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Painel molecular germinativo em Câncer de Mama
para quem, e quais genes incluir na avaliação?
Fernanda Teresa de Lima
Médica Geneticista Clínica
2019
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Tópicos
• Pacientes a serem investigados• Para quem pedir?
• Aspectos técnicos da investigação molecular • O que pedir? O que saber sobre os exames?
• Aspectos práticos da investigação molecular • Como pedir?
• Resultados• O que esperar?
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Alterações Genéticas no Câncer
Células ósseas alteradas
Célula óssea normal
Células ósseas normais
mutação
Gene alterado
CA ESPORÁDICO
Diagnóstico, Prognóstico
Predição de resposta,
Alvo e Controle terapêutico
ovo
Mutação ocorre
Célula
nervosa
Célula
pancreática
Célula
ósseaCélula
reprodutiva
mutação
espermatozóideóvulo
CA HEREDITÁRIO
DiagnósticoIdentificação de portadores
Rastreamento Detecção precoce
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Pacientes a serem investigadosPara quem pedir?
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1 Familiar
1º ou 2ºg.
Ca mama ≦50a;
2 primários mama;
Ca mama masc;
Ca ovário;
Ca pâncreas;
Ca próstata metastático
Ca mama, sendo 1 ≦50a2 Familiares 1º ou 2ºg.
Quando suspeitar de PHCa Mama?
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3 ou +
Familiares
Sarcoma, leucemia, adrenocortical, SNC, mama
CCR, endométrio, tireóide, rim, alt. dermatológicas,
macrocefalia, pólipos hamartomatosos
Mama lobular, gástrico difuso
Mama, TGI, pâncreas, tu cordão sexual ovariano, tu cel
Sertoli, pólipos hamartomatosos, pigmentação na infância
Quando suspeitar de PHCa Mama?
LFS
Cowden
Gastr. Dif.
Peutz-Jegher
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Câncer de mama
• precoce (≤ 50 anos)
• masculino
• triplo negativo
Câncer de ovário
Quando suspeitar de PHCa Mama?
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Células ósseas alteradas
Célula óssea normal
Células ósseas normais
mutação
Gene alterado
CA ESPORÁDICO
Diagnóstico, Prognóstico
Predição de resposta,
Alvo e Controle terapêutico
Quando suspeitar de câncer de mama?
Painéis somáticos identificamvariantes em genes de
predisposição hereditária aocâncer
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Quais as suspeitas?
http://www.cancernetwork.com/oncology-journal/whats-new-genetic-testing-cancer-susceptibility
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Quais as suspeitas?
myriad
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Aspectos técnicos da investigaçãomolecularO que pedir? O que saber sobre os exames?
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Quais as metodologias?
Genes Específicos
Painéis de Genes
Biological Research for Nursing 2018, Vol. 20(2) 192-204
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Sequenciadores de Nova Geração
Variantesde ponto
PequenasInserções/Deleções
Cobertura
Biological Research for Nursing 2018, Vol. 20(2) 192-204
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• Metodologia e equipamento
• Qualidade• Cobertura do gene – 100%
• Profundidade – pelo menos 20X
• Testes tipo A, B e C
Variações
frequência populacional/bases referência
classificação/bases utilizadas para classificar
modelos computacionais para avaliar impacto na proteína
Aspectos de qualidade
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• Técnicas• MLPA
• Array
Identificação de Rearranjos
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Classificacão das alterações
benigna
provavelmente benigna
patogênica
provavelmente patogênica
incerto
Classificar a variante e nãoo paciente ou a doença
– patogênicas
• muito fortes
• fortes
• moderados
• fracos
– benignas
• único
• fortes
• fracos
– variante de significado incerto
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Classificação das variantes
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Stadler, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4255-4267
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Indicações
• Múltiplos genes para diagnóstico diferencial• Sobreposição fenotípica• Heterogeneidade genética• Investigação em etapas tem alto custo
• Estrutura familiar limitando o fenótipo• Limitações
– Variantes de significado incerto
– Genes de penetrância moderada ou baixa
• Incerteza quanto ao risco associado à maioria dos genes
• Ausência de protocolos claros para manejo
Painéis de Genes
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Painéis de genes
• Resultados de painel com 42 genes• 198 mulheres (174 com ca mama)
• 141 sem mutações em BRCAs
• concordantes com resultados prévios de BRCAs
• detectam 11,4% de mutações potencialmente patogênicas em outros genes
• 10,6% levam a mudança no rastreamento
Kurian et al, 2014
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Ann Surg Oncol (2017) 24:3060–3066
≤15 genes
≤42 genes ≤79 genes
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- Of f icial Statement -
Consensus Guideline on Genetic Testing for Hereditary Breast Cancer
Purpose
To outline recommendations for genetic testing that medical professionals can use to assess hereditary risk for breast cancer in their patients.
Methods
Literature review included large datasets, basic science publications, and recent updated national guidelines. This is not an exhaustive systematic review, but a comprehensive review of the most impactful evidence in the modern literature on this subject. Genetic testing to assess hereditary risk of cancer is a broad and dynamic area of medical research. The dominant focus of this guideline is limited in scope to breast cancer. Similar guidelines have been previously put forth from this body in 2006, 2012, 2016, and 2017.
Approval
Please see list of Authors and Disclosures at the end of the statement. This consensus statement was developed under the direction of and approved by the ASBrS Board of Directors.
Recommendations
1. Breast surgeons, genetic counselors, and other medical professionals knowledgeable in genetic testing can provide patient education and counsel ing and make recommendations to their patients regarding genetic testing and arrange testing. When the patient’s history and/or test results are complex, referral to a certified genetic counselor or genetics professional may be useful. Genetic testing is increasingly provided through multi-gene panels. There are a wide variety of panels available, with different genes on different panels. There is a lack of consensus among experts regarding which genes should be tested in different clinical scenarios. There is also variation in the degree of consensus regarding the understanding of risk and appropriate clinical management of mutations in some genes.
2. Genetic testing should be made avai lable to al l patients with a personal history of breast cancer. Recent data support that genetic testing should be offered to each patient with breast cancer (newly diagnosed or with a personal history). If genetic testing is performed, such testing should include BRCA1/BRCA2 and PALB2, with other genes as appropriate for the clinical scenario and family history. For patients with newly diagnosed breast cancer, identification of a mutation may impact local treatment
- Of f icial Statement -
Consensus Guideline on Genetic Testing for Hereditary Breast Cancer
Purpose
To outline recommendations for genetic testing that medical professionals can use to assess hereditary risk for breast cancer in their patients.
Methods
Literature review included large datasets, basic science publications, and recent updated national guidelines. This is not an exhaustive systematic review, but a comprehensive review of the most impactful evidence in the modern literature on this subject. Genetic testing to assess hereditary risk of cancer is a broad and dynamic area of medical research. The dominant focus of this guideline is limited in scope to breast cancer. Similar guidelines have been previously put forth from this body in 2006, 2012, 2016, and 2017.
Approval
Please see list of Authors and Disclosures at the end of the statement. This consensus statement was developed under the direction of and approved by the ASBrS Board of Directors.
Recommendations
1. Breast surgeons, genetic counselors, and other medical professionals knowledgeable in genetic testing can provide patient education and counsel ing and make recommendations to their patients regarding genetic testing and arrange testing. When the patient’s history and/or test results are complex, referral to a certified genetic counselor or genetics professional may be useful. Genetic testing is increasingly provided through multi-gene panels. There are a wide variety of panels available, with different genes on different panels. There is a lack of consensus among experts regarding which genes should be tested in different clinical scenarios. There is also variation in the degree of consensus regarding the understanding of risk and appropriate clinical management of mutations in some genes.
2. Genetic testing should be made avai lable to al l patients with a personal history of breast cancer. Recent data support that genetic testing should be offered to each patient with breast cancer (newly diagnosed or with a personal history). If genetic testing is performed, such testing should include BRCA1/BRCA2 and PALB2, with other genes as appropriate for the clinical scenario and family history. For patients with newly diagnosed breast cancer, identification of a mutation may impact local treatment
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• Pacientes a serem investigados• Para quem pedir?
• Aspectos técnicos da investigação molecular • O que pedir? O que saber sobre os exames?
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Aspectos práticos da investigaçãomolecularComo pedir?
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• Definição do indivíduo a ser testado
• Identificação da variante familiar
• Preferencialmente em afetado
• Apresentação típica de
predisposição hereditária
AFETADOS
Para quem solicitar o teste?
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Requisitos para solicitar o teste
• Conhecimento e experiência em aconselhamento
• Aconselhamento pré-teste• Importância, benefício e limitações do teste
• Implicações de variantes patogênicas, de significado desconhecido ouausência de detecção de variantes
• Termo de consentimento livre e esclarecido
• Aconselhamento pós-teste• Implicações do resultado para paciente e sua família
• Testagem em cascata dos familiares
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Requisitos para solicitar o teste
Nenhum teste genético deve ser solicitado sem o consentimento do paciente.
O paciente tem que entender as complexidades e implicações do resultado para fazer uma escolha informada
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O que pedir?
• Gene a gene• Mais caro e demorado• ANS cobre inicialmente BRCAs
• Painel• Melhor custo-benefício• Mais rápido
• Verificar• Qualidade do painel, confirmação das alterações, modos de classificação• Prazo e modo de entrega dos resultados
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Genes associados Ca mama masculino
![Page 34: Painel molecular germinativo em Câncer de Mama Fernanda de Lima 29-06.pdf · Célula óssea normal Células ósseas normais mutação Gene ... o f th e m o s t im p a c tfu l e v](https://reader035.vdocuments.com.br/reader035/viewer/2022070616/5d32240688c9937a3b8d1fa5/html5/thumbnails/34.jpg)
Genes associados Ca mama TN
Couch et al. JCO. 2015;33:304-11.
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Associação com outros tumores
• História importante de câncer de endométrio ou intestino• Genes associados a Lynch• Atenção para rastreamento de inversão e pseudogenes
• Câncer de ovário• BRIP1, RAD50, RAD51C, RAD51D, BARD1• Genes associados a Lynch
• Pâncreas• CDKN2A, CDK4, STK11, PALB2, ATM, Lynch
• Mesotelioma• BAP1
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Como pedir?
• Especificar o que deve ser rastreado• Variantes de ponto
• Rearranjos
• Especificar os genes mínimos que devem constar• Garantia de que contemplarão o diagnóstico diferencial
• De acordo com histórico pessoal e familiar
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Como pedir?
✘BRCA1 e BRCA2
Exame genético para câncer de mama
Genes para câncer de mama
Painel para câncer de mama
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ResultadosO que esperar dos resultados?
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10
Patogênica / Provavelmente Patogênica
confirma risco Prevenção e vigilânciaRastreamento genético dos
familiares
Benigna/ Provavelmente Benigna / VUS
Sem informação de riscoManejo definido pela
histórico familiarNão rastrear nos familiares
Resultados
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Riscos
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Risco Residual• Assintomático com variante familiar positiva
• Impacto no risco depende da penetrância do gene
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Variante de Significado Incerto
• Não são acionáveis
• Não modificam conduta
• Não devem ser rastreadas em familiares
• Aguardar reclassificação
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Tópicos• Pacientes a serem investigados
• Para quem pedir?
• Aspectos técnicos da investigação molecular • O que pedir? O que saber sobre os exames?
• Aspectos práticos da investigação molecular • Como pedir?
• Resultados• O que esperar?