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Nutrição, estresse e o

sistema imunológico

Gabriel de Carvalho

Nutricionista Funcional

Farmacêutico Bioquímico

Diretor do Instituto de Nutrição Avançada

Professor do Curso de Extensão em Nutrição Funcional desde 1999

Presidente de Honra do Centro Brasileiro de Nutrição Funcional

Lesão cerebral e imunosupressão Nat Med ;(7):808-13,1998.

Estresse psicológico e suscetibilidade ao resfriado NEJM 325(9):606-12,1991.

Estresse e tuberculose Ann Inter Med 124(7):673-80, 1996.

Estresse = + gravidade e incidência de infecções virais Glaser, R. Am J Med 105(3A):35S-42S,1998.

Cohen, S. et al. Psychossom Med 66(4);553-8, 2004.

Cohen, S et al. Psychossom Med 65(4);652-7, 2003.

Estresse e Condições Clínicas

Repercussões do estresse

Estresse e úlcera péptica: além da Helicobacter pylori. BMJ 316(7130):538-41, 1998.

Estresse e produção de anticorpos após vacina

Glaser, R. et al. Psychosom Med. 54(1);22-9, 1992.

Cicatrização retardada

Kiecolt-Glaser JK, McGuire L, Robles TF, Glaser R. Psychosom Med.

2002 Jan-Feb;64(1):15-28.

Excesso de Cortisol = perdas urinárias de

vitaminas hidrossolúveis e utilização de

amionoácidos Bradley J.A. Laboratory Evaluations in Molecular Medicine. 2001.

RELAXADOALTA

ESTIMULAÇÃO

PASSIVO

Dr. Esther Sternberg, MD. The Stress and Health Connection. 12th International

Symposium on Functional Medicine. www.functionalmedicine.org

Exigência

Co

ntr

ole

ESTRESSADO

Estresse Crônico

APC Th1Th2

APC

Cortisol, Catecolaminas

Imunidade HumoralImunidade Celular

IL-12

TNF-alfa

IL-1

IFN-gamma

IL-4

IL-10IL-10

NK

IFN-

gamma

+ resfriados

+ influenza

+ infecções virais

+ herpes simplex

Subpopulações de Linfócitos Th

(helper = auxiliares) e suas citocinas

Th0

Th1

Th2

Th3/TR1

IL-1 IL-2

TNF- e

IFN- IL-12

IL-4 IL-5

IL-6 IL-9

IL-10 IL-13

IL-10

TGF-beta

Doenças auto-imunes

Resposta Celular

Pró-inflamatórias

Hipersensibilidades

Resposta Humoral

Anti-inflamatórias

Tolerância

IL-12

IL-10

IL-4

www.endotext.com

Cortisol,

EPI, NE, D3

Cortisol, E2, D3

Progest, Testo

Hipotálamo

CRH, TRH

Hipófise

TSH

Tireóide

T4, T3

Supra Renal

ACTH

Órgãos e Células Imunológicas

Epinefrina, Cortisol

APC Th1 Th2APC

Cortisol, EPI, NE,

D3, E2, ProgestEPI, NE

IL-12

TNF-alfa

IL-1

IFN-gamma IL-4

IL-10

IL-10

Doenças auto-imunes

Pró-inflamatórias

Hipersensibilidades

Resposta Humoral

Reação de

Alarme!!!

S.N.Simpático

Norepinefrina

Devlin, T.M. Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas.

Tradução da 5a. Edição Americana. Edgard Blucher, 2003

BH4 + ascorbato

+ NADH + B6

SAMe

Mg++

“Estresse é um

conceito científico que

sofreu a benção mista

de ser muito

conhecido e pouco

compreendido”

- Hans Selye

Tecidos Linfóides

Primários: Medula óssea e Timo

Secundários:

Linfonodos,

Tecidos linfóides associados ás mucosas,

GALT – T.L.A. ao Intestino

NALT – T.L.A. ao Nariz

BALT – T.L.A aos Brônquios

LALT - T.L.A. à Laringe

CALT - T.L.A. à Conjuntiva

e nas glândulas salivares, mamárias, ouvido médio e trato geniturinário

“a circulação de linfócitos entre

diferentes mucosas é um dos

componentes mais importante

do sist. imune comum às

mucosas, pois permite que as

respostas locais sejam

integradas em rede”Elia, Celeste. Imunologia da Mucosa Intestinal: da bancada ao

leito. Atheneu: São Paulo, 2001.

Modulação Nutricional

do Sistema Imunológico

Probióticos: moduladores

imunológicos - Th1/Th2

Probioticos na gestação e amamentação = proteção

da atopia na criança

Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E. J Allergy Clin Immunol. 109(1):119-21, 2002

Ação dos probióticos na imunologia da mucosa

intestinal

Rautava S. Kalliomaki M, Isolauri E. J Allergy Clin Immunol;116:31-7, 2005

Microflora em DII: Perspectiva da pediatria

J Clin Gastroenterol. 2004;38:S91-3

Cúrcuma: curcumina“açafrão da terra”

Atividade inibidora sobre o sistema Th1

Inibe: NF-kB, MAPK, IL-1, IL-6 e TNF-

Kim GY, et al. Curcumin inhibits immunostimulatory function of dendritic cells:

MAPKs and translocation of NF-kappa B as potential targets. J Immunol. 2005

Jun 15;174(12):8116-24.

Kang, BY et al. Curcumin inhibits Th1 cytokine profile in CD4+ T cells by

suppressing interleukin-12 production in macrophages British Journal of

Pharmacology (1999) 128, 380 ± 384

Combustível para o sistema imune: Linfócitos,

células polimorfonucleares e macrófagos

após o exercício extenuante

= Depleção celular de GLN

= imunodepressão transitória

HISCOCK N. PEDERSEN BK. Exercise-induced immunodepression - plasma glutamine is not the link. J Appl Physiol, 93(3): 813-22, 2002 .

GLUTAMINA

60% de todos os aminoácidos livres no corpo

Estoque muscular é facilmente depletado

durante estados hipercatabólicos - infecção,

trauma, acidose, overtrainning

HISCOCK N. PEDERSEN BK. Exercise-induced immunodepression- plasma glutamine is not

the link. J Appl Physiol, 93(3): 813-22, 2002.

GLUTAMINA

Cérebro e pulmão: produtores

Fígado: produtor e consumidor

Músculo: produz, armazena e consome

Intestino, rins e sistema imune: consumidores

• Gama–glutamil –

cisteinil-glicina

• sua biodisponibilidade oral é pequena

•Aminoácido limitante: cisteína

GSH

Cisteína – vêm como cistina nas proteínas, e precisa ser liberada durante a digestão pela ação da...

pepsina e a tripsina

GLUTATIONA

Funções da Glutationa na

Célula Imunológica

“Mesmo um moderado aumento no

fornecimento celular de cisteína, os níveis do

Glutationa intracelular (GSH), potencializando

as funções imunológicas dos linfócitos in vitro”

Dröge W. et al. FASEB,(8):1132,1994

Funções da Glutationa na Célula

Imunológica

“A conversão de metionina em cisteína está

reduzida em estados de estresse metabólico”

Santangelo F. The regulation of sulphurated amino acid junctions:

fact or fiction in the field of inflammation? Amino Acids. 23(4):359-

65, 2002

Glutationa

1. Defesa Antioxidante - reciclagem de antioxidantes

2. Detoxificação de Xenobióticos

3. Modulação da transdução de sinal (modula potencial redox)

4. Depósito e transporte de cisteína

5. Regulagem do ciclo de proliferação celular

6. Síntese de desoxirribonucleotídeos

7. Regulação da resposta imune - Proliferação de

linfócitos, citotoxicidade celular, resposta por

anticorpos, protege os linfócitos contra a ação do

superóxido;

8. Regulação do metabolismo de LTs e PGs

JAHOOR F. JACKSON A. GAZZARD B. et al. Am J Physiol, 276:E205–E211, 1999.DRÖGE, W. et al. FASEB, (8): 1132, 1994

Santangelo F. Amino Acids. 23(4):359-65, 2002

Glutationa em HIV

“Pacientes HIV + tendem a ter níveis

subnormais de glutationa no:

plasma

no fluido pulmonar

nas células mononuclares periféricas

em linfócitos T CD4

em outras células sangüíneas”

HERZENBERG L.A. et al. Glutathione deficiency is associated with impaired

survival in HIV disease.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94:1967–1972, 1997.

Replicação do HIVPrincipais efeitos bioquímicos

Selênio

Cisteína (GSH)

Glutamina

Triptofano

GSH peroxidase

Colapso do sistema imune

> Susceptibilidade a câncer e infarto

Perda muscular

Diarréia

Psicose e demência

FOSTER HD. How HIV-1 causes AIDS: implications for prevention and treatment. Med Hypotheses, 62(4):

549-53, 2004.

Glutationa em HIV

Estudos in vitro mostraram que

GSH intracelular leva a

tempo de vida celular

Alteração da função da célula T

replicação do HIV

Ativação do NF-kB


survival in HIV diseaseProc. Natl. Acad. Sci. USA. 94:1967–1972, 1997.

Glutationa em HIV

“Os estudos clínicos mostram que a

deficiência da GSH está diretamente

ligada a menor sobrevivência neste

pacientes”



Glutationa em HIV

“Probabilidade de um paciente HIV +

morrer em 2-3 anos é naqueles

com níveis de GSH intracelular”



Glutationa em HIV

Administração oral de N-acetilcisteína (NAC) –

3,2 a 8g/dia reduziu a progressão da doença e

aumentou o tempo de vida”



Fontes de Polissacarídeos

Bactérias

Fungos -glucan

Algas marrons “fucoidan”

Aloe vera: “aloe mannans”, como glucomanan e acemanan;

Plantas fotossintéticas Pectina

Leung MY, Liu C, Koon JC, Fung KP. Polysaccharide biological response modifiers. Imunol Lett. 2006 Jun 15;105(2):101-14. Epub 2006 Mar 3. Review.

Aloe Vera

Esteróis – ação antiinflamatória sistêmica

Campesterol, lupeol e sitosterol

Metilcromona

“Tem ação tópica equivalente a da

hidrocortisona”

Aloísio Fernandes Costa. Farmacognosia, - II

Vol. %a. Ed. 2002.

Fujita K et al. Bradikinase activity in aloe extract. Biochem Pharmacol 1976;25:205.

Penneys N. Inhibition of Arachidonic acid oxidation in vitro by vehicle components. Acta Dermatovener 1982;62:59-61

Davis RH et al. Aloe vera and the Inflamed Synovial pouch model. J Am Pediatr Med Assoc 1992;82(3):140-148 & J Am Pediatr Med Assoc 1991;81(1):Jan 1-9.

Vazquez B. et al. Anti-inflammatory activity of extracts from Aloe vera gel. J Ethnopharmacol 1996;55:69-75

Aloe Vera, ação anti inflamatória:

“têm ação degradadora da bradicinina - esta

permeabilidade vascular e estimula inflamação”

“contém ácido salicílico”

“tem atividade anti-histamínica”

Gabriel de Carvalho www.funcional.ntr.br 32

Aloe vera

“Aloína causou redução na proporção de

células em mitose, através da:

indução da apoptose,

expressão da proteína topo II alfa, e

expressão da proteína cyclina B1 em linhagem de

células MCF-7” Esmat AY, et al. Cytotoxicity of a natural anthraquinone (Aloin) against human breast cancer cell lines with and

without ErbB-2: topoisomerase IIalpha coamplification. Cancer Biol Ther. 2006 Jan;5(1):97-103. Epub 2006 Jan 22.


Aloe vera

O acemannan tem atividade antitumoral

intensa:

Ativa macrófagos a produzirem IL-6, (TNF-α) e NO

sua ação fagocitária e candidicida

hematopoiese

induz maturação das cel. dendríticas

Curou completamente os tumores ou muito (em

animais) Im, S.-A et al. Identification of optimal molecular size of modified Aloe polysaccharides with maximum

immunomodulatory activity. International Immunopharmacology. Vol. 5(2), Feb 2005, 271-9.


Melatonina + Aloe vera 50 pacientes, cânceres avançados intratáveis

Pulmão, gastrintestinais, mama ou glioblastoma cerebral

tratados com: MLT (20 mg/dia) ou MLT mais Aloe vera;

Resultados:

Pacientes com doença estabilizada:

Grupo MLT = 7 de 26;

Grupo MLT + Aloe = 14 de 24, p < 0.05.

Pacientes sobrevivendo após 1 ano:

Grupo MLT = 4 de 26

Grupo MLT + Aloe 9 de 24, p < 0.05 Lissoni P.,Giania L., Zerbinib S. et al.. Biotherapy with the Pineal Immunomodulating Hormone Melatonin versus

Melatonin plus Aloe vera in Untreatable Advanced Solid Neoplasms. Nat Immunity 1998;16(1):27-33.


N=240, tumores sólidos com metástases

Quimioterapia com ou sem Aloe

Ca’s: Pulmão, colorectal, gástrico e pancreático

Aloe arborescens oral, 3x/dia

“O percentual de regressão de tumor, controle da

doença e sobrevivência (3 anos após) foi muito

superior nos pacientes tratados com Aloe +

quimioterapia do que somente quimioterapia” Lissoni, P et al. in vivo 23: 171-176 (2009)


CogumelosMaitake, Royal Agaricus, Reishi,

Coriolus versicolor

Contém Beta-glucanas - polissacarídeos

Ergosteróis, Triterpenos, e outros

Aumentam atividade de células NK,

macrófagos e Linfócitos T citotóxicos


N = 265, carcinoma gástrico

Cirurgia e quimio.

+ placebo ou

+ 3g/dia de polissacarídeo, PSK (Coriolus versicolor)

Uso por 4 semanas, repouso de 1 sem.

Grupo tratado: sobrevivência por cinco

anos e na taxa de sobrevida geral. Nakazato H, et al. Lancet. 1994;343:1122-26. in Fortes RC. et al. Revista Brasileira de

Cancerologia 2006; 52(4): 363-371.

Nutrientes e seus

efeitos sobre o sistema

imunológico

Ácidos Graxos

Vitamina E

Vitamina A

Vitamina D

Vitamina C

Zinco

Ômegas e a resposta Th1/2

Dieta rica em ômega 6: pequena atividade

fagocitária (com alta dose de vitamina E associada);

Dieta rica em omega 3: citocinas Th1, e

potencial oxidativo das cél. imunológicas; Albers R et al. Effects of dietary lipids on immune function in a murine sensitisation

model. Br J Nutr. 2002 Sep;88(3):291-9.

Ômega 3 e imunidade

Dieta pobre em gordura, rica em peixe

= 121-188 g peixe/dia

1.23 g/d EPA e DHA

Resposta mitogênica ( 24%),

hipersensibilidade tardia ( 40%)(cutânea)

IL-1- ( 45%), TNF ( 35%), e IL-6 ( 34% -

cél. mononucleares)

Meydani SN, et al. Immunologic effects of national cholesterol education panel step-2 diets with and

without fish-derived N-3 fatty acid enrichment. J Clin Invest.;92(1):105-13,1993

Vitamina E e Imunidade

“Suplementação de Vitamina E em idosos

saudáveis melhora significativamente o

funcionamento das células T, in vivo e in

vitro” Meydani S.N. et al. AJCN; 52:557-63,1990

Meydani S.N. et al. JAMA; 277:1380-86, 1997

Pallast et al. AJCN; 69:1273-81, 1999


Suplementação de Vitamina E melhorou

a resposta a vacina da Hepatite B e tb

reação mediada por células” Meydani S.N. et al. JAMA, 277:1380-86, 1997.

Estudo: 1 ano duração, PC, DC, n= 617, > 65 anos

Tratamento: 200UI de vitamina E;

Placebo: óleo de soja 4UI de vitamina E

+ multivitamínico com ½ IDR, para os dois grupos

“A suplementação com vitamina E levou

a redução (37%) nas infecções

respiratórias, e principalmente o

resfriado comum”

(tb gripe, faringite e sinusite)

Meydani S.N. et al. JAMA, 292:828-36, 2004.


Vitamina E e resposta Th2:

dermatite atópica

Melhora a resposta imune mediada pelos macrófagos

liberação de PGs

níveis IgE pacientes atópicos

Tsoureli-Nikita E, Hercogova J, Lotti T, Menchini G. Int J Dermatol. 2002 Mar;

41(3):146-50

Vitamina E e resposta Th2:

dermatite atópica

Vit.E 400UI (268mg) vs. Placebo

8 meses

50 pessoas/ grupo

34.4% na IgE com placebo

62% níveis de IgE com vit. E

40 (de 50) indivíduos melhoraram

significativamente,

7 tiveram remissão total

Tsoureli-Nikita E, Hercogova J, Lotti T, Menchini G. Int J Dermatol. 2002 Mar; 41(3):146-50

Vitamina C e Imunidade

Aumenta a proliferação dos linfócitos T ANDRESON et al, 1990; OH e NAKANO, 1988; KENNES et al, 1983; MANZELLA

e ROBERTS, 1979; SIEGEL e MORTON, 1977

Previne os defeitos nos neutrófilos causados

pelos corticóides ROTH e KAEBERLE, 1985; OLSON e POLK, 1977 e CHERETIEN e GARAGUSI,

1973

Redução na incidência de resfriados em 70%

500mg vs. 50mg, estudo de 5 anos, com 241 pacientes

Sasazuki S, et al. Effect of vitamin C on common cold: randomized controlled

trial. Eur J Clin Nutr. Aug 24, 2005

Vitamina C e Imunidade

“Estimula a atividade de leucócitos e a

produção de Interferon” Duarte, A. C. Semiologia Imunológica Nutricional. Axcell Books, 2003.

“Importante para

quimiotaxia de neutrófilos e fagocitose

ativação do ciclo das pentoses (regenera GSH)

regeneração da vitamina E e proteção dos tecidos

dos oxidantes gerados pela ativação imune” Cunningham-Rundles S. Nutrient Modulation of the Immune Response. Marcel Dekker, 1993.

GLESSON & BISHOP. Int. J. Sports Med., 21: 2000

Duarte, A. C. Semiologia Imunológica Nutricional. Axcell Books, 2003.

Cunningham-Rundles S. Nutrient Modulation of the Immune Response. Marcel Dekker, 1993.

Zinco:essencial para a imunidade

Essencial para o desenvolvimento do sistema

imunológico: deficiência induz atrofia do timo

(dificiência da timulina)

Essencial na atividade da SOD

Conversão do Caroteno em Retinol

Zinco

Produção de IL-2

algumas linfocinas

Prolif. dos Linfócitos T

GLESSON & BISHOP. Int. J. Sports Med., 21: 2000



Zinco:essencial para a imunidade

Zinco

Deficiência de zinco: troca da resposta celular

Th1, para resposta humoral Th2

Cél. Th1IL-2

IFN-

Controle de infecções virais,

patógenos intracelulares e

células tumorais

SPRIETSMA JE. Zinc-controlled Th1/Th2 switch significantly determines development of diseases. Med

Hypotheses, 49 (1): 1-14, 1997.

KOCH J. NEAL EA. SCHLOTT MJ. et al. Zinc levels and infections in hospitalized patients with AIDS.

Nutrition, 12(7-8):515-8, 1996.

“HIV e outros vírus não se reproduzem

na presença de células Th1”

Zinco

SPRIETSMA JE. Zinc-controlled Th1/Th2 switch significantly determines development of diseases. Med

Hypotheses, 49 (1): 1-14, 1997.

KOCH J. NEAL EA. SCHLOTT MJ. et al. Zinc levels and infections in hospitalized patients with AIDS.

Nutrition, 12(7-8):515-8, 1996.

Pacientes HIV+ com deficiência de zinco

apresentam maior incidência de bacteremia

Vitamina A

Aumenta a incidência de infecções

Induz atrofia tec. linfóides e depleção de plasmócitos


Papel essencial na produção do muco e na

Integridade das mucosas e do epitélio;

células inflamatórias em uma ferida,

acelerando a cicatrização

Vitamina A

Induz atrofia do timo

Proliferação dos linfócitos

Atividade das células NK

Produção de IFN e Anticorpos


CHANDRA RK. Am. J. Clin. Nutr., 53:1087-1101, 1991

Vitamina A

Menor atividade dos macrófagos

Produção de IgA secretório (e do muco)

ligação das bactérias às celulas epiteliais

do trato respiratório

CHANDRA RK. Am. J. Clin. Nutr., 53:1087-1101, 1991

Conclusões

Estresse

Probioticos

Curcuma

Glutamina

Glutationa

Cisteína

Aloe vera

Omega 6

Omega 3

Vitamina E

Vitamina C

Zinco

Vitamina A

“Ver o que todos

viram, pensar o que

ninguém pensou”

Albert Szent Gyorgyi, PhD.

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