novos anticoagulantes orais: por que eu escolho · perfil de segurança favorável entre todas as...

NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS: POR QUE EU ESCOLHO

MARCO TULIO ARAUJO PEDATELLA

DECLARAÇÃO DE CONFLITOS DE INTERESSE

• Declaro ter recebido honorários referente palestras: Boehringer Ingelheim, Pfizer.

• Declaro ter recebido auxílio em congressos: Pfizer, Boehringer Ingelheim, Bayer, Novartis.

O tamanho do nosso desafio...

www.spafacademy.org.uk; www.stroke.org.uk; www.heartrhythmcongress.com

...

http://www.spafacademy.org.uk/

http://www.stroke.org.uk/

Prevalência de FA em 2050

Miyasaka Y et al. Circulation 2006;114:119–25

0

8

10

12

16

2050

Pop

ula

ção

am

eric

ana

com

FA

(m

ilhõ

es)

Ano

2000 2010 2020 2030 2040

6

4

2

14

Projeção da incidência de FA não ajustada pelo aumento da idade

Projeção da incidência de FA ajustada pelo aumento da idade entre 1980-2000

AVC CARDIOEMBOLICO

Aneu VE 10%

FA 45%

Reumática 10%

Próteses Valvares

10%

Outras

10%

IAM 15%

Cerebral Embolism Task Force. Cardiogenic brain embolism. Arch Neurol 1986;43:71-84.

Adaptado de : Fang et al. Neurology 2014;82;1033-1037

Sobrevida após AVCi por FA

Principal objetivo da anticoagulação na FA

Prevenir AVC isquêmico

Minimizar o risco de hemorragia intracraniana

Adaptado: Lip GY et al. Europace 2011;13:723–46.

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=2TaHKplh670twM&tbnid=GUGItXlScqGbBM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.gabrielasoudapaz.org/blog/2010/12/&ei=yFmPU6fMOoj88AHWh4GIDQ&bvm=bv.68235269,d.b2U&psig=AFQjCNEahgmZBihKGyg6jDfeSa4630NJqQ&ust=1401988889482539

Anticoagulação é o método mais efetivo para proteção dos pacientes

Granger C B , Armaganijan L V Circulation 2012;125:159-164

Redução do risco de AVC em trials randomizados com antitrombóticos na fibrilação atrial:

Por que o uso de ACO é tão baixo?

Oldgren J et al. Circulation 2014; 129:1568-76

Medo do sangramento intracraniano…

VARFARINA Varfarina melhor Placebo melhor

RRR (%)†

100 –100 50 0 –50

AFASAK

SPAF

BAATAF

CAFA

SPINAF

EAFT

Todos os estudos RRR 64%* (IC 95%: 4974%)

Modelo de efeitos aleatórios; Barras de erro = IC 95%; *P>0,2 para homogeneidade; †Redução de risco relativo (RRR) para todos os casos de AVC (isquêmico e hemorrágico)

Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

Limitações da varfarina

Interação com alimentação Interação medicamentosa

Efeito anticoagulante pouco previsível Monitorização contínua do RNI

Efeito anticoagulante pouco previsível da varfarina tem impacto na eficácia e segurança

Morgan CL, et al. Thromb Res. 2009;124:37-41.

0 500 1000 1500 2000

Tempo até óbito (dias)

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 500 1000 1500 2000

Tempo até AVC (dias)

So

bre

vid

a c

um

ula

tiva

71% – 100% 61% – 70%

51% – 60%

41% – 50% 31% – 40% 30%

sem VKA*

%tempo na faixa terapêutica

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

So

bre

vid

a c

um

ula

tiva

Quanto menor o tempo dentro da faixa terapêutica, maior o risco de AVC e morte!

Por que eu uso NOACs ?

• Conveniência

• Facilidade de uso

• Efeito anticoagulante consistente

• Sem interação alimentar

• Baixa interação medicamentosa

• Redução do risco do AVCh

• Eficácia no AVCi

NOACs vs varfarina: AVC total e embolia sistêmica

Não há comparação head to head

RR= risco relativo; CI= intervalo de confiança; dosagens em mg

1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6; 3. Pradaxa®: EU SmPC, 2014; 4. Lopes R et al. Lancet 2012;380:1749–58;5. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–91; 6. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093–104

Dabigatrana 110 1-3

Rivaroxabana 20/155

Apixabana 5/2,5 4

Dabigatrana 150 1-3

Edoxabana 60/306

Edoxabana 30/15 6

RR 95% CI

0.74–1.10 0.90

0.66–0.95 0.79

0.52–0.81 0.65

0.73–1.04 0.87

0.96–1.34 1.13

0.75–1.03 0.88

Favorece NOAC Favorece varfarina

1.5 1.0 0.5 2.0 0.0

Dabigatrana e apixabana foram superiores à varfarina na prevenção do AVC total

- 35%

- 21%


RR = risco relativo CI= intervalo de confiança; dosagens em mg

1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6;3. Pradaxa®: EU SmPC, 2014; 4. Lopes R et al. Lancet 2012;380:1749–58;5. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–91; 6. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093–104

Dabigatrana 110 1–3

Rivaroxabana 20/15 5

Apixabana 5/2.54

Dabigatrana 150 1–3

Edoxabana 30/15 6

RR 95% CI

0.89–1.42 1.13

0.81–1.29 1.02

0.58–0.97 0.75

0.83–1.19 1.00

1.19–1.67 1.41

0.75–1.17 0.94


1.5 1.0 0.5 2.0 0.0

Edoxabana 60/30 6

NOACs vs varfarina: AVC isquêmico

Apenas dabigatrana 150 foi superior à varfarina na prevenção do AVC isquêmico

25%

NOACs vs varfarina: Sangramento intracraniano


RR=risco relativo, CI=intervalo de confiança; dosagens em mg

Adaptado das referências de 1–4

1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6; 3. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–91;

4. Granger C et al. N Engl J Med 2011;365:981–92

Dabigatrana 110 1,2

Apixabana4

Rivaroxabana3

Dabigatrana 150 1,2

RR 95% CI

0.19–0.45 0.30

0.28–0.60 0.41

0.47–0.93 0.67

0.30–0.58 0.42


1.5 1.0 0.5 2.0 0.0

Todos os NOACs apresentaram superioridade à varfarina em RR do sang. intracraniano

- 70%

- 59%

- 33%

- 58%

NOACs vs varfarina: sangramento intracraniano


RR=risco relativo, CI=intervalo de confiança; dosagens em mg

1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6;3. Pradaxa®: EU SmPC, 2014; 4. Lopes R et al. Lancet 2012;380:1749–58;5. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–91; 6. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093–104

Dabigatrana 110 1-3

Rivaroxaban a 20/155

Apixabana 5/2.5 4

Dabigatrana 1501-3

Edoxabana 60/30 6

Edoxabana 30/15 6

RR 95% CI

0.17–0.56 0.31

0.35–0.75 0.51

0.14–0.49 0.26

0.38–0.77 0.54

0.22–0.50 0.33

0.37–0.93 0.59


1.5 1.0 0.5 2.0 0.0

NOACs vs varfarina: AVC hemorrágico

Todos os NOACs apresentaram superioridade à varfarina em RR do AVC hemorrágico

- 69%

- 74%

- 49%

- 41%

- 46%

- 67%

NOACs vs varfarina: AVC hemorrágico

Todos os NOACs demonstraram melhor perfil de segurança vs varfarina


Connolly SJ,et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-1877; Patel MR et al. N Engl J Med. 2011

Sep 8;365(10):883-91; Granger CB et al. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. Giugliano R et al. N Engl J Med 2013;369:2093-104

Sangramento Dabi 110 Dabi 150 Rivaroxabana Apixabana

Ameaçador à vida

Não se aplica Não se aplica

Maior Não-inferior Não-inferior

Total Não-inferior

GI

Não-inferior

Não-inferior

= superior na redução de RR vs varfarina com p significativo

NOACs vs Varfarina Impacto na mortalidade vascular – principal causa de morte

relacionada a FA.

Mortalidade Dabigatrana 150 Rivaroxabana Apixabana

Por todas as causas ou

Total

Não-inferior

0,88 (0,77- 1,00)

p 0, 051

Não-inferior

0,85 (0,70- 1,02)

p 0,073

11%

0,89 (0,80-0,99)

p 0,047

Cardiovascular

15%

0,85(0,72‐0,99)

p 0,04

Não-inferior

0,89 (0,73, 1,10)

p 0,289

Não-inferior

0,89 (0,76-1,04) p ns

Connolly SJ,et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-1877; Patel MR et al. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91;

Granger CB et al. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. Giugliano R et al. N Engl J Med 2013;369:2093-104

Eficácia (redução de AVC e Embolia Sistêmica)

Segurança (Sangramento Maior)

Melhor

Dabigatrana 150 mg 2xd RR 0.66 (95% CI, 0.53–0.82)

Edoxabana 30 mg 1xd HR 0.47 (97.5% CI, 0.41–0.55)

Apixabana 5 mg 2xd HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95)

Apixabana 5 mg 2xd HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80)



Rivaroxabana 20 mg 1xd HR 0.88 (95% CI, 0.74–1.03)





Rivaroxabana 20 mg 1xd HR 1.04 (95% CI, 0.90–1.20)

Pior* RR, Risco relativo; HR, hazard ratio; CI, intervalo de confiança. FANV: fibrilação atrial não valvar

*Note que a “pior” estimativa do risco ainda é não inferior à varfarina.

Os resultados em negrito demonstraram uma redução na significância estatística

Schulman S. Thromb Haemost. 2014 Apr 1;111(4):575-82. doi: 10.1160/TH13-09-0803. Epub 2014 Jan 23.

Resultados de eficácia e segurança em meta-análise: NOACS comparados à varfarina em FANV

21

Se houver sangramento com NOAC:

Descontinuar NOACs e investigar fonte do sangramento

Manter diurese adequada e iniciar tratamento conforme padrão de sangramento

Adaptado do Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51c

Pollack,Jr; Eikelboom, John. New England Journal June,2015

Antidotos em desenvolvimento para os NOACs

Publicado no NEJM Agosto 2015

Fase III Pacientes requerem cirurgia de urgencia; sangramento maior, Maio 20142,3

Fase II Fase I IDARUCIZUMAB1

Alvo: dabigatran

Fase III Pacientes com sangramentos; Janeiro 20154

Fase II Fase I Andexanet alfa (PRT064445)1

Alvos: inibidores FXa

Fase II Em andamento5

Fase I Ciraparantag (PER977)1

Alvo: universal

1. Adapted from Greinacher et al. Thromb Haemost 2015; 2. Clinicaltrials.gov: NCT02104947; 3. Pollack et al. Thromb Haemost. 2015; 4. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327; 5. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02207257

O objetivo da anticoagulação em FA: prevenir o AVC isquêmico, procurando um balanço positivo entre a eficácia e a segurança.

Conclusões

Perfil de segurança favorável entre todas as drogas com menos sangramento intracraniano e com menor mortalidade cardiovascular em relação a varfarina.

Dabigatrana e Apixabana: superiores à varfarina na proteção aos AVCs isquêmico e hemorrágico, mas apenas Dabigatrana 150 mg BID foi superior à

varfarina na prevenção do AVC isquêmico.

OBRIGADO

Sim, agora eu também escolho!!

Entendeu agora porque eu escolho os NOACs!!

novos anticoagulantes orais: por que eu escolho · perfil de segurança favorável entre todas as...

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