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ActuAlizAción del uso de lA glutAminA intrAvenosA en el pAciente crítico y quirúrgicodra. luisa Bordejé Servicio de Medicina Intensiva.Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona.

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1 introducción ......................................................................................................................................................................................................................................... 3

2 cArActerísticAs y funciones de lA glutAminA .............................................................................................................. 3

3 depleción de glutAminA .................................................................................................................................................................................................. 4

4 AdministrAción y dosis ..................................................................................................................................................................................................... 5

5 indicAciones y controversiAs pArA lA AdministrAción de glutAminA .......................... 6

6 conclusiones ........................................................................................................................................................................................................................................ 10

7 BiBliogrAfíA ............................................................................................................................................................................................................................................ 10

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fresenius Kabi españa, s.A.u.Torre Mapfre - Vila Olímpica C/ Marina, 16-18 08005 BarcelonaTel. 93 225 65 65 Fax 93 225 65 75 www.fresenius-kabi.es

Depósito legal: B-20965-2010ISSN 2013-8199

Actualización del uso de la glutamina intravenosa en el paciente crítico y quirúrgico

ActuAlizAción del uso de lA glutAminA intrAvenosA en el pAciente crítico y quirúrgicodra. luisa BordejéServicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona.

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En los últimos 20 años, el número de estudios reali-zados con glutamina que han ido apareciendo en la literatura, ha sido espectacular. En muchas ocasio-nes, con disparidad de poblaciones, de objetivos de estudio e incluso de administración de dosis, que ha hecho difícil que pudiéramos interpretar los resulta-dos para su aplicación a nuestra práctica diaria. Pero a pesar de ello, y basándose en suficiente evi-dencia científica las guías de práctica clínica, han recomendado la utilización de glutamina paren-teral en todos los pacientes críticos que reciben nutrición parenteral (np) y glutamina enteral en pacientes traumáticos y quemados [1-4].

Incluso se han realizado estudios de simulación, que concluyen que la np suplementada con glu-tamina en pacientes críticos tiene el potencial para compensar parcial o totalmente sus pro-pios costes al reducir el consumo de otros recursos médicos [5].

Es en este momento, en que parece que teníamos claro que la glutamina es un aminoácido semiesen-

cial que se convierte en indispensable en situación crítica del enfermo, aparece cierta bibliografía que puede hacer tambalear nuestros conocimientos. Es por ello que nos planteamos una cuidadosa revi-sión de la literatura, sobretodo de la más reciente, para tratar de aclarar dudas que se han generado al respecto y valorar, si existe suficiente evidencia científica para replantear la indicación de glutami-na en el paciente crítico. En definitiva, dar un paso más en el conocimiento de la glutamina.

introducción1

Las guías de práctica clínica, han recomendado la utilización de glutamina

parenteral en todos los pacientes críticos que

reciben nutrición parenteral (NP)

cArActerísticAs y funciones de lA glutAminA

2

La glutamina es un aminoácido no esencial, que se caracteriza por tener dos cadenas nitrogena-das en su estructura, lo que la convierte en una molécula ideal para proporcionar nitrógeno a los diferentes requerimientos metabólicos del organismo. se trata del aminoácido libre más

abundante del organismo (26% libre en plas-ma y 60-75% libre en músculo) y contribuye al 50% de la reserva corporal total de aminoá-cidos. La glutamina junto con la alanina, trans-portan más de la mitad del nitrógeno circulante del organismo.

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depleción de glutAminA3

Una baja concentración de glutamina en plasma es el mejor indicador de agotamiento de glutami-na [6, 10]. Basándose en estos estudios, en las últi-mas publicaciones se utiliza como “cut off” de concentración plasmática de glutamina un valor < 420 µmol/L para hablar de depleción.

El hecho de que la deficiencia de glutamina se defina como una concentración plasmática baja al ingreso en uci y que se considere un predictor independiente de mortalidad fue un hallazgo original de Oudemans-Van Straaten et al. [6] que ha sido confirmado por estudios pos-

La glutamina se sintetiza sobre todo a nivel de músculo y también a nivel pulmonar a través de la glutaminosintetasa. Es el substrato primordial para los enterocitos, células hematológicas (linfo-citos, macrófagos y eritrocitos ), riñón y en menor medida, también para el resto de órganos.

La glutamina participa en la mayoría de vías meta-bólicas del organismo, incluyendo la homeostasis ácido-base, gluconeogénesis, transporte de nitró-geno y la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. De ahí, que se trate del aminoácido más versátil del organismo, con un importante papel como nutriente. En condiciones de estrés metabólico en que aumenta la demanda se produce un déficit de síntesis de glutamina, con una reducción de hasta el 50% de los niveles plasmáticos y una depleción muscular de hasta el 75% [6]. Es por ello que se plantea la administración exógena de la misma, no sólo como nutriente sino con un probable efecto farmacológico.

GlutaminaAA

esencial

Estrés/catabolismo

GlutaminaAA NO

esencial

Los efectos potencialmente beneficiosos de la glutamina en el paciente estresado son [7, 8]:

1.- efectos metabólicos:

• contribuye a la síntesis de ácidos grasos, proteínas y aminoácidos,

• en el transporte y eliminación del amonio tisular,

• en el equilibrio ácido-base a nivel renal,

• en la generación de ATP/ADP a partir de la gluconeogénesis hepática y renal

• a través de la síntesis de glutatión disminuye el estrés oxidativo

• paticipará en la síntesis de nucleótidos

• disminuye la resistencia a la insulina

• actúa como precursor de la síntesis de neu-rotransmisores y nutrientes cerebrales, dado que atraviesa la barrera hematoence-fálica e interviene en la utilización de la glu-cosa y se convierte en ácido glutámico

2.- efecto sobre el enterocito: como nutriente específico del enterocito, mantendría la fun-ción de la barrera intestinal y así reduciría, la translocación bacteriana y la endotoxemia. A la vez que estimula el sistema inmunitario.

3.- efecto antiinflamatorio a dos niveles, por la producción de proteínas de estrés térmico que atenuarán la acción de las citokinas infla-matorias y por la producción de hexosaminas que atenuarán la formación de óxido nítrico.

4.- efecto inmunitario secundario a que es substrato directo de los linfocitos y enteroci-tos. Así como en su participación en la sínte-sis de nucleótidos.

En definitiva la función de la glutamina parece que va más allá de un simple combustible metabólico o precursor proteico. Regula la expresión de muchos genes relacionados con el metabolismo, la transducción de señales, la defensa y reparación celular y participa en dife-rentes vías de señalización intracelular [9].

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0,3‑0,5g/kg/d del dipéptido de L‑alanina‑L‑glutamina

(Dipeptiven®) se consideran suficientes para normalizar la concentración plasmática de

glutamina

AdministrAción y dosis4

La glutamina presenta limitaciones para su uso, porque se trata de un metabolito inestable, con baja solubilidad, que precipita fácilmente y en consecuencia, de difícil almacenamiento. Por ello se genera en forma de dipéptido: glutami-na-alanina o glicina-alanina. En esta forma, es mucho más soluble, es estable en disolución y permite su hidrólisis inmediata con liberación de sus aminoácidos permitiendo la utilización de glutamina prácticamente al 100%. En el momento actual la formulación más utilizada es la L-alanina-L-glutamina (Dipeptiven®) porque son escasos los trabajos realizados con L-glicil-L-glutamina y su concentración en glutamina es mucho menor.

La captación de glutamina a través de la zona esplácnica es uniforme cuando se administra de forma exógena, al igual que pasa con la glutami-na producida de forma endógena, con una elimi-nación plasmática rápida. Por esta farmacociné-tica se recomienda la administración de gluta-mina en infusión continua, ya sea por acceso central o periférico aditivado a la np o de forma independiente [12].

El establecer la dosis adecuada, dependiendo de la vía de administración y sin que produzca efectos tóxicos para el organismo han sido tema de debate durante muchos años. Actualmente y basado en los estudios realizados hasta el momento, se acep-ta que la dosis a administrar por vía parenteral es de 0,3-0,5 g/kg/d del dipéptido de l-alanina-l-glutamina (aporte de 20-30 g/d de glutamina) que se consideran que son suficientes para nor-malizar la concentración plasmática de glutami-na en casi todos los pacientes críticos [12].

La administración se realiza habitualmente en adición a la nutrición parenteral total, por acceso central y la proporción de aminoácidos adminis-trados en forma de L-alanina-L-glutamina no debe superar el 30% del total de aminoácidos/proteínas aportadas. También se puede adminis-trar sin complicaciones por vía periférica, dilu-yendo la fórmula hasta obtener una osmolaridad ≤ 800 mosm/L [13].

Las formulaciones estándar de la NE (nutrición enteral) contienen mínimas dosis de glutamina (2-4 g/L), dosis que resulta insuficiente para nor-malizar la concentración plasmática de glutami-na. Se ha realizado algún estudio con dosis más altas de glutamina (30 g) entre otros inmunonu-trientes con resultados alentadores [14].

La vía enteral sigue siendo más controvertida porque los enterocitos son células de división rápida y emplean la glutamina como fuente de energía. Es por ello que se dispone de menor cantidad de glutamina en la circulación sistémica y también podría explicar sus menores efectos clínicos en comparación con la glutamina paren-teral en pacientes críticos [15].

teriores [10]. Además en ambos estudios sigue siendo un factor independiente de mortalidad a los 6 meses. En el último estudio publicado por Heyland [11], se determinaron los niveles de glutamina en un número pequeño de enfermos de una larga serie y se afirma que los niveles de glutamina no están descendidos al ingreso, a pesar de la extrema gravedad de los enfer-

mos estudiados. Por todo ello, se introduce la necesidad de realizar futuros estudios de suplementación con glutamina exógena, donde se deban definir los grupos de pacientes en términos de deficiencia de glutamina y la posi-bilidad de que mantener el tratamiento con glutamina, más tiempo, pueda tener beneficios a largo plazo.

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Se acepta como dosis eficaz 30 g/d de glutamina enteral. Se administra en forma de polvo disuelto en líquido por vía oral o por sonda digestiva, en varias tomas. El tema de la estabilidad de la pre-paración representa una limitación. Existen for-mulaciones en forma de dipéptido que son esta-bles, y disponemos de dietas enterales pero que contienen dosis más bajas de glutamina, con lo cual también se tendrían que suplementar.

Basándose en los estudios disponibles, las Guías ESPEN del 2006 [16] recomendaban la suplemen-tación con glutamina enteral en pacientes que-mados y traumáticos, pero en las últimas guide-lines sobre manejo nutricional en el enfermo quemado se afirma que es difícil recomendar una dosis precisa, una vía de administración y una duración del tratamiento. Nos remiten a las dosis utilizadas para los pacientes críticos en general 0,3-0,5 g/Kg/d durante 5-10 días pero sin concre-tar por qué vía de administración [17].

Existe controversia en cuanto su uso en diferen-tes patologías, en pacientes con insuficiencia

hepática aguda donde la administración de glu-tamina puede incrementar los niveles de gluta-mato y amoniemia, agravando la encefalopatía hepática, aunque no ha sido claramente demos-trada. También en caso de insuficiencia renal está controvertido su uso, a no ser que estén sometidos a técnicas de depuración extrarre-nal donde se recomienda incluso aumentar los aportes [18]. En el traumatismo craneoencefáli-co grave parece que existe evidencia de que el aporte de glutamina exógeno no aumenta los niveles de glutamato cerebral ni altera la sali-da de glutamina cerebral, por lo cual no existe contraindicación para su utilización en este tipo de enfermos [19, 20].

Hasta el momento no se conocen valores tóxicos para la administración de glutamina, pero tras el estudio REDOXS [11] en que hemos podido compro-bar que las altas dosis de glutamina si tienen un efecto deletéreo, debemos ser prudentes al admi-nistrar glutamina a dosis mucho más altas que las recomendadas en ficha técnica.

Los metanálisis publicados en pacientes críti-cos afirmaban que la NP suplementada con glu-tamina disminuía el número de complicaciones infecciosas, la estancia hospitalaria y la mortali-dad [21, 22]. Analizando la producción de artículos publicados en los últimos 5 años, nos encontra-mos con un nuevo metanálisis realizado por Bolhander [23], realizado en pacientes críticos que reciben np suplementada con glutamina. Este concluye que no fueron capaces de demos-trar que la suplementación con glutamina paren-teral reduzca significativamente la mortalidad en pacientes gravemente enfermos, pero se obser-vó una reducción significativa de las complica-ciones infecciosas y un acortamiento de la estancia hospitalaria. Los mismos autores de dicho metanálisis reconocen las limitaciones de su análisis porque sólo se incluyen los estudios

publicados en inglés y alemán, las dificultades por la heterogenicidad de los estudios y la falta de datos en algunos de ellos. Afirman que el efecto dosis puede tener un papel relevante en los resultados y consideran que el estudio con mayor número de enfermos reclutados puede presentar un sesgo importante por las dosis de glutamina administradas.

Dicho estudio, se publica en 2011, se trata del estudio signet liderado por Andrews y se trata de un ensayo clínico doble ciego, rando-mizado, multicéntrico que analizaba la suple-mentación con glutamina (a dosis de 20 g/d), selenio o ambos en pacientes ingresados en UCI > de 48 h, con disfunción intestinal que jus-tificará la utilización de NP (> 50% del aporte en forma de NP) y se excluyen los que se encuentran en insuficiencia renal grave no

indicAciones y controversiAs pArA lA AdministrAción de glutAminA

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Actualización del uso de la glutamina intravenosa en el paciente crítico y quirúrgico

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sometidos a técnicas de reemplazo renal. El cálculo de aporte nutricional no se realiza de forma individualizada y el aporte se calcula para satisfacer las necesidades medias de la mayoría, las dosis de glutamina se disminuyen al ajustar la nutrición para evitar la hiperali-mentación (27% desnutridos) y se administran un máximo de 7 días. los objetivos principales del estudio eran las infecciones en los prime-ros 14 días y la mortalidad, como objetivos secundarios se encontraban la estancia en UCI y hospitalaria, el uso de antibióticos y el fraca-so multiorgánico. Incluyeron un total de 502 enfermos que recibieron una nutrición isocaló-rica estándar. El estudio concluye que no encuentran ningún efecto beneficioso sobre mortalidad ni infecciones ni el resto de objeti-vos en el grupo de pacientes que reciben suple-mentación con glutamina o glutamina más selenio, respecto al control. Como puntos con-flictivos de este estudio tendríamos que la mediana de tiempo antes de la aleatorización fue de 2,6 días, que la mediana de utilización de np con glutamina fue de 5,1 días máximo de 7 y que las dosis de glutamina administra-das están por debajo o en el rango bajo de lo recomendado en la literatura [24].

En esta misma línea de estudio pero con diferen-cias importantes de diseño en cuanto a dosis de glutamina, días de administración, tipo de pacien-tes y potencia estadística, Heyland en 2013, pre-senta los resultados del estudio redoXs [11] donde concluye que la glutamina tiene efecto perjudicial en el paciente crítico porque aumenta la mortalidad hospitalaria y a los 6 meses. Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y bifactorial, con un número muy importante de enfermos (n = 1218) y con una muy buena metodología. se incluyen pacientes sometidos a ventilación mecánica en fracaso multiorgánico y los randomizan en cuatro gru-pos: glutamina, antioxidantes, ambos y el grupo control. Tras su publicación le han llovido nume-rosas críticas: las dosis de glutamina que se administran son de aproximadamente 65 g (recordamos que las recomendaciones hablan de 30 g/d), que se administran de forma mixta vía parenteral y enteral, sin necesidad de haber iniciado el soporte nutricional. Dicha adminis-tración se realiza de forma precoz, en las pri-meras 24 h de ingreso independientemente de

la situación clínica del enfermo, con un alto porcentaje de pacientes en shock, de predomi-nio séptico. La mediana de duración del trata-miento suplementado fue de 7 días en el caso de lNE y de 8 en NP. Cuando se analiza el soporte nutricional, cabe destacar que la mayoría del aporte es por vía enteral y que el aporte caló-rico/proteico administrado se queda alrededor del 50% de los requerimientos calculados y un 10% de los pacientes en cada grupo estudiado, no recibe nutrición. Otro hallazgo del estudio, es que los niveles plasmáticos basales de glutamina no están por debajo de 420 µmol/L, pero sólo se analizan 66 pacientes de los 1218. También se incluyen enfermos con fracaso renal sin técni-cas de reemplazo renal, en los cuales estaría contraindicada la administración de glutami-na. Así que incluir este estudio dentro de los nuevos metanálisis va a ser difícil, porque incum-ple la mayoría de las recomendaciones de la ficha técnica del fármaco, y parece que en busca de un efecto curativo encuentran que la suplementación con dosis altas de glutamina tiene un efecto deletéreo en el paciente crítico. Sin duda, de este estudio experimental, se des-prende que hasta ahora desconocíamos que la glutamina pudiera resultar tóxica y falta conocer hasta que dosis se puede administrar.

estudio redoXs incumple la mayoría de las

recomendaciones de la ficha técnica del fármaco

En las guías canadienses lideradas por Heyland tras este estudio se desaconseja el empleo precoz y mixto de elevadas dosis de glutami-na en pacientes de elevada gravedad, pero no la utilización de glutamina i.v. en el paciente crítico [25].

El grupo español de metabolismo y nutrición de la semicyuc realiza un estudio liderado por el dr. grau [26], en el que se analiza la suplemen-tación de la np con dipéptido de glutamina en pacientes críticos a dosis de 0,5g/Kg/d. Como objetivo principal del estudio, se observa la reducción de las infecciones y como objetivos secundarios el fracaso multiorgánico, la hipergli-

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cemia y las necesidades de insulina, la estancia en la unidad de cuidados intensivos y hospitala-ria, así como la mortalidad a los 6 meses. Se trata de un estudio controlado, randomizado, multicéntrico y doble ciego con cálculos de requerimientos individualizado con un aporte proteico similar en dos grupos. Reclutan 117 pacientes, que se randomizan en dos grupos comparables, excepto que el número de pacien-tes con cáncer en el grupo de glutamina es mayor de forma significativa. concluyen que la incidencia de infección nosocomial es menor en el grupo de glutamina respecto el control, con un número menor de neumonías y de infec-ciones del tracto urinario. También observan un mejor control de la glicemia con disminución de los requerimientos de insulina. No encuen-tra diferencias en el resto de objetivos, probable-mente porque se necesita una serie más larga de enfermos.

Otro estudio de pequeña relevancia por el núme-ro de enfermos (n= 30) es el de Çekmen [27] que administra dosis de 0,5 g/Kg/d de dipéptido en pacientes críticos con indicación de np y reali-zan el cálculo de requerimientos calóricos por calorimetría indirecta. Con este número limitado de enfermos observa una tendencia hacia la disminución de los días de estancia en uci y

mortalidad. En estos estudios no se miden nive-les plasmáticos de glutamina al ingreso.

Un último estudio publicado en pacientes críticos es el estudio escandinavo de Wernerman [28], también se trata de un ensayo clínico doble ciego, randomizado multicéntrico en pacientes críticos que incluye pacientes que reciben ne, np, o mixta iniciada en las 72 h de ingreso y que se suplementa en el grupo de estudio con 0,28 g/Kg/d de glutamina parenteral con un aporte calórico > 80% de los requerimientos cal-culados y con una media de tratamiento admi-nistrado de 6-9 días. El estudio se tiene que parar por la lenta inclusión de enfermos, con un total de 413 reclutados, a destacar un gran número de pacientes quirúrgicos. Concluyen que hay una disminución de la mortalidad en el grupo de tratamiento pero que no se mantiene a los 6 meses y atribuyen que estos resultados no se mantengan, podría deberse a que el aporte nutricional fuera de la UCI no sea correcto y que quizás se deba mantener los suplementos con glutamina al alta, para poder mantener dicho efecto.

También se han publicado otros ensayos clínicos en grupos de pacientes del área de críticos, como es el caso de enfermos traumáticos que reci-

tabla 1. descripción de nuevos estudios en pacientes críticos

estudioenfermos

(n)

dosis dipétido de glutamina i.v. (g/kg/d)

tipo de nutrición

mortalidad (n)

infeccionesestancia hospitalaria

(días)

tto control tto control tto control

Pérez-Bárcena 2010(trauma)

43 0,5 NP 4/23 3/20 30,7 ± 5,7 46 ± 14

Andrews 2011(mixto)

502 0,3 NP > 50% 88/250 80/252 134/250 131/25233,8

(14,7-58,1)27,3

(15,2-52,9)

Çekmen 2011(mixto)

30 0,5 NP 3/15 6/15UCI

19,2 ± 12,627,4 ± 12

Grau 2011 (mixto)

127 0,5 NP 9/59 13/68 24/59 31/68 35 (23-56) 31 (20-58)

Wernerman 2011(mixto)

413 0,28NP/NE/mixta

14/205 20/208

Lu 2011(postop cáncer GI)

50 0,3 NP 0/25 4/25

Huanj 2013(pancreatitis)

45 0,5 NE 0/24 3/21 10/24 12/2110,6

(10-33)15,6 (12-90)

Heyland 2013(mixto)

12180,5 + 30 g

enteralNP/NE/mixta

198/611 165/607 183/611 166/60716

(7,9-33,9)17,1

(8,4-36,1)

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ben np suplementada con glutamina, en el estudio de pérez Bárcena [29] diseñado con el objetivo principal de valorar el efecto de la gluta-mina sobre la inmunidad, también se observa una tendencia en la disminución de las compli-caciones infecciosas y de la estancia hospita-laria. Este mismo grupo está realizando un nuevo estudio en pacientes traumáticos, tratan-do de reproducir resultados con un número mayor de enfermos [30]. Otro estudio en que está en marcha en este grupo de enfermos, es el estu-dio GLINT [31] que valorará los resultados obteni-dos al suplementar la NE con glutamina parente-ral durante todo el tiempo que el enfermo per-manezca en UCI con un máximo de 21 días.

Un metanálisis en pacientes quemados, que recoge sólo cuatro estudios con un número limi-tado de pacientes concluye que la nutrición suplementada con glutamina puede estar aso-ciada con una reducción en la mortalidad hos-pitalaria, y de las complicaciones infecciosas debidas a bacterias gram-negativas [32].

En pancreatitis también se ha publicado un nuevo estudio con 45 enfermos, donde se administra ne yeyunal suplementada con glu-tamina parenteral (0,5 g/Kg/d) durante 7 días con una disminución en la tasa de infecciones locales del páncreas, del fracaso de órganos, en la necesidad de intervenciones radiológi-cas/quirúrgicas y en la mortalidad, pero sólo de forma estadísticamente significativa se vio una disminución de la estancia hospitalaria [33]. El último metanálisis en pancreatitis publicado, donde incluyen 11 ensayos clínicos y donde sus autores reconocen limitaciones, concluyen que hay evidencia para afirmar que la np se debe suplementar con glutamina en los pacientes con pancreatitis grave porque disminuye de forma significativa el número de complicacio-nes y la mortalidad. Sin poder recomendar su utilización en NE [34].

Del último grupo de pacientes del que vamos a hablar es de pacientes quirúrgicos. Un metaná-lisis concluye que la administración en el postoperatorio de np suplementada con glu-tamina era beneficioso por el acortamiento de la duración de la estancia hospitalaria y la

reducción de la morbilidad de las complicacio-nes infecciosas postoperatorias [35]. Posterior-mente se publica un estudio con np suplemen-tada con glutamina > 0,3 g/Kg/d durante 7 días en el postoperatorio de cáncer gastroin-testinal donde se reproducen los resultados y concluye que el uso de np enriquecida con glutamina podría reducir significativamente tanto la reacción inflamatoria no deseada, como las complicaciones infecciosas, así como producir una mejoría de su estado nutricio-nal [36]. Incluso parece que la NP suplementada con glutamina administrada en el perioperato-rio de cirugía abdominal es eficaz y segura, con una reducción de la estancia hospitalaria, de las complicaciones infecciosas postopera-torias y mejoría del equilibrio de nitrógeno en este grupo de enfermos [37].

Seguro podemos encontrar otros grupos de pacientes en que se está utilizando glutamina con resultados favorables, pero seguimos tenien-do el mismo problema, se requieren ensayos clí-nicos más grandes y de mejor calidad, con el fin de determinar si las diferencias son estadística-mente y clínicamente importantes para indicar la utilización de glutamina sin ninguna duda.

Y a pesar de que podría parecer que no nos movemos del punto de partida, seguro hemos dado un paso adelante, ya que hemos visto que podemos conseguir estudios con un número con-siderable de enfermos y una buena metodología. Ahora debemos aprender de nuestros errores y ajustar los criterios de utilización de la gluta-mina en los próximos ensayos clínicos: adminis-trar la glutamina sin mezclar con otros inmu-nonutrientes, a dosis adecuadas “ni mucho, ni poco”, en pacientes críticos graves una vez estén resucitados, con un aporte nutricional calculado de forma individual en cualquier tipo de nutrición y con una duración del tratamien-to probablemente más larga. Tampoco debe-mos olvidar mirar los niveles plasmáticos de glutamina en situación de máximo estrés y con todo ello, quizás, podamos empezar a obtener resultados claros y tener estudios reproducibles, para así poder dejar de llevarnos por la intuición y quitar de nuestra literatura la coletilla de “fal-tan más estudios… “

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conclusiones6

• La glutamina es un aminoácido con efectos no sólo nutricionales, son múltiples los efectos clínicos asociados a la administración de glutamina.

• En situación de estrés la producción endógena no es suficiente para compensar el aumento de requerimientos de los tejidos.

• la indicación sigue siendo la misma, en todo enfermo crítico que precisa np esta se debe suplementar con glutamina.

• debemos administrar las dosis de glutamina recomendadas hasta el momento (0,5 g/kg /d de dipéptido de l-alanil-l-glutamina) en np, sin saltarnos las recomendaciones de su ficha técnica.

• Nuevos estudios con una potencia estadística mayor y con una metodología bien establecida son necesarios para aclarar las dudas que la utilización de glutamina nos puede generar en el momento actual.

BiBliogrAfíA71. Vanek VW, Matarese LE, Robinson M, Sacks GS, Young LS, Kochevar M; Novel

Nutrient Task Force, Parenteral Glutamine Workgroup; American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors. A.S.P.E.N. position paper: parenteral nutrition glutamine supplementation. Nutr Clin Pract. 2011 Aug;26(4):479-94.

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Dipeptiven®. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Dipeptiven 200 mg/ml concentrado para solución para perfusión. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. 1 ml contiene: Alanilglutamina 200 mg (= 82,0 mg alanina, 134,6 mg glutamina). Osmolaridad teórica: 921 mosmol/l. Acidez titulable: 90-105 mmol NaOH/l. pH: 5,4 - 6.0. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Concentrado para solución para perfusión. Solución transparente e incolora. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. Dipeptiven está indicado como parte de un régimen de nutrición clínica en pacientes en estados hipercatabólicos y/o hipermetabólicos. Debe administrarse junto con nutrición parenteral o enteral o una combinación de ambas. 4.2. Posología y forma de administración. Solución para perfusión tras mezclar con una solución para perfusión compatible. Las mezclas de soluciones con una osmolaridad superior a 800 mosmol/l, deben ser perfundidas a través de una vía venosa central. Adultos. Dipeptiven se administra en paralelo con nutrición parenteral o enteral o con una combinación de ambas. La dosis depende de la gravedad del estado catabólico y de las necesidades de aminoácidos y proteínas. En la nutrición parenteral/enteral, no se deberá exceder una dosis máxima diaria de 2 g de aminoácidos y/proteínas por kg de peso corporal. En el cálculo, habrá que tener en cuenta el aporte de alanina y glutamina a través de Dipeptiven. La proporción de aminoácidos aportados por Dipeptiven no deberá ser superior al 30% del aporte total de aminoácidos/proteínas. Dosis diaria. 1,5-2,5 ml de Dipeptiven por kg de peso corporal (equivalente a 0,3-0,5 g Alanilglutamina por kg peso corporal). Esto corresponde de 100 a 175 ml de Dipeptiven para un paciente de 70 kg peso corporal. Dosis máxima diaria: 2,5 ml, equivalente a 0,5 g de Alanilglutamina de Dipeptiven por kg peso corporal. La dosis diaria máxima de 0,5 g Alanilglutamina por kg peso corporal, debe ser administrada en combinación como mínimo con 1,0 g de aminoácidos/proteínas por kg de peso corporal y día. Incluyendo los aminoácidos aportados por Dipeptiven, esto da lugar a una dosis diaria de al menos 1,5 g de aminoácidos/proteínas por kg de peso corporal. Los ajustes siguientes son ejemplos para el aporte de Dipeptiven y aminoácidos como solución para nutrición parenteral, y/o proteínas como fórmula de nutrición enteral: Requerimiento de aminoácidos/proteínas 1,2 g/kg peso corporal por día: 0,8 g aminoácidos/proteínas + 0,4 g Alanilglutamina por kg peso corporal. Requerimiento de aminoácidos/proteínas 1,5 g/kg peso corporal por día: 1,0 g aminoácidos/proteínas + 0,5 g Alanilglutamina por kg peso corporal. Requerimiento de aminoácidos/proteínas 2 g/kg peso corporal por día: 1,5 g aminoácidos/proteínas + 0,5 g Alanilglutamina por kg peso corporal. Dipeptiven es una solución para perfusión concentrada que no está diseñada para la administración directa. Pacientes con nutrición parenteral total. La velocidad de perfusión depende de la velocidad de perfusión de la solución vehículo y no deberá exceder 0,1 g de aminoácidos/kg peso corporal por hora. Dipeptiven debe mezclarse con una solución vehículo de aminoácidos compatible o con un régimen de perfusión conteniendo aminoácidos, antes de la administración. Se puede diluir Dipeptiven con una solución de cloruro de sodio al 0,9% o con una solución de glucosa al 5%. Pacientes con nutrición enteral total. Dipeptiven se perfunde en forma continua durante 20-24  horas al día. Para perfusión venosa periférica, se diluye Dipeptiven para obtener una osmolaridad ≤ 800 mosmol/l (p. ej. 100 ml de Dipeptiven + 100 ml de cloruro de sodio al 0,9%). Pacientes con nutrición parenteral y enteral combinada. La dosis diaria total de Dipeptiven se debe administrar con la nutrición parenteral, es decir, mezclado con una solución de aminoácidos compatible o con un régimen de perfusión conteniendo aminoácidos, antes de la administración. La velocidad de perfusión depende de la velocidad de perfusión de la solución vehículo y se debe ajustar según las proporciones de la nutrición enteral y parenteral. Velocidad máxima de perfusión. Al añadir Dipeptiven a las mezclas de nutrición parenteral, debería regularse la velocidad máxima de perfusión dependiendo de la velocidad máxima de los demás nutrientes. Si Dipeptiven se administra solo, los estudios clínicos han mostrado que se puede administrar de manera segura una dosis de 0,5 g de Dipeptiven/kg/día en una vía venosa periférica durante 4 horas. Corresponde a 0.125 g/kg/hora (0.625 ml/kg/hora). Si se administra como parte de la nutrición parenteral total y representa 30% de la carga total de aminoácidos, la velocidad máxima de perfusión corresponde a 0,030 g/kg/hora. Duración de la administración. La duración del uso no debe ser superior a 3 semanas. Niños. La seguridad y eficacia en niños no ha sido establecida. 4.3. Contraindicaciones. Dipeptiven no deberá administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min.), con insuficiencia hepática grave, con acidosis metabólica grave o con hipersensibilidad conocida a cualquiera de las sustancias activas o excipientes. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Se recomienda monitorizar regularmente los parámetros de la función hepática en pacientes con insuficiencia hepática compensada. Dado que actualmente no se dispone de datos suficientes sobre la administración de Dipeptiven a mujeres embarazadas o en período de lactancia, ni en niños, no se recomienda la administración del preparado a estos grupos de pacientes. Deben controlarse los niveles de electrólitos séricos, la osmolaridad sérica, el balance hídrico, el equilibrio ácido-base así como los tests de función hepática (fosfatasa alcalina, ALT, AST) y los posibles síntomas de hiperamoniemia. Deben monitorizarse los niveles de los enzimas fosfatasa alcalina, GPT, GOT y bilirrubina, así como el balance ácido-base. La elección de una vena periférica o central depende de la osmolaridad final de la mezcla. El límite generalmente aceptado para una perfusión periférica es aproximadamente 800  mosmol/l, pero varía considerablemente con la edad y la condición general del paciente y las características de las venas periféricas. La experiencia sobre el uso de Dipeptiven durante períodos superiores a nueve días es limitada. Tras perfusiones intravenosas del producto se puede desarrollar urticaria incluso sin tener alergias a los componentes de la solución. Una razón podría ser urticaria por frío causada por perfusiones frías. Por lo tanto se recomienda realizar la perfusión con una solución de Dipeptiven a temperatura ambiente. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han descrito. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia. Debido a la falta de experiencia, Dipeptiven no se debe administrar durante el embarazo y la lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. No procede. 4.8. Reacciones adversas. Ninguno si se administra correctamente. 4.9. Sobredosis. Como en el caso de otras soluciones de perfusión, se pueden producir escalofríos, náuseas y vómitos si se excede la velocidad de perfusión recomendada para Dipeptiven. En este caso, la perfusión se debe interrumpir inmediatamente. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1. Propiedades farmacodinámicas. B05XB02: aminoácidos – concentrado para solución para perfusión. El dipéptido alanilglutamina es fraccionado de manera endógena, en los aminoácidos glutamina y alanina, y permite el aporte de glutamina a través de soluciones de perfusión para la nutrición parenteral. Los aminoácidos liberados entran como nutrientes en sus reservas corporales correspondientes y se metabolizan de acuerdo con los requerimientos del organismo. En el caso de muchas patologías en las que está indicada la nutrición parenteral, se suele producir un descenso de glutamina, que es contrarrestado mediante los regímenes nutritivos de perfusión que contienen glutamina. 5.2. Propiedades farmacocinéticas. Alanilglutamina se fracciona rápidamente en alanina y glutamina después de la perfusión. En el hombre, se determinaron vidas medias entre 2,4 y 3,8 min (4,2 min en insuficiencia renal terminal) y un aclaramiento plasmático entre 1,6 y 2,7  l/min. La desaparición del dipéptido va acompañada por un aumento equimolar de los aminoácidos libres correspondientes. La hidrólisis probablemente tiene lugar exclusivamente en el espacio extracelular. La eliminación renal de Alanilglutamina durante la perfusión constante está por debajo del 5% y por tanto es la misma que la de los aminoácidos perfundidos. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad. Toxicidad aguda y subcrónica: Se realizó una matriz de ensayos de determinación de dosis en ratas y perros durante 1 a 7 días. En las ratas, la perfusión de 50 ml/kg p.c. de una solución al 10%, 15%, 20% y 30% de Alanilglutamina durante 4 h/día causó espasmos tónicos, ritmo respiratorio aumentado y muerte. La perfusión de 50 ml/kg p.c. de una solución al 10% (5 g de Alanilglutamina/kg p.c.) provocó áreas necróticas en el lugar de la perfusión, peso corporal reducido y coloración amarilla de los riñones en las ratas (6 h/día) y un aumento temporal del ritmo cardíaco en los perros (8 h/día). Se realizaron investigaciones en perros (8 h/día) y en ratas (6 h/día) con 0,5 y 1,5 g de Alanilglutamina/kg p.c. por día, administrados por vía i.v. durante 13 semanas y con 4,5 g de Alanilglutamina/kg p.c. por día, administrados por vía i.v. durante 6 semanas. En los perros, se produjeron vómitos. Con la dosis alta, se observaron calambres tónicos o tónico-clónicos, salivación aumentada, ataxia, sedación y posición lateral. Potencial mutagénico y tumorigénico: Ensayos in vitro e in vivo no dieron indicaciones de un potencial mutagénico. No se realizaron estudios investigando el potencial tumorigénico. No hay razón para esperar efectos carcinogénicos. Toxicidad reproductiva: En ensayos con animales, no se observaron indicaciones de lesiones teratogénicas u otras lesiones embriotóxicas y peripostnatales hasta una dosis de. 1,6 g de Alanilglutamina/kg p.c. por día. Tolerancia local: Después de la perfusión i.v. repetida de Alanilglutamina (solución al 5 y al 10%) durante 13 semanas, se produjeron reacciones de intolerancia en los lugares de perfusión (hinchazones, decoloraciones, necrosis) en las ratas y los perros a partir de 0,5 g/kg p.c. Histopatológicamente, se observaron reacciones inflamatorias inducidas por la sustancia con dermatitis purulenta necroticans ligera a grave y osteomalacia de las vértebras del rabo, tromboflebitis y periflebitis en las ratas. En el perro, se observaron reacciones inflamatorias perivasculares y en ocasiones bloqueo vascular. Los ensayos de tolerancia local realizados en el perro después de una administración única, intraarterial, paravenosa e intramuscular no dieron indicaciones de reacciones de intolerancia insólitas en casos de administración incorrecta. 6. Datos farmacéuticos. 6.1. Lista de excipientes. Agua para preparaciones inyectables. 6.2. Incompatibilidades. Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6. 6.3. Período de validez. 2 años. Usar inmediatamente después de la apertura del envase. Dipeptiven no debe ser conservado después de la mezcla con otros componentes. 6.4. Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 25 °C. Conservar en el envase original. 6.5. Naturaleza y contenido del envase. Frascos de vidrio de 50 ml y, 100 ml. Vidrio incoloro tipo II. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Dipeptiven es una solución para perfusión concentrada que no está diseñada para la administración directa. El envase y la solución deben ser inspeccionados visualmente previamente a su uso. Utilizar sólo si la solución es transparente, libre de partículas y si el envase está intacto. Para un solo uso. La adición del concentrado a la solución vehículo antes de la administración, deberá realizarse bajo condiciones asépticas. La correcta mezcla y la compatibilidad deben ser comprobadas. Los restos de solución no utilizados deben desecharse. Dipeptiven se perfunde mediante una solución vehículo. Para los detalles, ver la sección 4.2. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION. Fresenius Kabi Deutschland GmbH. 61346 Bad Homburg v.d.H. ALEMANIA. 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 61.771. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Septiembre 1997/Marzo 2008. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Abril 2013.

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