Oncogênese Viral: HPV, HHV-8, Epstein-Barr

Trabalho de Conclusão de Curso

Disciplina – Virologia

Professora – Selma Majerowicz

Alunos: Anderson Cruz da Silva Cintia de Aguiar Soares Helver Gonçalves Dias Hugo Rodrigues Marins Jeane Oliveira da Silva João Vitor Galo Esteves Marcos Phelipe Rodrigues

Introdução

• Vilhelm Ellerman e Oluf Bang – 1908

• Peyton Rous - 1911

Postulados e Hanahan e Weinberg

• Autossuficiente ao estímulo de crescimento

• Insensibilidade à sinais de proliferação

• Evasão de apoptose

• Vida insuficiente

• Instabilidade genética

• Capacidade de metástase

HPV–Papilomavírus Humano

Hugo Marins & João Vitor Esteves

• Verrugas

• Contato com a área infectada

• Divisão: o Cutaneotrópico

o Mucosotrópico

O HPV

Fonte: Deminet.com Fonte: inca.gov

O HPV

• Família - Papillomaviridiae

• Gênero - Papillomavirus

• Mais de 150 variações de subtipos

• Capsídeo Viral icosaédrico

• 50 – 55nm de diâmetro

• 72 capsómeros

Fonte: Inca.gov Fonte: capital.bg

Fonte: SOUTO R M. Et al, 2005

Expressão Gênica

• E1 – Replicação do DNA

• E2 – Controle de transcrição e replicação

• E4 – Maturação e alteração da Matriz intracelular

• E5, E6, E7 – Estímulo da proliferação e transformação celular

• L1 & L2 – Codificam as proteínas presentes no capsídeo

Fonte: dic.academic.ru

Epidemiologia

Fonte: FEDRIZZI, 2011

Epidemiologia

• 630 milhões infectadas – 1:10 no mundo

• Brasil – 9 a 10 milhões de infectados

• 700 mil casos novos por ano

• Cerca de 100milhões estão infectadas com o tipo 16 ou 18 no mundo.

Fatores de Risco

• Número parceiros sexuais

• Inicio da Atividade Sexual

• Imunossupressão: o Tabagismo

o Nº de Gestações

• Idade

Atividade oncogênica • Oncogene x protooncogene

• E6 e E7

• Regulação do ciclo celular o p53

o Quinases ciclino-dependentes

Fon

te: lo

okfo

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osis

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E6

Proteínas AP1

Ubiquitinização da p53

Atividade telomerase

E7 • Desregulação do maquinário celular • Ativação de genes celulares

• Integração com PTN reguladores

o P21 o P27 o Ciclina A o Ciclina E

• Liga-se proteínas da família pRb o E2F age na ativação de fatores

transcricionais o Progressãoi do Ciclo Celular

• Saída de G0

Evidências Poder de Transformação in vitro

Tumoração em ratos

Em caso de supressão dos genes;

reversão do quadro fenotípico

Início e manutenção do processo que gera cancer cervical; destacando-se 16 e 18 o Partículas virais, produção suprabasal o Lesões intracervicais o Papanicolau o Colposcopia

Colposcopia

Fonte: gineco.med.br

Fonte: gineco.med.br

HHV-8 – Herpesvírus Humano Tipo 8

Marcos Phelipe & Helver Dias

HHV-8

• Histórico

• Taxonomia do vírus

• Replicação viral

• Prevalência geográfica

Estrutura viral

Fonte: h-remedy.com

Efeito Oncogênico

Fonte: SUMITA L, 2009.

Efeito Oncogênico

• Infecção latente

• Propriedades oncogênicas

• Antígeno nuclear LANA-1

• Gene supressor tumoral TP53

• bcl-2 / vbcl-2

Sarcoma de Kaposi

• A detecção universal do HHV-8 sugere um papel central do vírus no desenvolvimento de todos os tipos de SK. Além da infecção pelo HHV-8 e imunossupressão, outros fatores podem estar envolvidos na determinação da progressão para o SK (O`LEARY et al, 1997).

Sarcoma de Kaposi • Imunoistoquímica para detecção da proteína

viral LANA-1 em SK

Fonte: SILVA S, 2004.

Sarcoma de Kaposi • Resultados parciais para presença de HHV-8 e

expressão de LANA-1, bcl-2 humana e caspase-3

Fonte: SILVA S, 2004.

Sarcoma de Kaposi Aspectos clínico e microscópico do Sarcoma de Kaposi

Fonte: SILVA S, 2004

Diagnóstico • Cultura

• Imunoensaio enzimático (ELISA)

• Imunofluorescência indireta (IFI)

Fonte: CUNHA A, 2005.

Diagnóstico

• PCR – Pesquisa o Gel de agarose corado com

brometo de etídio. Reação de PCR da ORF-26

Fonte: SUMITA L, 2009.

EBV–Vírus Epstein-Barr Anderson Cruz & Jeane Oliveira

Histórico do Epstein-Barr (EBV)

• Descoberta: 1964;

• Microscopia de linfoma de Burkitt;

• Anthony Epstein;

• Yvonne Barr;

• Agente causador da Mononucleose (1968);

Transmissão e Epidemiologia

• Saliva (beijo e perdigotos), transfusão sanguínea e de órgãos;

• Jovens adultos;

• Mais de 90% da população mundial é soro positivo (dados de 2003);

Epstein-Barr

• Assintomática na maioria dos casos;

• Infecção latente;

• Período de incubação: de 4 a 6 semanas;

• Período de transmissibilidade: um ano ou mais;

• Se replicam nas células da orofaringe;

• Infectam células B;

• Diagnóstico: resposta sorológica, cultura, PCR, hibridização com sondas de ácido nucléico;

Principais complicações

• Ruptura Esplênica;

• Respiratórias;

• Neurológicas;

• Hematológicas;

• Cardíacas;

• Hepáticas;

• Oculares;

Epstein-Barr

Fonte: alicematheusbioifes.wordpress.com

Estrutura do EBV

• Família: Herpesviridae;

• Gênero: Lymphocryptovirus;

• Espécie: Human herpesvirus 4.

Fonte: cullenlab.duhs.duke.edu/research/ebv/

Estrutura do EBV

Fonte: sciencephoto.com/media/248221/enlarge

Efeito Oncogênico - Adesão e Penetração

Fonte : CPQRR - FIOCRUZ

Expressão de Proteínas

• Replicação viral (100 proteínas)

• Células B infectadas: o - 6 proteínais nucleares (EBNAs);

o - 3 proteínas de membrana (LMPs);

o - 2 RNAs não traduzidos (EBERs).

• Limitação do Sistema Imune.

• Linfócito B imortalizado.

• EBNA1 o Ligação ao DNA.

o Latência.

o Inibição da degradação proteolítica.

o Prolongamento do tempo de vida.

oDesenvolvimento de neoplasias.

oCélulas infectadas evadem do controle do sistema imune.

EBNAs

EBNAs e LMPs

• EBNA3

o Interação com p53, bloqueando-a.

• LMP1

o Indução de proteínas antiapoptóticas: BCL-2

oAumenta a atividade da telomerase.

EBERs

• Resistência a estímulos apoptóticos

• Aumento na expressão de BCL-2

• Indução de expressão de IL-10

• Supressão do sistema imunológico

Neoplasias

• Principais:

o Linfoma de Burkitt

oDoença de Hodgkin

oCarcinoma de nasofaringe

oCarcinoma gástrico

• Associação com doenças autoimunes (lúpus e esclerose múltipla)

Associação dos genes latentes e câncer

Fonte: RIBEIRO-SILVA A & ZUCOLOTO, 2003

Conclusão

• Em 1921 foi criado o Departamento Nacional de Câncer

• Virus Marketing

Referências Bibliográficas • RIBEIRO-SILVA A & ZUCOLOTO S. O papel do vírus Epstein-Barr na

tumorigênese humana. Medicina, Ribeirão Preto, 36: 16-23, jan./mar. 2003.

• LIMA , Marcos Antonio Pereira de ; RABENHORST, Silvia Helena Barem. Associação do vírus Epstein-Barr (EBV) com tumores sólidos. Revista Brasileira de Cancerologia 2006; 52(1): 87-96.

• LIMA , Marcos Antonio Pereira de ; RABENHORST, Silvia Helena Barem. Papel dos genes latentes do vírus Epstein-Barr na oncogênese. Revista de Ciências Médicas e Biológicas 2010; 9(2):163-171

• SILVA R; OLIVEIRA E; BORGES L; BACCHI E. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus infection and Kaposi’s sarcoma in Brazil. Braz J Med Biol Res , v.39, p. 573-80 , 2006.

• CUNHA A M. SOROPREVALÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA MOLECULAR DO HERPESVÍRUS HUMANO 8 (HHV-8) EM POPULAÇÕES BRASILEIRAS. Tese doutorado, 135 pags. Faculdade de Ciências Médicas dav Universidade Estadual de Campinas. Campinas, 2005.

• SILVA S R. Expressão de bcl-2 humana, caspase-3 clivada e LANA-1 no Sarcoma de Kaposi. Dissertação, 73 pags. Programa de Pós-graduação em Patologia da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP. São Paulo, 2004.

• Souto RM, Falhari JPBB, Cruz AD. O papilomavírus humano: um fator relacionado com a formação de neoplasias. Rev Bras Cancerol. 2005;51(2):155-60

• FEDRIZZI E.N. Epidemiologia da infecção genital pelo HPV. Revista Brasileira de Patologia do Trato Genitak Inferior. Santa Cataria. 2011;1(1):3-8

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Federal de São Paulo - Atha Comunicação & Editora. São Paulo – 2006

• Rodić N. Best Practices in Viral Marketing . Monografia 37pags. Aalto University School of Economics. Finlândia, 2012.

• RIVOIRE W A., CAPP E.,CORLETA H V E.,SILVA ISB. Bases Biomoleculares da Oncogênese Cervical. Revista Brasileira de Cancerologia, 2001, 47(2): 179-84

• OLIVEIRA. E D. Infecção pelo vírus de Epstein Barr (EBV) e vírus do Papiloma humano (HPV), expressão da proteína p53, e proliferação celular em carcinomas de nasofaringe e laringe. Tese de Pós graduação. 117 pags. Universidade Estadual Paulista “Julio Mesquita Filho” – Faculdade de Medicina. Botucatu SP. 2002.

• IPOPORTO. Características do HPV – Disponível em: http://www.ipoporto.min-saude.pt/formacaoeensino/hpv2.htm - Acessado em: 25/05

• ZHENG Y, OU J J. Oncogenic Viruses, Cellular Transformation and Human Cancers. University of Southern California. California, 2001

• Estimativa 2012 : incidência de câncer no Brasil / Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Coordenação Geral de Ações Estratégicas, Coordenação de Prevenção e Vigilância. – Rio de Janeiro : Inca, 2011. 118 p.