níveis séricos de folato e vitamina b12 em doentes de ... · metilação para formar...
TRANSCRIPT
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em
Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Folate and Vitamin B12 Serum Levels in Levodopa-Treated
Parkinson´s Disease Patients
Maria Isabel Ferreira
Orientado por: Dr. ª Joana da Cruz Guimarães Ferreira de Almeida
Trabalho de Investigação para obtenção de grau de Mestre em Nutrição Clínica
Porto, 2013
i
Dedicatória
Dedico este trabalho ao Ivo, à minha mãe, pai e irmã.
ii
Agradecimentos
Agradeço à minha orientadora, Dr.ª Joana Guimarães, pelo apoio prestado e pela
ajuda muito preciosa que tornou possível a realização deste trabalho.
Agradeço ao Dr. Bruno Oliveira pelo apoio imprescindível na análise estatística
deste trabalho.
iii
Índice
Dedicatória………………………………………………………………………………….i
Agradecimentos…………………………………………………………………………...ii
Lista de Abreviaturas…………………………………………………………………….iv
Resumo……………………………………………………………………………………v
Palavras-Chave………………………………………………………………………….vii
Abstract…………………………………………………………………………………..viii
Keywords…..………………………………………………………………………………x
Introdução………………………………………………………………………………….1
Folato, Vitamina B12 e metabolismo da homocisteína………………..……..…..........................2
Consequência da Hiperhomocisteínemia e do défice de folato e vitamina B12 em doentes de
Parkinson tratados com levodopa ………………………………………..…..……………………….4
Objetivos Gerais………………………………….…………………………………..…10
Objetivos Específicos...……………………………………………………………...…10
Abordagem Metodológica……………………………………………………………...11
Resultados…………………………………………………………….…………………15
Discussão………………………………………………………………..……………….35
Conclusão……………………………………………………………….…………….....39
Referências Bibliográficas ……………………………………………………………..41
Índice de Anexos………………………………………………………………………..49
iv
Lista de Abreviaturas
DP - Doença de Parkinson
3-OMD - 3-O-metildopa
COMT - Catecol-O-metiltransferase
SAM - S-adenosilmetionina
SAH - S-adenosilhomocisteína
MTHFR - Enzima redutase do metiltetrahidrofolato
v
Resumo
A Doença de Parkinson é uma doença crónica neurodegenerativa que se
deve maioritariamente à degeneração progressiva de células dopaminérgicas
localizadas no mesencéfalo, nos feixes nigro-estriados. Bradicinésia, tremor em
repouso, rigidez, alterações da marcha e instabilidade postural são os sintomas e
sinais clássicos.
A levodopa é frequentemente conhecida como o tratamento “gold standard”
para a Doença de Parkinson. A levodopa é o percursor imediato do
neurotransmissor dopamina, que se encontra em défice na substância nigra e
estriado dos doentes com Doença de Parkinson.
O grande destino metabólico da levodopa plasmática envolve a sua O-
metilação para formar 3-O-metildopa, uma reação que é catalisada pela enzima
catecol-O-metiltransferase e onde o s-adenosilmetionina age como um dador de
grupo metilo. O catabolismo da levodopa pode portanto interferir, em vários níveis
com o metabolismo da homocisteína, aumentando os seus níveis plasmáticos.
Dado que o folato e a vitamina B12 são ambos necessários para a
metilação da homocisteína, a hiperhomocisteínemia pode provocar uma
deficiência destas vitaminas.
O folato e a vitamina B12 têm papéis fundamentais no funcionamento do
sistema nervoso central, especialmente na conversão de homocisteína em
metionina mediada pela sintase da metionina, a qual é fundamental para a síntese
de nucleotídeos e metilação genómica e não genómica. O folato e a vitamina B12
podem ter papéis na prevenção do desenvolvimento de perturbações do sistema
nervoso central, perturbações do comportamento, depressões e demências.
vi
Assim, com o objetivo de avaliar se os níveis séricos de folato e vitamina
B12 estão diminuídos nos doentes de Parkinson tratados com levodopa e avaliar
se os doentes de Parkinson tratados com levodopa possuem consequências
sintomáticas associadas a níveis séricos de folato e vitamina B12 diminuídos,
como a demência, depressão e polineuropatia foi realizado um estudo
observacional retrospetivo no Hospital de S. João E.P.E. Foi analisado um
grupo de doentes de Parkinson, constituído por doentes de Parkinson tratados
com Levodopa, e paralelamente foi criado um grupo controlo, constituído por
doentes internados no serviço de Neurologia sem diagnóstico de doença de
Parkinson nem tratamento com levodopa. De 328 doentes de Parkinson
internados no período de estudo, 55 desses doentes possuíam critérios de
inclusão. Foram também selecionados aleatoriamente 55 doentes para
constituírem o grupo controlo.
No grupo de doentes de Parkinson, os níveis séricos de folato
apresentaram-se ligeiramente mais baixos, mas sem significado estatístico.
Relativamente aos níveis séricos de vitamina B12, estes revelaram-se
significativamente mais baixos nos doentes de Parkinson comparando com o
grupo controlo. Os valores estavam baixos em 6,1% e normais baixos em 26,5%
dos doentes de Parkinson.
A presença de demência, depressão e polineuropatia foi observada nos
doentes de Parkinson. Os doentes que apresentaram demência, mostraram ter
valores séricos de folato significativamente mais baixos. A presença de depressão
não mostrou diferenças significativas nos valores séricos de folato e vitamina B12.
Observaram-se valores séricos mais baixos de vitamina B12 nos doentes
que apresentaram polineuropatia.
vii
A doença de Parkinson, tendo a levodopa como tratamento principal, leva a
alterações bioquímicas nos doentes, que advêm possivelmente da sua metilação
plasmática periférica.
Nestes doentes deveria ser analisado os níveis séricos de folato, vitamina
B12 e homocisteína, uma vez que, neste estudo, apenas 55 doentes disponham
destes valores séricos.
A terapêutica complementar com folato e vitamina B12 deverá ser mais
frequente nestes doentes de forma a normalizar os níveis séricos contemplados
neste estudo e possivelmente atrasar o aparecimento das consequências
sintomáticas observadas: demência, depressão e polineuropatia.
Palavras-Chave: Folato, Vitamina B12, Doença de Parkinson, Demência,
Depressão, Polineuropatia.
viii
Abstract
Parkinson’s disease is a chronic neurodegenerative disorder caused by
progressive degeneration of dopaminergic cells located in the mesencephalon, in
the nigrostriatal pathway. Bradykinesia, resting tremor, rigidity, gait alteration and
postural instability are the classical symptoms and signs.
Levodopa is frequently known as the gold standard treatment for
Parkinson’s disease. Levodopa is the immediate precursor of the neurotransmitter
dopamine, which is lacking in the substantia nigra and striatum of patients with
Parkinson’s diasease.
The major metabolic destiny of plasmatic levodopa is methylation, to form
3-O-methyldopa, a reaction that is made with the enzyme Catecol-O-
methyltransferase, and in which S-adenosylmethionine acts as the methyl group
downer. Levodopa’s catabolism can, in fact, intervene in several levels with
homocysteine’s metabolism, leading to a rise on its plasmatic levels.
Given that folate and vitamin B12 are both necessary for homocysteine’s
methylation, hyperhomocysteinemia can cause a deficit in these vitamins.
Folate and vitamin B12 have fundamental roles in the central nervous
system, especially converting homocysteine in methyonine, made by methyonine’s
sintase, which is fundamental for the nucleotides syntheses and genomic and non
genomic methylation. Folate and vitamin B12 may have rolls in preventing central
nervous system developing disorders, behavioral disorders, depression and
dementia.
Thus, in order to evaluate if the folate and the vitamin B12 serum levels
were decreased in levodopa treated Parkinson disease patients and evaluate if
levodopa treated Parkinson disease patients had associated symptomatic
ix
consequences caused by decreased folate and vitamin B12 serum levels, like
dementia, depression and polyneuropathy, a retrospective observational study
was made in Hospital de S. João E.P.E.
A Parkinson disease patients group was analyzed, that consisted in
levodopa treated Parkinson disease patients, and it was also created at the same
time a control group that consisted in patients admitted in the Neurology Service,
without Parkinson´s disease or levodopa treatment.
From 328 Parkinson patients admitted in the hospital in the study period,
only 55 of those patients here included, because only those had including criteria.
55 patients were also randomly selected to form the control group.
In the group with Parkinson’s disease, folate serum levels were slightly
lower, but not statistically relevant.
Regarding the vitamin B12 serum levels, they were significantly lower in the
Parkinson’s disease patients, comparing to the control group. The values were low
in 6, 1% and normal low in 26, 5 % of Parkinson’s disease patients.
Dementia, depression and polyneuropathy were present in Parkinson’s
disease patients. The patients that presented dementia, showed significantly lower
folate serum levels. Depression did not show significantly differences in the folate
and vitamin B12 serum levels. There were also lower vitamin B12 serum levels in
patients with polyneuropathy.
Parkinson´s disease, having levodopa as its main treatment, leads to
biochemical changes in the patients, which can probably come from levodopa´s
plasmatic peripheral methylation.
Folate, vitamin B12 and homocysteine´s serum levels should be analyzed in
these patients, and, in this study only 55 patients had this analysis.
x
Complementary therapy with folate and vitamin B12 should be more
frequent so that it can normalize the serum levels that were analyzed in this study
and possibly delay the appearance of the found symptomatic consequences:
dementia, depression and polyneuropathy.
KeyWords: Folate, Vitamin B12, Parkinson´s disease, dementia, depression,
polyneuropathy.
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 1
Introdução
A Doença de Parkinson (DP) é a segunda patologia neurodegenerativa
mais comum após a doença de Alzheimer, com maior frequência na população
acima dos 50 anos e com um rápido aumento de incidência após os 60 anos. A
prevalência desta doença para idades acima de 65 anos é de aproximadamente
1% globalmente, com uma incidência global ajustada para a idade de 9,7-13,8
casos por 100,000 pessoas por ano (1).
A DP é uma doença crónica neurodegenerativa que se deve
maioritariamente à degeneração progressiva de células dopaminérgicas
localizadas no mesencéfalo, nos feixes nigro-estriados (2). Bradicinésia, tremor em
repouso, rigidez, alterações da marcha e instabilidade postural são os sintomas e
sinais clássicos, que, em conjunto com complicações a longo prazo resultantes do
tratamento dopaminérgico (flutuações motoras e discinésias), levam
progressivamente a uma incapacidade funcional importante (3).
Apesar da terapêutica para a DP ter avançado rapidamente nos últimos anos, o
tratamento sintomático permanece como a abordagem clássica. L-3,4-
dihidroxifenilalanina (levodopa) é frequentemente conhecida como o tratamento
“gold standard” para a DP. A levodopa é o percursor imediato do
neurotransmissor dopamina, que se encontra em défice na substância nigra e
estriado dos doentes com DP (4).
A levodopa permanece o melhor tratamento e com início de ação rápido e
eficaz no alívio de sinais e sintomas associados à DP. A levodopa é adquirida a
baixo custo e possuí poucos efeitos secundários a curto prazo, sendo náuseas,
vómitos e hipotensão ortostática os mais comuns (5). No entanto, a maior
desvantagem na administração de levodopa é o seu característico curto tempo de
2 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
ação, que associada com a progressão da doença, leva a complicações motoras
como flutuações e discinésias. É de notar que aproximadamente 40% dos
doentes de Parkinson possam vir a evidenciar complicações motoras após 4-6
anos de tratamento com levodopa (5). Foi descoberto pelo uso de levodopa em
doentes de Parkinson que, apesar dos resultados iniciais serem eficazes, uma
tolerância ao fármaco foi crescendo, o que resultou numa necessidade de
aumentar a dosagem com o tempo. Eventualmente, efeitos laterais como
discinésias, sintomas gastrointestinais, insónia, alucinações e até psicoses podem
ser muito incapacitantes (6), (7), (8).
O grande destino metabólico da levodopa plasmática envolve a sua O-
metilação para formar 3-O-metildopa (3-OMD), uma reação que é catalisada pela
enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) e onde o s-adenosilmetionina (SAM)
age como um dador de grupo metilo (anexo 1) (9). O catabolismo da levodopa
pode portanto interferir, em vários níveis com o metabolismo da homocisteína,
aumentando os seus níveis plasmáticos (10) (11). De facto, existe evidência
experimental de que a administração de levodopa aumenta as concentrações
plasmáticas de homocisteína e de SAM cerebral (12). O aumento parece portanto,
estar relacionado com o catabolismo metilado da droga.
Folato, Vitamina B12 e metabolismo da homocisteína
Como referido anteriormente, os doentes de Parkinson tratados com
levodopa, devido ao catabolismo do fármaco apresentam hiperhomocisteínemia,
facto esse que foi provado experimentalmente em vários estudos como o de
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 3
Padraig E. et al (13) e Mϋller T. et al (14). À medida que a doença progride é
necessário um aumento progressivo na dosagem do fármaco (6), o que leva a um
agravamento cada vez maior desta situação.
A homocisteína é formada pela demetilação do aminoácido essencial
metionina. A metionina é adenilada para formar o SAM, o percursor direto da
homocisteína, pela ação da sintase do SAM. O SAM é depois convertido a s-
adenosilhomocisteína (SAH). A hidrolisação do SAH resulta finalmente em
homocisteína. Uma vez formada, a homocisteína entra imediatamente um ciclo
metabólico que consiste em duas vias alternativas que visam reciclar ou eliminar
o aminoácido: a re-metilação ou a trans-sulfuração. Na via da re-metilação, a
homocisteína recebe um grupo metil derivado do 5-metiltetrahidrofolato, por uma
reação que necessita da enzima dependente da metilcobalamina (vitamina B12),
a sintase da metionina. Numa via auxiliar, grupos metilo podem ser transferidos
pela derivada da colina, betaína. Em ambos os casos, o resultado final é a
reconversão da homocisteína em metionina (anexo 2) (12).
Na via de trans-sulfuração, a homocisteína condensa com a serina para
formar cistationina, através de uma reação irreversível catalisada pela vitamina
B6. Por fim a cistationina é hidrolisada para formar cisteína, que pode ser
incorporada na glutationa ou excretada na urina (12).
Dado que o folato e a vitamina B12 são ambos necessários para a
metilação da homocisteína, a hiperhomocisteínemia pode provocar uma
deficiência destas vitaminas (15).
4 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
O estudo de Nikolaos I. et al (15) demostra precisamente que doentes de
Parkinson tratados com levodopa possuíam valores de folato e vitamina B12
significativamente inferiores relativamente ao grupo controlo.
Lamberti P. et al (16) no seu estudo em doentes de Parkinson tratados com
levodopa obteve valores de homocisteína sérica elevada e de folato e vitamina
B12 baixos relativamente aos seus controlos.
Belcastro V. et al (17) refere no seu estudo que uma suplementação em
folato diminuiu a hiperhomocisteína em doentes de Parkinson tratados com
levodopa, doentes que apresentaram valores diminuídos de vitamina B12 e folato.
No estudo de Cory Toth et al (18), foi analisado a vitamina B12 sérica, onde,
em relação aos controlos, os doentes de Parkinson apresentavam valores
inferiores, em concordância com os estudos anteriores (16), (17).
Um aspeto também a ter em consideração é que os doentes de Parkinson
tratados com levodopa, devido à competição entre a levodopa e aminoácidos
neutros de cadeia longa na absorção intestinal e na barreira hemato-encefálica,
podem beneficiar de uma dieta pobre em proteínas (0,8 g/Kg peso ideal/dia) e
redistribuição da proteína diária, de modo a melhorar a farmacocinética da
levodopa (19). Deste modo, pode haver também uma diminuição da ingestão de
vitamina B12 que está presente maioritariamente em alimentos proteicos (20).
Consequência da Hiperhomocisteínemia e do défice de folato e vitamina B12 em
doentes de Parkinson tratados com levodopa
Um aumento anormal de homocisteína no plasma indica que existe um
défice na sua via metabólica e que o mecanismo de extrusão está a exportar a
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 5
homocisteína em excesso para a circulação, de forma a proteger a célula. A
hiperhomocisteínemia está associada a variadas manifestações clinicas, a maioria
afetando o sistema nervoso central tais como atrofia cerebral e fenómenos de
epilepsia. A hiperhomocisteínemia está também associada a um aumento do risco
de doença vascular aterosclerótica e trombótica (12).
As concentrações de homocisteína podem aumentar como resultado da
deficiência em folato, vitamina B6 ou B12 ou estar ligado a mutações genéticas
que afetam os genes que codificam as enzimas redutase do metiltetrahidrofolato
(MTHFR) e cistationina β-sintase. As mutações no gene da MTHFR são
polimorfismos bastante comuns na população geral, causando defeitos leves a
moderados na eficiência da enzima, limitando assim a redução do 5,10-
metilenotetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato (12). Doentes de Parkinson
tratados com levodopa que possuam este polimorfismo (genótipo TT/AA)
apresentam riscos mais elevados de hiperhomocisteínemia (20).
A levodopa causa hiperhomocisteínemia em doentes de Parkinson, mas
segundo o estudo de Mϋller T. et al (9), em doentes em que se combina levodopa
com entacapone (inibidor da enzima COMT), apresentam valores normais de
homocisteína plasmática. Desta forma a inibição da COMT parece controlar a
hiperhomocisteínemia induzida pela levodopa e as patologias ligadas à mesma,
embora, neste estudo (20), os níveis séricos de vitamina B12 permaneceram
baixos, mesmo com o uso de entacapone.
No entanto, Padraig E. et al (13) no seu estudo referem que os inibidores da
COMT do metabolismo da levodopa e da dopamina deveriam em teoria reduzir a
elevação da homocisteína induzida pela levodopa, embora no seu estudo estes
não mostraram qualquer efeito significativo na sua redução.
6 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Nos seres humanos, a dose diária de vitamina B12 é bastante baixa e o
armazenamento desta vitamina no fígado normalmente mantém níveis normais de
vitamina B12 mesmo durante vários anos de malnutrição. No entanto, mesmo na
presença de valores séricos normais de vitamina B12, uma utilização anormal
desta vitamina a nível de sistema nervoso central leva a uma deficiência e pode
contribuir para várias anormalidades neurológicas e psiquiátricas (10).
Apesar dos mecanismos responsáveis pela lesão neurológica devido à
deficiência de vitamina B12 estarem pouco compreendidos, análogos da vitamina
B12 incluindo a metilcobalamina têm sido vastamente usados na terapia de
doenças neurológicas (10).
Segundo Nikolaos I. et al, estados depressivos que se verificam em alguns
doentes de Parkinson podem dever-se a baixos níveis de folato, embora o papel
específico do folato na patofisiologia da depressão ainda esteja sob debate (15).
O folato e a vitamina B12 têm papéis fundamentais no funcionamento do
sistema nervoso central, em todas as idades, especialmente na conversão de
homocisteína em metionina mediada pela sintase da metionina, a qual é
fundamental para a síntese de nucleotídeos e metilação genómica e não
genómica. O folato e a vitamina B12 podem ter papéis na prevenção do
desenvolvimento de perturbações do sistema nervoso central, perturbações do
comportamento, depressões e demências, incluindo doença de Alzheimer e
demência vascular na população idosa (10), (21), (22).
O papel causal da homocisteína no dano neuronal tem sido mostrado por
vários estudos in vitro e in vivo. São comuns deficiências de folato e cobalamina
especialmente em doentes com perturbações neurológicas e neuropsiquiátricas, o
que sugere uma relação causal entre deficiências de vitaminas do complexo B no
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 7
dano neuronal, seja diretamente ou pela via do aumento da concentração de
homocisteína.
A transmissão e plasticidade sináptica é bastante sensível a fatores
ambientais, e assim sendo, a disfunção e degeneração sináptica ocorre
precocemente na patogénese de várias perturbações neurológicas. Várias
descobertas sugerem que níveis elevados de homocisteína podem alterar a
função sináptica. É também conhecido que uma sobre ativação de recetores de
glutamato está implicada na patogénese de várias perturbações
neurodegenerativas e psiquiátricas. A vitamina B12 é o determinante mais
importante na elevação das concentrações de homocisteína na população idosa,
mais importante que o folato (10).
A possibilidade da doença de Parkinson atingir o sistema nervoso periférico
tem recebido atenção limitada. A presença de neuropatia periférica irá aumentar a
incapacidade motora para os doentes de Parkinson, cujo modo de andar e
equilíbrio estão frequentemente comprometidos (23).
Apesar da deficiência em vitamina B12 estar classicamente associada a
degeneração subaguda combinada, a neuropatia periférica pode igualmente
ocorrer no défice progressivo de vitamina B12. Esta lesão do nervo periférico é
uma neuropatia axonal baseada em estudos eletrofisiológicos e patológicos. Em
estudos recentes, a deficiência em cobalamina foi identificada como a causa de
neuropatia periférica em 8% de doentes com neuropatia criptogénica (24).
Cory Toth et al (23) referem no seu estudo a possibilidade de ser a
acumulação de ácido metilmalónico e homocisteína, e não a deficiência em
vitamina B12, como a causa da neuropatia na população que estudaram com
8 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
doença de Parkinson. Em todos os casos, os sintomas de neuropatia periférica
surgiram bastante tempo após a instalação da doença de Parkinson e da terapia
com levodopa.
A maioria dos estudos que avaliaram a suplementação de vitamina B12 em
doentes com Doença de Parkinson idiopática sugere que a condição pode ser
estabilizada mas não revertida com a suplementação de vitamina B12 (18).
A ocorrência de neuropatia periférica na doença de Parkinson leva a um
consequente aumento da incapacidade funcional devido ao agravamento do
desequilíbrio, à perda sensorial, ao aparecimento de parestesias e dor
neuropática (18).
Cory Toth et al (18) recentemente estimaram, que 43% de doentes com
doença de Parkinson idiopática apresentam neuropatia periférica sintomática e
que 55% de doentes com doença de Parkinson idiopática possuem neuropatia
periférica.
Santos-García Diego et al (25) descrevem 5 casos de doentes com doença
de Parkinson avançada que desenvolveram polineuropatia axonal por deficiência
de vitamina B12 enquanto estavam a ser tratados com infusão duodenal contínua
de levodopa. A infusão duodenal contínua de levodopa é uma terapia eficaz na
doença de Parkinson avançada, no entanto com possíveis efeitos laterais
importantes. Alguns relatos na literatura têm sugerido a ocorrência de síndrome
de Guillain-Barré e de polineuropatia por deficiência de vitamina B12 em alguns
doentes de Parkinson em estádio avançado e tratados com infusão duodenal
contínua de levodopa. A polineuropatia por deficiência de vitamina B12
relacionada com infusão duodenal contínua de levodopa pode ser mais frequente
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 9
do que a maioria dos dados publicados sugerem. Um tratamento correto é
essencial para o prognóstico (25).
No estudo de Cory Toth et al (18), foram as elevações de ácido
metilmalónico e não de homocisteína que se correlacionavam com a exposição à
levodopa e gravidade de neuropatia periférica. Como 50% de doentes que
possuem deficiência em vitamina B12 apresentam níveis séricos normais de
vitamina B12, o subdiagnóstico de deficiência em vitamina B12 é comum, mas a
sensibilidade e especificidade do diagnóstico melhora com as medições de ácido
metilmalónico e homocisteína.
O teste para os níveis de metabolitos séricos, entre indivíduos com níveis
séricos de vitamina B12 no intervalo normal, iria revelar uma deficiência em
vitamina B12 em 5 a 10% de doentes com níveis séricos de vitamina B12 de
menos de 300 pg/mL e em 0,1 a 1% de doentes com níveis séricos de vitamina
B12 de 300 pg/mL ou maior. Nesta base, alguns autores têm recomendado a
medição dos níveis de ácido metilmalónico e homocisteína em todos os doentes
com polineuropatia (como os doentes de Parkinson tratados com levodopa) e com
níveis séricos de vitamina B12 menores que 300pg/mL (24).
Atualmente a elevação do ácido metilmalónico é reconhecido como um
marcador para a deficiência de vitamina B12 (23).
10 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Objetivos gerais
Avaliar se os níveis séricos de folato e vitamina B12 estão diminuídos nos
doentes de Parkinson tratados com levodopa;
Avaliar se os doentes de Parkinson tratados com levodopa possuem
consequências sintomáticas associadas a níveis séricos de folato e
vitamina B12 diminuídos: demência, depressão e polineuropatia.
Objetivos específicos
Comparar os níveis séricos de folato e vitamina B12 nos doentes de
Parkinson tratados com levodopa com um grupo controlo.
Avaliar se nos doentes de Parkinson tratados com levodopa é frequente a
prescrição de folato ou vitamina B12 como terapêutica adjuvante;
Avaliar se existem doentes de Parkinson tratados com o fármaco
entacapone.
Avaliar se o aumento da dose de levodopa e a duração da doença leva a
uma diminuição dos valores séricos de folato e vitamina B12 nos doentes
de Parkinson;
Avaliar se a prescrição de entacapone assegura valores séricos de folato e
vitamina B12 normais nos doentes de Parkinson;
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 11
Abordagem Metodológica
Estudo Observacional Retrospetivo no Hospital de S. João E.P.E.
Recolha de Dados
Através de registo clínico do internamento no Serviço de Neurologia do Hospital
de S. João E.P.E.
Período de estudo - Ano de 2002 a 2012.
Material e Métodos
Grupo de Doentes de Parkinson: Doentes com o diagnóstico de Doença de
Parkinson idiopática tratados com Levodopa.
Critérios de inclusão
Foram critérios de inclusão para o grupo de doentes de Parkinson:
Os doentes terem o diagnóstico de Doença de Parkinson;
Os doentes terem no processo clínico a indicação da toma habitual de
Levodopa;
12 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Os doentes terem no processo clínico os doseamentos de folato e vitamina
B12;
Os doentes apresentarem uma medicação habitual que não cause
alteração nos níveis séricos de folato e vitamina B12 (26);
Foi ainda paralelamente incluído um grupo controlo que foi selecionado da
seguinte forma:
Dentro do período de estudo foi selecionado aleatoriamente uma data;
Nessa data, foi selecionado aleatoriamente um doente com uma idade
semelhante à média de idade do grupo de doentes de Parkinson, e foi
recolhido o seu diagnóstico de internamento;
Foi confirmado que o doente não apresentava Doença de Parkinson nem
tratamento com levodopa;
Foi confirmado que o doente apresentava uma medicação habitual que não
causava alteração nos níveis séricos de folato e vitamina B12 (26);
Foram recolhidos os níveis séricos de folato e vitamina B12;
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 13
Análise dos processos clínicos: dados recolhidos
Registos:
Sexo;
Idade;
Medicação habitual;
Duração da doença;
Dose diária de levodopa (retirada através dos registos da medicação
habitual);
Prescrições terapêuticas
Dados bioquímicos - valores séricos de folato, vitamina B12 e homocisteína
Outros diagnósticos nomeadamente a presença de demência, depressão e
polineuropatia (retirado através dos registos de diagnósticos do processo
clínico).
Para o grupo controlo
Registos:
Sexo;
Idade;
Diagnóstico do internamento;
Medicação habitual;
Dados bioquímicos - valores séricos de folato e vitamina B12;
14 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Análise estatística
Calcularam-se os parâmetros de localização e de dispersão para as
variáveis contínuas e as frequências absolutas e relativas para as variáveis
categóricas. Usou-se a prova de Levene para avaliar a homogeneidade da
variância. A normalidade da distribuição foi avaliada pela prova de
Kolmogorov-Smirnov. As variáveis níveis séricos de homocisteína, duração da
doença, dose de levodopa e idade apresentaram uma distribuição normal.
Quando a distribuição dos parâmetros estudados era normal, compararam-se as
médias pela prova t de Student. Quando as distribuições não eram normais
utilizaram-se as provas não paramétricas de Mann-Whitney.
O grau de associação entre pares de variáveis considerado foi o seguinte: [0.9; 1]
muito forte, [0.75; 0.9[ forte, [0.5; 0.75[ moderado, [0.25; 0.5[ fraco, [0; 0.25[ muito
fraco.
Compararam-se as distribuições de frequências pela prova de qui-quadrado, ou
pela técnica exacta de Fisher quando o valor esperado em 20% (ou menos) das
células era inferior a 5. O nível de significância utilizado foi de 5%.
As informações recolhidas foram analisadas através do programa estatístico
Statistic Package for the Social Sciences (SPSS®), versão 21.0.
Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética para a Saúde e pelo
Conselho de Administração do Hospital de S. João E.P.E. (anexo 3).
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 15
Resultados
Descrição da amostra de doentes estudados no internamento do Serviço de
Neurologia
Relativamente ao grupo de doentes de Parkinson, de 328 doentes de Parkinson
internados no período de estudo, 55 desses doentes apresentavam critérios de
inclusão, os restantes foram excluídos por não apresentarem os doseamentos de
folato e vitamina B12, por não efetuarem tratamento com levodopa e/ou
apresentarem medicação que alterava os valores séricos de folato e/ou vitamina
B12.
A amostra era constituída por 20 mulheres e por 35 homens com uma
idade média de 66,6 anos ± 8,2 anos (compreendidas entre os 46 e os 84 anos).
Relativamente ao grupo controlo, foram selecionados aleatoriamente,
durante o período de estudo, 55 doentes internados no Serviço de Neurologia,
que possuíam critérios de inclusão.
A amostra era constituída por 28 mulheres e por 27 homens com uma média de
idade de 61,9 anos ± 12,2 anos (compreendidas entre os 43 e os 85 anos).
Na Tabela 1, que se segue, são apresentadas as frequências de sexo e média de
idade de cada um dos grupos.
16 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Tabela 1 – Frequências de sexo e média de idade do Grupo de doentes de Parkinson e do Grupo
Controlo.
Grupo Controlo
Diagnóstico do internamento
A tabela 2 que se segue mostra a frequência dos diferentes diagnósticos do
internamento dos doentes constantes do grupo controlo. O diagnóstico registado
mais frequentemente foi doença vascular cerebral, diagnosticado a 24 doentes.
Grupo Controlo
Diagnóstico do internamento
N %
Doença Vascular Cerebral
24 43,7
Epilepsia
2 3,6
Esclerose Múltipla e outras doenças desmielinizantes inflamatórias do sistema
nervoso central
2 3,6
n (%)
Grupo de doentes de Parkinson
55 (100,0)
Grupo Controlo
55 (100,0)
p
Sexo Feminino Masculino
n (%)
20 (36,4) 35 (63,6)
n (%)
28 (50,9) 27 (49,1) 0,177
Idade (anos) Média Desvio padrão
66,6 8,18
61,9 12,2
0,021
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 17
Hidrocefalias
2 3,6
Cefaleias
2 3,6
Doenças do neurónio superior e inferior
4 7,3
Neuropatias cranianas 4 7,3
Doenças do cerebelo e espinocerebelosas
1 1,8
Doenças infecciosas do sistema nervoso
2 3,6
Doenças do músculo esquelético
4 7,3
Síndrome vertiginoso
4 7,3
Outras Patologias (perturbação do sono, oftalmoparésia por lesão do terceiro par
craniano,oftalmoplegia complexa e nevrite ótica)
4 7,3
Total
55 100,0
Tabela 2 – Diagnósticos do internamento dos doentes do Grupo de Controlo segundo
classificação de patologias (27)
.
Grupo de doentes de Parkinson
Como mostra a tabela 3 que se segue a maioria dos doentes de Parkinson toma a
levodopa em conjunto com carbidopa (inibidor da enzima dopadecarboxílase) (9).
O entacapone é tomado por 23 doentes. A dose de levodopa tomada pelos
doentes é em média de 823,53 mg com um desvio padrão de ± 406,04 mg. Em
relação à duração da doença, a tabela mostra que os doentes de Parkinson
incluídos neste estudo possuíam uma duração média da doença de 8,62 anos
com um mínimo de 0,1 anos até um máximo de 20 anos.
18 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
A cirurgia funcional, realizada como coadjuvante à terapêutica parkinsónica (28), foi
realizada a 8 doentes.
Tabela 3 – Toma de levodopa e entacapone, dose de levodopa, duração da doença e presença de
cirurgia funcional no Grupo de doentes de Parkinson.
n (%)
Grupo de doentes de Parkinson
53 (100,0)
Levodopa + carbidopa Levodopa + agonista da dopamina Levodopa + carbidopa + agonista da dopamina
40 (75,5)
2 (3,8)
11 (20,8)
n (%)
53 (100,0)
Entacapone
23 (43,4)
Dose de levodopa (mg) Média Desvio padrão
823,58
406,04
Duração da doença (anos) Média Desvio padrão
8,62
5,16
n (%) 55 (100,0)
Cirurgia Funcional 8 (14,5)
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 19
Valores séricos de folato e vitamina B12 – comparação com o grupo controlo
No grupo de doentes de Parkinson, os níveis séricos médios de folato foram de
6,57 ± 3,68 ng/ml, e no grupo controlo foram de 7,39 ± 3,99 ng/ml (p = 0,214).
Relativamente aos valores séricos de vitamina B12, no grupo de doentes de
Parkinson os valores médios foram de 394,94 ± 185,58 pg/ml, e no grupo controlo
foram de 618,38 ± 470,06 pg/ml (p = 0,010). Os valores estavam baixos em 6,1%
e normais baixos em 26,5% no grupo de doentes de Parkinson (p = 0,031). Estes
resultados levaram à posterior prescrição, no grupo de doentes de Parkinson, de
folato a 1 doente e folato e vitamina B12 a 1 doente, sob a forma de
multivitamínico de vitaminas do complexo B.
A tabela 4 seguinte mostra os valores séricos de folato e vitamina B12 em ambos
os grupos.
n (%)
Grupo de doentes de Parkinson
52 (100,0)
Grupo Controlo
55 (100,0)
P
Folato (ng/ml) Média Desvio padrão Baixo <2,2 Normal 2,2 – 17,5 Alto >17,5
6,57 3,68
n (%)
0 (0)
51 (98,1) 1 (1,9)
7,39 3,99
n (%)
2 (3,6)
53 (96,4) 0 (0)
0,214
0,087
20 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Tabela 4 – Dados bioquímicos - valores séricos de folato e vitamina B12 no Grupo de doentes de
Parkinson e no Grupo Controlo. Valores de referência atuais retirados da análise laboratorial do
processo clínico.
Relativamente aos níveis séricos de homocisteína do grupo de doentes de
Parkinson, podemos ver na tabela 5 que os doentes possuíam uma média de
22,35 ± 19,94 μg/ml e que 61,1% destes doentes possuíam valores elevados de
homocisteína sérica.
Tabela 5 – Valores séricos de homocisteína do Grupo de doentes de Parkinson. Valores de
referência atuais retirados da análise laboratorial do processo clínico.
n (%)
49 (100,0)
55 (100,0)
Vitamina B12 (pg/ml) Média Desvio padrão Baixo <187 Normal baixo <300
(24)
Normal 300 - 883 Alto >883
394,94 185,58
n (%)
3 (6,1)
13 (26,5) 32 (65,3)
1 (2,0)
618,38 470,06
n (%)
1 (1,8)
11 (20,0) 34 (61,8) 9 (16,4)
0,010
0,031
n (%)
Grupo de doentes de Parkinson
18 (100,0)
Homocísteína (μg/ml) Média Desvio padrão
Alta > 14.9
22,35 19,94
n (%)
11 (61,1)
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 21
Os gráficos 1 e 2 que se seguem mostram, respetivamente, as diferenças entre
os valores séricos de folato no grupo controlo e no grupo de doentes de Parkinson
(Parkinson), e os valores séricos de vitamina B12 no grupo controlo e no grupo de
doentes de Parkinson (Parkinson).
Gráfico 1- Diferenças entre os valores séricos de folato (ng/ml) no grupo controlo e no grupo de
doentes de Parkinson (Parkinson). p = 0,214
22 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Gráfico 2- Diferenças entre os valores séricos de vitamina B12 (pg/ml) no grupo controlo e no
grupo de doentes de Parkinson (Parkinson). p = 0,010
Diagnósticos - presença de demência, depressão e polineuropatia
Como está descrito na tabela 6 seguinte, a demência está presente em 20% dos
doentes de Parkinson.
A depressão está presente em 25,5% dos doentes de Parkinson e a
polineuropatia está presente em 3 doentes de Parkinson.
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 23
Tabela 6 – Diagnósticos - presença de demência, depressão e polineuropatia no Grupo de
doentes de Parkinson.
Associações obtidas no Grupo de doentes de Parkinson
A tabela 7 mostra uma associação muito fraca e sem significado estatístico entre
a dose de levodopa e os valores séricos de folato e vitamina B12, e uma
associação moderada e sem significado estatístico entre a dose de levodopa e os
valores séricos de homocisteína.
n (%)
Grupo de doentes de Parkinson
n (%)
55 (100,0)
Demência
11 (20,0)
Depressão
14 (25,5)
Polineuropatia
3 (5,5)
24 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Tabela 7 – Correlação de Spearman entre a dose de levodopa e os valores séricos de folato e
vitamina B12 e correlação de Pearson entre a dose de levodopa e os valores séricos de
homocisteína.
A tabela 8 que se segue não mostra diferenças estatisticamente significativas
entre as médias das doses de levodopa nos doentes que apresentam demência,
depressão e polineuropatia.
Correlação de Spearman Dose de levodopa coeficiente de correlação p N
Folato
Vitamina B12
Homocisteína
0,112
0,438
50
0,074
0,616
48
Correlação de Pearson Dose de levodopa coeficiente de correlação p N
0,63
0,805
18
Dose de levodopa Média ± desvio padrão (mg)
Demência Sim Não P
700,00 ± 353,55 855,95 ± 416,46
0,226
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 25
Tabela 8 – Associação entre a dose de levodopa e a presença de demência, depressão e
polineuropatia.
A tabela 9 mostra uma associação fraca e sem significado estatístico entre a dose
de levodopa e a duração da doença. No entanto, retirando da análise os doentes
de Parkinson que realizaram cirurgia funcional, observa-se uma associação fraca,
com significado estatístico.
Tabela 9 – Correlação de Pearson entre a dose de levodopa e a duração da doença.
Depressão Sim Não P
946,43 ± 501,71 779,49 ± 363,23
0,268
Polineuropatia Sim Não P
816,63 ± 354,73 824,00 ± 412,09
0,975
Correlação de Pearson
Duração da
doença
Grupo de doentes de Parkinson
Dose de levodopa coeficiente de correlação p N
0,250
0,077
51
Grupo de doentes de Parkinson
sem cirurgia funcional
Dose de levodopa coeficiente de correlação p N
0,319
0,033
45
26 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
A tabela 10 mostra uma associação muito fraca e sem significado estatístico entre
a duração da doença e os níveis séricos de folato e vitamina B12, e uma
associação fraca e sem significado estatístico entre a duração da doença e os
valores séricos de homocisteína.
Tabela 10 – Correlação de Spearman entre a duração da doença e os níveis séricos de folato e
vitamina B12 e correlação de Pearson entre a duração da doença e os valores séricos de
homocisteína.
A tabela 11 seguinte não mostra diferenças estatisticamente significativas entre
as médias dos anos de duração da doença nos doentes que apresentam
demência, depressão e polineuropatia.
Correlação de Spearman Duração da doença coeficiente de correlação p N
Folato
Vitamina B12
Homocisteína
0,028
0,847
50
0,007
0,964
47
Correlação de Pearson Duração da doença coeficiente de correlação p N
0,444
0,074
17
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 27
Tabela 11 – Associação entre a duração da doença e a presença de demência, depressão e
polineuropatia.
Como mostra a tabela 12 seguinte, os doentes que tomam entacapone
apresentam um valor sérico de folato relativamente superior, mas sem significado
estatístico.
Os doentes que tomam entacapone apresentam também um valor sérico de
vitamina B12 relativamente inferior, mas sem significado estatístico e um valor
sérico de homocisteína também inferior, sem significado estatístico.
Duração da doença Média ± desvio padrão (anos)
Demência Sim Não p
8,59 ± 6,55 8,63 ± 4,92
0,986
Depressão Sim Não p
7,47 ± 4,63 9,00 ± 5,32
0,329
Polineuropatia Sim Não p
6,00 ± 5,66 8,73 ± 5,18
0,618
28 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Tabela 12 – Associação entre a toma de entacapone e os níveis séricos de folato, vitamina B12 e
homocisteína.
Os doentes de Parkinson que apresentam demência, como demostra a tabela 13
que se segue, apresentam valores séricos de folato inferiores aos doentes que
não apresentam demência (p=0,005).
Os doentes de Parkinson que apresentam polineuropatia apresentam valores
séricos de vitamina B12 inferiores aos doentes que não apresentam
polineuropatia (p=0,066).
Folato
Média ± desvio padrão (ng/ml)
Vitamina B12
Média ± desvio padrão
(pg/ml)
Homocisteína
Média ± desvio padrão
(μg/ml)
Entacapone Sim Não p
7,15 ± 4,02 6,38 ± 3,48
0,651
394,71 ± 157,45 402,11 ± 207,57
0,909
16,31 ± 8,60 36,20 ± 24,30
0,239
Folato
Média ± desvio padrão (ng/ml)
Vitamina B12
Média ± desvio padrão (pg/ml)
Demência Sim Não p
4,38 ± 2,47 7,10 ± 3,74
0,005
391,88 ± 181,54 395,54 ± 389,55
0,966
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 29
Tabela 13 – Associação entre a presença de demência, depressão e polineuropatia e os níveis
séricos de folato e vitamina B12.
Os gráficos 3 e 4 que se seguem mostram, respetivamente, as diferenças entre
os valores séricos de folato na ausência e presença de demência, e os valores
séricos de vitamina B12 na ausência e presença de polineuropatia.
Depressão Sim Não p
6,85 ± 3,35 6,49 ± 3,81
0,743
337,36 ± 181,36 400,03 ± 188,86
0,722
Polineuropatia Sim Não p
7,23 ± 4,26 6,53 ± 3,69
0,806
207,67 ± 183,65 407,15 ± 381,67
0,066
30 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Gráfico 3- Diferenças entre os valores séricos de folato (ng/ml) na ausência e presença de
demência. p = 0,005
Gráfico 4- Diferenças entre os valores séricos de vitamina B12 (pg/ml) na ausência e presença de
polineuropatia. p = 0,066
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 31
Através da correlação de Spearman exposta na tabela 14 que se segue, observa-
se uma associação negativa fraca entre os níveis séricos de folato e os níveis
séricos de homocisteína, sem significado estatístico. Em relação à associação
entre os níveis séricos de vitamina B12 e os níveis séricos de homocisteína,
existe uma associação negativa moderada com significado estatístico.
Tabela 14 – Correlação de spearman entre os níveis séricos de homocisteína e os níveis séricos
de folato e vitamina B12.
O gráfico 5 seguinte mostra a associação entre os níveis séricos de homocisteína
com os níveis séricos de vitamina B12, onde se observa uma associação inversa
entre estas duas medições.
Correlação de Spearman
Folato
Vitamina B12
Homocisteína coeficiente de correlação p N
- 0,309
0,262
15
- 0,541
0,030
16
32 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Gráfico 5- Associação entre os níveis séricos de homocisteína (μg/ml) com os níveis séricos de
vitamina B12 (pg/ml). p = 0,030
Os doentes de Parkinson que apresentam demência, como demostra a tabela 15
que se segue, apresentam valores séricos de homocisteína superiores aos
doentes que não apresentam demência (p=0,009). Os valores de homocisteína
apresentam-se aumentados nos doentes que apresentam depressão e
polineuropatia, mas sem significado estatístico.
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 33
Tabela 15 – Associação entre os níveis séricos de homocisteína e a presença de demência,
depressão e polineuropatia.
O gráfico 6 que se segue mostra as diferenças entre os valores séricos de
homocisteína na ausência e presença de demência.
Homocisteína Média ± desvio padrão (μg/ml)
Demência Sim Não p
43,85 ± 32,43 16,21 ± 9,72
0,009
Depressão Sim Não p
28,68 ± 14,13 19,91 ± 21,76
0,337
Polineuropatia Sim Não p
34,33 ± 16,43 19,95 ± 20,18
0,267
34 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Gráfico 6- Diferenças entre os valores séricos de homocisteína (μg/ml) na ausência e presença de
demência. p = 0,009
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 35
Discussão
Os resultados obtidos neste estudo mostram que os doentes de Parkinson
possuíam uma média de idades de 67 anos, o que vai de encontro a vários
estudos realizados a esta população que mostram que normalmente afeta a
população acima dos 50 anos, com um rápido aumento de incidência após os 60
anos (1). Neste estudo observou-se também uma maior frequência de doentes do
sexo masculino.
A duração da doença apresentou uma média de 9 anos o que corresponde
a uma média onde aproximadamente 40% dos doentes de Parkinson possam vir
a evidenciar complicações motoras pois estas acontecem após 4-6 anos de
tratamento com levodopa (5). O grupo controlo, em relação ao grupo de estudo
mostrou-se semelhante no sexo e idade.
Os níveis séricos de folato apresentaram-se ligeiramente mais baixos nos
doentes de Parkinson comparando com o grupo controlo, mas sem significado
estatístico como foi observado no estudo de Gulizar M. et al (2), mas que vem
contrariar alguns estudos (11), (30), (32) inclusive o realizado por Nikolaos I. et al (15).
Comparando com o estudo realizado por Lamberti P. et al (16), o valor médio do
nível sérico é semelhante, embora neste caso não seja significativo. Este
resultado pode dever-se ao facto de o grupo controlo ser também ele um grupo
suscetível a níveis de folato baixos, pois 2 doentes apresentaram níveis séricos
de folato baixos.
Os níveis séricos de homocisteína apresentaram-se elevados em 61,1%
dos doentes de Parkinson, como foi também observado em outros estudos com
doentes de Parkinson (12), (13), (17), (20), (29), (30), (31) embora neste estudo apenas 18
doentes apresentaram esta medição no seu processo clínico.
36 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
Em relação aos níveis séricos de vitamina B12, estes revelaram-se
significativamente mais baixos nos doentes de Parkinson comparando com o
grupo controlo. Os valores estavam baixos em 6,1% e normais baixos em 26,5%
dos doentes de Parkinson, este facto foi também observado em vários estudos
(10), (15), (16), (18), (32), (33), (34). Este resultado pode dever-se também a outros fatores
que não foram determinados neste estudo, como por exemplo os doentes
apresentarem mutações no gene do MTHFR (12), diminuição da ingestão de
alimentos proteicos, que está recomendada para estes doentes (19), (20) ou então à
diminuição da ingestão alimentar por dificuldades associadas à própria doença,
como o aparecimento de disfagia, entre outros (3).
A presença de demência, depressão (21), (22) e polineuropatia foi observada
nos doentes de Parkinson como foi demonstrado no estudo realizado por Nikolaos
I. et al (15) entre outros (21), (22). A demência está presente em 20% dos doentes de
Parkinson, a depressão está presente em 25,5% dos doentes de Parkinson e a
polineuropatia está presente em 3 doentes de Parkinson.
A presença de polineuropatia nos doentes de Parkinson foi também
observada por Cory Toth et al (18), (23) entre outros (33), (34), (35).
A dose de levodopa e a duração de doença não se associaram a níveis
séricos mais elevados de folato e vitamina B12. Em relação à associação entre
níveis séricos de homocisteína, observou-se uma associação moderada com a
dose de levodopa, sem significado estatístico como foi descrito no estudo de
Mϋller T. et al (11) provavelmente por serem de apenas 18 o número de doentes
com os valores séricos de homocisteína. A dose de levodopa e a duração de
doença não se associaram também à presença de demência, depressão e
polineuropatia.
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 37
Foi também observada uma associação fraca, sem significado estatístico
entre a dose de levodopa e a duração da doença, possivelmente devido ao facto
de 8 doentes de Parkinson terem realizado cirurgia funcional no decorrer do seu
período de doença, o que leva a que, a dose habitual de levodopa diminua.
Assim, analisando a associação excluindo os doentes que realizaram a cirurgia,
obteve-se uma associação fraca com significado estatístico.
A toma de entacapone mostrou não alterar significativamente os níveis
séricos de folato, vitamina B12 e homocisteína, como foi também demonstrado no
estudo de Padraig E. et al (13) e outros (20), e contraria o estudo realizado por
Triantafyllou NI. et al (32). Embora os valores de homocisteína nos doentes de
Parkinson que tomam entacapone mostrarem-se inferiores, não são significativos,
contrariando os valores obtidos por Zesiewicz T.A. et al (36).
Os doentes que apresentaram demência, mostraram ter valores séricos de
folato significativamente mais baixos e níveis séricos de homocisteína
significativamente mais elevados. Este facto foi também observado e reportado
em vários estudos (37), (38), (39), (40), (41). Não se verificaram níveis séricos
significativamente mais baixos de vitamina B12 nos doentes com demência.
A presença de depressão não mostrou diferenças significativas nos
valores séricos de folato e vitamina B12. Os valores de homocisteína observados
foram superiores, mas não significativos.
Observaram-se valores séricos mais baixos de vitamina B12 e valores
séricos mais elevados de homocisteína nos doentes que apresentaram
polineuropatia como também demostram vários estudos (33), (35). Os valores
séricos de vitamina B12 não foram significativos devido ao facto do número de
doentes de Parkinson que apresentavam polineuropatia ser muito pequeno (3
38 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
casos). Os valores séricos baixos de vitamina B12 estão moderadamente
associados com valores séricos aumentados de homocisteína como referido por
G. Ali Q. et al (10) e Lamberti P. et al (16) entre outros (42), (43).
Os doentes que apresentam demência são também os doentes de
Parkinson que apresentam uma idade mais avançada como descrito noutros
estudos (44), (45).
É também importante referir algumas limitações deste estudo, como o
facto de não ter sido contabilizada a ingestão alimentar e consequente ingestão
de folato e vitamina B12 em ambos os grupos e o facto de o número de doentes
que disponham destes níveis séricos, os apresentarem por se suspeitar de níveis
séricos diminuídos.
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 39
Conclusão
A doença de Parkinson, tendo a levodopa como tratamento principal,
leva a alterações bioquímicas nos doentes, que advêm possivelmente da sua
metilação plasmática periférica. Nestes doentes, a vitamina B12 apresentou-se
significativamente mais baixa e a homocisteína, mais frequentemente elevada.
Apesar da toma de entacapone por 23 doentes, este não se revelou
significativo para aumentar os níveis séricos de folato e vitamina B12, embora os
níveis de homocisteína estivessem mais baixos nestes doentes.
A presença de demência, depressão e polineuropatia é uma realidade
entre estes doentes, a demência está associada a níveis de folato mais baixos e
de homocisteína mais elevados, e a polineuropatia associada a níveis séricos de
vitamina B12 mais baixos.
Desta forma, podemos concluir que, os doentes de Parkinson,
independentemente da dose de levodopa, duração da doença e a toma de
entacapone, podem estar em risco de apresentar níveis séricos de homocisteína
elevados e de vitamina B12 baixos, pois estes doentes podem apresentar
diminuição da ingestão alimentar por dificuldades associadas à própria doença,
que não foram determinados neste estudo, e portanto, estarem mais sensíveis a
estas alterações.
Nestes doentes deveria ser analisado os níveis séricos de folato,
vitamina B12 e homocisteína, uma vez que, neste estudo, apenas 55 doentes
disponham destes valores séricos.
O ácido metilmalónico, que não foi doseado em nenhum doente deste
estudo, deveria ser doseado, de forma a detetar deficiências de vitamina B12
40 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
quando esta se apresenta com valores normais, pois foi observado que 13
doentes apresentaram níveis séricos de vitamina B12 normais baixos.
A terapêutica complementar com folato e vitamina B12 deverá ser mais
frequente nestes doentes de forma a normalizar os níveis séricos contemplados
neste estudo e possivelmente atrasar o aparecimento das consequências
sintomáticas observadas: demência, depressão e polineuropatia, de forma a
diminuir a incapacidade motora e as alterações cognitivas que podem surgir ao
longo da evolução da doença de Parkinson.
Este estudo pode ser uma forma de sensibilizar os clínicos que
trabalham com estes doentes para mais algumas consequências da terapêutica
crónica com a levodopa. O défice de folato e de vitamina B12 associado à
terapêutica deve ser monitorizado na vigilância clínica destes doentes de forma a
prevenir de forma eficaz o desenvolvimento de outras patologias, como a
demência, depressão e a polineuropatia.
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 41
Referências Bibliográficas
(1) Jamie M Sheard, Susan Ash, Peter A Silburn, and Graham K Kerr.
Prevalence of malnutrition in Parkinson's disease:a systematic review Nutrition
Reviews 2011 Vol. 69(9):520–532
(2)Gulizar Madenci Sule Bilen Berna Arli Mustafa Saka Fikri Ak. Serum Iron,
Vitamin B12 and Folic Acid Levels in Parkinson’s Disease Neurochem Res 2012
Vol. 37(7):1436-41
(3)Michela Barichella, MD, Emanuele Cereda, MD, and Gianni Pezzoli, MD Major
Nutritional Issues in the Management of Parkinson’s Disease. Movement
Disorders 2009 Vol. 24 (13): 1881–1892
(4)Chiaki Isobe a,b,, Takashi Abe b, Yasuo Terayama. L-Dopa therapy increases
homocysteine concentration in cerebrospinal fluid from patients with Parkinson’s
disease. Journal of Clinical Neuroscience 2010 Vol.17: 717–721
(5)S. Tsouli, S.Konitsiotis. How should we treat a patient with early Parkinson’s
disease? Int J Clin Pract 2010 Vol 64 (9): 1210–1219
(6) Harold D. Foster, Abram Hoffer. The two faces of L-DOPA: benefits and adverse
side effects in the treatment of Encephalitis lethargica, Parkinson’s disease,
multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Medical Hypotheses 2004 Vol
62: 177–181
42 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
(7) Regina Katzenschlager, Andrew J. Lees. Treatment of Parkinson’s disease:
levodopa as the first choice. J Neurol 2002 Vol 249 (2): II/19–II/24
(8) Janusz Lipski, Robert Nistico Nicola Berretta Ezia Guatteo Giorgio Bernardi,
Nicola B. Mercuri. L-DOPA: A scapegoat for accelerated neurodegeneration in
Parkinson’s disease?. Progress in Neurobiology 2011 Vol 94: 389–407
(9)Thomas Müller, Siegfried Muhlack. Peripheral COMT inhibition prevents
levodopa associated homocysteine increase. J Neural Transm 2009 Vol.
116:1253–1256
(10)G. Ali Qureshi, Aftab A. Qureshi1, Bika Ram Devrajani, M.A. Chippa and S. Ali
Syed. Is the Deficiency of Vitamin B12 Related to Oxidative Stress and
Neurotoxicity in Parkinson’s Patients? CNS & Neurological Disorders - Drug
Targets 2008 Vol. 7: 20-27
(11) T Müller, D Woitalla, W Kuhn. Benefit of folic acid supplementation in
parkinsonian patients treated with levodopa. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003
Vol. 74:549–552
(12) E. Martignoni, C. Tassorelli, G. Nappi , R. Zangaglia, C. Pacchetti, F. Blandini.
Homocysteine and Parkinson's disease: A dangerous liaison? Journal of the
Neurological Sciences 2007 Vol.257: 31–37
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 43
(13)Padraig E, O’Suilleabhain, MB, BCh,Teodoro, Bottiglieri, PhD, Richard B.
Dewey, Jr., MD, Shailja Sharma, PhD, and Ramon Diaz-Arrastia, MD, PhD.
Modest Increase in Plasma Homocysteine Follows Levodopa Initiation in
Parkinson’s Disease. Movement Disorders 2004Vol. 19, (12): 1403–1408
(14)Thomas Müller, MD and Wilfried Kuhn,MD. Homocysteine Levels After Acute
Levodopa Intake in Patients with Parkinson’s Disease. Movement Disorders 2009
Vol. 24, (9): 1339–1343
(15)Nikolaos I. Triantafylloua, Chrysoula Nikolaoub,_, Fotini Boufidoub, Elias
Angelopoulosc, Michael Rentzosb, Evangelia Kararizoub, Maria-Eleftheria
Evangelopoulosa, Dimitrios Vassilopoulos. Folate and vitamin B12 levels in
levodopa-treated Parkinson’s disease patients: Their relationship to clinical
manifestations, mood and cognition. Parkinsonism and Related Disorders 2008
Vol. 14: 321–325
(16)P. Lamberti, S. Zoccolella, E. Armenise, S. V. Lamberti, A. Fraddosio, M. de
Mari, G. Iliceto and P. Livrea. Hyperhomocysteinemia in L-dopa treated
Parkinson’s disease patients: effect of cobalamin and folate administration.
European Journal of Neurology 2005 Vol.12: 365–368
(17) V. Belcastro, L. Pierguidi, A. Castrioto, C. Menichetti, G. Gorgone, R. Ientile, F.
Pisani, A. Rossi, P. Calabresi and N. Tambasco. Hyperhomocysteinemia
recurrence in levodopa-treated Parkinson´s disease patients. European Journal of
Neurology 2010 Vol.17: 661–665
44 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
(18)Cory Toth, MD, Kim Breithaupt, Shaohua Ge, MD, Yanjun Duan, MD,
Joan M. Terris, Anita Thiessen, Samuel Wiebe, MSc, MD, Douglas W. Zochodne,
MD, and Oksana Suchowersky, MD. Levodopa, Methylmalonic Acid, and
Neuropathy in Idiopathic Parkinson Disease. ANN NEUROL 2010 Vol.67:28–36
(19)Emanuele Cereda, MD, PhD, Michela Barichella, MD, Carlo Pedrolli, MD,
and Gianni Pezzoli, MD. Low-Protein and Protein-Redistribution Diets for
Parkinson’s Disease Patients with Motor Fluctuations: A Systematic Review.
Movement Disorders 2010Vol. 25 (13): 2021–2034
(20)Peter Valkovic, Ja´n Benetin, Pavol Blazcek, L’udmila Valkovicˇova,
Karin Gmitterova, Peter Kukumberg. Reduced plasma homocysteine levels in
levodopa/entacaponetreated Parkinson patients. Parkinsonism and Related
Disorders 2005 Vol.11: 253–256
(21) Cummings, J. L. and Masterman, D. L. Depression in patients with Parkinson's
disease. Int. J. Geriat. Psychiatry 1999 Vol.14: 711–718.
(22) Oluwadamilola O. Ojo, Njideka U. Okubadejo, Frank I. Ojini, Mustapha A.
Danesi. Frequency of cognitive impairment and depression in Parkinson's disease:
A preliminary case-control study. Niger Med J. 2012 Vol. 53(2): 65–70.
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 45
(23)Cory Toth, MD, Martin Sutton Brown, MD, Sarah Furtado, MD, PhD,
Oksana Suchowersky, MD, and Douglas Zochodne, MD. Neuropathy as a
Potential Complication of Levodopa Use in Parkinson’s Disease. Movement
Disorders 2008, Vol. 23 (13): 1850–1859
(24)David S. Saperstein, MD; Gil I. Wolfe, MD; Gary S. Gronseth, MD; Sharon P.
Nations, MD; Laura L. Herbelin, BS; Wilson W. Bryan, MD; Richard J. Barohn,
MD. Challenges in the Identification of Cobalamin-Deficiency Polyneuropathy.
ARCH NEUROL/ 2003 Vol. 60: 1296-1301
(25)Diego Santos-García, Raúl de la Fuente-Fernández, Francesc Valldeoriola,
Antonio Palasí, Fátima Carrillo ,Mónica Grande, Pablo Mir, Oriol De Fabregues,
Jordi Casanova. Polyneuropathy while on duodenal levodopa infusion in
Parkinson’s disease patients: we must be alert. J Neurol. 2012 Vol.259(8):1668-
72.
(26) Thomas JA. Drug-nutrient interactions. Nutr Rev. 1995 vol.53(10):271-82.
(27) Walter G. Bradley et al. Neurology in Clinical Practice-Principles of Diagnosis
and Management, 2008.
(28) Volkmann J. Deep brain stimulation for the treatment of Parkinson's disease. J
Clin Neurophysiol 2004 Vol.;21(1):6-17.
46 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
(29) S. Zoccolella, C. dell’Aquila, L.M. Specchio, G. Logroscino and P. Lamberti.
Elevated Homocysteine Levels in Parkinson’s Disease: Is there Anything
Besides L-Dopa Treatment?. Current Medicinal Chemistry 2010 Vol.17: 213-221
(30) Thomas Müller. Acute homocysteine rise after repeated levodopa application
in patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism and Related Disorders 2010
vol.16: 688–689
(31) Padraig E. O’Suilleabhain,, Victor Sung, BS; Carlos Hernandez, Laura Lacritz,
Richard B. Dewey, Jr, Teodoro Bottiglieri, Ramon Diaz-Arrastia. Elevated Plasma
Homocysteine Level in Patients With Parkinson Disease. Arch Neurol. 2004
Vol.61:865-868
(32) Triantafyllou NI, Kararizou E, Angelopoulos E, Tsounis S, Boufidou F,
Evangelopoulos ME, Nikolaou C, Vassilopoulos D. The influence of levodopa and
the COMT inhibitor on serum vitamin B12 and folate levels in Parkinson's disease
patients. Eur Neurol. 2007 Vol.58(2):96-9.
(33) Steven Karceski. Parkinson disease and polyneuropathy.Neurology 2011
Vol.77:132
(34) Rajabally YA, Martey J. Neuropathy in Parkinson disease: prevalence and
determinants. Neurology.2011 Vol 29;77(22):1947-50.
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 47
(35) Francisco de Assis Aquino Gondim, Gisele R. de Oliveira, Arnaldo Aires
Peixoto, Jr, Wagner G. A Case Series of Peripheral Neuropathy in Patients
with Parkinson’s Disease. ANNALS of Neurology 2010 Vol.68,(6): 973-975
(36) Zesiewicz, Theresa A., Wecker, Lynn Sullivan, Kelly L. ,Merlin, Lisa R., Hauser,
Robert A. The Controversy Concerning Plasma Homocysteine in Parkinson
Disease Patients Treated with Levodopa Alone or with Entacapone: Effects of
Vitamin Status. Clinical Neuropharmacology 2006 Vol. 29 (3): 106-111
(37) Martha C. Morris. Symposium 1: Vitamins and cognitive development and
performance Nutritional determinants of cognitive aging and dementia.
Proceedings of the Nutrition Society 2012 Vol. 71: 1–13
(38) David S. Wald, Anuradhani Kasturiratne, Mark Simmonds. Serum
homocysteine and dementia: Meta-analysis of eight cohort studies including 8669
participants. Alzheimers Dement. 2011 Vol.7 (4):412-7
(39) Giovanni Ravaglia, Paola Forti, Fabiola Maioli, Mabel Martelli, Lucia Servadei,
Nicoletta Brunetti, Elisa Porcellini, Federico Licastro. Homocysteine and folate as
risk factors for dementia and Alzheimer disease. Am J Clin Nutr 2005 Vol.82:636–
43.
(40) N.D. Prins, T. den Heijer, A. Hofman, P.J. Koudstaal, J. Jolles, R. Clarke,
M.M.B. Breteler. Homocysteine and cognitive function in the elderly
The Rotterdam Scan Study Neurology. 2002 Vol12;59(9):1375-80.
48 Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa
(41) Simon P Mooijaart, Jacobijn Gussekloo, Marijke Frölich, Jelle Jolles, David J
Stott, Rudi GJ Westendorp, Anton JM de Craen. Homocysteine, vitamin B-12, and
folic acid and the risk of cognitive decline in old age: the Leiden 85-Plus Study Am
J Clin Nutr. 2005 Vol.82(4):866-71.
(42) Ozer F, Meral H, Hanoglu L, Aydemir T, Yilsen M, Cetin S, Ozturk O, Seval H,
Koldas M. Plasma homocysteine levels in patients treated with levodopa: motor
and cognitive associations. Neurol Res. 2006 Vol28(8):853-8.
(43) Eliseu Felippe dos Santos, Estela Natacha Brandt Busanello, Anelise
Miglioranza, Ângela Zanatta, Alethea Gatto Barchak, Carmen Regla Vargas,
Jonas Saute, Charles Rosa, Maria Júlia Carrion, Daiane Camargo, André Dalbem,
Jaderson Costa da Costa, Sandro René Pinto de Sousa Miguel, Carlos Roberto
de Mello Rieder, Moacir Wajner. Evidence that folic acid deficiency is a major
determinant of hyperhomocysteinemia in Parkinson´s disease. Metab Brain Dis
2009 Vol.24:257–269
(44) John V. Hindle . The practical management of cognitive impairment and
psychosis in the older Parkinson’s disease patient. Journal of Neural Transmission
2013 Vol. 120(4):649-53
(45) Bousser MG, Chabriat H. Vascular dementia. Bull Acad Natl Med. 2012
Vol.196(2):409-28
Níveis Séricos de Folato e Vitamina B12 em Doentes de Parkinson Tratados com Levodopa 49
Índice de Anexos
Anexo 1 - Vias de interação metabólica entre a homocisteína e a levodopa...…..a1
Anexo 2 - Ciclo metabólico da homocisteína……..……………...…………………..a2
Anexo 3 – Aprovação do estudo pela Comissão de Ética para a Saúde e pelo
Conselho de Administração do Hospital de S. João E.P.E ………………………..a3
a1
Anexo 1
Vias de interação metabólica entre a homocisteína e a levodopa.
COMT- catecol-O-metiltransferase, CH3- grupo metilo,
DDC-dopadecarboxilase, CD- carbidopa. Inibição, síntese(9).
a2
Anexo 2
Ciclo metabólico da homocisteína.
BHMT – Metiltransferase da
betaína homocisteína; DMG- dimetilglicina; MTHFR- redutase
do metiltetrahidrofolato (12).
a3
Anexo 3