Nusinersen para o tratamento da AME 5q

ROL 2020Associação Brasileira de NeurologiaEvidencias e Estudos Economicos - BIOGENAVALIAÇÃO UNIMED BRASIL

Qual foi a proposta para o uso de nusinersen?FormROL: Academia Brasileira de Neurologia

DUT

"Em pacientes com AME 5q sem restrição de tipos ou idade"

Justificativa:

"Resultados positivos em relação às respostas de escalas motoras onde os

pacientes tiveram estabilização ou melhora na função motora apresentadas pela pontuação nas escalas CHOP INTEND e HINE."

A Biogen elaborou o dossiê de evidências, o mesmo apresentado e avaliado pela CONITEC em março de 2019

O dossiê econômico também foi elaborado pela Biogen

A tecnologia: nusinersen

objetivo terapêutico: redução da progressão de incapacidades próprias da AME

Posologia e Forma de Administração: A posologia recomendada e de 12 mg, administrada por via intratecal. Quatro doses de ataque, as três primeiras, nos dias 0, 14 e 28. A quarta dose deve ser administrada 30 dias após a terceira, ou seja, no dia 63. Em seguida, devem ser administradas doses de manutenção a cada quatro meses.

Contraindicações: categoria de risco C para gravidez e, portanto, não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam engravidar durante o tratamento sem o consentimento medico (SPINRAZA, 2018).

Precauções: Trombocitopenia e anormalidades da via de coagulação, trombocitopenia aguda grave e toxicidade renal após administração de nusinersena por vias subcutaneaou intravenosa. Recomenda-se contagem plaquetária, avaliação de proteínas da coagulação e teste de presença de proteína em urina antes da administração de nusinersena. Em caso de persistência de proteínas urinárias presentes em elevada concentração, uma avaliação clínica adicional deve ser considerada. (SPINRAZA, 2018)

Proposta de preço da BIOGEN para incorporar Spinraza no SUS

Relatório Conitec

APRESENTACAO Preço proposto para a incorporação*

Preço Máximo de Venda ao Governo/Preço Fabrica (PMVG/PF) **

Preço praticado em compras publicas***

Spinraza® (nusinersena), frasco-ampola com soluçãoinjetável - 12mg/5mL

R$145.700,00 R$ 237.132,15 R$ 239.644,85

A CONITEC avaliou essa matéria em março de 2019

Pergunta: Nusinersena e eficaz e seguro para o tratamento de pacientes com diagnóstico de AME 5q quando comparado ao placebo?

✓ Evidências científicas: "Dois ensaios clínicos randomizados (ECR), um estudo de extensão e seis relatos de coorte foram encontrados. Dos ECR, um avaliou o uso de nusinersena em pacientes com AME de início precoce (ou tipo 1) e o outro AME de início tardio.

✓ O ECR avaliando AME 5q tipo 1 encontrou diferenças estatisticamente significantes entre o grupo em uso do medicamento e o controle na melhora do escore HINE 2, sobrevida livre de evento, CHOP INTEND e morte.

✓ Já para os desfechos: proporção de pacientes que passaram a requerer ventilação mecanica e incidência de eventos adversos (EA) não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos.

✓ Pacientes com menor tempo de duração da doença tiveram melhores resultados com o uso do nusinersena em relação à mortalidade e uso de ventilação mecanica.

Evidências...

✓ O outro ECR, de pacientes com AME 5q de início tardio, avaliou o ganho motor pela escala HFMSE, sendo maior no grupo nusinersena quando comparado ao controle.

✓ Os desfechos secundários não apresentaram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos, assim como a segurança.

✓ Os estudos avaliando a efetividade correspondiam a relatos de Programas de Acesso Expandido de cinco países, para AME 5q tipo 1.

✓ Observou-se maior benefício com nusinersena no escore CHOP INTEND nas crianças que iniciaram o tratamento ate os sete meses de idade. Quanto ao HINE 2, os pacientes atingiram uma melhora variando de 1,26 a 1,5 pontos após o período de uso do nusinersena. Em relação à função respiratória, 10 a 18% dos pacientes em tratamento passaram a necessitar de suporte ventilatório. "

AME tardia

Estudo CHERISH- avaliação crítica da CONITEC

✓ Limitações: O estudo foi financiado pela indústria fabricante do medicamento, Biogen. A maior parte da população avaliada (84%) tinha menos de seis anos de idade, sendo que a AME de início tardio pode comprometer ate adultos.

✓ Deve-se destacar que a posologia utilizada no estudo difere daquela prevista em bula. Os autores nāo analisaram estatisticamente os resultados finais do desfecho primário, sob a alegação de que a significancia estatística já tinha sido alcançada na análise interina.

✓ Porem, como na análise final houve diminuição da melhora no grupo intervenção e diminuição da piora no grupo controle, não e prudente fazer inferências sobre essa diferença sem a análise estatística.

Qualidade da evidência

Relatório CONITEC

✓ A qualidade metodológica dos ECR incluídos foi avaliada utilizando a ferramenta de risco de vies da Colaboração Cochrane, sendo ambos estudos classificados com qualidade metodológica moderada, não sendo possível refutar a hipótese de possíveis vieses de seleção, detecção e outros, como o fato do financiamento dos estudos ter sido feito pela própria indústria produtora do medicamento

✓ Os estudos de coorte conduzidos por Pechmann et al (2018), Farrar et al (2018), Aragon-Gawinska et al. (2018) e Pane et al. (2018) foram avaliados pela ferramenta Newcastle-Ottawa e apresentaram baixa qualidade metodológica, uma vez que não possuíam grupo de não expostos, impossibilitando afirmar a inexistência de possíveis vieses de confusão (WELLS et al., 2017)

✓ Não foi possível realizar a avaliação dos estudos de coorte conduzidos por Scoto et al (2018) e Messina et al (2018), nem a extensão aberta do ECR incluído realizada por Castro e colaboradores (2018), porque os relatos foram apresentados como resumos publicados em congressos, não havendo informações detalhadas dos metodos para avaliação.

Dados epidemiológicos e econômicos SUS X SS

• Preço da ampola de 12mg –RS145.000,00

• 6 aplicações 1º ano e 3 nos seguintes

• Preço da aplicação- 7,40 e 35,50

• População com AME no Datasus: 2.371pessoas

• Metade 5q

• Incidência: 1 /10.000 nascidos vivos: 255 novos casos ano

• Difusão da Tecnologia: vários cenários de 15% a 50% em 5 anos

• Nāo houve estimativa de custo com eventos adversos

• R$372.000,00 a ampola

• Idem

• R$187,00 e 980,00

• 1/4 pop. SUS

• 65% - 5q

• ¼ da incidência do SUS

66 novos casos ano

vários cenários

35% a 50% em 5 anos

Idem

Análise de Custo – utilidade apresentada pelo demandante à CONITEC

Relatório CONITEC

✓ Uma análise de custo-utilidade foi realizada para os dois tipos considerados no relatório: AME 5q de início precoce e AME 5q de início tardio.

✓ Para AME 5q de início precoce a RCEI calculada considerando qualidade de vida (QV) de pacientes e cuidadores foi de R$749.276,00 por ano de vida ajustado a qualidade (QALY) ganho e de R$ 1.023.351,00 por QALY, computando apenas QV de pacientes.

✓ Já a de início tardio apresentou RCEI de pacientes e cuidadores de R$ 410.783,00 por QALY ganho e de R$ 841.859,00 por QALY computando apenas a QV de pacientes.

✓ A equipe da CONITEC questionou a ACU apresentada:

✓ "os dados imputados e premissas assumidas apresentam graves limitações, como o fato da dificuldade de estimar a QV de bebês, tendo sido avaliada pela opinião de especialistas. O horizonte temporal estabelecido tambem gera dúvidas quanto ao real tempo de sobrevida desses pacientes. ” ( 25 anos e 80 anos )

✓ Aplicados limites de tempo para descontinuação de tratamento iguais aos tempos dos estudos 13 meses e 15 meses.

Impacto orçamentário apresentado pelo demandante à CONITEC

Relatório Conitec

✓ Estima-se um gasto de R$122,6 a R$217,1 milhões no primeiro ano após a incorporação de nusinersena. No quinto ano, o impacto financeiro para o SUS pode variar entre R$ 359,3 e R$ 456,8 milhões. Considerando o total acumulado em cinco anos, prevê-se uma variação de R$ 1,2 a mais de R$ 1,6 bilhões.

✓ A avaliação da equipe da CONITEC considerou subdimensionado o impacto orçamentário incremental para AME 5q apresentado basicamente por:

✓ Estimativa reduzida do número de beneficiários da tecnologia: considerou a metade do registro atual do SUS (cerca de 1185 pacientes)

✓ Aplicou taxa de difusão em cinco anos variando de 15 a 50% em três cenários

✓ Descontou custos com cirurgias de escoliose, ventilação mecanica e gastrostomia

✓ Não acrescentou custos com eventos adversos

Recomendação preliminar da Conitec

Diante do exposto, os membros do Plenário presentes em sua 75ª reunião ordinária, no dia 14 de março de 2019, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do nusinersena para o tratamento da AME 5q tipo I com os seguintes condicionantes:

✓ para pacientes com menos de 7 meses de vida, com início de tratamento ate 13 semanas após o diagnóstico e

✓ com diagnóstico genetico confirmatório;

✓ atendimento em centros de referência com a disponibilização de cuidados multidisciplinares;

✓ protocolo clínico e diretrizes terapêuticas (com estabelecimento de criterios de inclusão, exclusão e interrupção);

✓ avaliação da efetividade clínica;

✓ reavaliação pela CONITEC em 3 anos; e

✓ doação pela empresa fabricante das 3 primeiras doses do tratamento de cada paciente.

Consulta Pública - CONITEC

A Consulta Pública no 12 foi realizada entre os dias 19/03/2019 e 28/03/20119. Foram recebidas 41.787 contribuições, sendo 494 pelo formulário para contribuições tecnico-científicas e 41.293 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das contribuições sobre experiência e opinião, 1.621 foram contrárias (800 parcialmente contrárias e 821 totalmente contrárias) e 39.672 a favor (26.767 parcialmente, 12.905 totalmente) da recomendação preliminar da CONITEC. Já em relação às contribuições tecnicas, foram recebidas 40 contribuições contrarias (28 totalmente contrárias e 12 parcialmente contrárias) e 454 contribuições favoráveis (110 totalmente favoráveis e 344 parcialmente favoráveis) à recomendação preliminar da CONITEC. Apesar do grande volume de contribuições recebidas, não foram identificadas novas evidências que alterassem o sentido da recomendação inicial.

CP: 41.787 contribuições das quais 601 eram de pacientesContribuição da Biogen a CP

Finalmente, a Biogen encerra sua contribuição dizendo que

“(...) não foi consultada e tem importantes questionamentos relacionados ao modelo sugerido pelo relatório da CONITEC (fornecimento de três frascos sem custo). Entendemos que esse modelo não faz sentido frente a indicação restritiva que a recomendação apresenta, além disso, os modelos de mitigação de impacto financeiro necessitam ser amplamente discutidos no sentido de garantir transparência, equilíbrio e efetividade tanto para o SUS quanto para o fornecedor.

Sobre o preço proposto para incorporação, cabe ratificar que o mesmo foi ofertado mediante a incorporação de nusinersena para todos os pacientes com AME 5q, de forma que haja critérios muito bem estabelecidos que garantam o adequado acesso e manutenção do tratamento, protegendo o direito e a segurança do paciente amanutenção do tratamento. Qualquer recomendação que restrinja o acesso ou nāo contemple a indicação de bula do medicamento, conforme aprovado pela ANVISA, requerera nova negociação.”

Recomendação Final da CONITEC

Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação no SUS do nusinersena para AME 5q tipo I, para pacientes com diagnóstico genético confirmatório que não estejam em ventilação mecânica invasiva permanente de modo ininterrupto. O atendimento dos pacientes deverá ser realizado em centros de referência com a disponibilização de cuidados multidisciplinares, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (com estabelecimento de critérios de inclusão, exclusão e interrupção); avaliação da efetividade clínica; reavaliação pela CONITEC em 3 anos e negociação de preço com a empresa fabricante do medicamento

A CONITEC informa que caso sejam apresentadas evidências adicionais sobre eficácia, efetividade e segurança do nusinersena para tratamento dos tipos II e III de AME 5q, o tema poderá ser reavaliado.

Após a publicação da incorporação do nusinersen no SUS

Anunciada Compra pública de nusinersena para AME tipo 1

1º lote com 300 frascos do medicamento chegou em 11/ 2019

Publicação do PCDT para a AME do tipo 1 em 23/outubro 2019

http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/outubro/23/Portaria-Conjunta-PCDT-Atrofia-Muscular-Espinhal-5q-Tipo-I-final.pdf

Anúncio do cadastramento de doentes com AME 2 e 3 a partir de 4/11

O medicamento foi adquirido mediante acordo cujos preço e demais detalhes não foram divulgados.

No site COMPRASNET há informação do preço de compra de 1466 ampolas de nusinersen foi de 159.000 reais o frasco ampola e 194 frascos foram doados.

Os centros especializados habilitados não foram publicados ate o momento.

Critérios de inclusão no PCDT

Serão incluídos neste Protocolo pacientes de ambos os sexos, com diagnóstico genetico confirmado de AME 5q tipo I.

O paciente elegível para uso de nusinersena deverá ter diagnóstico confirmado de AME 5q tipo 1B/C, alem de cumprir os criterios abaixo, de acordo com sua situação:

● Pre-sintomáticos: crianças com histórico familiar de AME, diagnóstico genetico confirmado de AME 5q e presença de ate três cópias de SMN2.

● Sintomáticos: crianças com diagnóstico genetico confirmado de AME 5q, presença de ate três cópias de SMN2 e início dos sintomas ate o sexto mês de vida.

● Adicionalmente, independente da manifestação de sintomas, o paciente deverá apresentar condições de nutrição e hidratação adequadas, com ou sem gastrostomia, pesando, pelo menos, o terceiro percentil de peso corporal para a idade e estando com o calendário de vacinação em dia.

Critérios de Exclusão

Serão excluídos deste Protocolo pacientes que apresentem:

● Necessidade de ventilação mecanica invasiva permanente, entendida como 24 horas de ventilação/dia, continuamente, por ≥ 21 dias;

● sinais ou sintomas de AME 5q compatíveis com o subtipo 1A ou 0; ou seja, manifestações clínicas presentes ao nascimento ou na primeira semana após o nascimento; OU

● sinais ou sintomas de AME 5q compatíveis com os subtipos II, III ou IV; ou seja, surgimento de manifestações clínicas após os seis meses de idade e controle cefálico presente; E

● para o uso de nusinersena, historia de doença cerebral ou da medula espinhal que impeça a administração intratecal de medicamento ou a circulação do líquido cefalorraquidiano, presença de derivação implantada para drenagem do líquido cefalorraquidiano ou de cateter de sistema nervoso central implantado OU Hipersensibilidade à substancia ativa ou a qualquer um dos excipientes.

A portaria 1297/11-06-19 cria a possibilidade do compartilhamento de risco

Incumbe à SCTIE/MS selecionar centros de especialidade, negociar preços e os demais termos do acordo.

http://www.in.gov.br/web/dou/-/portaria-n-1.297-de-11-de-junho-de-2019-163114948

Como receber o Spinraza do SUS?AME 1 incorporado conforme PCDTAME dos tipos 2 e 3 – estudo vida

Quem tem AME agora tem Spinraza!http://saude.gov.br/noticias/agencia-saude/45953-quem-tem-ame-agora-tem-spinraza

CONSULTA EM 9/05/2020

Estudos econômicos

ROL 2020

Dossiê Econômico BIogen

✓ AME de início precoce

✓ A RCEI calculada foi de 1.868.541,53/QALY ganho, considerando-se QALYs tanto de pacientes quanto de cuidadores. Computando apenas QALYs de pacientes, a RCEI passa a ser R$ 2.552.029,02/QALY.

✓ AME de inicio tardio

✓ A RCEI calculada foi de R$ 1.049.957/QALY ganho. Caso a RCEI não levasse em conta a qualidade de vida dos cuidadores, o resultado seria R$ 2.151.783/QALY ganho.

Analise crítica:

Esse modelo de ACU baseado em QV de doentes e cuidadores foi questionado pela CONITEC e pelo NICE.

Impacto orçamentário apresentado pelo demandante à ANS

Dossiê do demandante

IO- 1,3 a 1,6 bilhões de reais por 5 anos para tratar entre 35% a 95% da AME 5q em 3 cenários.

Total de pacientes com AME 5q no SS – 269 ( ¼ dos casos estimados para a SUS)

Aumento anual de casos ( incidência)- 66 casos novos

A prevalência dobrará em 4 anos

Avaliação crítica: Descontos indevidos por desnecessidade de ventilação mecânica, cirurgias e atendimento médico e de reabilitação é altamente incerto. Esse pressuposto tornou o IO subdimensionado no correr dos anos.

Incorporação em outros países:

Experiência Internacional: A maioria das agências de ATS recomenda o uso do nusinersena para o tratamento da AME 5q, em tempo determinado ( 3-5 anos) em centros especializados e mediante o estabelecimento de rígidos criterios de elegibilidade, que incluem idade de início dos sintomas, idade de início do tratamento, ausência de ventilação mecanica permanente, entre outros.

O nusinersena apresenta resultados de eficácia e segurança plausíveis para o tratamento de indivíduos com AME 5q tipo I no início da doença.

Como receber o Spinraza do SUS?AME precoce – conforme protocolo

AME tardia: em programa de acesso ao tratamento sob condições de estudo, por pelo menos 3 anos.

Quem tem AME agora tem Spinraza!http://saude.gov.br/noticias/agencia-saude/45953-quem-tem-ame-agora-tem-spinraza

NICE

Tudo é incerto, exceto a necessidade dos doentes e a gravidade da doença. O preço acordado não foi divulgado. Os resultados serão coletados por, ao menos, 3 anos, reavaliação do NICE em 5 anos.

A managed access agreement has been proposed by the company

3.22 The committee noted that the company has engaged with NHS England, stakeholders and NICE to develop a managed access agreement for nusinersen. It wasproposed that the agreement should last 5 years with at least 3 years' data collectedfor analysis, and include defined criteria for starting and stopping nusinersen, and for monitoring and data collection requirements:

NICE - Managed access agreement

Um elenco de condições de inclusão e exclusãoEligibility criteria:

people with early- (type 1) or later-onset (types 2 and 3) SMA, and people with pre-symptomatic SMA with homozygous gene deletion or homozygous mutation or compound heterozygous mutation of theSMN1 gene (chromosome 5) found via pre-symptomatic genetic testing

must not have type 4 SMA, that is, must not have symptom onset at or after 19 years of age

must not have type 0 SMA

intrathecal injection must be technically feasible in the opinion of the treating clinician and notcontraindicated

no permanent ventilation (16 or more hours per day for 21 consecutive days in the absence of acutereversible infection) or tracheostomy requirement at baseline

must not have had spinal fusion surgery after a diagnosis of scoliosis that, in the opinion of the treatingclinician, prohibits safe administration of nusinersen

must not have severe contractures that, in the opinion of the treating clinician, prohibit measurement ofmotor milestones

if independent ambulation is gained before starting therapy patients must still be independentlyambulant, with the exception of paediatric patients who have lost independent ambulation in theprevious 12 months.

NICE - Managed access agreement

Um elenco de condições de inclusão e exclusão (TRADUÇÃO)Criterios de elegibilidade:

pessoas com AME precoce (tipo 1) ou de surgimento posterior (tipos 2 e 3) e pessoas com pre-sintomas de AME com deleção genetica homozigótica ou mutação homozigótica ou mutação heterozigótica composta do gene SMN1 (cromossomo 5) encontrada atraves de testes geneticos pre-sintomáticos

não deve ter AME tipo 4, ou seja, não deve ter início de sintoma súdito ou depois de 19 anos de idade

não deve ter AME Tipo 0

injeção intratecal deve ser tecnicamente viável na opinião do medico tratamento e não contraindicado

nenhuma ventilação permanente (16 ou mais horas por dia durante 21 dias consecutivos na ausência de infecção reversível aguda) ou exigência de traqueostomia na linha de base

não deve ter feito cirurgia de fusão espinhal após um diagnóstico de escoliose que, na opinião do medico em tratamento, proíbe a administração segura de nusinersena

não deve ter contraturas graves que, na opinião do medico em tratamento, proíbem a medição de marcos motores

se a ambulação independente for adquirida antes de iniciar a terapia, os pacientes ainda devem ser ambulatoriais independentes, com exceção dos pacientes pediátricos que perderam a ambulação independente nos últimos 12 meses.

NICE - Managed access agreement

Um elenco de condições de inclusão e exclusão.

Stopping criteria:

permanent ventilation (16 or more hours per day for 21 consecutive days in the absence ofacute reversible infection) or requirement of insertion of permanent tracheostomy

total worsening in motor function scale scores corroborated by 2 consecutive measures(decline of greater than 2 on horizontal kick or 1 on other HINE scores excluding voluntarygrasp, decline of greater than 4 points on the Children's Hospital of Philadelphia Infant Test ofNeuromuscular Disorders scale or decline of greater than 3 points on the RevisedHammersmith Scale)

inability to administer nusinersen by intrathecal administration because of spinal fusion surgery

inability to regain ambulation within 12 months of nusinersen initiation in paediatric patientswho have lost ambulation in the previous 12 months and who have been initiated onnusinersen failure, non-compliance (does not have a maintenance dose without rescheduling) or unforeseen worsening of disease.

NICE - Managed access agreement

Um elenco de condições de inclusão e exclusão. (TRADUÇÂO)

Criterios de suspensão:

ventilação permanente (16 ou mais horas por dia durante 21 dias consecutivos na ausência de infecção reversível aguda) ou exigência de inserção de traqueostomia permanente

piora total nos escores da escala de função motora corroborado por 2 medidas consecutivas (declínio superior a 2 em chute horizontal ou 1 em outras pontuações de HINE excluindo a atividade voluntária, declínio superior a 4 pontos na escala do Hospital Infantil da Filadelfia de Distúrbios Neuromusculares ou declínio de mais de 3 pontos na Escala Hammersmith Revisada)

incapacidade de administrar nusinersena por administração intratecal devido a cirurgia de fusão espinhal

incapacidade de recuperar a ambulação dentro de 12 meses após a inicio de nusinersena em pacientes pediátricos que perderam a ambulação nos últimos 12 meses e que foram iniciados por falha de nusinersena, não conformidade (sem dose de manutenção sem reagendamento) ou agravamento imprevisto da doença.

Considerações finais

Considerando que as melhores evidências de beneficio do tratamento se concentrem em lactentes com doença inicial, ainda sem incapacidades.

Que todos os países que incorporaram a nusinersena o fizeram por meio de acordos especiais de acesso e em ambiente controlado com rigor de pesquisa.

Que a incorporação para AME 5q será insustentável para o SS, devido à combinação de taxa elevada de incidência, impossibilidade de cura da doença, altíssimo custo do medicamento e alta demanda do tratamento medico devida às incapacidades.

Que o preço do medicamento comprado pelo SUS e de R$159.000,00/ frasco e para a SS o frasco custará R$ 372.000,00 reais. (134% maior)

Só o 1º ano de incorporação de nusinersena no Rol custará 1,6 bilhões de reais à SS

Que o crescimento do número de casos (prevalência) dobrará em 4 anos

Que a necessidade de cuidados medicos, cirúrgicos, fisioterápicos, de nutrição, e com a aplicação e remediação de eventos adversos do tratamento aumentará proporcionalmente com o aumento da coorte de doentes com AME.

Recomendação

Não incorporar

Proposta alternativa:

Elaboração de DUT

AME 5q tipo I, para pacientes com diagnóstico genetico confirmatório que nāo estejam em ventilação mecanica invasiva permanente de modo ininterrupto. O atendimento dos pacientes deverá ser realizado em centros de referência com a disponibilização de cuidados multidisciplinares, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (com estabelecimento de criterios de inclusão, exclusão e interrupção); avaliação da efetividade clínica; reavaliação pelo Rol em 3 anos e negociação de preço com a empresa fabricante do medicamento para, no mínimo, oferecer o mesmo preço e condições oferecidas ao SUS.

Fontes consultadas além do dossiê do demandante

Portal do Ministerio da Saude

http://saude.gov.br/noticias/agencia-saude/45953-quem-tem-ame-agora-tem-spinraza

Site da Conitec : relatório 449/2019

http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2019/Relelatorio_Nusinersena_AME5q_2019.pdf

Site da Conitec PCDT AME do tipo 1 22/10/2019

http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Portaria_Conjunta_PCDT_Atrofia_Muscular_Espinhal_5q_Tipo-I.pdf

Fontes consultadas além do dossiê do demandante

Banco de preços em Saúde

http://bps.saude.gov.br/visao/consultaPublica/relatorios/geral/index.jsf

NICE- Nusinersen for trating AME 5q

https://www.nice.org.uk/guidance/ta588

A incorporação do nusinersena no Sistema Único de Saúde: uma reflexão crítica sobre a institucionalização da avaliação de tecnologias em saúde no Brasil, Cadernos de Saude Pública, agosto 2019

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-311X2019001005010