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RENATO BATISTA TAMANHO

EFEITOS CARDIORESPIRATÓRIOS E METABÓLICOS DO

PROPOFOL NAS FORMULAÇÕES EM EMULSÃO LIPÍDICA E NANOEMULSÃO EM FELINOS

LAGES – SC

2010

UNIVERSIDADE DO ESTADO DE SANTA CATARINA – UDESC

CENTRO DE CIÊNCIAS AGROVETERINÁRIAS – CAV

MESTRADO EM CIÊNCIA ANIMAL




Dissertação apresentada ao programa de pós graduação em ciência animal da Universidade do Estado de Santa Catarina - UDESC, como requisito para a obtenção do título de Mestre em Ciência Animal. Orientador: Prof. Dr. Nilson Oleskovicz

LAGES – SC

2010




Dissertação aprovada como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre no

Curso de Pós-Graduação em Ciência Animal.

Banca Examinadora:

Orientador: _________________________________________________________ Prof. Dr. Nilson Oleskovicz Departamento de Medicina Veterinária – CAV/UDESC

Membro: __________________________________________________________ Prof. Dr. Antonio José de Araujo Aguiar Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária – UNESP/Botucatu

Membro: __________________________________________________________ Profa. Dra. Suzane Lilian Beier Departamento de Medicina Veterinária – CAV/UDESC

Lages, SC, 17/11/2010

Gostaria de aproveitar esse espaço para homenagear algumas pessoas muito importantes nessa minha caminhada, meus pais Nereu e Cira e meus irmãos Rafael e Ricardo, pois sem o apoio incondicional de vocês, não conseguiria vencer mais essa etapa em minha vida. Por isso que digo com orgulho: “Obrigado e Amo vocês”

AGRADECIMENTOS

Agradeço a Deus! Responsável por tornar possível todas minhas conquistas,

pois foi nele, que nos momentos de aflição busquei forças para continuar sempre em

frente.

Aos meus pais, Nereu e Cira, pela enorme força que tiveram, para que seu

filho pudesse superar mais essa etapa da vida, sendo sempre meu alicerce e

refúgio. Pelo apoio incondicional em todas as decisões de minha vida. Saibam que

vocês foram e sempre serão meus maiores exemplos de vida.

Aos meus irmãos, Ricardo e Rafael, pelo apoio prestado, amizade,

companheirismo e por saber que mesmo estando longe nunca estaremos distantes.

A minha namorada Aline, pelo apoio, paciência e companheirismo em todos

os momentos dessa minha jornada. Tenho a certeza de que em momento algum

estive sozinho. Obrigado por me fazer perceber e admirar que diante de um olhar

tão meigo e frágil existe uma mulher forte e determinada. Te amo minha linda e

obrigado por tudo!

Ao meu avô (Izidoro) e meus tios (Salvador e Cleusa), por tornarem mais fácil

a minha vida “lageana” além de me confortarem nos momentos em que a saudade

falava mais alto através da companhia e dos memoráveis almoços de finais de

semana.

A toda minha família e em especial a minha tia avó Judite, que mesmo de

longe me deu apoio e força através de suas orações, e contribuiu em muito para que

eu concluísse mais essa etapa com sucesso.

Ao Professor Dr. Nilson Oleskovicz, meu orientador e acima de tudo, amigo.

Toda e qualquer tentativa de descrever meus sinceros agradecimentos a você

seriam em vão, em virtude disso preferi colocar aqui um pensamento que reflete, em

muito, seus ensinamentos e conduta: “No olhar curioso do aprendiz, o potencial

da semente. Na habilidade do mestre que ensina, a esperança do semeador.”

(Edival Perrini). Obrigado por enxergar em mim esse aprendiz em potencial que

através de seus ensinamentos buscará sucesso em novos ares.

Apesar da seriedade nos agradecimentos, não poderia deixar de registrar

suas célebres frases, afinal: “Está tudo errado”; “Nada, nada acontece por acaso”;

“Te vira negão (TVN)”; “Sempre tem a banca”; “O mundo dá voltas”; “Vocês tem que

aprender a dizer não”; “No final tudo dá certo”; Desde o primeiro dia de mestrado

estou testando vocês”; e, por último, vou apenas citar aquela que desde o início do

mestrado você insiste em atribuir a minha autoria: “Vou fazer mestrado, maior

moleza, ganhar bolsa...” e por aí vai!

Mais uma vez meu muito obrigado pelos conhecimentos repassados e por me

ensinar a viver com bom humor e constante senso crítico e sempre em “pensar na

janta, mesmo quando ainda se está almoçando”, estimulando em mim, uma visão

mais abrangente para que pudesse vislumbrar novos horizontes.

A professora Dra Suzane Lilian Beier, por servir como exemplo de profissional

e também por sempre estar à disposição para o esclarecimento de eventuais

dúvidas. Que pensando bem, não foram tão eventuais assim.

Ao professor Dr. Aury Nunes de Moraes, que com seu jeito peculiar, em

inúmeros momentos (desde a época da graduação) me incentivou a sempre buscar

o conhecimento e não apenas esperar que as coisas viessem até meu encontro.

Muito obrigado pela confiança que em mim foi depositada nas inúmeras ocasiões!

Ao pessoal do Laboratório de Patologia Clínica do Hospital Veterinário Lauro

Ribas Zimmerman, pela disponibilidade e seção do laboratório para processamento

e realização dos exames, sem os quais, meu estudo estaria comprometido. Em

especial, aos professores Msc. Cláudio Matoso (tucano) e Dra Mere Erika Saito que

me auxiliaram em muito na compreensão dos “infortúnios” da patologia clínica.

Aos meus amigos de infância, que em muitas vezes apareceram em Lages

para tornar ainda melhor as festas da faculdade, amenizando assim a distância e a

saudade de casa. Em especial ao Daniel, que sempre que pode esteve presente

durante todos esses anos. Saiba que sempre poderás contar com teu amigo e irmão

e que além de tudo, te admira muito!

Aos mestrandos: Martielo e Rafael (cito em conjunto por mera coincidência),

que mesmo não contribuindo com meu experimento, na minha “reta final” foram

companheiros de rotina e de inúmeros e longos momentos de risadas; A “ex-futura”

ou “futura-ex” mestranda Luiza, que no pouco tempo de convivência de mestrado,

também virou uma companheira e amiga do dia a dia; ao Felipe (miúdo), pelo

companheirismo ao longo da IC, bem como em seu início do mestrado; ao Ademir

(Borgas), o cara que após a nossa “promoção” passou a dividir, não apenas a sala,

mas também longas conversas sobre nosso futuro, um tanto quanto incerto. Uma

pessoa com um coração enorme e sempre disposta a ajudar (e também a tocar seu

violão, é óbvio). Fica aqui o meu muito obrigado meu amigo; E por último e não

menos importante, meu nobre amigo André (sivuca), que como ele mesmo disse: a

pessoa com a qual tive os papos mais sem sentido de toda minha vida (reflexo do

experimento e de inúmeras noites mal dormidas, é óbvio). Seria impossível eu

descrever os momentos marcantes e memoráveis de trabalho e festas durante

nosso período de mestrado, portanto só me resta deixar registrado meu

agradecimento a você meu amigo.

A todos os bolsistas e monitores que passaram e ainda estão presentes em

nosso grupo de pesquisa, pois sem auxílio de vocês (Marcos, Pâmela, Gabriela,

Verdin...), com certeza não seria possível a realização desse estudo. Obrigado por

toda ajuda, mesmo quando ela era requisitada nos momentos daquelas provas

cruciais para a aprovação no final do semestre. E não poderia deixar de agradecer

pelos churrascos patrocinados pelas novas bolsas, que apesar de poucos foram de

qualidade!

Aos residentes do HCV, que em inúmeras vezes me socorreram em lapsos de

memória, nos quais, acabei me esquecendo em deixar os animais em jejum na

véspera do experimento (Valeu Hugo e Borges). Meu obrigado também se estende

aos demais pelo auxílio nos plantões e na rotina do dia a dia, além de tornar mais

prazeroso, e por que não, divertido, nosso ambiente de trabalho.

A todos os funcionários e corpo docente do HCV, que de uma maneira ou de

outra contribuíram para a realização do meu estudo. Sem falar nas longas “pausas”

para o cafezinho, que tornavam o dia a dia de trabalho mais agradável. Falo com

muito orgulho e saudades que após esses sete anos de convivência, deixo aqui uma

família, da qual eu sempre lembrarei.

Ao Centro de Controle de Zoonoses do Município de Lages-SC, na pessoa da

coordenadora Geanice, que prontamente me auxiliou na “conturbada” seleção dos

animais.

Aos animais do meu estudo, que não foram apenas unidades experimentais e

que em muitas vezes serviram como exemplo de amor sincero, moral e

incondicional. O que nos motiva a buscar sempre a saúde e bem estar em prol de

sua qualidade de vida.

À Universidade do Estado de Santa Catarina – UDESC, pelo auxílio do

PROMOP e por proporcionar a oportunidade de cursar o programa de Pós-

Graduação em Ciência Animal.

À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – CAPES,

pela bolsa por eles concedida, a qual foi de fundamental importância.

À empresa Ourofino Saúde Animal pelo auxílio financeiro, sem o qual não

seria possível a realização deste estudo.

"Saiba que são suas decisões, e não suas condições, que determinam seu destino". Anthony Robbins

RESUMO

Sabe-se que diferentes formulações de propofol apresentam padrão farmacocinético e farmacodinâmico diferenciados. Desta forma, objetivou-se avaliar os efeitos cardiovascular, respiratório, hemogasométrico e metabólico, bem como os possíveis efeitos colaterais da nova formulação de propofol em nanoemulsão, em comparação ao propofol em emulsão lipídica comercialmente disponível. Para tal, foram utilizadas 12 gatas, hígidas com peso médio de 2,6±0,4kg, as quais foram alocadas em dois grupos: Grupo Nanoemulsão (GNA, n=6), os quais receberam como agente indutor propofol em nanoemulsão e Grupo Emulsão (GEM, n=6) que receberam propofol em emulsão lipídica, ambos em dose suficiente para intubação. Imediatamente após, os animais foram intubados e suplementados com oxigênio 100%, por meio de sistema sem reinalação de gases. Em ato contínuo, iniciou-se a infusão de propofol com a respectiva formulação na taxa de 0,3mg/kg/min., durante 90 minutos. Os parâmetros foram avaliados em: T-10, T0, T15, T30, T45, T60, T75, T90, correspondentes a: basal, 0, 15, 30, 45, 60, 75 e 90 minutos após início da infusão, respectivamente. Para análise estatística foi utilizado a Análise de Variância (ANOVA) com repetições múltiplas entre os tempos do mesmo grupo e para comparação entre grupos, o teste t de Student (P

às 72h no GNA. Conclui-se que o propofol em nanoemulsão apresenta características clínicas e bioquímicas semelhantes à formulação em emulsão lipídica comercialmente disponível. A formulação em nanoemulsão proporciona maior estabilidade cardiovascular e respiratória para indução e infusão contínua em gatas hígidas.

Palavras-chave: Propofol. nanoemulsão. emulsão lipídica. gatas.

ABSTRACT

It is clear that different formulations of propofol have differentiated pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles. Thus, this study aimed to evaluate the cardiovascular, respiratory, haemogasometric and metabolic effects, as well as observe possible side effects of the new formulation of propofol in nanoemulsion compared to the propofol in lipid emulsion commercially available. For this purpose, 12 healthy female cats, average weight of 2.6 ± 0.4 kg, were assigned into two groups: Nanoemulsion (NAG, n = 6) and Emulsion (EMG, n = 6), in which the animals received propofol in nanoemulsion or in lipid emulsion, respectively, as induction agent, both at a sufficient dose for intubation. Immediately after induction, the animals were intubated and supplemented with 100% oxygen through a non-rebreathing circuit. Subsequently, the propofol infusion was started with the respective formulation, at a constant rate of 0.3 mg kg-1 min-1, and maintained for 90 minutes. The parameters were evaluated at the following moments: T-10, T0, T15, T30, T45, T60, T75, T90, corresponding to the baseline evaluation and 0, 15, 30, 45, 60, 75 and 90 minutes after starting the infusion, respectively. Data were compared using repeated measures ANOVA (data over time) followed by the Student Newman Kews test when justified or t-tests as appropriate (significance taken as p≤0.05). The dose required for induction was 9.5 ± 1.3 mg kg-1 and 10 ± 1 mg kg-1 for EMG and NAG, respectively. In the EMG, a reduction was observed in the heart rate, respiratory rate (f), pH, and systolic (SAP), diastolic (DAP) and mean (MAP) arterial pressure in all the moments when compared to the basal evaluation. The f decreased only in T90, and the pH in the T0, T15 and T90, when using the nanoemulsion. The PaCO2, PaO2 and SaO2 remained higher during all the infusion period in both groups in comparison to the baseline. HCO3 increased in all the moments in the EMG and in the T15, T30, T60 and T90 in the NAG. The CVP was lower than the baseline only in T60 and T90 in the NAG. Between groups, lower values occurred in all the moments evaluated for SAP, MAP, DAP and pH in the EMG in comparison to the NAG. The f was lower from T30 to T75 in the GEM, while the PaCO2 was higher between T15 and T90 in this group. No significant alterations occurred to the BIS values. The time necessary for extubation, sternal recumbency, ambulation and total recovery were 40.6±30.7, 91±37.5, 134.5±54.5, and 169.1±55.4 minutes in the NAG and 68.8±37.3, 133.3±85.3, 171.3±77.1, and 233.1±60.6 minutes in EMG. The presence of undesired effects directly related to the use of propofol was not observed for any of the formulations. There were no clinically important changes regarding the hematological parameters and the renal function, however, values higher than the physiological ones were noted for the enzyme alanine aminotransferase (ALT) from

12 to 72 hours in the EMG and from 48 to 72 hours in the NAG. We conclude that the propofol in nanoemulsion presents clinical and biochemical characteristics similar to the lipid emulsion commercially available. However, the nanoemulsion formulation provides greater cardiovascular and respiratory stability for both induction and continuous rate infusion in healthy cats.

Keywords: Propofol. Nanoemulsion. lipid emulsion. cats.

LISTA DE FIGURAS

Figura 01 - Representação esquemática dos momentos de avaliação de uma nova formulação de propofol em nanoemulsão em gatas.

37

Figura 02 - Posicionamento dos eletrodos do sensor pediátrico XP para obtenção do índice biespectral (BIS) em gatas.

40

Figura 03 - Variações da FC (batimentos/min.) durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

44

Figura 04 - Variações da PAS (mmHg) durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

45

Figura 05 - Variações da PAM (mmHg) durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

47

Figura 06 - Variações da PAD (mmHg) durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

48

Figura 07 - Variações da PVC (mmHg) durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

49

Figura 08 - Variações da f (movimentos/min) durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

50

Figura 09 - Variações da PaO2 (mmHg) durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

51

Figura 10 - Variações da PaCO2 (mmHg) durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

52

Figura 11 - Variações da ETCO2 (mmHg) durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

54

Figura 12 - Variações do pH arterial durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

55

Figura 13 - Variações do Déficit Base (mEq/L), durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

56

Figura 14 - Variações do HCO3- (mmol/L) durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

57

Figura 15 - Variações da SaO2 (%) durante a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

58

Figura 16 - Variações do colesterol (mg/dL) após a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

61

Figura 17 - Variações da creatinina (mg/dL) após a administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

65

Figura 18 - Valores médios e desvio padrão dos tempos de extubação e decúbito esternal (em minutos), após administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas.

69

Figura 19 - Valores médios e desvio padrão dos tempos de deambulação e recuperação total (em minutos), após administração de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas.

69

LISTA DE TABELAS

Tabela 01 - Valores médios e desvios padrão da FC (batimentos/min) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

44

Tabela 02 - Valores médios e desvios padrão da PAS (mmHg) em gatas submetidas a anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

45

Tabela 03 - Valores médios e desvios padrão da PAM (mmHg) em gatas submetidas a anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

47

Tabela 04 - Valores médios e desvios padrão da PAD (mmHg) em gatas submetidas a anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

48

Tabela 05 - Valores médios e desvios padrão da PVC (mmHg) em gatas submetidas a anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

49

Tabela 06 - Valores médios e desvios padrão da f (movimentos/min) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

50

Tabela 07 - Valores médios e desvios padrão da PaO2 (mmHg) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

51

Tabela 08 - Valores médios e desvios padrão da PaCO2 (mmHg) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

52

Tabela 09 - Valores médios e desvios padrão da ETCO2 (mmHg) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

54

Tabela 10 - Valores médios e desvios padrão do pH arterial em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

55

Tabela 11 - Valores médios e desvios padrão do Déficit Base (mEq/L) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

56

Tabela 12 - Valores médios e desvios padrão do HCO3- (mmol/L) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

57

Tabela 13 - Valores médios e desvios padrão da SaO2 (%) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

58

Tabela 14 - Valores médios e desvios padrão da TR (ºC) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

60

Tabela 15 - Valores médios e desvios padrão do Índice Biespectral (BIS), Eletromiografia (EMG) e Índice de Qualidade de Sinal (SQI), em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

60

Tabela 16 - Valores médios e desvios padrão da albumina (g/dL) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

60

Tabela 17 - Valores médios e desvios padrão do colesterol (mg/dL) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

61

Tabela 18 - Valores médios e desvios padrão da glicose (mg/dL) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol (período pré e pós anestésico) em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

63

Tabela 19 - Valores médios e desvios padrão da FA (U/L) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

63

Tabela 20 - Valores médios e desvios padrão da GGT (U/L) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

63

Tabela 21 - Valores médios e desvios padrão da ALT (U/L) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

64

Tabela 22 - Valores médios e desvios padrão da uréia (mg/dL) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

64

Tabela 23 - Valores médios e desvios padrão da creatinina (mg/dL) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

65

Tabela 24 - Valores médios e desvio padrão da contagem de eritrócitos (x106/µL), Hb (g/dL), VG (%), Proteínas (g/dL), leucócitos (x103/µL), neutrófilos (/µL), linfócitos (/µL), eosinófilos (/µL), basófilos (/µL), monócitos (/µL) e bastonetes (/µL), em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão GNA (n=6) e emulsão lipídica (GEM n=6).

67

LISTA DE ABREVIATURAS

ALT Alanina Amino Transferase

BE Excesso de Base

BIS Índice Biespectral

CAM Concentração Alveolar Mínima

CK

DB

Creatina Quinase

Déficit de Base

EMG Eletromiografia

ETCO2 Pressão Parcial de Dióxido de Carbono ao Final da Expiração

EAB Equilíbrio Ácido Básico

FA Fosfatase Alcalina

GEM Grupo Emulsão

GGT Gama Glutamil Transferase

GNA Grupo Nanoemulsão

HCO3- Bicarbonato

PaCO2 Pressão Parcial de Dióxido de Carbono no Sangue Arterial

PAD Pressão Arterial Diastólica

PAM Pressão Arterial Média

PaO2 Pressão Parcial de Oxigênio no Sangue Arterial

PAS Pressão Arterial Sistólica

pH Potencial de Hidrogênio

PPT Proteína Plasmática Total

PVC Pressão Venosa Central

SaO2 Saturação de Oxihemoglobina no Sangue Arterial

SNC

SQI

Sistema Nervoso Central

Índice de Qualidade de Sinal

TCI Infusão Alvo Controlada

VG Volume Globular

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO............................................................................................................ 25

1 REVISÃO DE LITERATURA................................................................................... 27

2 MATERIAL E MÉTODOS........................................................................................ 34

2.1 ANIMAIS ............................................................................................................... 34

2.2 INSTRUMENTAÇÃO....…………………………………………………………......... 35

2.3 DELINEAMENTO EXPERIMENTAL.....................................................................

2.4 MENSURAÇÃO DOS PARÂMETROS..................................................................

2.4.1 Frequência Cardíaca (FC).................................................................................. 2.4.2 Pressões Arterial Sistólica (PAS), Média (PAM) e Diastólica (PAD).................. 2.4.3 Pressão Venosa Central (PVC)......................................................................... 2.4.4 Frequência Respiratória (f)................................................................................ 2.4.5 Pressão Parcial de CO2 ao Final da Expiração (ETCO2)................................... 2.4.6 Temperatura Retal (TR)..................................................................................... 2.4.7 Temperatura da Sala (TS).................................................................................. 2.4.8 Índice Biespectral (BIS)...................................................................................... 2.4.9 Hemogasometria Arterial................................................................................... 2.4.10 Parâmetros Hematológicos.............................................................................. 2.4.11 Bioquímica Sérica............................................................................................

2.5 AVALIAÇÃO CLÍNICA DO PERÍODO PRÉ E PÓS ANESTÉSICO......................

2.5.1 Qualidade de Indução........................................................................................ 2.5.2 Tempo para Extubação (TE).............................................................................. 2.5.3 Tempo para Decúbito Esternal (TDE)................................................................ 2.5.4 Tempo para Deambulação (TDEA).................................................................... 2.5.5 Tempo para Recuperação Total (TRT)..............................................................

2.6 ANÁLISE ESTATÍSTICA.......................................................................................

3 RESULTADOS.........................................................................................................

3.1 DOSE DE INDUÇÃO.............................................................................................

36

37

37 37 38 38 38 38 38 38 40 40 41

41

41 41 41 42 42

42

43

43

3.2 QUALIDADE DE INDUÇÃO..................................................................................

3.3 FREQUÊNCIA CARDÍACA (FC) ..........................................................................

3.4 PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA (PAS) ...........................................................

3.5 PRESSÃO ARTERIAL MÉDIA (PAM) ..................................................................

3.6 PRESSÃO ARTERIAL DIASTÓLICA (PAD) ........................................................

3.7 PRESSÃO VENOSA CENTRAL (PVC) ...............................................................

3.8 FREQUÊNCIA RESPIRATÓRIA (f) .....................................................................

3.9 PRESSÃO PARCIAL DE OXIGÊNIO NO SANGUE ARTERIAL (PaO2)...............

3.10 PRESSÃO PARCIAL DE CO2 NO SANGUE ARTERIAL (PaCO2).....................

3.11 PRESSÃO PARCIAL DE CO2 AO FINAL DA EXPIRAÇÃO (ETCO2).................

3.12 POTENCIAL DE HIDROGÊNIO (pH) .................................................................

3.13 DÉFICIT BASE (DB)...........................................................................................

3.14 BICARBONATO ARTERIAL (HCO3-)..................................................................

3.15 SATURAÇÃO DE OXIHEMOGLOBINA NO SANGUE ARTERIAL (SaO2).........

3.16 TEMPERATURA RETAL (TR) ...........................................................................

3.17 ÍNDICE BIESPECTRAL (BIS) ............................................................................

3.18 ALBUMINA .........................................................................................................

3.19 COLESTEROL ...................................................................................................

3.20 GLICOSE SÉRICA..............................................................................................

3.21 FOSFATASE ALCALINA (FA) ............................................................................

3.22 GAMA GLUTAMIL TRANSFERASE (GGT) .......................................................

3.23 ALANINA AMINOTRANSFERASE (ALT) ...........................................................

3.24 URÉIA ................................................................................................................

3.25 CREATININA ......................................................................................................

3.26 VALORES HEMATOLÓGICOS ..........................................................................

3.27 TEMPO PARA EXTUBAÇÃO (TE)......................................................................

3.28 TEMPO PARA DECÚBITO ESTERNAL (TE).....................................................

3.29 TEMPO PARA DEAMBULAÇÃO (TDEA)...........................................................

3.30 TEMPO PARA RECUPERAÇÃO TOTAL (TRT).................................................

3.31 EFEITOS ADVERSOS........................................................................................

4 DISCUSSÃO............................................................................................................

CONCLUSÕES ..........................................................................................................

43

43

43

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46

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68

68

70

90

REFERÊNCIAS ..........................................................................................................

APÊNDICES ..............................................................................................................

91

108

25

INTRODUÇÃO

A anestesiologia veterinária tem evoluido significativamente nas últimas

décadas, proporcionando maior segurança e bem estar ao paciente. Esse avanço

pode ser evidenciado pelo incremento da pesquisa e desenvolvimento de novas

formulações de anestésicos já existentes. Da mesma forma a capacitação dos

profissionais envolvidos também aumentou, entretanto ainda existe uma deficiência

de estudos sobre as particularidades fisiológicas e metabólicas dos fármacos em

cada espécie. Neste sentido, destacam-se os felinos, que apresentam resposta

diferenciada na biotransformação de diversos fármacos. Antunes (1999), afirma que

embora existam particularidades, estudos realizados em cães são erroneamente

extrapolados para felinos.

Diante deste quadro, até mesmo fármacos já consagrados e amplamente

utilizados em medicina veterinária são alvos de estudos para o aprimoramento de

sua formulação. Nesse sentido, o propofol destaca-se pelo grande número de

estudos existentes acerca de sua formulação atual e de novas formulações em

microemulsão e/ou nanoemulsão (TALSMA e LIE-A-HUEN 2000; EGAN et al., 2002;

CHEN et al., 2005; MOREY et al., 2006a, b; TIMOTHY 2006; CLEALE et al., 2009). O propofol, comercialmente disponível, apresenta-se em emulsão óleo e

água, utilizando óleo de soja, lecitina de ovo e glicerol como excipiente (SHORT e

BUFALARI, 1999; SANO et al., 2003). Esses ingredientes e a ausência de um

agente antimicrobiano predispõem a formulação à contaminação bacteriana (BAKER

e NAGUIB, 2005; BARBOSA, 2007; STRACHAN et al., 2008). Em virtude de sua

formulação, deve ser mantido em temperatura controlada (2 - 25 ºC), após seu uso,

o remanescente deve ser descartado após 6 horas (MASSONE e CORTOPASSI,

2010). Honarmand e Safavi (2008) e KAYA (2008), relataram a ocorrência de dor a

26

aplicação, causada pela formulação comercial atual, porém essa manifestação é

mais facilmente observada no homem. Somando-se a isso, Chen et al., (2005), afirmam que a formulação atual (emulsão óleo em água) é instável, o que pode

produzir um potencial risco ao paciente, pois o aumento da dimensão das partículas

pode causar embolia pulmonar.

Em virtude das características indesejáveis e possivelmente deletérias

apresentadas, novas formulações de propofol vêm sendo avaliadas. As

nanoemulsões, bem como microemulsões são alternativas às emulsões

comercialmente disponíveis. Nas nanoemulsões óleo em água, o propofol é

combinado com surfactantes biocompatíveis para formar uma emulsão

termodinamicamente estável, transparente, e sem a necessidade de excipientes

como o óleo de soja (PACHECO et al., 2008). Algumas das vantagens potenciais da

utilização desta formulação diferenciada incluem menor dor à injeção, uma maior

vida de prateleira devido à estabilidade termodinâmica, e uma reduzida propensão

ao crescimento bacteriano devido à ausência do óleo de soja como nutriente

(MOREY et al., 2006b). Além de todas estas vantagens, algumas formulações

diferenciadas de propofol buscam ainda reduzir a distribuição lipídica deste fármaco

(FECHNER et al., 2004), proporcionando ainda uma maior potência em doses das

emulsões em óleo/água frente as já existentes comercialmente (PACHECO et al.,

2008).

27

1 REVISÃO DE LITERATURA

A anestesia intravenosa total (AIT) é uma técnica que tem sido preconizada

na prática anestésica em pequenos animais (TRANQUILLI et al., 2007). O emprego

da AIT somente se popularizou nas últimas décadas, devido à ausência de fármacos

com perfis farmacocinéticos adequados, pois os agentes até então disponíveis,

apresentavam efeito cumulativo, causando recuperação anestésica prolongada

(CARARETO, 2004).

Acredita-se que essa modalidade anestésica produza efeitos cardiovasculares

menos pronunciados, quando comparados a anestesia inalatória (SELMI et al.,

2005). Nesse sentido, a AIT além de possuir como vantagem uma grande

estabilidade hemodinâmica e redução do estresse cirúrgico, em muitos casos produz

menor hepatotoxicidade, e principalmente a ausência de poluição do ambiente

cirúrgico (PIRES et al., 2000; HATSCHBACH et al., 2008). Por outro lado, a AIT

apresenta algumas limitações como dificuldade de mensuração das concentrações

plasmáticas, não podendo ser facilmente mensurada em tempo real, como durante a

anestesia inalatória (PIRES et al., 2000).

Para se obter uma anestesia estável, a escolha da técnica de administração

dos fármacos intravenosos é fundamental. A modalidade utilizando bolus

intermitentes é a menos indicada, uma vez que produz concentrações plasmáticas

instáveis e maior incidência de efeitos colaterais (CAMU et al., 2001; OTERO, 2005).

Diante disso, o método mais indicado e simples de manter o efeito desejado de um

fármaco com a AIT é através da infusão contínua com velocidade variada, a fim de

atingir uma concentração adequada do agente anestésico no organismo (COETZEE,

2005).

28

Um anestésico para ser usado por infusão contínua deve apresentar curto

tempo de ação e ausência de efeito cumulativo, como descrito para o propofol

(ANDRESS et al., 1995; PASCOE et al., 2006), devido ao seu grande volume de

distribuição e rápida eliminação (GLEN, 1980; MUIR e GADAWSKI, 2002). Diante

disso, o propofol é o agente de escolha para infusão contínua intravenosa, sendo

inclusive indicado para anestesia de gatos (BREARLEY et al., 1988; ANTUNES,

1999; SOUZA, 2000; AGUIAR, 2010). Por outro lado, Pascoe et al., 2006; Bester,

2009; Cleale et al., 2009 relatam que o uso do propofol sob infusão contínua em

gatos, implica em tempo de recuperação prolongado, desta forma o tempo de

infusão deve ser reduzido.

O propofol (2,6-diisopropilfenol) é um derivado alquil-fenólico, de baixa

solubilidade em água e sua apresentação atual, comercializada a 1%, consiste em

uma emulsão fina, contendo óleo de soja, fosfolipídios de ovo purificado e glicerol,

conferindo à solução um aspecto leitoso com pH entre 7 e 8,5 (SHAFER e STANKI,

1991; SHORT e BUFALARI, 1999; SANO et al., 2003). A presença de produtos

orgânicos na formulação em emulsão lipídica e a ausência de antimicrobianos torna

esta solução mais sujeita à contaminação (BAKER e NAGUIB, 2005; BARBOSA,

2007; STRACHAN et al., 2008). Essa formulação, deve ser mantida em temperatura

controlada (entre 2 e 25 ºC) e, após seu uso, o remanescente deve ser descartado,

uma vez que é um material sujeito a contaminações quando manipulado

inadequadamente (MASSONE e CORTOPASSI 2010).

O propofol produz indução, manutenção e recuperação tranquilas, mesmo

com a aplicação de doses subsequentes, além de bom relaxamento muscular

(MASSONE e CORTOPASSI, 2010). Segundo Cockshot et al. (1992) possui elevada

ligação às proteínas plasmáticas (96-98%), sendo que Concas et al. (1991),

atribuem a curta latência do propofol a imediata elevação de sua concentração no

SNC, induzindo depressão deste pelo aumento do efeito inibitório sobre receptores

do ácido gama-aminobutírico (GABA) e decréscimo do metabolismo cerebral. A

rápida redistribuição do fármaco para outros tecidos e órgãos proporciona um curto

período farmacológico e uma recuperação curta, normalmente sem episódios de

excitação (MORGAN; LEGGE, 1989; PADDLEFORD, 2001).

Sua metabolização é predominantemente hepática, por meio de conjugação,

embora a sua eliminação plasmática exceda o fluxo sangüíneo hepático sugerindo

que outros órgãos, como pulmões e rins façam parte do processo metabólico

29

(PADDLEFORD, 2001). Os pulmões são órgãos farmacologicamente ativos e afetam

a concentração sanguínea de fármacos administrados por via intravenosa e,

segundo Le Guellec (1995), pode reter e até atrasar a metabolização e distribuição

de muitos fármacos. Como o pulmão recebe todo o débito cardíaco, mesmo quando

uma pequena taxa de extração pulmonar está envolvida, seu valor ainda sim é

significativo. Matot et al. (1993), afirmam que após a retenção pulmonar, o fármaco

pode retornar para o sangue em uma taxa ainda não determinada ou ainda, uma

pequena parcela é metabolizada por células pulmonares. Essa extensa primeira

passagem de eliminação do propofol nos pulmões foi relatado em ovinos, felinos e

roedores (MATOT, 1993 e 1994; DUTTA e EBLING, 1998; KUIPERS et al., 1999).

No entanto o papel dos pulmões no metabolismo do propofol em seres humanos

ainda é controverso (DAWIDOWICZ et al., 2000; HE et al., 2000).

Ludbrook e Upton (1997) relataram que alterações do débito cardíaco

apresentam um profundo efeito na concentração de propofol no sangue arterial e

cérebro. De maneira semelhante Upton et al. (1999), afirmam que o débito cardíaco

é um fator determinante da concentração inicial de propofol após a administração

em um curto período de infusão.

Segundo Pascoe et al. (2006), o metabolismo dos gatos é diferenciado por apresentarem uma lenta biotransformação de combinações fenólicas, uma vez que estas sofrem biotransformação por glucuronização e esses animais parecem ser

relativamente deficientes em glucuroniltransferase hepática. Segundo Boothe

(1990), uma via alternativa para a metabolização do propofol é a sulfatação, via que

apesar de bem desenvolvida na espécie, não é muito eficiente, pois apresenta

saturação rápida. Devido a tais fatores, o propofol apresenta meia-vida de

eliminação reduzida no gato, quando comparado a outras espécies, como ratos,

coelhos e suínos (ADAM, et al. 1980). A biotransformação do propofol ocorre, em torno de 60% por glucuronidação

hepática (FAVETTA et al., 2002), através do citocromo P4502B6 em humanos

(COURT e GREENBLATT, 2000; ODA et al., 2001) e P4502B11 em cães (HAY

KRAUS et al., 2000), porém, a especificidade do respectivo citocromo ainda não foi

definida em gatos (HE et al., 2000). A enzima glucuronil transferase normalmente

responsável pela glucoronidação de compostos fenólicos simples, como o propofol,

é a UDP-glucuroniltransferase. O gene responsável pela produção desta enzima em

gatos tem sido classificado como um pseudogene, fazendo com que esse sistema

30

enzimático torne-se relativamente ineficiente para a metabolização do fármaco,

aumentando assim o tempo de recuperação nessa espécie (COURT e

GREENBLATT 2000). Nesse sentido, Adam et al. (1980), afirmam que a

recuperação da anestesia após a utilização do propofol é dependente da

redistribuição e metabolismo do fármaco. Corroborando com esses estudos,

Andress et al. (1995), relataram que gatos submetidos a anestesia com propofol em

dias consecutivos apresentam um aumento no período de recuperação.

De acordo com Sano et al. (2003), o propofol promove efeito depressor sobre

o centro respiratório do SNC, característico dos agentes hipnóticos. Selmi et al.

(2005), também relataram ocorrência de depressão respiratória com redução da

freqüência respiratória (f) além de redução nos valores de pressão arterial sistólica,

diastólica e média em gatas submetidas à infusão de propofol nas doses de 0,1 e

0,3 mg/kg/min, pré-medicadas com cetamina e midazolam. A depressão respiratória,

observada através de diminuição do volume corrente e f, durante procedimentos

anestésicos com propofol também foi citada por Murison (2001) e Cleale et al.

(2009).

Segundo Muir e Gadawski (2002), a infusão contínua de propofol em gatos,

resulta em decréscimo significativo da FC e pressão arterial (PA), possivelmente

pela inibição dose-dependente de mecanismos vasopressores medulares, com

conseqüente ação vasodilatadora. Além disso, Bufalari et al. (1997), relataram que o

propofol diminui a contratilidade do miocárdio e também a pré-carga, levando a uma

redução de volume sistólico. Em contrapartida, estudos demonstram que os efeitos

do propofol relacionados ao sistema cardiovascular são de pequena magnitude

quando utilizado em gatos saudáveis (ANDRESS et al., 1995; SHORT e BUFALARI,

1999; PEREIRA et al., 2004).

Em virtude dos fatores observados, que incluem potencial risco de

contaminação, falta de praticidade pela necessidade de controle da temperatura de

estocagem, necessidade de descarte do restante do produto e elevado desconforto

causado nos pacientes pela dor durante a injeção, novas formulações de propofol

vêm sendo pesquisadas. Nanoemulsões são alternativas às emulsões lipídicas

comercialmente disponíveis, pois algumas formulações diferenciadas de propofol

buscam reduzir a distribuição lipídica do fármaco (FECHNER et al., 2004), uma vez

que o uso prolongado das emulsões convencionais podem ocasionar um quadro de

sobrecarga lipídica (PACHECO et al., 2008). Nesse sentido, Morey et al. (2006b)

31

afirmam que as emulsões óleo em água são instáveis, o que pode gerar potencial

risco ao paciente, devido ao aumento da dimensão das partículas de gordura,

podendo levar a um quadro de embolia pulmonar. Por outro lado, as micro ou

nanoemulsões apresentam-se em uma solução mais homogênea e

termodinamicamente estável e pronta para uso, podendo ser armazenada por longo

período sem apresentar alteração em seu aspecto físico-químico, além de não

produzir subprodutos tóxicos e não servir como meio propício para contaminação

bacteriana (PACHECO et al. 2008).

Outro importante efeito adverso do propofol em emulsão lipídica (de agora em

diante denominado como propofol), observado mais facilmente em humanos, é a

produção de dor no local de aplicação, o que torna necessário a aplicação

concomitante de outro fármaco para minimizar ou abolir este efeito (KOO et al.,

2006; FUJII e ITAKURA, 2008; HONARMAND e SAFAVI, 2008; KAYA, 2008). Nas

formulações óleo em água, o propofol é combinado com surfactantes biocompatíveis

para formar uma emulsão termodinamicamente estável, transparente, e sem a

necessidade de excipientes como o óleo de soja. Algumas das vantagens potenciais

da utilização desta formulação diferenciada incluem menor dor à injeção, uma maior

vida de prateleira devido à estabilidade termodinâmica, e uma reduzida propensão

ao crescimento bacteriano devido à ausência do óleo de soja como nutriente

(MOREY et al., 2006a).

Sistemas microemulsionados (SME) foram originalmente descritos por Hoar e

Schulman em 1943, no entanto, o termo microemulsão só foi utilizado por Schulman,

no final da década de 50 (SCHULMAN et al., 1959). Este termo foi revisado muitas

vezes ao longo dos anos e a definição mais aceita atualmente, descreve as

microemulsões como dispersões coloidais de água e óleo, estabilizadas por um

tensoativo e por um co-tensoativo quando necessário, opticamente transparentes ou

semi-transparentes, termodinamicamente estáveis, que apresentam partículas de

tamanho menor que 1,0µm e, portanto, passíveis de serem esterilizadas por

filtração. Apesar da denominação “micro”, o sistema envolve gotículas com

tamanhos suficientemente pequenos para ser opticamente transparente. Por essa

razão, outras denominações, como “submicron emulsão” e “nanoemulsão” também

têm sido utilizadas para designar esse sistema (BENITA, 1998).

Segundo Cunha-Júnior et al. (2003), as microemulsões apresentam baixa

viscosidade, possuem grande capacidade para o transporte de fármacos,

32

demonstram comprovada propriedade promotora de absorção para os fármacos

veiculados e são facilmente obtidas, sem a necessidade de utilização de

equipamentos sofisticados e de componentes de custo proibitivo.

O estudo de novos sistemas de liberação de fármacos, particularmente as

microemulsões, tem sido muito relevante na área farmacêutica, pois proporcionam

alternativas terapêuticas farmacologicamente mais eficientes e com efeitos

colaterais reduzidos, a partir de fármacos já existentes, muitas vezes pouco

utilizados devido a sua potencial toxicidade (CERA, 2001; ZANETTI-RAMOS e

CRECZYNSKI-PASA, 2008). Além disso, esses sistemas melhoram a solubilização

de fármacos lipofílicos em água e os protegem contra hidrólise enzimática, além de

aumentar o potencial de absorção devido à presença de tensoativo (FORMARIZ et

al., 2005).

O grande número de pesquisas em busca de novas formulações de propofol

comprova a qualidade desse fármaco como agente anestésico. É evidente que sua

formulação afeta a farmacocinética e farmacodinâmica do produto final, o que pode

ser comprovado com as diferenças encontradas nos resultados das pesquisas com

as diferentes formulações, em diferentes espécies, ao longo dos anos. Desde sua

síntese em 1977, esse fármaco apresentou inúmeras formulações que vão desde a

composição inicial em cremophor, passando pelas composições utilizando EDTA,

Intralipid, bissulfito e mais recentemente, as diversas formulações em nanoemulsão

(VIERNSTEINS et al., 1993; BIELEN, et al., 1996; DOENICKE et al., 1997; SHAO et

al., 2000; WANTEN et al., 2000; EGAN et al., 2001; FECHNER et al., 2001; HAN et

al., 2001; RAN et al., 2001; CALVO et al., 2004; MOREY et al., 2006b; BESTER,

2009; CLEALE et al., 2009; CORRÊA, 2010).

O propofol em nanoemulsão utilizado no presente estudo é uma composição

farmacêutica anestésica, injetável, contendo propofol como agente ativo (Propovet®

(10mg/mL), lote piloto: 001/09, fab: maio/2009, Ourofino Saúde Animal Ltda.,

Cravinhos, SP, Brasil), na forma de nanoemulsão óleo/água pronta para uso e

altamente estável, cujas partículas hidrofóbicas dispersas apresentam tamanho

reduzido (1-50nm), com aspecto transparente e possuí viscosidade comparável a de

uma solução aquosa, utilizando um único surfactante selecionado do grupo

constituído por estearatos de polietilenoglicol. Pacheco et al. (2008), em estudos

para registro do fármaco em humanos, utilizaram modelo experimental com ratos e

relataram que o propofol apresenta pH de 5-8,5 e é altamente estável quanto às

33

dimensões de partículas, apresentando melhores propriedades físico-químicas, e

previne potenciais riscos de efeitos indesejáveis encontrados nas formulações de

propofol conhecidas.

Diante do exposto, o presente estudo baseou-se na perspectiva da utilização de uma nova formulação de propofol em nanoemulsão como componente básico da

indução anestésica e manutenção nos casos de anestesia intravenosa total, como

possível substituição à anestesia inalatória e à formulação de propofol atualmente

existente para uso em gatas. Até o presente momento, não foi realizado nenhum

estudo completo com esta nova formulação de propofol em nanoemulsão e,

portanto, ainda existem inúmeras lacunas e serem preenchidas em decorrência da

utilização da nova formulação de propofol em nanoemulsão em gatas.

Desta forma, objetivou-se avaliar e comparar os efeitos cardiorrespiratórios,

hemogasométricos, metabólicos e o índice biespectral, bem como os parâmetros

clínicos e possíveis efeitos colaterais decorrentes da utilização do propofol em

emulsão lipídica e nanoemulsão em gatas.

34

2 MATERIAL E MÉTODOS

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e de Bem Estar Animal -

CETEA da Universidade do Estado de Santa Catarina – UDESC, sob protocolo

número 1.39/09.

2.1 ANIMAIS

Foram utilizadas 12 gatas, sem raça definida (SRD), com idade entre 1 e 4

anos e peso médio de 2,6 ± 0,4kg. Os animais eram provenientes do Centro de

Controle de Zoonoses do município de Lages-SC e, após realização da etapa

experimental foram castrados e encaminhados a adoção. Os animais foram

classificados de acordo com a Sociedade Americana de Anestesiologia (ASA) como

pacientes ASA I, confirmado através da realização de exame clínico e exames

complementares (hemograma completo, função renal, além de indicativos de lesão e

função hepática). Todos os animais incluidos no estudo apresentavam os

parâmetros clínicos e laboratoriais dentro dos valores considerados normais para

espécie.

Os mesmos passaram por um período de adaptação de 30 dias para

ambientalização e padronização dos cuidados, permanecendo em gaiolas

individuais, recebendo ração comercial de boa qualidade, duas vezes ao dia e água

“ad libitum”. No dia de início de alojamento, os animais foram vacinados e

desverminados.

35

2.2 INSTRUMENTAÇÃO

Os animais foram submetidos a um período de jejum alimentar de 12 horas e

hídrico de seis horas previamente ao procedimento experimental. Foi realizada

tricotomia da região das veias cefálicas, da veia jugular, face medial do membro

pélvico direito (na região da artéria femoral), e da área da cabeça localizada entre a

região frontal e a zigomática para colocação dos eletrodos do Índice Biespectral

(BIS1).

Após a tricotomia, realizou-se punção venosa para colheita de sangue para

verificação dos valores basais (0h) de hemograma completo e exames de função

e/ou lesão hepática (glicose, colesterol, albumina, Gama Glutamil Transferase

(GGT), Fosfatase Alcalina (FA) e Alanina Aminotransferase (ALT); e função renal

(dosagem de uréia e creatinina); a coleta foi repetida em 6, 12, 24, 48 e 72 horas

após o término do procedimento experimental.

Neste momento, os animais foram posicionados em decúbito lateral direito,

sobre colchão térmico ativo, e induzidas a anestesia geral inalatória com

sevofluorano2 7V%, através da utilização de vaporizador calibrado3 e confirmado por

meio de analisador de gases4, administrado por meio de máscara conectada a um

sistema sem reinalação de gases, com fluxo de oxigênio 100% de 4L/min. Realizou-

se anestesia local infiltrativa com 0,5mL de lidocaína5 (2%) e 0,5mL de bupivacaína6

(0,5%), ambas sem vasoconstritor, na face interna do membro pélvico direito, assim

como na região da veia jugular esquerda. Decorridos cinco minutos realizou-se

dissecação e fixação de um cateter Intracath 18G7, na artéria femoral, para

mensuração da PAS, PAM e PAD, conectado a um transdutor8 de pressão do

monitor multiparamétrico9, posicionado na altura do átrio do animal. Este mesmo

acesso foi utilizado para obtenção de amostras de sangue para hemogasometria10.

De maneira similar realizou-se dissecação da veia jugular esquerda para inserção de

1 Aspect A-2000 Biespectral Index (BIS) Monitoring System, Natick, MA, USA. 2 Sevoforine®, Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda, Itapira, SP, Brasil. 3 Vaporizador Calibrado – Sevofluorano - Oxigel®, São Paulo, SP, Brasil. 4 Sistema de monitoração DX2010, Dixtal Brasil Indústria e Comércio Ltda., Manaus, AM, BR. 5 Xylestesin® 2%, Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda, Itapira, SP, Brasil. 6 Neocaína® 0,5%, Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda, Itapira, SP, Brasil. 7 Cateter Intravenoso Intracath (18G) – Tecnobio – São Paulo – SP – Brasil. 8 OHMEDA – DTX Plus Pressure Transducer System (Model DT 12) Singapura. 9 Monitor Multiparamétrico Instramed, InMax Vet, Porto Alegre – RS, Brasil. 10 Analisador de Gases Rapidlabor 348 – Bayer – São Paulo – SP – Brasil.

36

um cateter Intracath 18G, para mensuração da pressão venosa central (PVC) com

auxílio de um transdutor de pressão conectado ao monitor multiparamétrico.

Realizou-se ainda a colocação de um cateter Abocath 22G11 na veia cefálica direita

para a administração de fluidoterapia com solução fisiológica 0,9% na taxa de 5

mL/kg/h; bem como na veia cefálica esquerda para fixação de adaptador PRN12

devidamente heparinizado para posterior infusão dos fármacos utilizados neste

estudo. No momento de canulação da veia cefálica, realizou-se administração de ampicilina sódica13, na dose de 20 mg/kg, via intravenosa, como antibiótico

profilaxia. Passado o período de instrumentação dos animais, cessou-se a anestesia

inalatória e aguardou-se um período mínimo de 30 minutos para a recuperação total

dos pacientes.

2.3 DELINEAMENTO EXPERIMENTAL

Neste momento os animais foram alocados, aleatoriamente, em dois grupos:

grupo nanoemulsão (GNA, n=6), os quais receberam propofol em nanoemulsão; e

grupo emulsão (GEM, n=6), os quais receberam propofol comercialmente disponível,

ambos em dose suficiente para perda dos reflexos, laringotraqueais, tônus

mandibular, permitindo assim a intubação com sonda tipo Murphy com diâmetro e

comprimento, compatíveis ao tamanho do animal. A sonda foi conectada a um

sistema sem reinalação de gases, com fluxo de oxigênio 100% de 4L/min. Ato

contínuo, deu-se início a manutenção anestésica com a mesma formulação de

propofol utilizada na indução, através de bomba de infusão de seringa14, na taxa de

0,3mg/kg/min., durante 90 minutos.

A mensuração dos parâmetros foi realizada em T-10 (basal), aferida 30 minutos após o término da anestesia inalatória (T0); imediatamente após indução

anestésica e início da manutenção; e em T15, T30, T45; T60; T75; e T90,

correspondentes a 15, 30, 45, 60, 75 e 90 minutos após o início da infusão,

respectivamente (Figura 01). As variáveis de hemogasometria arterial foram

coletadas apenas em: T-10 e T0, T15, T30, T60 e T90. Tais amostras (0,5mL) foram 11 BD Angiocath – Becton, dickinson, ind. Cirúrgica LTDA –MG, Brasil. 12 Adaptador PRN – BD Interlink – becton Dickinson ind. Cirúrgica LTDA – MG, Brasil. 13 Ampicilina Sódica - Bristol Myers Squibb S.A. – São Paulo – SP – Brasil. 14 Bomba de infusão de seringa LIGNEA SEP-10S Plus, Biosensor, São Paulo, SP, Brasil.

37

coletadas com auxílio de seringa de 1mL, devidamente heparinizada, sendo que

imediatamente após, as amostras foram vedadas e acondicionadas em gelo à

temperatura de 0 a 4ºC até a realização dos exames, respeitando-se o limite máximo

de 2 horas para realização das análises.

IA TAI T-10* T0* T15* T30* T45 T60* T75 T90*

Legenda: IA: indução da anestesia inalatória; INS: instrumentação do animal; TAI: término da anestesia inalatória; TR: Tempo de recuperação da anestesia inalatória (30 min.); TI: término da infusão contínua; *: momentos de realização de hemogasometria arterial. Figura 01 – Representação esquemática dos momentos de avaliação de uma nova

formulação de propofol em nanoemulsão em gatas.

2.4 MENSURAÇÃO DOS PARÂMETROS

2.4.1 Frequência Cardíaca (FC)

A mensuração da freqüência cardíaca (batimentos/minuto) foi realizada

através do traçado do eletrocardiograma, obtido através de leitura direta no monitor

multiparamétrico InMax Vet, com ajuste de leitura na Derivação DII.

2.4.2 Pressões Arterial Sistólica (PAS), Média (PAM) e Diastólica (PAD)

A mensuração direta das pressões foi realizada através de um cateter,

Intracath 18G, seccionado em tamanho compatível ao do animal e introduzido na

artéria femoral direita e, conectado a um transdutor de pressão ligado ao monitor

multiparamétrico InMax Vet. Previamente a cada avaliação, era realizado um flush

com solução heparinizada (5UI/mL) para lavagem do canal de pressão, em seguida

T-10: basal; T0: início da infusão; T15, T30, T45, T60, T75, T90, correspondentes a 15, 30, 45, 60, 75 e 90 minutos após o início da infusão de propofol na respectiva formulação.

INS TR

TI

38

zerava-se o transdutor no monitor multiparamétrico. A leitura procedeu através da

visualização direta no monitor multiparamétrico, com escala em mm/Hg.

2.4.3 Pressão Venosa Central (PVC)

Para determinação da PVC, o cateter Abocath 18 G, seccionado em tamanho

compatível ao animal foi inserido na veia jugular direita e conectado a um sensor de

pressão e ao monitor multiparamétrico InMax Vet. Previamente a cada avaliação,

era realizado um flush com solução heparinizada (5UI/mL) para lavagem do canal de

pressão, em seguida zerava-se o transdutor no monitor multiparamétrico. A leitura

procedeu através da visualização direta no monitor multiparamétrico, com escala em

mm/Hg.

2.4.4 Frequência Respiratória (f)

A mensuração da f (movimentos/minuto) foi realizada através de leitura direta

no monitor multiparamétrico Dixtal-DX2010, através de um sensor conectado entre a

sonda endotraqueal e o circuito anestésico.

2.4.5 Pressão Parcial de Dióxido de Carbono ao Final da Expiração (ETCO2)

Os valores de ETCO2 (mm/Hg), foram obtidos através de leitura direta no

monitor multiparamétrico Dixtal-DX2010, através de um sensor conectado entre a

sonda endotraqueal e o circuito anestésico. A escala utilizada foi em mm/Hg.

2.4.6 Temperatura Retal (TR)

A temperatura retal (o.C) foi obtida através de sensor de temperatura

posicionado no ânus do animal e conectado ao monitor multiparamétrico.

2.4.7 Temperatura da Sala (TS)

A temperatura da sala (graus Celsius - o.C) foi padronizada em 24oC e obtida

à partir de um sensor posicionado livremente a uma altura de 1,5 metros do chão e

conectado ao monitor multiparamétrico Dixtal-DX2010.

39

2.4.8 Índice Biespectral (BIS)

Após realização da tricotomia no animal, procedeu-se a limpeza da região

com álcool etílico e éter para retirada de qualquer resquício de oleosidade da pele

do paciente.

O posicionamento do sensor pediátrico15 do monitor de BIS foi adaptado da

metodologia utilizada por Guerrero e Nunes (2003) em cães, que consiste no

posicionamento do eletrodo primário rostralmente ao trago da orelha esquerda, em

um ponto localizado entre o trago da orelha e o osso temporal; o eletrodo secundário

foi fixado centralmente na região frontal, numa linha imaginária que divide o osso

frontal; o eletrodo terciário foi posicionado rostralmente ao trago da orelha direita, em

um ponto localizado entre o trago da orelha direita e o osso temporal, na distância

média compreendida entre os eletrodos anteriores.

Após o posicionamento dos eletrodos, o sensor foi conectado ao cabo de

interface com o paciente para verificação da validade dos sensores, seu

posicionamento, bem como qualidade da adesão ao paciente.

A aferição dos valores é fornecida através da leitura direta de valores

numéricos no monitor, valores estes referentes ao índice biespectral (BIS);

eletromiografia (EMG), para verificação de registros de atividade muscular; e ainda

do índice da qualidade de sinal (SQI). Cabe salientar que os valores de BIS só eram

registrados quando os valores de EMG encontravam-se abaixo de 50 e os do SQI

acima de 50.

15 Sensor pediátrico BIS XP, Aspect Medical, Natick, MA, USA

40

Figura 02 - Posicionamento dos eletrodos do sensor

Pediátrico XP para obtenção do índice biespectral (BIS) em gatas.

2.4.9 Hemogasometria Arterial

Para a mensuração dos parâmetros de hemogasometria arterial, foi realizada

coleta de sangue pelo cateter inserido na artéria femoral.

Nos momentos pré-estabelecidos, foi retirado uma fração de descarte de

aproximadamente, 3 ml, e em seguida, com uma seringa de 1mL, previamente

heparinizada com heparina sódica16, retirava-se 0,5 mL de sangue de forma

anaeróbica e então se reinfundia os 3 mL de sangue previamente retirado. Após a

coleta, as amostras sanguíneas eram estocadas de acordo com a técnica descrita

por Dibartola (2007) e, posteriormente, analisadas em aparelho analisador de gases

Rapid Labor 348. Avaliou-se pressão parcial de oxigênio (PaO2) em mmHg, pressão

parcial de dióxido de carbono (PaCO2) em mmHg, potencial de hidrogênio (pH),

bicarbonato de sódio (HCO3-) em mEq/L, déficit de base (DB) em mmol/L, e

saturação de oxigênio na hemoglobina (SaO2). Todas as amostras foram ajustadas

para os valores de temperatura retal condizente com o momento avaliado.

16 Heparin (Heparina Sódica 5000 UI/mL) - Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda Itapira, SP – Brasil.

41

2.4.10 Parâmetros Hematológicos

Foram coletados amostras de 0,5 a 1mL sangue da veia jugular, para análise

dos parâmetros hematológicos. As amostras foram colhidas no dia do tratamento (0)

e 6, 12, 24, 48 e 72 horas após o fim da infusão contínua de propofol. O conteúdo foi

acondicionado em tubos com EDTA e encaminhado para análise no laboratório de

patologia clínica do Hospital Veterinário Lauro Ribas Zimmerman, no Centro de

Ciências Agroveterinárias – CAV/UDESC.

Os parâmetros analisados foram: contagem total de eritrócitos (x106/µL),

volume globular (VG, %), proteínas plasmáticas totais (PPT, g/dL), contagem total de

leucócitos (x103/µL), valores absolutos de neutrófilos segmentados (/µL), linfócitos

(/µL), monócitos (/µL), eosinófilos (/µL), basófilos (/µL) e bastonetes (/µL).

2.4.11 Bioquímica Sérica

Para análise dos parâmetros bioquímicos, realizou-se a coleta de 2mL de

sangue da veia jugular, nos mesmos momentos e seringa, em que as amostras para

hemograma foram colhidas.

O sangue colhido foi armazenado em um tubo sem EDTA, o qual foi

centrifugado a 3.000 rotações por minuto por um período de 10 minutos e o

sobrenadante foi então colhido com o auxílio de pipeta, congelado e armazenado

para posterior análise laboratorial pelo método de Bioquímica automatizada no

aparelho Beckman CX4.

Os parâmetros bioquímicos analisados foram: fosfatase alcalina (FA – U/L),

gama glutamil transferase (GGT – U/L), alanina aminotransferase (ALT – U/l),

albumina (g/dL), colesterol (mg/dL), glicose (mg/dL), uréia (mg/dL) e creatinina

(mg/dL).

2.5 AVALIAÇÃO CLÍNICA DO PERÍODO PRÉ E PÓS ANESTÉSICO

2.5.1 Qualidade de indução

Foram avaliadas as características individuais da indução anestésica dos

animais, incluindo a observação de ocorrência de efeitos adversos, presença de

sinais de excitação ou dor no momento da administração do fármaco.

42

2.5.2 Tempo para Extubação (TE)

Foi considerado o tempo (em minutos) transcorrido desde o final da infusão do fármaco, até a manifestação de reflexo de deglutição por parte dos animais.

2.5.3 Tempo para Decúbito esternal (TDE)

Foi considerado o tempo (em minutos) compreendido desde o final da infusão

de propofol, até o momento no qual o animal se manteve em decúbito esternal, sem

retornar ao decúbito lateral.

2.5.4 Tempo para deambulação (TDEA)

Como tempo de deambulação (em minutos), definiu-se o momento

compreendido imediatamente após o final da infusão, até o animal conseguir se

levantar, ainda com dificuldade de se manter em estação e com presença de

incordenação motora ao caminhar.

2.5.5 Tempo para Recuperação Total (TRT)

Foi considerado como tempo de recuperação total o momento a partir do final

da infusão de propofol até o animal conseguir caminhar sem sinais de ataxia, com

capacidade de responder a estímulos externos e se manter com facilidade em

estação.

2.6 ANÁLISE ESTATÍSTICA

A análise estatística foi realizada com auxílio do programa computacional,

Sigma Stat for Windows 3.5, 2005. Os dados entre tempos dentro de cada grupo

foram submetidos à Análise de Variância de uma via com Repetições Múltiplas

(ANOVA-RM), seguidas da comparação pelo Teste de Student Newman Keuls. Para

determinação das diferenças estatísticas entre grupos, foram submetidos ao Teste t-

Student. As diferenças foram consideradas estatisticamente significativas quando

p≤0,05.

43

3 RESULTADOS

3.1 DOSE DE INDUÇÃO

Não foi observada diferença significativa entre os grupos. A dose utilizada para indução anestésica para o GNA foi de 9,5±1,3 mg/kg, enquanto que no GEM foi

de 10±1,0 mg/kg.

3.2 QUALIDADE DE INDUÇÃO

Tanto no GEM quanto no GNA, os animais apresentaram indução anestésica rápida e suave, sem apresentar qualquer sinal de excitação.

3.3 FREQUÊNCIA CARDÍACA (FC)

No Grupo emulsão (GEM) houve redução nos valores médios de FC em todos

os momentos quando comparados ao basal (T-10). Não foram observadas

diferenças entre grupos para esta variável (Tabela 01, Figura 03).

3.4 PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA (PAS)

Houve redução nos valores médios da PAS desde o início da infusão (T0) até

o término da infusão (T90) no GEM. Os valores de PAS no GNA apresentaram-se

significativamente maiores em relação ao GEM desde T0 até T90 (Tabela 02, Figura

04).

44

Tabela 01 Valores médios e desvios padrão da FC (batimentos/min) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

Grupos T-10 T0 T15 T30 T45 T60 T75 T90

GNA 208,3 ±25,4

181,0 ±33,6

185,6 ±23,9

179,5 ±24,8

189,3 ±29,9

181,8 ±19,3

183,0 ±14,3

177,8 ±14,8

GEM 221,6

±22,7 167,5A ±25,9

164,0A ±23,8

157,6A ±21,2

161,6A ± 24,5

168,3A ± 26,3

169,6A ±18,7

179,0A ±8,6

Letra A na linha indica valor diferente de T-10, Teste de Teste de Student Newman Keuls (p≤0,05).

Momentos

T-10 T0 T15 T30 T45 T60 T75 T90

FC (b

atim

ento

s/m

in)

0

100

120

140

160

180

200

220

240

260

GNAGEM

# #

### # #

Figura 03 Variações da FC (batimentos/min) durante a administração de

propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão. # Difere de T-10, Teste de SNK (p≤0,05).

45

Tabela 02 Valores médios e desvios padrão da PAS (mmHg) em gatas submetidas a anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

Grupos T-10 T0 T15 T30 T45 T60 T75 T90 GNA 146,6

±6,8 152,6a ±16,5

138,2a ±29,8

158,1a ±28,9

159,3a ±21,1

162,6a ±19,7

155,8a ±15,0

152,1a ±19,6

GEM

132,0 ±20,0

103,6Ab ±28,3

97,5Ab ±32,8

96,0Ab ±28,6

95,3Ab ±26,7

99,1Ab ±26,2

109,4Ab ±30,4

108,8Ab ±29,0

Letra A na linha indica valor diferente de T-10, Teste de Student Newman Keuls (p≤0,05). Letra minúscula diferente entre as linhas de uma mesma coluna indica valor diferente entre grupos, Teste t (p≤0,05).

Momentos

T-10 T0 T15 T30 T45 T60 T75 T90

PA

S (m

mH

g)

0

60

80

100

120

140

160

180

200

GNAGEM

*

### # #

##

*

*

* * * *

Figura 04 Variações da PAS (mmHg) durante a administração de propofol

em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão. # Difere de T-10, Teste de SNK (p≤0,05). * Difere entre grupos, Teste t.

46

3.5 PRESSÃO ARTERIAL MÉDIA (PAM)

Houve redução nos valores médios da PAM desde T0 até T90 no GEM. Os

valores de PAM no GNA apresentaram-se significativamente maiores em relação ao

GEM de T0 até T90 (Tabela 03, Figura 05).

3.6 PRESSÃO ARTERIAL DIASTÓLICA (PAD)

Houve redução nos valores médios da PAD desde T0 até T90 no GEM. Os

valores de PAD no GNA apresentaram-se significativamente maiores em relação ao

GEM desde T0 até T90 (Tabela 04, Figura 06).

3.7 PRESSÃO VENOSA CENTRAL (PVC)

No GEM, os valores médios da PVC foram significativamente menores

apenas em T60 e T90 quando comparados ao basal. Não houve diferença

significativa entre os grupos para os valores médios de PVC (Tabela 05, Figura 07).

3.8 FREQUÊNCIA RESPIRATÓRIA (f)

No GEM os valores da f foram significativamente menores de T0 até o término

da infusão (T90), em relação aos valores basais. Entre grupos, observou-se que a f

foi menor desde T30 até T75 no GEM em relação ao GNA (Tabela 06, Figura 08).

3.9 PRESSÃO PARCIAL DE OXIGÊNIO NO SANGUE ARTERIAL (PaO2)

A PaO2 foi significativamente maior desde T0 até T90 quando comparado ao

T-10, em ambos os grupos, não havendo diferença significativa entre grupos, dentro

de cada momento (Tabela 07, Figura 09)

3.10 PRESSÃO PARCIAL DE CO2 NO SANGUE ARTERIAL (PaCO2)

Os valores da PaCO2 foram significativamente maiores desde T0 até T90 em

ambos os grupos em relação aos valores basais. Entre grupos, em cada momento,

foram observados maiores valores de PaCO2 no GEM, desde T15 até T90, em

relação ao GNA (Tabela 08, Figura 10).

47

Tabela 03 Valores médios e desvios padrão da PAM (mmHg) em gatas submetidas a anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).


±6,7 145,2a ±14,8

133,0a ±28,3

148,5a ±24,0

150,8a ±18,7

151,0a ±14,0

146,5a ±13,7

140,6a ±18,0

GEM 126,6

±19,9 101,3Ab

±29,1 92,3Ab ±33,5

89,5Ab ±29,5

89,8Ab ±27,5

93,5Ab ±24,3

102,8Ab ±28,5

101,6Ab ±27,8

Letra A na linha indica valor diferente de T-10, Teste de Teste de Student Newman Keuls (p≤0,05). Letra minúscula diferente entre as linhas de uma mesma coluna indica valor diferente entre grupos, Teste t (p≤0,05).

Momentos

T-10 T0 T15 T30 T45 T60 T75 T90

PAM

(mm

Hg)

0

60

80

100

120

140

160

180

GNAGEM

*

## # #

## #

** * * * *

Figura 05 Variações da PAM (mmHg) durante a administração de

propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão. # Difere de T-10, Teste de SNK (p≤0,05). * Difere entre grupos, Teste t.

48

Tabela 04 Valores médios e desvios padrão da PAD (mmHg) em gatas submetidas a anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).


±7,2 136,4a ±11,9

129,0a ±27,5

139,8a ±22,6

143,0a ±20,4

140,3a ±13,6

137,3a ±17

128,1a ±19,6

GEM 122,6

±20,6 97,5Ab ±29,9

87,5Ab ±33,2

83,8Ab ±29,3

82,6Ab ±27,5

87,1Ab ±23,2

94,4Ab ±26,4

94,6Ab ±25,7


Momentos

T-10 T0 T15 T30 T45 T60 T75 T90

PAD

(mm

Hg)

0

60

80

100

120

140

160

GNAGEM

#

**

# # #

# #

#

** * * *

Figura 06 Variações da PAD (mmHg) durante a administração de


49

Tabela 05

Valores médios e desvios padrão da PVC (mmHg) em gatas submetidas a anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).


±2,4 -1,0 ±1,0

-1,3 ±1,2

-1,5 ±1,6

-1,6 ±1,6

-1,8 ±1,1

-1,5 ±1,5

-1,5 ±1,0

GEM 0,4

±0,8 0,2

±1,7 -0,6 ±1,9

-0,8 ±2,0

-1,8 ±1,9

-2,0A ±1,7

-1,8 ±2,0

-2,2A ±1,6

Letra A na linha indica valor diferente de T-10, Teste de Student Newman Keuls (p≤0,05).

Momentos

T-10 T0 T15 T30 T45 T60 T75 T90

PVC

(mm

Hg)

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

GNAGEM

# #

Figura 07 Variações da PVC (mmHg) durante a administração de

propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão. # Difere de T-10, Teste de SNK (p≤0,05).

50

Tabela 06 Valores médios e desvios padrão da f (movimentos/min) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

Grupos T-10 T0 T15 T30 T45 T60 T75 T90

GNA 39,2 ±19,5

33,6 ±8,0

31,6 ±9,2

30,1a ±8,5

29,3a ±6,6

28,3a ±5,1

27,8a ±5,0

25,3A ±5,3

GEM 37,4

±6,0 24,3A ±9,3

21,8A ±9,4

18,3Ab ±7,3

16,0Ab ±7,1

16,1Ab ±7,4

16,6Ab ±6,7

18,0A ±7,2


Momentos

T-10 T0 T15 T30 T45 T60 T75 T90

f (m

ovim

ento

s/m

in)

0

10

20

30

40

50

60

70

GNAGEM

#

#####

#

****#

Figura 08 Variações da f (movimentos/min) durante a administração de


51

Tabela 07 Valores médios e desvios padrão da PaO2 (mmHg) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

Grupos T-10 T0 T15 T30 T60 T90 GNA 106,9

±4,8 313,1A ±56,9

304,5A ±65,3

321,1A ±56,4

325,3A ±66,6

350,2A ±45,4

GEM 98,7

±6,2 351,6A ±26,3

331,4A ±26,4

341,7A ±47,5

345,9A ±26,3

353,5A ±33,0

Letra A na linha indica valor diferente de T-10, de Teste de Student Newman Keuls (p≤0,05).

MomentosT-10 T0 T15 T30 T60 T90

PaO

2 (m

mH

g)

0

100

150

200

250

300

350

400

GNAGEM

####

#

###

##

Figura 09 Variações da PaO2 (mmHg) durante a administração de propofol

em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão. # Difere de T-10, Teste de SNK (p≤0,05).

52

Tabela 08 Valores médios e desvios padrão da PaCO2 (mmHg) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

Grupos T-10 T0 T15 T30 T60 T90 GNA 26,3

±2,5 38,0A ±5,9

35,9Aa ±5,8

33,7Aa ±5,4

33,9Aa ±5,5

35,0Aa ±5,2

GEM 27,3

±2,1 41,8A ±6,9

45,6Ab ±8,7

48,1Ab ±10,9

50,9Ab ±11,4

46,5Ab ±8,7


Momentos

T-10 T0 T15 T30 T60 T90

PaC

O2 (

mm

Hg)

0

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

GNAGEM

####

#

#

##

##

***

*

Figura 10 Variações da PaCO2 (mmHg) durante a administração de


53

3.11 PRESSÃO PARCIAL DE DIÓXIDO DE CARBONO AO FINAL DA EXPIRAÇÃO

(ETCO2)

Para os valores de ETCO2, não foram observadas diferenças significativas

entre os tempos de cada grupo, bem como entre grupos dentro de um mesmo tempo

(Tabela 09, Figura 11).

3.12 POTENCIAL DE HIDROGÊNIO (pH)

Os valores do pH foram menores em todos os momentos do GEM quando

comparados ao basal. No GNA a redução mostrou-se presente após o início da

infusão (T0) e em 15 (T15) e 90 (T90) minutos após o início da infusão. Entre

grupos, os valores de pH do GEM foram menores quando comparados ao GNA

desde T15 até T90 (Tabela 10, Figura 12).

3.13 DÉFICIT BASE (DB)

Os animais do GNA apresentaram menor DB desde T15 até T90, quando

comparados a T-10. Na análise entre grupos, o GEM apresentou maior DB em T30 e

T90 em relação ao GNA (Tabela 11, Figura13).

3.14 BICARBONATO ARTERIAL (HCO3-)

Os valores médios do bicarbonato arterial foram maiores no GEM desde o

início da infusão até o término desta, quando comparados ao basal. No GNA, os

valores de HCO3- foram maiores de T15 até T90. Não foram observadas diferenças

significativas entre os grupos para esta variável (Tabela 12, Figura14).

3.15 SATURAÇÃO DA OXIHEMOGLOBINA NO SANGUE ARTERIAL (SaO2)

Houve um aumento significativo nos valores da SaO2 em todos os momentos

do GEM e à partir de T15 no GNA, quando comparados ao basal (T-10). Não foi

observada diferença significativa em nenhum dos momentos na análise entre grupos

(Tabela 13, Figura 15).

54

Tabela 09 Valores médios e desvios padrão da ETCO2 (mmHg) em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

Grupos T0 T15 T30 T45 T60 T75 T90 GNA 29,5

±3,0 24,6 ±3,9

24,0 ±5,6

24,5 ±5,0

25,5 ±4,2

24,8 ±5,4

26,3 ±5,0

GEM 26,6

±5,6 33,5 ±10,4

29,8 ±8,2

30,8 ±8,8

33,8 ±8,7

33,1 ±9,3

34,1 ±9,4

MomentosT0 T15 T30 T45 T60 T75 T90

ETC

O2 (

mm

Hg)

0

15

20

25

30

35

40

45

50

GNAGEM

Figura 11 Variações da ETCO2 (mmHg) durante a administração de

propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão.

55

Tabela 10 Valores médios e desvios padrão do pH arterial em gatas submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emulsão lipídica (GEM, n=6).

Grupos T-10 T0 T15 T30 T60 T90

GNA 7,38 ±0,06

7,28A ±0,05

7,33Aa ±0,04

7,35a ±0,03

7,34a ±0,02

7,33Aa ±0,01

GEM 7,36

±0,03 7,25A ±0,06

7,24Ab ±0,06

7,22Ab ±0,06

7,23Ab ±0,07

7,23Ab ±0,05


Momentos

T-10 T0 T15 T30 T60 T90

Pot

enci

al d

e H

idro

gêni

o (p

H)

0,0

7,1

7,2

7,3

7,4

7,5

GNAGEM

#

#####

*

#

#* * *

Figura 12 Variações do pH arterial durante a administração de propofol

em nanoemulsão (GNA, n=6) ou emulsão lipídica (GEM, n=6), em gatas. Estão representadas as médias e os desvios padrão. # Difere de T-10, Teste de SNK (p≤0,05). * Difere entre grupos, Teste t.

56

Tabela 11 Valores médios e desvios padrão do Déficit Base (mEq/L) em gatas

submetidas à anestesia com infusão contínua de propofol em nanoemulsão (GNA, n=6) e emuls

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