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22/04/2015

Letícia Coutinho Lopes 1

PhD Letícia C. L. Moura

Neoplasias

Tópicos da Aula

Letícia C. L. Moura

A. Neoplasia

B. Carcinogênese

C. Tipos de neoplasia

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A. Neoplasia


Definição

Epidemiologia

Oncogênese

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1. Definição

Alteração genética

Quantidade excessiva de células autônomas

Proliferação descontrolada

Neoplasma: massa tecidual anormal

Letícia C. L. Moura 4

2. Epidemiologia

Número de casos em 2010 INCA/Brasil


3. Oncogênese

Fatores

Ambiental, genético, geográficos, culturais e raciais

Etiologia do câncer:

Fatores externos (90% casos) - agentes carcinogênicos: Carcinógenos químicos (ação direta ou indireta)

Carcinogênese por radiação

Vírus oncogênicos de RNA e DNA

Bactéria Helicobacter pylori – inflamação crônica (úlceras

pépticas) – carcinomas gástricos ou linfomas gástricos

Fatores genéticos (10% casos) Ex. 40% retinoblastomas são herdados


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B. Carcinogênese


Formação dos tumores

Mutações moleculares determinantes

Mutações de genes reguladores

Alterações na fisiologia celular

Potencial replicativo ilimitado

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4. Formação dos tumores


5. Alterações Moleculares Determinantes

Tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que sofreu lesão genética

Mutações em 4 classes de genes reguladores normais:

Pro-oncogenes promotores do crescimento

Genes supressores do tumor

Genes que regulam a morte celular (apoptose)

Genes envolvidos no reparo do DNA

Carcinogênese processo em múltiplas etapas (fenótipo e genótipo), resultante do acúmulo de múltiplas mutações


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6. Alterações na fisiologia celular 1. Auto-suficiência nos sinais de

proliferação celular

2. Insensibilidade aos inibidores de crescimento celular – quiescência ou senescência

3. Evasão apoptose

4. Potencial replicação ilimitado

5. Angiogênese

6. Capacidade invasão e metástase

7. Defeitos nos reparos do DNA – instabilidade genômica e mutações em proto-oncogenes ou em genes supressores de tumor


7. Potencial replicativo ilimitado Perda da telomerase – perda da senescência celular

Potencial replicativo ilimitado

Evitam a senescência e a catástrofe mitótica (morte celular)

Sobrevivência e tumorogênese


8. Esquema: bases moleculares do câncer


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C. Tipos de Neoplasia


Tipos de tumores

Nomenclatura dos tumores

Tumores mistos multifacetados

Teratomas

Diferença entre tumor benigno e maligno

Pólipo colônico – tumor benigno

Tumores de mama

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9. Tipos de tumores


10. Nomenclatura dos tumores Tumores benignos

Designados com sufixo – OMA Epitélio glandular – adenOMA Tumor de cartilagem – condrOMA Tumor de tecido fibroso – fibrOMA Tumor de músculo liso – leiomiOMA

Tumor de músculo esquelético - rabdomiOMA Epiteliais benignos com projeções (verrucosas) - papilOMAS

Tumores malignos Origem mesenquimal - SARCOMAS

Tecido ósseo – osteosSARCOMA fibrosSARCOMA LeiomiosSARCOMA RabdomiosSARCOMA

Origem na células epiteliais – derivados de qualquer um dos folhetos embrionários – CARCINOMAS Epiderme de origem ectoderme Células dos túbulos renais de origem mesoderme Células de revestimento trato gastrointestinal de origem endoderme

Células tumorais lembram epitélio escamoso estratificado – carcinoma de células epiteliais escamosas Epitélio com crescimento em padrões glandulares – adenoCARCINOMA


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11. Tumores mistos multifacetados Diferenciação divergente de um clone em dois tipos de linhagens

celulares

Único clone neoplásico de uma única camada germinativa Adenoma pleomórfico - tumor misto de glândula parótida (ductos e

estroma mixóide que lembra cartilagem)


12. Teratomas

Representativos de mais de uma linhagem germinativa

Origem células totipotentes

Ovários e testículos Teratoma cístico ovariano –

cisto dermoide – diferenciação em linhagens ectodérmicas (tumor cístico revestido de pele, repleto de pêlos, glândulas sebáceas e estruturas dentárias)

Raro em restos embrionários


11. Diferença entre tumor benigno e maligno Tumores benignos

Permanece localizado – não invade e não se dissemina Bem diferenciados Bem delimitados podem apresentar cápsula fibrosa de tecido conjuntivo Taxa de crescimento, geralmente, progressiva e lenta (pode paralisar e regredir) –

figuras mitóticas raras e normais Palpável, massas coesivas Pode ser removido por cirurgia Metástase ausentes, mas podem promover nódulos localizados – doenças graves

Tumores malignos - cânceres Aderem em qualquer região Certa falta de diferenciação Não há um plano de clivagem bem definido – infiltra tecido circunjacente,

algumas vezes pode ser coesivo Taxa de crescimento instável (desde lenta à rápida) – figuras mitóticas podem ser

numerosas e anormais Ressecção cirúrgica difícil Metástase frequentemente presente – neolplasma infiltrante (quanto maior e

mais indiferenciado o primário – maior a probabilidade de metástase


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11.1. Pólipo colônico - tumor benigno


11.2. Tumores de mama Benigno - fibroadenoma


Maligno – carcinoma ductal invasivo

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D. Características das Neoplasias


Diferenciação e anaplasia dos tumores

Tumores malignos bem diferenciados

Tumores benignos bem diferenciados

Alterações morfológicas em tumores anaplásicos

Taxas de crescimento

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12. Diferenciação e anaplasia dos tumores Tumores bem diferenciados Semelhança com parênquima normal – difícil de distinguir Normalmente são benignos Mitoses reduzidas

Tumores indiferenciados ou anaplásicos Malignos – ampla gama de diferenciação (de bem

diferenciados até totalmente indiferenciado Anaplasia – células pouco diferenciadas - relacionado a

malignidade Perda da capacidade de diferenciação – surgem de células

menos maduras (reversão da diferenciação para um nível mais primitivo)

Podem perder as funções das células do tecido, novas funções emergem (ex. carcinomas de origem não endócrina com produção hormonal; ex. carcinomas broncogênicos produzindo glucagon e insulina)


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12.1 Tumores malignos bem diferenciados Adenocarcinoma do cólon (A)

Glândulas irregulares em sua forma e tamanho

Glândulas malignas invadiram a camada muscular do cólon

Carcinoma de células epiteliais escamosas (B)

Similares citologicamente às células epiteliais escamosas normais – difícil de distinguir

Ninhos de queratina (seta)


A B

12.2 Tumores benignos bem diferenciados Leiomioma do útero (A)

Feixes de células musculares lisas semelhantes morfologicamente às células normais no músculo liso do miométrio

Adenoma da tireóide (B)

Folículos tireoidianos de aspectos normais, preenchidos por coloide


A B

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13. Alterações morfológicas em tumores anaplásicos

Pleomorfismo celular e nuclear (A) – células e núcleos gigantes (polimórficos), multinucleares, hipercromáticas

Morfologia nuclear anormal Figuras mitóticas bizarras, atípicas – fusos mitóticos

tripolares (B) Perda de polaridade


A B

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14. Taxas de crescimento Três fatores principais da taxa de crescimento

Tempo de duplicação

Fração de células tumorais no grupo replicativo

Taxa de células perdidas ou mortas

Determinada pelo excesso de produção celular em relação à perda celular

Tumores malignos, geralmente, cresce mais rapidamente – relacionado com nível de diferenciação


15. Carcinoma “in situ” Alterações displásicas: Envolvem toda a espessura do epitélio (confinada à membrana

basal)

Neoplasma pré-invasivo


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E. Invasão e Metástase


Desenvolvimento tumoral – cascata metastática

Invasão da matriz extracelular

Metástase Fígado com metástase

Visão microscópica da metástase

Aspectos clínicos dos tumores

Diagnóstico laboratorial do câncer

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16. Desenvolvimento tumoral 1. Expansão clonal, crescimento,

diversificação, angiogênese

2. Subclone metastático

3. Adesão e invasão da membrana basal 4. Passagem através da MEC

5. Entrada no vaso sanguíneo

6. Interação com células linfóides do hospedeiro

7. Adesão à membrana basal

8. Saída do vaso sanguíneo

9. Depósito metastático

10. Angiogênese

11. Crescimento - tumor metastático


17. Invasão da matriz extracelular

1. Alterações (“relaxamento”) das interações célula-célula do tumor (ex. perda expressão caderina)

2. Degradação da MEC

3. Ligação de novos componentes da MEC

4. Migração da células tumorais

5. Disseminação vascular e instalação das células tumorais


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18. Vias de disseminação Implante em cavidades corporais ou superfícies corpóreas – penetra campo aberto natural

(ex. cavidade peritoneal - carcinomas que se originam nos ovários)

Disseminação linfática Via mais comum disseminação carcinomas Vasos linfáticos localizados nas margens tumorais propicia a disseminação

Padrão de envolvimento linfonodos segue as rotas naturais da drenagem linfática Carcinomas de mama nos quadrantes superiores externos – disseminam para linfonodos

axilares Carcinomas de mama nos quadrantes inferiores internos – drenam para os linfonodos das

artérias mamárias Carcinoma de mama dissemina-se principalmente para o osso

Carcinoma broncogênicos envolvem glândulas suprarrenais e cérebro

Disseminação hematogênica Típica de sarcomas

Artérias paredes espessas menos penetradas que veias Invasão venosa células seguem o fluxo venoso de drenagem do sítio do neoplasma

Fígado e pulmão mais frequentemente envolvidos nesse tipo de disseminação (drenagem área portal flui para o fígado e sangue da cava flui para pulmões)

Neuroblastoma dissemina-se para o fígado e ossos


19. Metástase

Quase todos os tumores malignos podem metastatizar (exceção dos gliomas e células basocelulares da pele)

Quanto mais agressivo – mais rápido crescimento, maior a probabilidade de formar metástases

Reduz possibilidade de cura


19.1 Fígado com metástase


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19.2 Visão microscópica da metastáse

A) Linfonodo axilar com carcinoma mamário metastático

B) Adenocarcinoma pancreático metastático no fígado


A B

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20. Aspectos clínicos dos tumores Caquexia (perda progressiva massa corporal)

Síndromes paraneoplásicas

Graduação dos tumores Determinada pela aparência, diferenciação e comportamento

Estadiamento – valor clínico e prognóstico Determinado pela exploração cirúrgica, baseado no tamanho,

local, disseminação e metástase a distância

TNM – tumor primário (T1 a T4), envolvimento de linfonodos regionais (N1 a N3) e metástase (M0, M1 ou M2)


21. Diagnóstico laboratorial do câncer

Métodos morfológicos

Marcadores tumorais

Diagnóstico molecular

Imunohistoquímica

Citometria de fluxo

Perfil molecular


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Referências Bibliográficas KUMAR, Vinay; ABBAS Abul k.; FAUSTO Nelson; ASTER Jon

C., Robbins & Cotran Patologia Bases Patológicas das Doenças. 8 ed. São Paulo: Elsevier, 2010.

KUMAR, Vinay; ABBAS Abul k.; FAUSTO Nelson; MITCHELL Richard, Robbins Patologia Básica. 8 ed. São Paulo: Elsevier, 2008.

RUBIN, Emanuel; Rubin Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina. 4 ed. São Paulo: Guanabara Koogan, 2006.

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