neuromodulaÇÃo para o tratamento das artralgias decorrentes da … · 2019-02-15 · de dor aguda...
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
FACULDADE DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DO TRAIRÍ
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA REABILITAÇÃO
EDSON MENESES DA SILVA FILHO
NEUROMODULAÇÃO PARA O TRATAMENTO DAS ARTRALGIAS
DECORRENTES DA CHIKUNGUNYA
SANTA CRUZ
2017
EDSON MENESES DA SILVA FILHO
NEUROMODULAÇÃO PARA O TRATAMENTO DAS ARTRALGIAS
DECORRENTES DA CHIKUNGUNYA
Dissertação apresentada ao
Programa de Pós- Graduação em
Ciências da Reabilitação da
Faculdade de Ciências da Saúde do
Trairí da Universidade Federal do
Rio Grande do Norte, como requisito
parcial para a obtenção do título de
Mestre em Ciências da Reabilitação.
Área de concentração:
Ciências da Reabilitação.
Orientador: Ênio Walker Azevedo
Cacho
Co-orientador: Rodrigo Pegado de
A. Freitas
SANTA CRUZ
2017
EDSON MENESES DA SILVA FILHO
NEUROMODULAÇÃO PARA O TRATAMENTO DAS ARTRALGIAS
DECORRENTES DA CHIKUNGUNYA
Dissertação apresentada ao
Programa de Pós- Graduação em
Ciências da Reabilitação da
Faculdade de Ciências da Saúde do
Trairi da Universidade Federal do
Rio Grande do Norte, como
requisito parcial para a obtenção do
título de Mestre em Ciências da
Reabilitação.
Área de concentração: Ciências da
Reabilitação.
BANCA EXAMINADORA
Presidente da banca (orientador): Prof. Dr. Ênio Walker Azevedo Cacho
Instituição: Universidade Federal do Rio Grande
do Norte
Prof. Dr. Hindiael Aeraf Belchior Examinador interno - Instituição: Universidade
Federal do Rio Grande do Norte
Prof. Dr. Edgard Morya Examinador externo - Instituição: Instituto
Internacional de Neurociência de Natal
Resumo: O vírus da Chikungunya (CHIK) é uma epidemia no Brasil com 170.000
casos no primeiro semestre de 2016. Mais de 60% dos pacientes apresentam reação
e remissão de artralgia crônica com dor debilitante que dura anos. Não existem
agentes terapêuticos específicos para tratar e reabilitar pessoas infectadas com
CHIK. Dor persistente pode levar à incapacitação exigindo tratamento
farmacológico de longo prazo. Os avanços nos tratamentos não farmacológicos são
necessários para promover o alívio da dor sem efeitos colaterais e restaurar a
funcionalidade. Aqui, nós demonstramos que a Estimulação Transcraniana com
Corrente Contínua (ETCC) sobre o córtex motor primário reduz significativamente
a dor na fase crônica da CHIK. Nossos achados sugerem que a ETCC pode ser uma
terapia eficaz, barata e implantável em áreas que não possuem recursos e que
apresentam um grande número de pacientes com dor crônica persistente gerada pela
CHIK.
Abstract: The Chikungunya (CHIK) virus is epidemic in Brazil, with 170,000
cases in the first half of 2016. More than 60% of patients present relapsing and
remitting chronic arthralgia with debilitating pain lasting years. There are no
specific therapeutic agents to treat and rehabilitee infected persons with CHIK.
Persistent pain can lead to incapacitation, requiring long-term pharmacological
treatment. Advances in non-pharmacological treatments are necessary to promote
pain relief without side effects and to restore functionality. Here, we demonstrate
that the transcranial direct current stimulation (tDCS) across the primary motor
cortex significantly reduces pain in the chronic phase of CHIK. Our findings
suggest tDCS could be an effective, inexpensive and deployable therapy to areas
lacking resources with a great number of patients with chronic CHIK persistent
pain.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Modelo computacional de alta resolução e efeitos sobre a dor……………15
Figura 2 – Média das mudanças na Escala Visual Analógica (EVA) avaliados antes do
tratamento (baseline), nos dias 1 e 5 (durante o tratamento) e follow-up......................16
Figura 3 – Análise intragrupo do inventário breve de dor…………………………….17
Figura 4 - Flowchart do protocolo do estudo…......…………………….......................19
LISTA DE TABELAS
Tabela S1 – Dados sociodemográfico e características da dor.………………………..…24
Tabela S2 – Análise intragrupo do inventário breve de dor no baseline, dia1, dia 5 e follow-
up………….........................................................................................................................25
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ETCC
CHIK
EVA
IBD
Estimulação Transcraniana com corrente Contínua
Chikungunya
Escala Visual Analógica
Inventário Breve de Dor
M1 Córtex Motor Primário
PLCPF Parte Lateral do Córtex Pré-Frontal
MEEM Mini-Exame do Estado Mental
SUMÁRIO
TEXTO PRINCIPAL.................................................................................................10
OBJETIVO..................................................................................................................11
RESULTADOS............................................................................................................11
DISCUSSÃO................................................................................................................11
REFERÊNCIAS E NOTAS….....………………………………………….……… .13
MATERIAIS SUPLEMENTARES .…………………………………………..…...17
REFERÊNCIAS…....…....…………………………………………………………...26
Texto principal: O vírus da febre Chikungunya (CHIK) foi primeiramente isolado em 1953
durante uma epidemia na Tanzânia (1). A transmissão da CHIK pode ocorrer através da picada
de mosquitos infectados, Aedes aegypti ou Aedes albopictu, da mãe para o feto no período
intrauterino perinatal, por transfusão sanguínea e por relações sexuais (2). Principalmente
transmitido em áreas urbanas, a CHIK tem se tornado um grande problema de saúde pública
em muitos países, incluindo o Nordeste Brasileiro (3,4). O surto de CHIK na América Latina
foi especialmente severo no Brasil com 170,000 casos na primeira metade do ano de 2016,
correspondendo a 94% dos casos confirmados de CHIK nas Américas (5).
A maioria das pessoas infectadas pelo vírus da CHIK desenvolve sintomas
reumatológicos persistentes e incapacidades geral, como dor articular, febre, astenia dor de
cabeça, dor retro-orbital, fotosensibilidade, dor muscular, dor lombar e tenossinovites (4).
Embora a recuperação completa desses sintomas ocorram em alguns casos dentro de 4 semanas,
há indivíduos que evoluem para dor crônica incapacitante por até 6 anos (6,7). Na tentativa de
reduzir os sintomas físicos causados pelo vírus da febre CHIK, muitos medicamentos têm sido
testados, como cloroquina e meloxicam, os quais apresentam eficácia limitada (8). O processo
de dor aguda ou crônica gerado pelo vírus da febre CHIK parece estar associado com a
expressão de metabólitos específicos no corpo humano que influenciam na severidade da dor
após a infecção (9,10). O atual desafio para a reabilitação é fornecer um tratamento ótimo para
os distúrbios reumáticos gerados pela CHIK e efetivamente interromper o curso de
desenvolvimento dos sintomas produzidos por essa patologia.
A Estimulação Transcraniana com Corrente Contínua (ETCC) é uma técnica de
neuromodulação não-invasiva alimentada por bateria e que conduz ao córtex uma baixa
amplitude de corrente direta. Ensaios clínicos indicam que a ETCC pode tratar uma ampla gama
de distúrbios crônicos dolorosos, incluindo dor neuromuscular difusa (11,12,13). Dor crônica
pode refletir não somente em inflamação e sensibilização periférica, por apresentar origens no
sistema nervoso central, também pode refletir em mudanças mal adaptadas na excitabilidade
cerebral (14). A montagem M1-SO da ETCC pode ajudar a entender sobre o tratamento da dor
crônica através da influência da estimulação sobre a neuromatrix da dor que inclue córtex motor
e regiões profundas produzindo mudanças de longa duração na conectividade ou excitabilidade
cortical (15,16). Dessa forma, a ETCC oferece uma nova abordagem de neuromodulação das
redes relacionadas à dor para aliviar a sintomatologia dolorosa reumática crônica, como dor
muscular e artralgias. Além disso, ETCC é uma intervenção de baixo custo, segura e portátil
que pode ser implantada em larga escala e em diversos locais como postos de saúde, clínicas e
em reabilitações domiciliares (17,18).
Aqui, nós demonstramos os efeitos positivos sobre o controle da dor após cinco dias
consecutivos de ETCC M1-SO (figura 1A), com intensidade de 2mA por 20 minutos. Nossos
resultados sugerem que a ETCC pode ser uma abordagem econômica crucial para uma
estratégia não-farmacológica para reabilitar um grande número de pessoas atingidas pela
epidemia brasileira do vírus da febre CHIK. Vinte pacientes na fase crônica da CHIK foram
randomizados em dois grupos para receber ETCC-ativa ou ETCC-sham sobre M1. ETCC-ativa
de fluxo de corrente cerebral (M1-SO) prevê a produção de campos elétricos nas regiões da
neuromatrix da dor, incluindo o córtex motor, Parte Lateral do Córtex Pré-Frontal (PLCPF),
núcleos acumbens e cingulado (Figura 1B).
A dor foi avaliada através da Escala Visual Analógica (EVA) em quatro intervalos
(baseline, dia 1, dia 5 e follow-up). O modelo mixed ANOVA indicou significante interação
entre a intervenção e o tempo de dor avaliado pela EVA, F(3.54) = 2.850, p = 0.04, parcial η2 =
.175. Da mesma forma, houve significantes efeitos principais no intervalo, F(3.54) = 14.829, p
= 0.001, parcial η2 = 1. Bonferroni ajustado para comparações múltiplas mostrou diferenças
estatísticas no grupo ETCC-ativo quando comparado o baseline com o dia 1 (p = 0.006), dia 5
(p = 0.003) e follow-up (p = 0.006). EVA no grupo ETCC-sham não foi apresentou significância
estatística nas diferenças entre o baseline com o dia 1 (p ˃ 0.05), dia 5 (p = 0.053) e follow-up
(p ˃ 0.05) (Figura 2A).
Todos os participantes usaram um diário sobre a sintomatologia dolorosa durante 21
dias (7 dias antes das intervenções, durante os 5 dias de intervenções e 9 dias após as
intervenções). O teste de Friedman mostrou uma diferença significativa apenas para o grupo
ETCC-ativo (p˂0.0001) (grupo ETCC-Sham p=0.417) (Figura 2B). Duas outras avaliações
sobre a dor foram feitas, o questionário de dor de McGill mostrou diferença significante para o
grupo ETCC-ativo em diferentes pontos de tempo durante as intervenções, χ2(4) =18.113, p =
0.001 (Figura 2C). Nenhuma diferença ocorreu para o grupo ETCC-sham, χ2(4) = 4.514, p =
0.341. A análise post hoc no grupo ETCC-ativo indicou diferenças significantes quando
comparado o baseline com o dia 5 (p = 0.001) e follow-up (p = 0.01). Já o inventário breve de
dor mostrou resultados significantes na análise intragrupo para o grupo ETCC-ativo nas
variáveis pior dor nas últimas 24 horas, média de dor, dor no momento, atividades em geral e
trabalho normal, enquanto para o grupo ETCC-sham não houve significância (Figura 3).
O fato da ETCC nunca ter sido usada previamente no tratamento da CHIK e a
inefetividade dos métodos de reabilitação para tratar a fase crônica da CHIK nos inspirou a
conduzir este primeiro ensaio clínico nessa população. Este estudo preliminar indica que muitos
aspectos da dor já foram aprimorados quando ETCC M1-SO foi aplicada por apenas cinco dias
consecutivos. Estes resultados encorajam novos ensaios clínicos, incluindo um período de
tratamento mais extenso (10 ou 20 sessões) para melhorar sua eficácia. De fato, a CHIK pode
resultar em artralgia e/ou artrite severa crônica que pode durar de meses a anos após a infecção
inicial (19,20).
A neuromodulação pode fornecer significante redução da dor em pacientes com dor
crônica (21-23). ETCC pode corrigir a plasticidade mal-adaptada tanto nas regiões cerebrais
primariamente impactadas quanto nas regiões secundárias (10, 22, 24). Corroborando com essa
hipótese, o tratamento para o vírus da febre CHIK neste ensaio clínico foi feito durante a fase
crônica (depois de 6 meses) e melhoras significativas na dor foram encontradas a curto e longo
prazos. No entanto, continua a ser testado se a ETCC aplicada durante a fase aguda da doença
proporcionaria um benefício maior. Nós hipotetizamos que a associação entre a manifestação
da dor crônica na CHIK e a reorganização cerebral pode existir. Os mecanismos da ação da
ETCC deve prevenir ou reverter a contínua plasticidade mal-adaptada dentro da neuromatrix
da dor (25). Este estudo é o primeiro passo para incluir o tratamento com neuromodulação nas
pessoas infectadas pelo vírus da febre CHIK.
Os desfechos físicos secundários foram investigados através do teste de Friedman Two-
Way ANOVA. A força de preensão palmar não apresentou melhoras no grupo ETCC-ativo
(χ2(3) = 6.704, p = 0.08; ETCC-sham: χ2(3) = 2.526, p = 0.47). O teste de sentar e levantar em
30 segundos, teste de flexão de cotovelo e o teste de sentar e alcançar não diferiram entre o
tempo e a intervenção: ETCC-ativo: χ2(3) = 4.225, p = 0.23; ETCC-sham: χ2(3) = 6.148, p =
0.10; ETCC-ativo: χ2(3) = 4.014, p = 0.26; ETCC-sham: χ2(3) = 1.479, p = 0.68); ETCC-ativo:
χ2(3) = 6.750, p = 0.08; ETCC-sham: χ2(3) = 0.273, p = 0.96), respectivamente. O scratch
flexibility test mostrou diferença significativa no grupo ETCC-ativo nos pontos de diferença de
tempo durante a intervenção (χ2(3) = 15.289, p = 0.002). O baseline do scratch flexibility test
indicou diferença significativa quando comparado ao dia 5 (p = 0.01) e follow-up (p = 0.001),
porém, o grupo ETCC-sham também foi significante (χ2(3) = 11.762, p = 0.008). O desfecho
qualidade de vida não mostrou significância tanto no grupo ETCC-ativo: χ2(3) = 5.055, p =
0.16 quanto no ETCC-sham: χ2(3) = 3.935, p = 0.26). O objetivo desses testes é caracterizar a
funcionalidade de acordo com déficits na resistência, força, mobilidade e flexibilidade. Esses
testes de apitdão física foram elegidos para serem usados no presente estudo por serem simples,
rápidos e baratos, especialmente em ambientes de atenção primária e em doenças
reumatológicas (26).
A ausência de diferenças nas variáveis físicas entre os grupos ativo e sham podem ser
justificadas por diversas razões: (1) a capacidade de um conjunto de testes de aptidão física
padrão para discriminar a presença ou ausência de função de perda física específica para a
CHIK; (2) o número de indivíduos (poder do ensaio clínico); (3) necessidade de otimizar a dose
incluindo mais sessões. ETCC M1-SO em pessoas com fibromialgia mostrou redução nos
escores de dor, ansiedade, depressão e melhoras na qualidade do sono e performance cognitiva,
mas nenhuma significância na performance física foi encontrada (27). Portanto, resta considerar
a construção do valor do teste de desempenho físico específico para CHIK na fase crônica com
especial ênfase nos sintomas artríticos.
Neste ensaio clínico, nenhum resultados significante foi encontrado para o desfecho
qualidade de vida, assim como em outro estudo que utilizou o mesmo protocolo de intervenção
para tratar pessoas com dor abdominal crônica (15). Isso pode refletir o limitado número de
sessões e/ou que o período de avaliação dos participantes foi insuficiente para reduzir mudanças
na rotina diária das pessoas com CHIK. Além do mais, os aspectos da qualidade de vida são
multifocais e incluem não somente a dor corporal, mas também a saúde mental, as emoções e
a participação social (6). Pode-se sugerir que futuras intervenções com neuromodulação e
CHIK devem observar não só os sintomas reumáticos, mas também o contexto social e
emocional dos participantes.
Nossos resultados fornecem evidências que a ETCC reduz os níveis dolorosos com
mudanças clinicamente importantes em pacientes com o vírus da febre CHIK. Futuras
investigações envolvendo adicional número de sessões de ETCC em pacientes com CHIK pode
promover mais efetividade não somente sobre a dor mais também sobre as funções cognitivas,
atividade física, qualidade de vida e funcionalidade em geral. O tratamento com a ETCC pode
ser efetivo, barato e atrativo em áreas que não possuem recursos e com um grande número de
pacientes com sintomas gerados pela febre CHIK. Este estudo preliminar traz uma nova
abordagem para o tratamento não-farmacológico da febre CHIK através da ETCC.
Declaração de conflito de interesses
A Universidade de Nova York tem a patente sobre a estimulação cerebral com MB como
o inventor. MB possui equidade na Soterix Medical Inc.
Referências e Notas
1 Robinson MC. Clinical features. Trans R Soc Trop Med Hyg. 49, 238–40 (1957).
2 Centers for Disease Control and Prevention. (2017). Zika virus. Clinical Evaluation &
Disease. Retrieved http://www.cdc.gov/zika/hc-providers/clinicalevaluation.html
3 Vega-Rúa A et al., PLoS Negl. Trop. Dis. 9, (2015).
4 Silva LA, Dermody TS. J. Clin. Invest. 127, 737–749 (2017).
5 PanAmerican Health Organization. Chikungunya: PAHO/WHO data, maps, and statistics
2016. Retrieved
www.paho.org/hq/index.php?option=com_topics&view=rdmore&cid=8379&Itemid=40931.
6 Marimoutou C, Ferraro J, Javelle E, Deparis X, Simon F. Clin. Microbiol. Infect. 21, 688–
693 (2015).
7 Sam IC, Kümmerer BM, Chan YF, Roques P, Drosten C, AbuBakar S. Vector Bonne Zoonotic
Dis. 15, 1223–30 (2015).
8 Chopra A, Saluja M, Venugopalan A. Arthritis Rheumatol. 66, 319–326 (2014).
9 Kelvin AA et al., PLoS Negl. Trop. Dis. 5 (2015).
10 Hashmi JA etal., Brain. 136, 2751–2768 (2013).
11 Boggio PS, Zaghi S, Fregni F. Neuropsychologia. 47, 212–217 (2009).
12 DaSilva AF et al., Headache. 52(8):1283–1295 (2012).
13 Kang N, Summers JJ, Cauraugh JH. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 87, 345–355 (2016).
14 Yi M, Zhang H. J Neurosci. 31, 13343–5 (2011).
15 Volz MS, Farmer A, Siegmund B. Pain. 157, 429–37 (2016).
16 Antal A, Terney D, Kühnl S, Paulus W. J Pain Symptom Manage. 39 (suppl. 5), 890-903
(2010).
17 Bikson M et al., Brain Stimulation. 9, 641-661 (2016).
18 Charvet LE et al., Front Syst Neurosci. 9, 26 (2016).
19 Goupil BA, Mores CN. Open Rheumatol. J.10, 129–140 (2016).
20 Hawman DW, Stoermer KA, Montgomery SA, Pal P, Oko L, Diamond MS, Morrison TE.
J. Virol. 87, 13878–13888 (2013).
21 Vaseghi B, Zoghi M, Jaberzadeh S. PLoS One. 10, 1–19 (2015).
22 Reidler JS et al,. Pain. 13, 450–458 (2012).
23 Brunoni AR et al., Brain Stimul. 5, 175–195 (2012).
24 Salomons TV, Iannetti GD, Liang M, Wood JN. JAMA Neurol. 73 (suppl 6), 755 - 756
(2016).
25 Naro A et al., Front. Hum. Neurosci. 10, 1–9 (2016).
26 Aparicio VA et al., Med. Sci. Sports Exerc. 47, 451–459 (2014).
27 Lefaucheur JP. Neurophysiol. Clin. 46, 319–398 (2016).
Figura 1. (A) Modelo computacional de alta resolução e efeitos sobre a dor. Estimulação do
fluxo de corrente do cérebro durante a ETCC. O conjunto M1-SO foi simulado por uma esponja
com o ânodo posicionado verticalmente sobre a localização de C3 e o cátodo posicionado
horizontalmente sobre a região supraorbital contralateral, aproximadamente sobre a localização
Fp2. (B) Padrões de fluxo de corrente atual em uma fatia (A/m2). O modelo prediz mapas de
campos elétricos gerados em regiões corticais externas. Nossos resultados mostram fluxo de
corrente cerebral difuso e agrupado que inclue regiões motoras esquerdas, assim como outras
regiões implicadas no tratamento da dor e outras regiões de interesse. (em V/m: M1 ipsilateral
0.23, contralateral 0.15, PLCPF esquerdo 0.23, Núcleos acumbens 0.22, e cingulado 0.25).
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
A
B
Figura 2. (A) Média das mudanças na Escala Visual Analógica (EVA) avaliados antes do
tratamento (baseline), nos dias 1 e 5 (durante o tratamento) e follow-up. Asteriscos indicam
significância estatística quando comparado com o baseline (p<0.05, mixed ANOVA). (B)
Diário de dor usando a EVA durante o tempo. Cada dia indica a média de intensidade dolorosa
dos grupos (0-10) durante 21 dias. tDCS: descreve os cinco dias de tratamento. After: indica o
período de follow-up. Uma diminuição estatística sobre a dor foi encontrada somente no grupo
ETCC-ativo (p<0.05, Friedman). (C) O score de McGill foi avaliado antes do tratamento
(baseline), nos dias 1 e 5 (durante o tratamento) e follow-up. Asteriscos indicam significância
estatística comparado com o baseline no grupo ETCC-ativo (p<0.05, mixed ANOVA).
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 211
2
3
4
5
6
7 Active Sham
Before tDCS After
VA
S
Baseline Day 1 Day 5 Follow-up
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9Active Sham
* *
McG
illB
C A
Baseline Day 1 Day 5 Follow-up0
1
2
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4
5
6
7 Active Sham
* *
*
VA
S
Figura 3. Inventário breve de dor mostrou resultados significativos na análise intragrupo para
o grupo ETCC-ativo nas variáveis pior dor nas últimas 24 horas, média de dor, dor no momento,
atividade geral e trabalho normal, enquanto para o grupo ETCC-sham não houve significância.
Asteriscos indicam aumento significativo na percepção da dor e impacto nas atividades diárias
(p<0.05, mixed ANOVA).
Materiais suplementares
Materiais e métodos
Este é um ensaio clínico parelelo, sham, randomizado e duplo cego que seguiu as
recomendações do CONSORT (28). Está registrado no clinical trials com o identificador
NCT02993952. Todos os participantes foram informados sobre os objetivos e procedimentos
do estudo, que eles poderiam ser randomizados para qualquer um dos grupos de estudo e que
participariam voluntariamente, como determinado pela resolução No. 466/12 do Conselho
Nacional de Saúde. Depois de aceitar participar do ensaio clínico, todos eles assinaram o Termo
de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), o qual foi submetido e aprovado pelo Comitê
de Ética e Pesquisa da Faculdade de Ciências da Saúde do Trairí – Universidade Federal do Rio
Grande do Norte (Número: 1.839.742).
Participantes
Os pacientes incluídos apresentaram confirmação sorológica da infecção pelo vírus da
febre CHIK baseado no vírus CHIK IgG e IgM detectado pelo direto ELISA/IgM/Euroimmun,
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de acordo com o Laboratório Central (LACEN, Brazil). Adultos das comunidades locais do
nordeste do Brasil foram voluntariamente recrutados através de anúncios nas mídias eletrônicas
e pelos profissionais de saúde das respectivas comunidades. Os sujeitos tinham que atender aos
seguintes critérios: mostrar/possuir exames laboratóriais positivos para o vírus da febre CHIK
por no mínimo 6 meses (fase crônica); ter capacidade intelectual preservada determinada pelo
Mini-Exame do Estado Mental (MEEM); ter capacidade física para realizar as avaliações
físicas; ter entre 18 e 65 anos de idade.
Nós excluimos os pacientes que apesentaram dor claramente relacionada com outras
etiologias, como dengue, zica, artrite reumatóide, gota, lúpus, doenças neurológicas e
musculares, doenças psiquiátricas, história de abuso de drogas. Pacientes que apresentaram
sinais ou história de tonturas, doenças epilépticas, mulheres grávidas, sinais de severidade e/ou
indicação de hospitalização e implantes metálicos na cabeça também não foram incluídos no
estudo.
Nenhum dos participantes estavam usando analgésicos suplementares ou outras drogas
para aliviar suas dores durante todo o período do estudo. Todas as participantes foram mulheres
e apenas um homem foi incluído no grupo ETCC-sham.
Desenho Experimental
O gráfico metodológico do estudo é mostrado na figura 1. Este é um ensaio clínico
paralelo, sham, randomizado, duplo cego, com uma semana de follow-up. Dados foram
coletados de dezembro de 2016 a março de 2017.
Um total de 283 indivíduos foram inicialmente identificados com exames laboratoriais
para a febre CHIK. Depois da aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, 53 candidatos com
marcadores positivos para CHIK foram considerados elegíveis para o estudo. Posteriormente,
33 pacientes desistiram de participar do estudo devido a não aceitar o protocolo ou não ter
disponibilidade. Uma amostra final de 20 indivíduos foi randomizada em dois grupos: grupo
ETCC-ativo (n=10) ou grupo ETCC-sham (n=10). Uma pessoa do grupo experimental desistiu
de participar porque ela não melhorou como esperado, então foi feito análise por intenção de
tratar nesse grupo.
Todas as variáveis foram mensuradas uma semana antes do início da intervenção
(baseline), depois do primeiro dia de intervenção (dia 1), depois do último dia de intervenção
(dia 5) e o follow-up foi feito 9 dias depois da última intervenção.
A randomização foi feita através de uma sequência numérica gerada por um computador
usando um software apropriado (www.randomization.com) para alocar cada participante para
o grupo ETCC-ativo ou ETCC-sham por um pesquisador independente que não estava
envolvido nem na estimulação nem nas avaliações. Cada pessoa era igualmente susceptível de
pertencer a um dos grupos. O sigilo de alocação foi feito com envelopes opacos. Participantes
e pesquisadores envolvidos nas avaliações e intervenções foram cegos para a alocação dos
grupos durante todo o estudo.
Figura 4: Flowchart do protocolo do estudo. Vinte participantes foram randomizados em cada
Potencialmente elegíveis (n= 283)
Excluídos (n=263)
• Não atenderam aos critérios
de inclusão
ETCC-ativo (n=10)
Baseline
(Primeira avaliação)
ETCC-sham (n=10)
Baseline
(Primeira avaliação)
Análise
Randomizados (n= 20)
Dia 1
Segunda avaliação (n=10)
Dia 1
Segunda avaliação (n=10)
Dia 5
Terceira avaliação (n=9)
Dropout (n=1)
Dia 5
Terceira avaliação (n=10)
Nove dias de follow-up (n=9)
Quarta avaliação
Análise por intenção de tratar (n=1)
Nove dias de follow-up (n=10)
Quarta avaliação
• Diário da dor
• Avaliação da dor
• Avaliação física
• Qualidade de vida
• ETCC
• Diário da dor
• Avaliação da dor
• Avaliação física
• Qualidade de vida
Dia 2 (n=10)
Dia 3 (n=9)
Dia 4 (n=9)
Dia 2 (n=10)
Dia 3 (n=10)
Dia 4 (n=10)
• ETCC
• ETCC
• ETCC
• ETCC
• Diário da dor
• Avaliação da dor
• Avaliação física
• Qualidade de vida
• Diário da dor (continua
até o follow-up) • Diário da dor (continua
até o follow-up)
grupo ETCC-ativo ou ETCC-sham para serem estimulados. Somente um participante do grupo
ETCC-ativo desistiu de participar durante a fase de estimulação. Dados perdidos foram
analisados através da análise por intenção de tratar. Nenhum dos participantes estava sendo
medicado durante todo o estudo. Pacientes toleraram bem o tratamento com a ETCC e nenhum
efeito colateral ocorreu.
Procedimento da ETCC
Todos os pacientes sentaram em uma cadeira confortável com encosto para os braços e
costas durante todos os estágios da coleta de dados. ETCC foi aplicada, através do eletrodo
ânodo posicionado sobre o córtex motor primário (C3) e o eletrodo cátodo na região
supraorbital contralateral (direita) (Fp2), de acordo com a padronização internacional para o
sistema EEG 10-20 (conjunto “M1-SO”). Os eletrodos foram colocados em uma esponja
quadrada de 35 cm2 previamente imersa em solução salina (150 mMols de NaCl diluídos em
água Milli-Q). O método de tratamento implicou em 5 dias de estimulação com corrente
contínua monofásica com uma intensidade de 2mA por 20 minutos. Para a estimulação do grupo
ETCC-ativo foi feito um aumento gradual da corrente ramp-up e ramp-down com 30 segundos
de duração no início e fim do tratamento, respectivamente. Os eletrodos posicionados sobre o
escalpo foram suportados por uma bandagem elástica sob medida. Todo protocolo foi baseado
em um estudo prévio para dor crônica (29).
Para o grupo ETCC-sham, os eletrodos foram colocados na mesma posição da
estimulação real com uma corrente constante de 2 mA por apenas 30 segundos (10 segundos
ramp on). Durante o tratamento do grupo ativo, os sujeitos geralmente relatam sensações de
formigamento sob os eletrodos, que desaparecem rapidamente. Esse método de intervenção
sham é portanto desenhado para fornecer um inicial período de formigamento similar à
sensação percebida durante a intervenção ativa. As exibições das configurações do dispositivo
são idênticas para ambos os grupos. Os eletrodos (ânodo e cátodo) foram conectados a um
estimulador alimentado por uma bateria (9v) com a corrente verificada por um multímetro
digital de precisão (DT832, WeiHua Electronic Co., Ltd, China) com erro padrão de ±1.5%.
Modelo computacional de alta resolução
Modelos de elementos finitos foram criados para analisar o campo elétrico cortical
gerados durante a ETCC. Ressonâncias magnéticas de alta resolução foram segmentadas em
sete máscaras de tecidos/materiais de variadas condutividades através de uma combinação de
ferramentas automáticas e manuais. Modelos de eletrodos gerados por computador, gel e/ou
almofadas de esponjas foram incorporados na segmentação. As malhas de volume foram
geradas, as condições de contorno foram aplicadas e a equação de Laplace ( ∇ ∙ (𝜎∇𝑉) = 0 )
foi resolvida. O campo elétrico cortical resultante foi interpretado como um correlato para a
estimulação e modulação. Nossos resultados corroboram com estudos de modelagem prévios,
que mostram fluxo de corrente cerebral difuso e agrupado que inclue regiões motoras esquerdas
e outras regiões implicadas no tratamento da dor e outras regiões de interesse (em V/m: M1
ipsilateral 0.23, contralateral 0.15, PLCPF esquerdo 0.23, Núcleos acumbens 0.22, e cingulado
0.25).
Instrumentos e Avaliações
Foram coletados dados sociodemográficos dos indivíduos, como idade, tempo da
doença, intensidade da dor, local da dor, estado civil e educação. As medidas dos desfechos
foram coletadas uma semana antes da primeira estimulação (baseline), após a primeira
estimulação (dia 1), após a última estimulação (dia 5) e nove dias após a última estimulação
(follow-up). A fim de avaliar os níveis dolorosos, a Escala Visual Analógica (EVA), o
questionário de dor de McGill e o Inventário Breve de Dor (IBD) (versão curta) foram
utilizados.
Desfechos Primários
EVA consiste em uma escala de código de gradiente de cores que varia de 0 (verde,
corresponde a ausência completa de dor) a 10 (vermelho, corresponde a pior dor imaginável)
em intervalos de 1 cm (30). Os pacientes foram solicitados a registrar a intensidade dolorosa
usando essa escala todas as noites antes de dormir. O início do registro dessa medida começou
uma semana antes da aplicação da ETCC e continuou durante todos os cinco dias de tratamento
e nove dias após a sessão final da ETCC, por meio de um diário da dor. Os níveis dolorosos
medidos pela EVA no baseline foram calculados para cada paciente através da média de uma
semana dos relatórios diários de dor (31).
Desfechos Secundários
O questionário de dor de McGill foi usado para caracterizar a dor dos pacientes. O
instrumento apresenta 20 itens: 10 sensoriais, 5 afetivos, 1 avaliativo e 4 miscelâneos. Cada um
desses itens contém de 2 a 5 opções e apenas um deles ou nenhum deve ser escolhido (32).
Para avaliar a severidade e impacto da dor sobre as atividades de vida diária, o IBD
(versão curta) foi usado. Nós enfatizamos que para a aplicação do referido questionário, um
longo período é necessário, por isso para viabilizar a pesquisa, nós optamos por usar sua versão
curta. O referido questionário apresenta 15 itens, incluindo duas escalas multi-itens para
mensurar a dor e seu impacto sobre a funcionalidade e bem-estar (33).
A força de preensão palmar foi avaliada por um dinamômetro hidráulico de mão modelo
SH5001Saehan®. Os participantes realizaram o teste sentado em uma cadeira com encosto para
as costas e braços, com os ombros em 0º de adução, abdução, flexão, extensão e rotação interna
e externa; cotovelo a 900 de flexão e punho entre 00 e 300 de extensão. Eles foram instruídos a
apertar o máximo possível por três segundos e descansar por 30 segundos entre as repetições.
Três repetições foram feitas e o resultado foi obtido pela média aritmética das repetições (34).
A força de membros inferiores foi avaliada pelo teste de sentar e levantar em 30
segundos. Uma cadeira com 43 cm de altura, com encosto para as costas e braços e um
cronômetro foram usados. Participantes foram instruídos a manterem seus braços cruzados sob
o tórax e sentar com suas costas apoiadas no encosto da cadeira. Quando o sinal foi dado, o
participante levantava-se completamente e retornava à posição inicial o mais rápido possível
durante 30 segundos. O resultado corresponde ao número de vezes que a pessoa conseguia
executar completamente o movimento em 30 segundos (35).
A força de flexão do membro superior (dominante ou mais doloroso) foi avaliada pelo
teste de flexão de cotovelo. O teste consiste em exigir que o participantes segure um peso de 2kg
com a mão e realizar flexões e extensões completas o mais rápido possível dentro de 30 segundos.
Eles foram informados que poderiam interromper o teste em qualquer momento, se necessário
(36).
Para avaliar a flexibilidade do membro inferior (musculatura posterior) foi realizado o
teste de sentar e alcançar. Uma cadeira com 43 cm de altura e 50 cm de encosto foi utilizada.
Durante o teste os participantes foram instruídos a sentar na borda da cadeira com o membro
inferior não testado na seguinte posição: pé no solo, joelho e tornozelo a 900 de flexão. O membro
inferior testado (dominante ou mais doloroso) foi colocado na seguinte posição: calcâneo apoiado
no solo e tornozelo flexionado a 900. Após posiocionarem-se os participantes sobrepuseram as
mãos com os dedos médios no mesmo nível tentaram alcançar o primeiro dedo do membro
superior testado e manter a posição por dois segundos. Foram realizadas três tentativas para que
fosse obtida a média aritmética dos resultados. Um valor negativo foi registrado se os dedos
médios não alcançasse o primeiro dedo e um valor positivo foi registrado caso os dedos médios
ultrapassassem o primeiro dedo do pé (37).
A flexibilidade dos membros superiores foi mensurada através do scratch flexibility test.
Todos foram instruídos a colocarem o membro superior (dominante ou mais doloroso) sobre o
ombro ipsilateral para avaliar a flexibilidade do ombro em flexão, abdução e rotação externa e ao
mesmo tempo tentarem alcançar a outra mão que está em extensão, adução e rotação interna no
centro das costas. Três tentativas foram feitas para que fosse obtido o resultado através da média
aritmética. As mensurações foram feitas com uma régua e os valores foram considerados
negativos se houvesse alguma distância entre os dedos médios, entretanto se os dedos médios se
sobrepusessem os valores eram considerados positivos (36).
Para avaliar a qualidade de vida nas últimas quatro semanas, o short form health survey
foi utilizado (38). É considerado um instrumento confiável, traduzido para a língua portuguesa e
validado no Brasil (39). Consiste em um questionário com 36 itens dividido em oito domínios:
capacidade funcional, limitações pelos aspectos físicos, dor, saúde geral, vitalidade, aspectos
sociais e emocionais, saúde mental. Esses domínios apresentam entre duas e seis opções de
respostas.
Análise dos dados
As análises foram realizadas usando software SPSS (V.19.0, Chicago, USA) e o Graph
Pad Prism 5. As variáveis quantitativas foram expressas através das médias e Desvios Padrões
(DP). O teste de Shapiro-Wilk foi usado para verificar a normalidade dos dados. Para comparar
a idade, tempo de CHIK e o baseline da EVA entre os grupos foram utilizados o teste t não-
pareado ou Mann-Whitney. Os efeitos da estimulação sobre a EVA foram calculados através
do modelo Mixed ANOVA que considerou as variáveis dependentes os níveis dolorosos e as
variáveis independentes fixas foram as avaliações (baseline, dia 1, dia 5 e follow-up), os grupos
de estimulação (ativo e sham) e a interação grupo versus o tempo. Para outras variáveis
(Inventário breve de dor, questionário de dor de McGill, testes físicos e o short form health
survey (SF-36) foi utilizada a comparação não-paramétrica através do teste de Friedman.
Quando apropriado, comparações post-hoc foram executadas usando a correção de Bonferroni
para comparações múltiplas. Foi considerado significância estatística um p valor menor que
0.05.
Tabela S1. Dados sociodemográfico e características da dor
Dados clínicos e
sociodemográficos ETCC-ativo ETCC-sham p valor
Idade média ± DP 46,1 ± (16,0) 44,1 ± (13,5) 0.969α
Tempo com CHIK 10,2 10,4 0.806β
EVA baseline DP 5,37 ± (2,4) 4,08 ± (3,02) 0.257β
Locais de dor
Não específico 2 2 -
Cabeça/pescoço 0 0 -
Tórax/abdomen 0 0 -
Costas 0 0 -
Membros superiors 3 2 -
Membros inferiors 5 6 -
Estado civil
Casado (a) 7 8 -
Nunca casado (a) 2 1 -
Viúvo (a) 1 0 -
Divorciado (a) 0 1 -
Educação
Fundamental (incompleto) 1 1 -
Fundamental 3 3 -
Médio 6 5 -
Universitário (a) 0 1 -
Características dos participantes. DP = Desvio Padrão; CHIK = Vírus da Chikungunya; EVA =
Escala Visual Analógica. Idade descrita em anos com média e desvio padrão. Tempo com vírus
da CHIK descrita em meses. EVA baseline descrita com a média de sete dias antes das
interevenções usando o diário da dor. αCalculado usando o teste de Mann Whitney.
Tabela S2. Intra-group analysis of the Brief Pain Inventory at Baseline, Day 1, Day 5 and Follow-up.
Interferência da
dor ETCC-ativa ETCC-sham
Baseline Dia1 Dia5 Follow-
up p valor Baseline Dia1 Dia5 Follow-up p valor
Pior dor nas
últimas 24 hrs 6 (3.75-8)
5 (1.5-
7.25) 4 (0-7) 2 (0-5.5) 0.03* 4 (0-6.5) 6.5 (2.2-8) 2 (0-6) 3.5 (0-5.2) 0.34
Menor dor nas
últimas 24 hrs 2.5 (1.5-4) 2 (0-4.5) 1.5 (0-4) 0 (0-3.2) 0.13 1 (0-3.2) 4 (0.7-5.2) 0.5 (0-3) 0 (0-3.2) 0.08
Média da dor 5.5 (2.2-
6.5)
4 (1.5-
6.2) 3 (0-5) 1 (0-4.5) 0.02*
2.5 (0-
5.2) 5 (1.5-6.2) 1.5 (0-4.7) 3 (0-5.2) 0.28
Dor no momento 5 (1.5-6) 2.5 (0-
5.2) 0 (0-2.5) 0 (0-2.5) 0.001* 2 (0-5.2) 3.5 (1.5-6) 0.5 (0-3) 1 (0-5.2) 0.18
Atividade geral 4.5 (0-5.7) 5 (0-7) 0 (0-6) 0 (0-4.5) 0.05* 4 (0-5.7) 3 (0-7) 1 (0-3.7) 1 (0-2.5) 0.28
Humor 0 (0-4.2) 2 (0-6.2) 0 (0-5) 0 (0-3.5) 0.25 0.5 (0-
5.2) 1 (0-4.7) 0.5 (0-4.2) 0 (0-2.2) 0.37
Capacidade de
andar 1.5 (0-5.2)
1.5 (0-
6.2) 0 (0-3.5) 0 (0-1.2) 0.34
2.5 (0-
5.2) 2.5 (0-5.7) 0.5 (0-6) 1 (0-3.2) 0.49
Trabalho normal 4.5 (1.5-6) 2.5 (0-
6.2) 0 (0-3.5) 0 (0-1.2) 0.04* 4 (0-6.5) 4.5 (0-8) 1.5 (0-3.5) 2 (0-3.2) 0.06
Relacionamento 0 (0-0.7) 0 (0-2.7) 0 (0-1) 0 (0-0) 0.57 0 (0-4.2) 1.5 (0-5.2) 0 (0-1.7) 0 (0-1.7) 0.09
Sono 0 (0-4) 0 (0-5) 0 (0-1.5) 0 (0-0) 0.3 0 (0 -1) 0 (0 -2) 0 (0 -0) 0 (0 -0) 0.28
Aproveitar a vida 0 (0-0.5) 0 (0-1.2) 0 (0-0) 0 (0-0) 0.3 0 (0-4.2) 1 (0-8) 0 (0 -1.5) 0 (0 -0) 0.16
Os resultados foram expressos pela meediana, percentil 25th e percentil 75th. ETCC: Estimulação Transcraniana com Corrente Contínua. * Indica
significância estatística (p<0.05) quando comparado o baseline, dia 1, dia 5 e follow-up usando o teste de Friedman.
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