saliva• Leite• Secreção nasal• Bílis = fezes
– Drogas metabolizadas no figado• Renal
– filtração glomerular– reabsorção tubular– secreção tubular
Tempo de meia vida (t ½)
• é o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida
pela metade.