monografia final

5/17/2018 Monografia Final - slidepdf.com

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UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CURSO DE FARMÁCIA

LETÍCIA GARCIA

INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS CAUSADAS POR Streptococcus

pneumoniae NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PEQUENO ANJO NO

PERÍODO DE MARÇO A OUTUBRO DE 2010

Itajaí - 2011



LETÍCIA GARCIA




Monografia apresentada como requisitoparcial para obtenção do título deFarmacêutica pela Universidade do Vale doItajaí, Centro de Ciências da Saúde.

Orientadora: Profa. Msc Daniela ValcarenghiCo-orientadora: Profa. Msc Noemia Liege M.da Cunha Bernardo

Itajaí, Agosto de 2011



LETÍCIA GARCIA

INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS CAUSADAS POR Streptococcus pneumoniae NO

HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PEQUENO ANJO NO PERÍODO DE MARÇO A

OUTUBRO DE 2010

Esta Monografia foi julgada adequada para obtenção do título de Farmacêutico e

aprovada pelo Curso de Farmácia da Universidade do Vale do Itajaí, Centro de

Ciências da Saúde

Itajaí, DATA

Profa

Msc Daniela ValcarenghiUNIVALI – CCS

Orientadora

Profa Noemia Liege M. da Cunha Bernardo

UNIVALI – CCS

Co-orientadora



AGRADECIMENTOS

Agradeço aos meus pais, Clódio e Gracieti, por sempre me apoiarem em

todas as decisões e, quando não, me guiarem pelo caminho correto. Agradeço a

eles por terem me ajudado durante toda minha vida, por me ouvirem e me

aconselharem e por me incentivarem a melhorar a cada dia e perseguir meus

sonhos. Obrigada por acreditarem em mim. Agradeço todos os dias pelos pais

maravilhosos, amáveis, amigos e conselheiros que tenho, pelos melhores pais do

mundo, por terem me ensinado os valores, a ética e os princípios que mantenho

comigo hoje, por me ensinarem a fazer o que é certo, independente da dificuldadeque se tenha para chegar ao resultado por esse caminho. Sem vocês, tenho certeza

que as dificuldades para estar aqui teriam sido imensas e nem sei se teria

conseguido.

Agradeço ao meu namorado, Alberto, que por tanto tempo já me ouve, distrai,

acalma, faz rir e esquecer dos problemas. Obrigada por transmitir a confiança de

que eu preciso e por me apoiar, ajudar e trazer tanta felicidade. Teu apoio é

fundamental pra mim.Agradeço também à minha avó, Lídia, que apesar de ficar lá longe e de nos

vermos muito pouco, sempre confiou nas minhas capacidades, me incentivando e

fazendo parte dos meus momentos de felicidade.

Agradeço aos deuses pelas oportunidades que me foram dadas ao longo da

vida para que eu, hoje, chegasse aqui. Agradeço aos deuses pela família

maravilhosa que tenho, pelos amigos verdadeiros e especiais que fiz e que quero

levar para sempre comigo. Também pela força que muitas vezes tive que ter paranão desistir e que me fizeram mais forte, que me levaram a um crescimento pessoal

a cada dificuldade ultrapassada.

Agradeço à Daniela e à Liege, minhas orientadoras, pois sem elas esse

trabalho não teria sido possível; agradeço também à banca: obrigada a todos pelas

grandiosas contribuições e pelo conhecimento que me proporcionaram.

Por fim, agradeço aos professores do curso de Farmácia e a todos que

estiveram envolvidos para que eu alcançasse mais esta etapa de minha vida, me

trazendo conhecimentos dos mais diversos e lições de vida.






Letícia GARCIA

Orientadora: Msc Daniela Valcarenghi

Co-orientadora: Noemia Liege M. da Cunha Bernardo

Defesa em: Agosto de 2011.

Resumo:

É alta a taxa de incidência de S. pneumoniae em crianças e há uma crescenteresistência aos fármacos utilizados para o tratamento de infecções por ele causadas,assim como há uma preocupação quanto ao correto uso de antimicrobianos. Oobjetivo deste trabalho foi conhecer o perfil dos antimicrobianos utilizados nasinfecções respiratórias causadas por S. pneumoniae em crianças do HospitalUniversitário Pequeno Anjo, Itajaí-SC, e traçar um paralelo entre a liberação delaudos de suscetibilidade aos antimicrobianos dos isolados pelo Laboratório Escolade Análises Clínicas da Univali, Itajaí-SC, entre março e outubro de 2010 e suautilização na terapêutica da infecção. No Laboratório Escola de Análises Clínicasforam identificados os pacientes com infecção causada por S. pneumoniae, no

período compreendido entre março a outubro de 2010 através do registro no sistemainformatizado utilizado. A partir do nome dos pacientes, seus prontuários foramlocalizados no Arquivo Médico e Estatística (SAME) do Hospital UniversitárioPequeno Anjo e os dados relativos à antibiótico-terapia utilizada nos pacientes cominfecção respiratória (pneumonia) foram coletados. A resistência dos isolados de S.pneumoniae foi baixa, sendo a suscetibilidade à penicilina de 100% com ocorrênciade resistência à clindamicina e à eritromicina em 9,09%. Houve larga utilização depenicilina, 90,91%, nas internações de pneumonia por pneumococo no período, deacordo com o protocolo de pneumonias do HUPA, e no restante dos casos utilizou-se ceftriaxona. De forma geral, o HUPA segue o que é preconizado para o usoracional de antimicrobianos, porém ainda podem ser encontrados problemas comrelação à obediência ao protocolo que define o tratamento empírico nos casos depneumonia adquirida na comunidade.

Palavras-chave: Streptococcus pneumoniae . Pneumonia adquirida na comunidade.Resistência a antibióticos.



LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Estrutura dos antibióticos beta-lactâmicos. ............................................. 33

Figura 2 - Vancomicina............................................................................................. 35

Figura 3 - Estrutura do aminoglicosídeo estreptomicina........................................... 36

Figura 4 - Estrutura do macrolídeo eritromicina........................................................ 37

Figura 5 - Estrutura do cloranfenicol......................................................................... 38



LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Mecanismos de resistências das bactérias a diferentes classes de

antimicrobianos. ................................................................................................ 41

Tabela 2 - Perfil de sensibilidade aos antimicrobianos das amostras de pacientes

com S. pneumoniae recebidas e testadas entre março e outubro de 2010 pelo

LEAC. ............................................................................................................... 54



LISTA DE QUADROS

Quadro 1 – Bactérias normalmente encontradas na microbiota humana ................. 24

Quadro 2 - Probabilidade de colonização por S. pneumoniae . ................................ 27

Quadro 3 - Classes, subclasses e exemplos de antimicrobianos beta-lactâmicos. .. 34

Quadro 4 - Duração de tratamento de pneumonia adquirida na comunidade de

acordo com a idade ............................................................................................ 45

Quadro 5 - Período de internação dos pacientes com pneumonia por S. pneumoniae

e tratamento utilizado na infecção ...................................................................... 56



SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ............................................................................................... 17

2 OBJETIVOS ................................................................................................... 19

2.1 Objetivo geral ................................................................................................ 19

2.2 Objetivos específicos ................................................................................... 19

3 EMBASAMENTO TEÓRICO .......................................................................... 21

3.1 Bactérias ........................................................................................................ 21

3.2 Microbiota humana ....................................................................................... 22

3.3 Streptococcus pneumoniae ......................................................................... 25

3.3.1 Infecções causadas por S. pneumoniae ......................................................... 26

3.3.2 Epidemiologia ................................................................................................. 26

3.3.3 Diagnóstico ..................................................................................................... 27

3.3.4 Tratamento ..................................................................................................... 28

3.3.5 Resistência a fármacos por Streptococcus pneumoniae ................................ 29

3.4 Antimicrobianos ........................................................................................... 30

3.4.1 Introdução ....................................................................................................... 30

3.4.2 Beta-lactâmicos .............................................................................................. 323.4.3 Glicopeptídeos ................................................................................................ 34

3.4.4 Aminoglicosídeos ............................................................................................ 35

3.4.5 Macrolídeos .................................................................................................... 36

3.4.6 Cloranfenicol ................................................................................................... 37

3.4.7 Quinolônicos e fluorquinolonas ....................................................................... 38

3.4.8 Principais mecanismo de resistência aos antimicrobianos ............................. 39

3.4.9 Critérios para escolha e uso racional de antimicrobianos ............................... 413.5 O laboratório de análises clínicas na detecção da resistência bacteriana ..

............................................................................................................... 44

3.5.1 Indicação de antimicrobianos na pneumonia por S. pneumoniae ................... 45

3.6 Legislação brasileira .................................................................................... 47

4 METODOLOGIA ............................................................................................. 51

4.1 Local de realização ....................................................................................... 51

4.2 População e amostragem ............................................................................ 51 4.3 Procedimento para coleta de dados ........................................................... 51



4.4 Procedimentos éticos................................................................................... 52

4.5 Procedimento para análise de dados .......................................................... 52

5 RESULTADOS E DISCUSSÃO ..................................................................... 53

6 CONCLUSÃO ................................................................................................. 61

REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 63



17

1 INTRODUÇÃO

Fleming (1929) demonstrou que uma espécie de Penicillium produzia uma

substância com poder antibacteriano e que afetava as bactérias em diferentes

níveis, sendo as gram-negativas menos sensíveis e os mais suscetíveis os cocos

piogênicos, tais como Streptococcus spp. e Staphylococcus spp. Desde então, a

descoberta de novos antimicrobianos aumentou e seu uso se alastrou e tornou-se

importante ferramenta para a cura de infecções.

Inicialmente, acreditava-se que a resistência microbiana relacionada com o

uso dos antimicrobianos era improvável devido à baixa frequência de mutação entre

as bactérias e não se suspeitava da troca de material genético que poderia existir

entre elas. Porém, logo começaram a surgir cepas resistentes de estafilococos, que

produziam a enzima penicilinase, capaz de inativar a penicilina (KUNIN, 1993;

DAVIES, 1994). No início, as cepas penicilina-resistentes eram encontradas

somente em hospitais, mas isso rapidamente mudou e, devido à rápida e fácil

mobilidade da população pelo mundo, com aumento considerável do comércio

internacional e das viagens, ocorreu a globalização das resistências (KUNIN, 1993;EBRAHIM, 2010).

O uso extensivo e inapropriado de agentes antimicrobianos, principalmente

em países em desenvolvimento, resultou na resistência às sete principais classes de

antibióticos conhecidos (entre outras, a dos beta-lactâmicos, das quinolonas e dos

macrolídeos) em 1 a 4 anos após sua introdução na clínica (MADIGAN; MARTINKO;

PARKER, 2004; EBRAHIM, 2010). Hoje, a maior parte das infecções adquiridas em

hospitais é causada por bactérias multirresistentes e já se sabe de vários casosonde o patógeno é resistente a todos os antimicrobianos disponíveis (EBRAHIM,

2010). Os erros de indicação, seleção e prescrição dos antimicrobianos, seu uso

como medicamento sintomático e a utilização de forma inespecífica são fatores que

contribuem grandemente para a aquisição de resistência microbiana

(WANNMACHER, 2004).

O primeiro isolado de S. pneumoniae resistente à penicilina foi descrito em

1967 e o aumento no uso de antibióticos pelo mundo contribuiu de formasignificativa para a emergência de pneumococos multirresistentes



18

(CHARPENTIERA; TUOMANEN, 2000). Há relatos de resistência a vários

antimicrobianos inclusive em crianças portadoras assintomáticas (MARCHISIO et al.,

2002; OPS, 2007; ROSSONI et al., 2008; VELASQUEZ et al., 2009).

O S. pneumoniae é um patógeno importante, já que é a causa mais comum

de bacteremia, sepse, meningite, pneumonia, sinusite e otite média em crianças

(PHONGSAMART et al., 2007). A maior prevalência de isolamentos de S.

pneumoniae ocorre em crianças com 6 anos ou menos, sendo que a meningite,

seguida da pneumonia, são as infecções predominantes (OPS, 2007). Ainda, a

morbi-mortalidade de infecções causadas por esse patógeno continua alta, apesar

do uso de antibiótico-terapia adequada (CHARPENTIERA; TUOMANEN, 2000).

Devido à alta taxa de incidência desse micro-organismo em crianças e suacrescente resistência aos fármacos utilizados para o tratamento, foi proposto um

projeto com o objetivo de conhecer o perfil dos antimicrobianos utilizados nas

infecções respiratórias causadas por S. pneumoniae em crianças do Hospital

Universitário Pequeno Anjo, Itajaí-SC a partir da liberação dos laudos de

suscetibilidade aos antimicrobianos dos isolados pelo Laboratório Escola de

Análises Clínicas da Univali, Itajaí-SC, entre março e outubro de 2010.



19

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral

Avaliar a relação entre o perfil de sensibilidade aos antimicrobianos de

Streptococcus pneumoniae isolados de pacientes com infecção respiratória do

Hospital Universitário Pequeno Anjo (HUPA) e a utilização dos antimicrobianos para

o tratamento durante a internação.

2.2 Objetivos específicos

Quantificar o isolamento de S. pneumoniae ;

Verificar o perfil de sensibilidade aos antimicrobianos dos isolados de S.

pneumoniae do HUPA no período de março a outubro de 2010 através

dos registros do Laboratório Escola de Análises Clínicas;

Identificar o período de internação;

Verificar o(s) antimicrobiano(s) que foi(ram) utilizado(s) para o tratamento

nos pacientes acima descritos, dose, posologia e duração do tratamento

em cada caso;

Traçar um paralelo entre a antibiótico-terapia escolhida e a utilização do

antibiograma como instrumento para seleção do antimicrobiano.



20



21

3 EMBASAMENTO TEÓRICO

3.1 Bactérias

O início da microbiologia se deu quando, em 1684, Leeuwenhowk observou

pela primeira vez as bactérias em um microscópio rudimentar que produzira. Em

1864, Pasteur afirmou e provou que não havia geração espontânea, mas que

existiam células presentes no ar e eram elas que se depositavam e causavam a

deterioração dos alimentos. Mais tarde, alguns cientistas observaram que doenças

contagiosas poderiam ser causadas por estes micro-organismos e Semmelweiss e

Lister mostraram que medidas sanitárias podiam evitar ou diminuir a transmissão

dessas doenças. No entanto, foi principalmente a partir de estudos de Robert Koch

que ficou comprovado que as doenças infecciosas eram causadas por germes

(MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004).

As bactérias são células procariotas, constituídas por membrana

citoplasmática, ribossomos e, normalmente, uma parede celular, não possuem

organelas e seu DNA forma o nucleoide. Na maioria das vezes são haploides epossuem DNA extracromossomal denominado plasmídeo. Este confere

propriedades especiais, tais como resistência a certos antimicrobianos (MADIGAN;

MARTINKO; PARKER, 2004). Possuem rápidos crescimento e replicação. O

tamanho médio fica entre 0,5 a 1 μm de diâmetro ou largura, variando conforme a

espécie (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997).

As bactérias podem se apresentar de três formas: esféricas (em forma de

cocos), cilíndricas (bacilos) e espiraladas. Os cocos são arredondados, podendoainda ser ovais, alongados ou achatados. Podem se arranjar formando diplococos,

estreptococos, estafilococos e sarcina. Os bacilos têm forma de bastão e alguns se

assemelham aos cocos, chamados por isso cocobacilos. Possuem menos arranjos,

os diplobacilos e os estreptobacilos. As bactérias espiraladas podem ser vibriões

(formato de vírgula), espirilos (forma de saca-rolhas) e espiroquetas (quando têm o

corpo flexível) e não formam arranjos. O tipo de arranjo formado pelas bactérias dá

indicação de alguns gêneros, como é o caso de diplococos que podem ser



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indicativos de Neisseria (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997; TRABULSI;

ALTERTHUM, 2005).

Como são transparentes e de difícil visualização sem corantes, colorações

como gram e Ziehl-Neelsen são utilizadas. A primeira consiste no tratamento do

esfregaço bacteriano fixado pelo calor com cristal violeta, lugol, álcool e fucsina e

tem como princípio o fato de que as chamadas gram-positivas absorvem tanto o

cristal violeta como o lugol e adquirem cor roxa, sem serem descoradas pelo álcool.

Já as chamadas gram-negativas descoram-se pelo álcool e adquirem a coloração

avermelhada da fucsina (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

O que diferencia o padrão de coloração adquirido por essas bactérias é a

composição de suas paredes celulares. As bactérias gram-positivas têm uma maiorquantidade de peptidoglicano que as gram-negativas e, por isso, a parede é muito

espessa. Muitas delas possuem ácidos teicoicos, polímeros do glicerol e ribitol

fosfatos, que ficam ligados ao peptidoglicano ou à membrana citoplasmática

(PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997).

Já a parede das gram-negativas é mais complexa e possui uma membrana

externa recobrindo a camada de peptidoglicano. Tal camada é composta por

lipopolissacarídeos (LPS), o que garante maior capacidade de resistência a danos(PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997; SCHAECHTER et al., 2002). Esse sistema de

dupla camada das células bacterianas gram-negativas cria um espaço, chamado

periplasmático, onde existem muitos componentes responsáveis pela nutrição da

célula (SCHAECHTER et al., 2002).

Essa diferença nas paredes celulares é importante enquanto possibilita o

estudo de mecanismos de ação de quimioterápicos e patogenicidade do micro-

organismo. Assim, o conhecimento dos componentes das células bacterianaspossibilita o desenvolvimento de novos fármacos que atuem contra as mesmas com

menores efeitos adversos ao indivíduo (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1997;

TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

3.2 Microbiota humana

O homem possui naturalmente uma flora, que se estabelece e o acompanha

desde o nascimento. Esta flora microbiana está presente onde há contato com o

meio externo (pele e mucosas, tratos gastrointestinal e genitourinário), sendo os



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órgãos internos e tecidos normalmente estéreis, e tem importante papel na

manutenção da saúde e na prevenção da colonização por patógenos (JAWETZ et

al., 2005; MIMS et al., 2005; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005). A formação da flora é

iniciada no momento do nascimento, quando, ao passar pelo canal do parto, o bebê

recebe os primeiros micro-organismos componentes de sua microbiota. As

quantidades de micro-organismos nas diferentes regiões são variáveis, sendo a pele

o local de maior concentração, com predomínio dos gêneros Staphylococcus ,

Corynebacterium e Propioniobacterium. Em sua maioria, as bactérias localizam-se

na superfície do estrato córneo e na parte superior dos folículos pilosos e podem ser

removidas por lavagem. No entanto, existem bactérias que residem mais

profundamente e recolonizam a pele após a retirada das bactérias mais superficiais(TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

A flora também varia conforme a idade, o sexo, local de trabalho e patologias

associadas. Por exemplo, o S. aureus é encontrado em cerca de 10-40% das

pessoas, mas em cerca de 60% na vulva de mulheres, 50-70% das fossas nasais de

trabalhadores em hospitais e em 80% de portadores de dermatoses (TRABULSI;

ALTERTHUM, 2005). Os micro-organismos presentes em determinado momento da

vida humana são reflexo também dos hábitos nutricionais (MIMS et al., 2005).A cavidade oral é bastante diversificada e entre os gêneros colonizadores

estão Staphylococcus e Streptococcus . Por causa da supressão da microbiota

normal por tratamento com beta-lactâmicos, alguns indivíduos podem ser

colonizados por Klebsiella pneumoniae , Escherichia coli , Pseudomonas aeruginosa

e Staphylococcus aureus (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

A maior microflora que possuímos, no entanto, é a intestinal, na qual há

aproximadamente 1014

células bacterianas, e é responsável por muitas funções,entre as quais proteção e absorção de alguns nutrientes. Ocorrem modificações com

o passar do tempo, sendo mais ou menos constante a partir dos dois anos e durante

a vida adulta, e modificando-se em idade mais avançada (TRABULSI; ALTERTHUM,

2005).

A microbiota do organismo é um meio de proteção, pois estimula o sistema

imunológico e impede a colonização por outros micro-organismos potencialmente

patogênicos, inclusive, quando diminuída por terapia com antibióticos, aumenta a

probabilidade de invasão de patógenos externos ou pode ocorrer aumento de uma



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espécie encontrada em menor quantidade, ocasionando distúrbios, tais como a

diarreia (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

Quadro 1 – Bactérias normalmente encontradas na microbiota humana

Local Grupos de bactéria da microbiota normal Exemplos

Pele/ouvido

Staphylococcus spp.S. epidermidis

S. aureus

S. saprophyticus

Propioniobacterium spp. P. acnes

Micrococus spp.Peptostreptococcus spp.

Neisseria spp.

Cavidade oral

Corinebacterium spp. C. minutíssima

Staphylococcus spp.

Streptococcus spp.

Neisseria spp.

Bacterioides spp.

Actinomyces spp.

Treponema spp.

Micoplasma spp.

Vias aéreas

superiores

Staphylococcus spp. S. epidermidis

Corinebacterium spp.

Streptococcus spp. S. faecalis Escherichia coli Às vezes

ConjuntivaStaphylococcus spp. S. epidermidis

Corinebacterium spp. C. xerosis

Intestinos

Staphylococcus spp.Streptococcus spp.Lactobacillus spp.

Coliformes/Enterobactérias

Bactérias anaeróbias

BacterioidesFusobacterium

ClostrídeosBífido-bactérias

Fonte: adaptado de TRABULSI; ALTERTHUM, 2005

Apesar de benéfica, em alguns casos, a flora bacteriana poderá ser

patogênica e provocar doenças quando dissemina-se para partes estéreis ou for

causa de infecções em pacientes debilitados. Algumas bactérias, como o

Staphylococcus aureus, podem ser parte da microbiota do organismo de uma

pessoa e vir a causar infecções em outra. E ainda, patógenos oportunistas podem



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ser transmitidos por mãos de membros de uma equipe hospitalar e causar infecções

em pacientes debilitados (MIMS et al., 2005; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

3.3 Streptococcus pneumoniae

O Streptococcus pneumoniae é uma bactéria que pode ser encontrada nas

vias aéreas superiores de 5-70% dos indivíduos e, mais comumente, em crianças,

sem que haja complicações (JAWETZ et al., 2005; TRABULSI et al., 2005). É um

coco gram-positivo do grupo dos estreptococos alfa-hemolíticos, sensível à

optoquina e possui como maior fator de virulência a cápsula de polissacarídeo, que

o torna resistente à fagocitose. É o agente etiológico mais frequente de pneumoniabacteriana aguda e causa de outras infecções localizadas, sobretudo em crianças

(STORCH, 2002).

O reservatório de S. pneumoniae é o próprio ser humano e sua disseminação

se dá de pessoa a pessoa. A colonização é tipicamente na nasofaringe e sua

evolução pode ser dar com a eliminação da bactéria, com a persistência

assintomática (portador) ou com a progressão para doença. Essa evolução é

determinada pelo sistema de defesa imunológico do hospedeiro e também pelavirulência da cepa colonizadora. Existem algumas condições predisponentes a

infecções pneumocócicas, tais como anemia falciforme, infecção por HIV e

alcoolismo (STORCH, 2002).

Essa espécie costuma crescer aos pares, mas pode formar cadeias curtas. É

circundada por parede celular composta por mureína e por glicopeptídeos e esta é a

grande responsável pela resposta inflamatória do hospedeiro. Além da cápsula

externa à parede celular, o pneumococo possui um ácido teicoico denominadosubstância C, que reage com a proteína C reativa do hospedeiro e desencadeia a

ativação da cascata do complemento, resultando em liberação de mediadores

inflamatórios e opsonização do micro-organismo, com incremento da fagocitose

(STORCH, 2002).

Em indivíduos debilitados ou com reflexos da tosse e vômito diminuídos, e

quando vence as defesas do organismo, principalmente a opsonofagocitose, poderá

causar infecção nas vias respiratórias terminais do pulmão e otite média, já que há

uma predileção pelas vias respiratórias. A multiplicação dos pneumococos no

pulmão e a inflamação subsequente resultam em pneumonia. A pneumonia, a otite



26

ou a sinusite causadas pelo S. pneumoniae podem evoluir para um bacteremia e a

disseminação da bactéria ocorre, levando a complicações como meningite (mais

comum), endocardite e artrite séptica (STORCH, 2002; JAWETZ et al., 2005;

TRABULSI et al., 2005). Antes do surgimento dos antibióticos, a pneumonia

estreptocócica era importante causa de morte. Após a introdução da penicilina para

tratamento, a taxa de mortalidade por essa doença diminuiu drasticamente, mas

ainda fica em torno de 5%, principalmente em pacientes idosos ou debilitados e

naqueles onde a pneumonia evolui à bacteremia (STORCH, 2002).

3.3.1 Infecções causadas por S. pneumoniae

A pneumonia, segundo a Acta Pediátrica Portuguesa (2007), é definida pela

presença de febre e/ou sintomas e sinais agudos do trato respiratório inferior,

associados a infiltrados parenquimatosos na radiografia de tórax. Já a pneumonia

adquirida na comunidade (PAC) é aquela onde a infecção foi adquirida fora do

ambiente hospitalar (a criança não esteve internada nos sete dias que antecedem o

diagnóstico ou este é feito nas primeiras 48 horas de internamento).

S. pneumoniae é a bactéria mais comum como causadora de PAC, comisolamentos podendo chegar a 76%, sendo em muitos casos resistente à penicilina

ou resistente a vários antimicrobianos. Os principais fatores de risco para aquisição

de S. pneumoniae resistente seriam idade (principalmente crianças), uso profilático

de antibiótico recentemente, alguma outra patologia associada, síndromes de

imunodeficiência, permanência em creches, hospitalização recente e pacientes

institucionalizados (MOH, 2002). Em crianças de países em desenvolvimento, a

pneumonia é a mais importante causa de morte que poderia ser prevenida (ROCHAet al., 2007).

3.3.2 Epidemiologia

S. pneumoniae invasivos são importante causa de infecção adquirida na

comunidade, cite-se pneumonia, bacteremia e meningite, e trazem consigo altas

taxas de morbi-mortalidade. Além de idade, raça e local geográfico da população,

outros fatores de risco seriam doenças malignas, HIV, doença pulmonar obstrutiva

crônica, hábito de fumar e alta ingestão de álcool (PALLARES et al., 2003). Segunda



27

a Acta Pediátrica Portuguesa (2007), em qualquer idade, o S. pneumoniae

agente mais vezes responsável por pneumonia bacteriana grave.

Em países desenvolvidos, as taxas de pneumonia variam de 36 a 40%, sendo

ainda mais comuns e graves em países em desenvolvimento e caracteriza, nestes,

causa importante de mortalidade (ROCHA et al., 2007). Em estudo conduzido por

Cevey-Macherel et al. (2009), o agente causal S. pneumoniae foi responsável por

46% das pneumonias adquiridas na comunidade em crianças hospitalizadas, e esse

número pode variar entre 25% e 60% dos casos de pneumonia bacteriana (MIMS et

al., 2005).

Quadro 2 - Probabilidade de colonização por S. pneumoniae . Grupo % de colonização por S. pneumoniae

Crianças em idade pré-escolar 38-45

Crianças de escola elementar 29-35

Crianças em nível secundário 9-25

Adultos com crianças em casa 18-29

Adultos sem crianças em casa 6

Fonte: STORCH, 2002.

No Paraná, pesquisadores encontraram colonização por pneumococo em

43,4% das crianças e resistência intermediária à penicilina em 34,8% dos casos. A

resistência total ocorreu em 22,8% deles (VELASQUES et al., 2009). Segundo

Cardozo et al (2006), estudos conduzidos nas Américas do Norte e Central

reportaram alto nível de resistência à penicilina em cerca de 20% a 30% dos

isolados. No Brasil, a resistência à penicilina, que em 2000 era de 5,7%, subiu para

16,5% em 2005 em pacientes com até 6 anos e a resistência à eritromicina, que era

de 1,3% em crianças de 6 a 14 anos no ano de 2000, subiu para 5,5% em 2005

(OPS, 2007).

3.3.3 Diagnóstico

O diagnóstico etiológico não é essencial na maioria dos casos de PAC. A

decisão do tratamento impõe-se no momento do diagnóstico e baseia-se sobretudo

em critérios epidemiológicos (contexto familiar de infecção, frequência de infantário,



28

agentes mais frequentes no grupo etário a que a criança pertence) e apresentação

clínica (ACTA PEDIÁTRICA PORTUGUESA, 2007).

O quadro clínico é variado. Depende de fatores como a idade da criança, o

estado nutricional da mesma, a presença de doença de base e do agente etiológico,

podendo haver maior gravidade em crianças mais jovens, desnutridas ou que

apresentam comorbidades. Os sintomas mais comuns são febre, sintomas gripais,

tosse seca ou produtiva, dispneia, taquipneia (HUPA, 2010).

antes do início da antibiótico-terapia. No caso do raio-X de tórax, não há

características radiológicas especificas para a distinção segura entre infecçõesbacterianas e víricas, embora infiltrados lobares sejam indicadores razoavelmente

específicos de pneumonia bacteriana, embora insensíveis. O exame bacteriológico

das secreções respiratórias não deve ser realizado, já que o crescimento bacteriano

apenas reflete a flora da nasofaringe, não sendo indicativo dos agentes infectantes

das vias aéreas inferiores (ACTA PEDIÁTRICA PORTUGUESA, 2007).

A investigação etiológica especí

suspeita de surto/epidemia (ACTA PEDIÁTRICA PORTUGUESA, 2007).

3.3.4 Tratamento

A decisão sobre o tratamento empírico deve basear-se em algoritmos de

diagnóstico que começam pela idade da criança e consideram fatores

epidemiológicos, quadro clínico e dados da radiografia de tórax (ACTA PEDIÁTRICAPORTUGUESA, 2007).

Devem ser incluídas medidas para controle da febre, hidratação e oxigenação

adequadas e a escolha do antimicrobiano deverá considerar os agentes mais

frequentes na idade e situação da criança e o padrão de sensibilidade esperado ao

provável agente etiológico, sendo que, quando houver identificação do mesmo e de

seu perfil de sensibilidade, pode-se modificar o tratamento (ACTA PEDIÁTRICA

PORTUGUESA, 2007).

A identificação de S. peumoniae

justifica a mudança de antibiótico-terapia quando a opção inicial foi ampicilina ou



29

amoxicilina em dose adequada, justificando-se sua utilização em doses altas (ACTA

PEDIÁTRICA PORTUGUESA, 2007).

A exposição aos antibióticos seleciona a resistência aos mesmos, dessa

forma, sempre que possível, recomenda-se a exposição limitada a qualquer deles. O

tratamento pela menor duração que seja efetiva irá minimizar a exposição dos

patógenos e da microbiota normal aos antimicrobianos e miniminzar,

consequentemente, a seleção de micro-organismos resistentes (BRADLEY et al.,

2011).

Limitar o espectro de atividade dos antimicrobianos à especificidade requerida

para tratar o patógeno identificado ou suspeito também é preferível por minimizar

possíveis resistências (BRADLEY et al., 2011).

3.3.5 Resistência a fármacos por Streptococcus pneumoniae

O pneumococo é naturalmente sensível a numerosos antimicrobianos, mas

acabou adquirindo resistência a diversos deles ao longo do tempo. Em 1943 foi

relatada resistência às sulfonamidas; em 1963, às tetraciclinas; em 1967 à

eritromicina e à penicilina; e em 1970, ao cloranfenicol. A aquisição de genes deresistência resulta de fenômenos como a transformação e a transferência de genes

por transpossons (MIGNAR et al., 2005). S. pneumoniae pode ser resistente à

(PRSP) IM ≥ 2 μ/mL, e a múltiplas drogas (DRSP),

quando as cepas são intermediárias ou resistentes à penicilina e a pelo menos uma

outra classe (ROSSI; ANDREAZZI, 2005).

A sensibilidade à penicilina deu-se por muitos anos, mas a partir do primeiro

caso de resistência, relatado na Austrália em 1967, também iniciaram-se os relatosde resistência a beta-lactâmicos, macrolídeos, tetraciclinas, lincosamidas,

cloranfenicol e sulfametaxazol-trimetoprim em diversos países, com isolamentos em

casos clínicos e portadores (VELASQUEZ et al., 2009).

No Japão, foi demonstrado por Chong et al. (1997) o aumento da resistência

do pneumococo. Enquanto em 1988 não havia nenhuma resistência dessa bactéria

a antibióticos, em 1995 foram encontradas resistências de 17% à penicilina, 30% à

eritromicina e 23% a sulfametaxazol-trimetoprim e cloranfenicol.

A penicilina liga-se a proteínas ligantes de penicilina (PBPs) ocasionando a

inibição da síntese de peptidoglicano, essencial à integridade da membrana celular



30

da bactéria. Além disso, ao ligar-se, a penicilina induz liberação de enzimas

autolíticas que levam à morte bacteriana. A resistência à penicilina e às

cefalosporinas de terceira geração resulta da alteração das PBPs, e o tipo e a

quantidade delas envolvidas determina o grau de resistência: modificações nas

PBPs 1a e 2x estão associadas a baixa resistência a penicilinas e alta resistência a

cefalosporinas; alteração na PBP 2b associa-se a alto nível de resistência a

penicilinas; a mudança nas PBPs 2b e 2x está associada à resistência a

carbapenêmicos (AGAR, 2007; ROSSI; ANDREAZZI, 2005; TENOVER, 2006). Para

macrolídeos, são dois os mecanismos fundamentais do desenvolvimento de

resistência pelos estreptococos: produção de metiltransferases, codificadas pelos

genes erm (A, B, C, TR) e os sistemas de efluxo, que são expressões fenotípicas dogene mef B no S. pneumoniae . As metilases codificadas pelos genes erm causam

modificação ao nível do 23S RNA subunidade 50S do ribossomo, originando o

fenótipo MLSB (macrolídeos, lincosamidas, estreptogramina B), induzível ou

constitutivo (GÓMEZ-LUS, 1998; ROSSI; ANDREAZZI, 2005).

A proporção de cepas de S. pneumoniae resistentes à penicilina G varia e

pode alcançar mais de 80% em alguns países da Ásia. Cepas sensíveis apresentam

concentração inibitória mínima (CIM) 006 μ/L; 012 1μ/L CIM maior ou igual a 2 μ/

resistência à penicilina. No Brasil, a porcentagem de sensibilidade à penicilina é

avaliada em diversos trabalhos, mas a resistência total fica em torno de 1 a 3% e a

intermediária entre 15 e 20%. A implicação clínica desses dados reside no fato da

penicilina ser passível de utilização nos casos de infecção leve a moderada por esse

agente (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

3.4 Antimicrobianos

3.4.1 Introdução

Os antimicrobianos são substâncias produzidas por micro-organismos ou

sinteticamente que possuem a capacidade de inibir ou matar micro-organismos

(ROSSI; ANDREAZZI, 2005).

Fleming demonstrou, em 1929, que uma espécie de Penicillium produzia uma

substância com poder antibacteriano, que afetava as bactérias em diferentes níveis,



31

sendo as gram-negativas menos sensíveis e os mais suscetíveis os cocos

piogênicos, tais como Streptococcus spp. e Staphylococcus spp. Em 1930, as

sulfonamidas foram introduzidas como terapia antimicrobiana, ocasionando uma

revolução da medicina curativa de doenças infecciosas bacterianas. Desde então, o

uso de antibióticos se alastrou e tornou-se importante ferramenta para a cura de

infecções (SCHAECHTER et al., 2002).

Inicialmente, acreditava-se que a resistência com o uso era improvável devido

à baixa frequência de mutação genética entre as bactérias e não se suspeitava da

troca de material genético que poderia existir entre elas, porém, logo começaram a

surgir cepas resistentes de estafilococos, que produziam as penicilinases. Em 1940,

Abraham e Chain procuraram identificar a causa do crescimento de E. coli e outrasbactérias pertencentes ao grupo na presença de penicilina e descobriram que

deveria ser uma enzima, pois havia inativação de sua ação em altas temperaturas

ou com incubação em pH 6 e papaína. Essa enzima foi denominada de penicilinase.

No início, as cepas de estafilococos penicilina-resistentes eram encontradas

somente em hospitais, mas isso rapidamente mudou e a resistência se difundiu

pelas comunidades de vários lugares do mundo (DAVIES, 1994; KUNIN, 1993).

As substâncias antibacterianas podem ser classificadas comobacteriostáticas, quando inibem o crescimento bacteriano, ou bactericidas, quando

têm a capacidade de matar a bactéria. Entretanto, a distinção entre os dois tipos é

imprecisa, pois algumas das substâncias poderão atuar tanto como bacteriostáticas

quanto como bactericidas dependendo contra qual micro-organismo estão atuando e

em qual concentração (MIMS et al., 2005).

Existem cinco principais sítios-alvo para sua ação: na síntese de parede

celular (glicopeptídeos, bacitracina, beta-lactâmicos), de proteínas (inibidores daporção 50S dos ribossomos: macrolídeos, cloranfenicol, lincosamidas; e inibidores

da porção 30S dos ribossomos: tetraciclinas, aminoglicosídeos, nitrofuranos) e de

ácido nucleico (quinolonas, novobiocina, rifampicina); em vias metabólicas

(trimetoprim, sulfonamidas); e em função de membrana celular (polimixinas). Os

antimicrobianos podem ser totalmente produzidos por micro-organismos (naturais),

parcialmente produzidos por estes e posteriormente em laboratório (semi-sintéticos)

ou totalmente produzidos em laboratório (quimioterápico ou antimicrobianos

sintéticos). Outra classificação, além do sítio de ação, é com base nas diferentes



32

estruturas químicas (MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005;

TENOVER, 2006; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

3.4.2 Beta-lactâmicos

É dessa classe de compostos que surgiu a primeira substância

antimicrobiana, a penicilina G (MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004).

Fazem parte dos beta-lactâmicos os compostos cuja estrutura possui um anel

beta-lactâmico. São inibidores da síntese da parede celular através da ligação às

proteínas ligadoras de penicilina (PBPs), atuando na fase extracitoplasmática da

síntese da parede bacteriana. As PBPs são proteínas de membrana responsáveispela ligação cruzada da estrutura da parede celular e que têm a capacidade de

ligação à penicilina. Sua função consiste na transpeptidação do peptideoglicano. Por

serem análogos ao segmento molecular onde as transpeptidases atuam, os beta-

lactâmicos ligam-se às PBPs. As PBPs, ligadas às penicilinas, deixam de realizar as

ligações cruzadas da parede celular, que se torna mais fraca à medida que o

esqueleto de peptideoglicano é incorporado. O complexo PBP-fármaco é capaz de

estimular autolisinas, que acabam por digerir a parede celular existente (AMATONETO; NICODEMO; LOPES, 2007; ROCHA et al. 2007; MIMS et al., 2005;

TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

Os beta-lactâmicos (fig. 1) têm subdivisões de acordo com o anel ligado ao

núcleo beta-lactâmico e com as cadeias laterais anexas a esses anéis (MIMS et al.,

2005). Essas cadeias laterais estão relacionadas com atividades tais como a

resistência a beta-lactamases e a capacidade de penetração em bactérias gram-

negativas (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).Alguns, como a penicilina, tem atuação principalmente contra os gram-

positivos, outros, como penicilinas semi-sintéticas (carbapenêmicos,

monobactâmicos e cefalosporinas de segunda, terceira e quarta gerações) têm

atividade contra bastonetes gram-negativos. Não são ativos contra micro-

organismos desprovidos de parede celular, com parede celular resistente ou

intracelulares (MIMS et al., 2005).

As penicilinas diferem pelo seu radical R, que as tornam mais ou menos

estáveis. Algumas podem ser inativadas pelas penicilinases produzidas por algumas

bactérias. A inativação ocorre pelo rompimento do anel beta-lactâmico. A fim de



33

evitar a ação dessa enzima, as penicilinas podem ser associadas a substâncias

como o sulbactam, o ácido clavulânico e o tazobactam, que possuem o anel beta-

lactâmico, alta afinidade pela penicilinase e têm baixa atividade antimicrobiana

(TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

As cefalosporinas diferenciam-se das penicilinas por apresentarem um anel

de seis membros ao invés de um com cinco membros. As de importância clínica são

semi-sintéticas e geralmente têm espectro de ação mais amplo que as penicilinas,

além de serem mais resistentes às beta-lactamases (MADIGAN; MARDINGO;

PARKER, 2004).

Os monobactâmicos são outro tipo de antibacteriano beta-lactâmico,

altamente resistente às penicilinases e cefalosporinases e com amplo espectro deação. O maior expoente dessa classe é o aztreonam (TRABULSI; ALTERTHUM,

2005).

Figura 1 - Estrutura dos antibióticos beta-lactâmicos.

Fonte: Williams, 1999.

A resistência bacteriana a essa classe se dá geralmente através da produção

de beta-lactamases, enzimas capazes de hidrolisar o anel beta-lactâmico e, dessa

forma, inativar os antimicrobianos. As beta-lactamases são codificadas e transferidas

através de plasmídeo, sendo, entre as gram-negativas, o TEM-1 o mais difundido




34

Quadro 3 - Classes, subclasses e exemplos de antimicrobianos beta-lactâmicos.

Classe Subclasse Exemplos

PenicilinasLábeis

Penicilinas, amoxicilina, ampicilina,

piperacilina, carbenicilina

Estáveis Oxacilina, meticilina

Associados a inibidores de

beta-lactamase

Amoxicilina/ácido clavulânico,

ampicilina/sulbactam

Cefem

Cefalosporinas de 1ª

geraçãoCefazolina, cefalotina

Cefalosporinas de 2ªgeração

Cefuroxima, cefaclor

Cefamicinas Cefoxitina, cefotetan


geração

Cefoperazona, cefotaxima, ceftriaxona,

ceftazidima


geraçãoCefepime, cefpiroma

Monobactâmicos Aztreonam

Carbapenêmicos Imipenem, meropenem

Fonte: Adaptado de ROSSI; ANDREAZZI, 2005.

3.4.3 Glicopeptídeos

A vancomicina (fig. 2) e a teicoplanina representam esta classe. Têm como

mecanismo de ação a ligação ao acil-D-alanil-D-alanina terminal do pentapeptídeo

que faz a transferência da subunidade usada na adição de nova molécula para

formação da parede celular rígida (TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

Seu uso é restrito ao tratamento de patologias causadas por bactérias gram-

positivas, já que a membrana externa das gram-negativas apresenta-se como um

impedimento à ligação dos fármacos ao sítio alvo (AMATO NETO; NICODEMO;

LOPES, 2007).

O efeito bactericida dessa classe de compostos é mais lento do que o dos

beta-lactâmicos, motivo pelo qual seu uso é restrito a casos de alergia ou resistênciaa estes (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).



35

Figura 2 - Vancomicina.

Fonte: GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010.

3.4.4 Aminoglicosídeos

Contêm aminoaçúcares unidos por ligações glicosídicas. Seu mecanismo de

ação está relacionado à interação irreversível com a subunidade 30S do ribossomo

das bactérias, de forma que há inibição da síntese proteica por tornar essa porção

impedida para o início da tradução. São utilizados contra bactérias gram-negativas e

aeróbias, pois, para alcançar seu alvo no citoplasma, é necessário um mecanismo

de penetração aeróbio e dependente de energia (AMATO NETO; NICODEMO;

LOPES, 2007; MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004).

Dentre os antimicrobianos dessa classe com aplicação clínica têm-se a

estreptomicina (fig. 3), a gentamicina e a neomicina. Atualmente, sua aplicação

clínica é baixa (correspondem a cerca de 3% de todos os antibacterianos utilizados)

e seu uso praticamente restringe-se a quando os outros antimicrobianos falham

(MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004).

Os mecanismos de resistência são alterações de permeabilidade,

modificações ribossômicas e produção de enzimas inativantes, sendo este último

mediado por plasmídeo e os dois primeiros por mutação. Os três tipos de enzima

produzidos reduzem a atividade dos aminoglicosídeos por modificar a estrutura da



36

molécula do antibiótico, o que reduz sua capacidade de fixação nos ribossomos


Figura 3 - Estrutura do aminoglicosídeo estreptomicina.

Fonte: GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010

3.4.5 Macrolídeos

Os macrolídeos caracterizam-se pela presença de lactonas macrocíclicas de

origem policetídica de 14 a 16 membros, ligadas a um açúcar e um aminoaçúcar e

têm atividade bacteriostática. Atuam ligando-se a um peptídeo do túnel de saída da

subunidade 50S do ribossomo, bloqueando o passo de translocação no processo de

síntese de proteínas (DAVIES; DAVIES, 2010; GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO,

2010; MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005).

A eritromicina (fig. 5) é o mais conhecido e amplamente utilizado, mas a

azitromicina, um macrolídeo sintético, a tem substituído em algumas situações

específicas. A eritromicina é a substituta da penicilina em pacientes alérgicos a estae com infecção por estreptococos (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010;

MADIGAN; MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005).

A utilização clínica dos macrolídeos se dá em infecções respiratórias, como

pneumonia, exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica, sinusite aguda,

otites médias, tonsilites e faringites. S. pneumoniae , S. pyogenes , Haemophilus

influenzae e Moraxella catarrhalis são os patógenos predominantemente envolvidos

nessas doenças (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010).



37

Os macrolídeos foram introduzidos para contornar o problema da resistência

à meticilina e são largamente utilizados para tratamento de infecções por gram-

positivos. Porém, cepas resistentes se disseminaram. Essa resistência pode

acontecer por modificação do RNA ou componentes proteicos do túnel. Uma

modificação específica do rRNA, que gera resistência a todos os antimicrobianos

que atuam nessa porção da subunidade 50S, foi descoberta recentemente e está se

difundindo. São fármacos seguros, com boa distribuição corpórea e com capacidade

de atuação em bactérias intracelulares (DAVIES; DAVIES, 2010; MIMS et al., 2005;).

Figura 4 - Estrutura do macrolídeo eritromicina.


3.4.6 Cloranfenicol

Esse fármaco possui um núcleo nitrobenzeno, responsável por seus

problemas tóxicos, tais como supressão da medula óssea dependente da dose

(porém reversível com a suspensão do medicamento) e, mais grave, reação

idiossincrásica, causando anemia aplásica (irreversível e dose independente). Atua

bloqueando a subunidade ribossômica 50S e impede a ligação peptídica. Por atuar

no mesmo sítio de ação dos macrolídeos e das lincosamidas, esses fármacos não

devem ser administrados concomitantemente. O cloranfenicol (fig.7) é muito utilizado

em meningites devido à sua capacidade de penetração no LCR e existem soluções

tópicas para infecções oculares (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010; MIMS et

al.; 2005;.

O local de atuação é próximo ao local de atuação das lincosamidas e dos

macrolídeos, motivo pelo qual há inibição competitiva entre eles. O efeito do



38

cloranfenicol é, na maioria das vezes, bacteriostático, embora em algumas bactérias,

como S. pneumoniae , o efeito seja bactericida (AMATO NETO; NICODEMO;

LOPES, 2007).

Figura 5 - Estrutura do cloranfenicol.


Além dos micro-organismos, a inibição da síntese proteica se dá também nas

células do paciente em uso do cloranfenicol, porém com atividade maior em células

de proliferação rápida, como nos sistemas hematopoiéticos e linforreticular. Além da

síntese proteica ribossomal, o cloranfenicol tem a capacidade de inibir a síntese

proteica mitocondrial, o que explica a toxicidade hematológica (AMATO NETO;

NICODEMO; LOPES, 2007).

3.4.7 Quinolônicos e fluorquinolonas

Antimicrobianos sintéticos que interagem com a DNA girase bacteriana e

impedem que essa enzima realize o superenovelamento do DNA, necessário para o

empacotamento do mesmo na célula bacteriana. As fluoroquinolonas agem inibindo

a topoisomerase IV de bactérias gram-positivas e apresentam seletividade 1000

vezes maior para enzimas bacterianas em relação às enzimas correspondentes em

células humanas. Em bactérias gram-negativas, o alvo das fluoroquinolonas é a

topoisomerase II, também conhecida por DNA-girase, que apresenta as mesmas

funções da topoisomerase IV. As topoisomerases são essenciais para a viabilidade

celular em células procarióticas e eucarióticas (MADIGAN; MARDINGO; PARKER,

2004).



39

Os derivados fluorquinolônicos são rotineiramente utilizados no tratamento de

infecções do trato urinário e no tratamento de infecções causadas por micro-

organismos resistentes aos agentes antibacterianos mais usuais (GUIMARÃES;

MOMESSO; PUPO, 2010).

3.4.8 Principais mecanismo de resistência aos antimicrobianos

A resistência microbiana é o que ocorre quando cepas de micro-organismos

têm a capacidade de se multiplicar mesmo em concentrações de antimicrobianos

maiores do que as usadas em doses terapêuticas para humanos e ocorre a partir de

modificações genéticas que irão originar diferentes mecanismos químicos capazesde inativar o antimicrobiano ou impedir sua ação de alguma forma. A modificação

genética pode decorrer de mutações ou pela aquisição de genes de resistência

através de transdução, transformação e conjugação, que normalmente envolvem

genes situados em plasmídeos e transposons (TAVARES, 2000).

Alguns micro-organismos possuem resistência intrínseca, que pode ser

devida à ausência da estrutura inibida por determinado antimicrobiano ou pela

impermeabilidade da bactéria ao fármaco, e todas as cepas da espécieintrinsecamente resistente a determinado fármaco não serão afetadas por ele.

Outros adquirem resistências através de mutações (menos comum) ou troca de

material genético. As resistências adquiridas podem ocorrer por diferentes

mecanismos: inativação enzimática; diminuição do acúmulo de fármaco no micro-

organismo por mutações em genes codificadores de porinas, envolvidas no

transporte dos antimicrobianos, e pelas bombas de efluxo; alteração dos sítios-alvo;

desenvolvimento de vias metabólicas alternativas (EBRAHIM, 2010; MADIGAN;MARDINGO; PARKER, 2004; MIMS et al., 2005; NIKAIDO, 2009; TENOVER, 2006).

Micro-organismos produtores de antibióticos possuem resistência intrínseca

aos seus produtos. Por ser um mecanismo determinado geneticamente, é possível a

transferência desses genes a outras espécies, levando-as à mesma resistência.

Este é um mecanismo natural, mas que pode ter sido intensificado a partir da larga

utilização de antimicrobianos pelo homem, pois esta ação acaba por selecionar as

bactérias resistentes ao eliminar as sensíveis (TAVARES, 2000).

Apesar do descobrimento e síntese de várias substâncias com ação

antibacteriana a partir da descoberta da penicilina, foi rápido também o



40

desenvolvimento de resistência pelas bactérias. Sabe-se que genes de resistência

existem muito antes do início da aplicação de antibióticos, pois foram isoladas cepas

bacterianas que já os possuíam antes mesmo do aparecimento dos antibióticos e de

pessoas pertencentes a populações isentas do uso desses (AMATO NETO;

NICODEMO; LOPES, 2007; EBRAHIM, 2010MADIGAN; MARDINGO; PARKER,

2004; MIMS et al., 2005; NIKAIDO, 2009; TAVARES, 2000).

A aquisição de resistência por uma célula bacteriana é sempre proveniente de

alteração genética, seja por mutações cromossômicas, seja pela aquisição de

plasmídeos ou transposons. As primeiras são eventos raros e normalmente

determinam resistência a apenas uma classe de antimicrobiano. No caso da

aquisição de plasmídeos, a resistência poderá ocorrer para mais de uma classe decompostos, e, contribuindo com a disseminação de resistências, vem o fato de que a

transferência genética não ocorre somente entre micro-organismos da mesma

espécie (MIMS et al., 2005; TRABULSI; ALTERTHUM, 2005).

À resistência adquirida por mutação cromossomal e seleção chama-se

evolução vertical. A aquisição de novo material genético de outros micro-organismos

é chamada de evolução horizontal e pode ocorrer em cepas de mesma espécie ou

entre diferentes espécies e até gêneros de bactérias (TENOVER, 2006).Resumidamente, a evolução da resistência bacteriana é o resultado de

fenômeno fisiológico; de pressão seletiva; fatores intrínsecos; e fatores genéticos

adquiridos (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

Os principais mecanismos de resistência bacteriana são descritos a seguir e,

na tabela 4, é possível observar os mecanismos que podem afetar as diferentes

classes de antimicrobianos (MIMS et al., 2005; ROSSI; ANDREAZZI, 2005;

TENOVER, 2006).No início, a resistência bacteriana se restringia a ambientes hospitalares, mas

o uso extensivo e muitas vezes inapropriado dos antibióticos, juntamente com as

más condições de higiene, o fluxo contínuo de viajantes, o aumento de pacientes

imunocomprometidos e a demora no diagnóstico das infecções bacterianas,

contribuíram para a propagação das resistências a diferentes ambientes e, inclusive,

a indivíduos saudáveis (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010).

Embora o uso de antimicrobianos seja mais frequente na comunidade, em

ambiente hospitalar a intensidade de uso é maior, o que acarreta em formas de

resistência mais importantes. É por isso que programas para reduzir a incidência e



41

disseminação de infecções nosocomiais são de fundamental importância,

juntamente com parâmetros para escolha dos fármacos em cada situação. O

treinamento de pessoas ligadas a essa área e a mobilização de recursos para uma

vigilância eficaz também se fazem necessários (WHO, 2001).

Tabela 1 - Mecanismos de resistências das bactérias a diferentes classes deantimicrobianos.

Resistência aos agentes antimicrobianos

Antibacteriano

Mecanismos de resistência

Alteração do alvoAlteração de

permeabilidadeInativação do fármaco

Beta-lactâmicos + + +

Glicopeptídeos +

Aminoglicosídeos + + +

Tetraciclinas + +

Cloranfenicol + +

Macrolídeos + + +

Lincosamidas +

Estreptograminas +

Oxazolidinedionas +

Sufonamidas/trimetoprim + +

Quinolonas + +

Rifampicina +

Fonte: Adaptado de MIMS et al., 2005

3.4.9 Critérios para escolha e uso racional de antimicrobianos

Wannmacher (2004) mostra como a utilização dos antimicrobianos é feita

inadequadamente. Por exemplo, mais de 50% das prescrições são inapropriadas,

66% dos antibacterianos são utilizados sem prescrição médica em muitos países e

50% dos consumidores compram o medicamento para tempo insuficiente de

tratamento (para um dia), sem contar que são utilizados, em muitos casos, para

tratar sintomas. Essas são atitudes que levam ao aumento da expressão deresistência bacteriana.



42

A seleção do antimicrobiano adequado envolve alguns critérios: a

identificação do patógeno causador da patologia ou qual o mais provável; a quais

antibióticos o patógeno é suscetível; se o fármaco atua no sítio da infecção e sob as

condições em que se encontra; a toxicidade ao paciente; o efeito que terá na

ecologia do micro-organismo (se pode ocasionar resistência ou trazer riscos ao

próprio paciente e outros infectados da comunidade); e se existem outros fatores

relevantes com relação ao hospedeiro a respeito da terapia (SCHAECHTER et al.,

2002).

A escolha de um ou mais antibacterianos deve levar em conta ainda a

utilização de outros medicamentos e a relação entre eles. Por exemplo, entre dois

antimicrobianos pode haver uma relação sinérgica (trimetoprim e sufametaxazol),antagônica (penicilina e tetraciclina) ou indiferença. A utilização concomitante com

outros medicamentos que não antimicrobianos pode potencializar efeitos ou

toxicidade, ou diminuir a ação de um deles ou de ambos. O tempo necessário de

tratamento com antimicrobiano pode ser muito longo, dependendo da gravidade e da

localização do processo infeccioso, porém é certo que o uso prolongado se associa

a alterações importantes da microbiana, seleção de cepas bacterianas resistentes e

efeitos adversos (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007; SCHAECHTER et al.,2002).

A suscetibilidade dos micro-organismos aos antimicrobianos é relativa e

dependente da espécie, cepa e características da bactéria. Por exemplo, as

bactérias gram-positivas são normalmente mais sensíveis do que as gram-negativas

por uma questão física (ausência de membrana externa nas primeiras). Além disso,

o surgimento de espécies resistentes fez com que houvesse uma disseminação das

resistências intra e inter espécies, inclusive entre gram-negativas e gram-positivas.Assim, cada amostra isolada deveria ter seu perfil de sensibilidade testado devido à

presença de resistências no ambiente e impossibilidade de garantir que aquela cepa

isolada seja sensível aos antimicrobianos que a espécie normalmente é

(SCHAECHTER et al., 2002).

O uso racional de medicamentos inclui, segundo a Organização

Panamericana de Saúde (2003):

Escolha terapêutica adequada (se é necessário o uso de terapêutica

medicamentosa);



43

Indicação apropriada, ou seja, a razão para prescrever está baseada em

evidências clínicas;

Medicamento apropriado, considerando eficácia, segurança, conveniência

para o paciente e custo;

Dose, administração e duração do tratamento apropriados;

Paciente apropriado, isto é, inexistência de contra-indicação e mínima

probabilidade de reações adversas;

Dispensação correta, incluindo informação apropriada sobre os

medicamentos prescritos;

Adesão ao tratamento pelo paciente;

Seguimento dos efeitos desejados e de possíveis eventos adversosconsequentes do tratamento.

Algumas estratégias para que se melhorem a evolução clínica e a

microbiológica, prevenindo o surgimento de resistência aos antimicrobianos, seguem

(AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007):

Indicação apenas para infecções bacterianas sobre as quais tenham ação;

Escolha baseada em padrões de sensibilidade locais, definidos por dados

locais (hospitalares ou comunitários), regionais ou, em últimos casos, dadosde vigilância nacionais;

Maximização terapêutica deve ser buscada com o intuito de reduzir ao

máximo a carga bacteriana infectante objetivando a erradicação das

bactérias;

Por último, devem-se utilizar os parâmetros farmacodinâmicos para auxílio na

escolha dos fármacos, doses e formas de aplicação mais apropriadas para

cada situação, administrando-se os antimicrobianos por tempo apropriado edose certa.

Portanto, para a seleção dos antimicrobianos conforme os princípios de

utilização racional, três aspectos fundamentais devem ser considerados: clínicos

(estado do paciente e condições complicadoras); microbiológicos (presunção ou

confirmação do agente etiológico e sítio de infecção, bem como a determinação de

sua sensibilidade através de testes apropriados); e farmacológicos (otimização da

terapêutica por princípios farmacodinâmicos) (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES,

2007).



44

Para que a falência terapêutica seja controlada de forma eficiente, é

imprescindível a instituição de programas de controle e de uso racional, bem como

há necessidade de maior conhecimento sobre os mecanismo de resistência pela

comunidade médica (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

3.5 O laboratório de análises clínicas na detecção da resistência bacteriana

Os métodos mais utilizados em laboratórios de análises clínicas para testar a

sensibilidade in vitro do micro-organismo frente a determinado antimicrobiano são a

difusão em disco, a microdiluição em caldo, a diluição em ágar e o E-teste e os

automatizados, sendo os dois últimos e a microdiluição em caldo capazes dedeterminar a CIM. O método da difusão em disco é ainda o mais utilizado, pois

possibilita múltiplas alternativas de escolha dos antimicrobianos, tem baixo custo,

padronização pelo CLSI e fácil interpretação. A limitação consiste no fato de os

resultados não serem quantitativos, mas expressos como sensível, intermediário ou

resistente ao antimicrobiano testado (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

A avaliação da sensibilidade dos micro-organismos aos antimicrobianos é

realizada in vitro através da concentração inibitória mínima (CIM). Existem diversastécnicas, mas o princípio é o mesmo: a bactéria é semeada na presença de

crescentes concentrações de um determinado antimicrobiano, sendo a CIM

correspondente à menor concentração capaz de inibir o crescimento do micro-

organismos. Todavia, a CIM não define a sensibilidade ou resistência dos patógenos

frente aos antimicrobianos. Para isso, é necessário que se definam concentrações

relacionadas em estudos de correlação clínica, microbiológica e farmacocinética

(AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).A exigência básica para a realização do antibiograma é a apropriada seleção

dos antimicrobianos a serem testados com base no material clínico e micro-

organismos. Além do perfil de sensibilidade, o sucesso no tratamento dependerá da

capacidade do agente antimicrobiano atingir o local da infecção em concentrações

adequadas para inibir o crescimento bacteriano, mas sem provocar efeitos tóxicos

no paciente (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

O grupo de antimicrobianos selecionados para o teste depende de

características do paciente, do material clínico do qual o micro-organismos foi

isolado e da padronização já estabelecida com a CCIH do hospital, se este for o



45

caso. Existem ainda alguns princípios que devem ser respeitados: máximo de 12

antimicrobianos por placa de 150 mm de diâmetro (difusão em disco); um

representante de cada classe, com base no espectro de atividade; cuidado com

alguns antimicrobianos que podem induzir interpretação errônea e resultar na

terapêutica inadequada (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).

Quanto à interpretação dos resultados, quando sensível, a infecção pode ser

tratada com a dosagem habitual do antimicrobiano testado e recomendado; quando

intermediário, significa que o micro-organismo pode sofrer inibição por

concentrações sérias atingidas pela administração de altas doses passíveis de uso

pelo paciente ou quando a infecção está num local onde há acumulação do referido

antimicrobiano; finalmente, quando resistente, tem-se que não houve inibição dopatógeno por concentração do antimicrobiano no local da infecção ou o micro-

organismo é dotado de mecanismos específicos de resistência (AMATO NETO;

NICODEMO; LOPES, 2007).

A atividade in vitro não considera fatores como idade, local da infecção,

penetração do fármaco, etc., dessa forma, nem sempre um resultado "sensível"

garante o sucesso clínico. Já no caso de um resultado "resistente", as chances de

sucesso clínico realmente são muito baixas (ROSSI; ANDREAZZI, 2005).O laboratório de análises clínicas pode ainda contribuir para a manutenção de

dados epidemiológicas, o que pode direcionar tratamentos empíricos nas infecções

comunitárias. Porém, deve-se frisar que em infecções graves, o antibiograma deverá

ser realizado para adequar a antibiótico-terapia, se necessário (ROSSI;

ANDREAZZI, 2005).

3.5.1 Indicação de antimicrobianos na pneumonia por S. pneumoniae e tempode uso de antimicrobianos na PAC

O antimicrobiano indicado na pneumonia por S. pneumoniae sensível à

penicilina G, como primeira escolha, é a penicilina G cristalina ou procaína, outras

escolhas seriam amoxicilina, ampicilina, cefalosporinas de 1a a 4a geração,

azitromicia, vancomicina e levofloxacino(AMATO NETO; NICODEMO; LOPES,

2007).

Quadro 4 - Duração de tratamento de pneumonia adquirida na comunidade deacordo com a idade



46

Fármaco Idade DoseFrequência

(por dia)

Tratamento oral

Amoxicilina1 m-2 a 125 mg ou 8 mg/kg 32-12 a 125-250 mg ou 8mg/kg 3

12-18 a 500 mg 3

Azitromicina

6 m-2 a 10 mg/kg 1

3-7 a 200 mg 1

8-11 a 300 mg 1

12-14 a 400 mg 1

>14 a 500 mg 1

Cefaclor

<1 a 62,5 mg 3

1-5 a 125 mg 3

6-12 a 250 3

12-18 a 250 mg 3

Amoxicilina + clavulanato

Nascimento-1 a 7,5 mg/kg 2

1-2 a 62,5 mg 2

3-6 a 125 mg 2

7-9 a 187,5 mg 2

10-18 a 250 mg 2

Tratamentos intravenosos

Ampicilina1 m-18 a 25 mg/kg 4

Infusão UV 100 mg/kg 4

Benzilpenicilina

1 m-12 a24 mg/kg (50 mg/kg)

50 mg/kg

4

6

12 – 18 a300-600 mg

2,4 g

4

6

Cefuroxima

< 7 dias 30 mg/kg 2

> 7 dias 30 mg/kg 31 m-18 a 10-30 mg/kg 3

Cefotaxima1 m-12 a 50 mg/kg 2

12-18 a 1-3 g 2

Legenda: a = anos, m = meses. Fonte: adaptado de Bradley et al., 2011.

Em pneumonia por S. pneumoniae com sensibilidade intermediária à

penicilina G, os antimicrobianos preferidos são ceftriaxona e cefotaxima, sendo

alternativas o levofloxacino e o imipenem. Por fim, para S. pneumoniae com elevada

resistência à penicilina G, vancomicina com rifampicina estão indicadas e, comoalternativa, levofloxacino (AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007).



47

Segundo o protocolo HUPA (2010), a escolha dos antimicrobianos para o

tratamento da pneumonia em crianças maiores de 2 meses, quando ambulatorial, é

dirigida para os germes mais prevalentes, quais sejam S. pneumoniae e H.

influenzae , sendo recomendado conforme Consenso Brasileiro de Pneumonia na

Criança: penicilina procaína (em dose única diária, intra-muscular, por 7 a 10 dias,

numa dose de 25.000 a 50.000 UI/kg/dia); amoxicilina (via oral, em dose de 50

mg/kg/dia). Ainda, se houver retorno do paciente, sem melhora, a antibiótico-terapia

ambulatorial será uma das que seguem: amoxacilina com clavulanato (em dose de

30-50 mg/kg/dia); amoxicilina com sulbactam (dose de 50 mg/kg/dia); cefalosporina

de 2ª. geração (cefuroxima, em dose de 15-30 mg/kg/dia).

Em caso de indicação para internação, o preconizado pelo HUPA (2010) é umesquema empírico. Crianças com menos de 2 meses devem ser sempre internadas

e a terapia antimicrobiana é de ampicilina com gentamicina ou, em caso de reação

alérgica a penicilina, eritromicina. Em crianças com mais de 2 meses, há indicação

da internação quando os sinais e sintomas forem graves, sendo então utilizada

penicilina G cristalina (100000 a 300000 U/kg/dia) ou ampicilina. Caso não haja

melhora clínica em até 72 h após o início do esquema, este é mudado para

ampicilina com sulbactam, cefuroxima ou, ainda, macrolídeos.

3.6 Legislação brasileira

Em 26 de Outubro de 2010, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária

(ANVISA) publicou no Diário Oficial da União (DOU) a Resolução da Diretoria

Colegiada (RDC) no 44, onde estabelecia um controle maior na venda dos

antimicrobianos dispostos em seu Anexo a. Com esta RDC (BRASIL, 2010), osantimicrobianos só poderiam ser dispensados mediante apresentação de receita de

controle especial, sendo ainda retida a 1a via e devolvida a 2a via ao paciente (art. 2o

da referida RDC). Além disso, na receita deveria haver a identificação do usuário

bem como a do comprador e o registro da dispensação com data, quantidade aviada

e número de lote do medicamento no verso da receita. Outra alteração proposta

nesta RDC foi a necessidade de mudança, por parte dos fabricantes, da bula dos

medicamentos antimicrobianos, nela dispondo-se z ―V b



48

médica – ‖ ( ú

art. 6o), sendo estabelecido um prazo de 180 dias para adequação quanto à

embalagem, rotulagem e bula (art. 10).

Essa resolução entrou em vigor na data de sua publicação e foi revogada no

dia 5 de Maio de 2011, com a publicação no DOU da RDC no 20 que a substituiu.

Nessa, houve algumas mudanças, tais como a inclusão da abrangência da referida

Resolução, que passou a citar farmácias e drogarias privadas, unidades públicas de

dispensação municipais, estaduais e federais bem como as unidades de

dispensação municipais, estaduais e federais e hospitalares ou quaisquer outras

equivalentes onde os medicamentos não sejam comercializados; a desnecessidade

de receita específica, devendo somente haver duas, em que a 1 a via é devolvida aopaciente e a 2a via fica na unidade de dispensação; a presença, na receita, do nome

completo, com idade e sexo do paciente somente, não mais do comprador. Ainda, a

receita poderá ser utilizada para aquisições posteriores, conforme art. 8o da referida

RDC, por um período de 90 dias a partir da emissão da receita e quando houver

indicação de uso contínuo com a quantidade a ser utilizada para cada 30 dias.

Na RDC no 20 de 2011 (BRASIL, 2011) também é vedada a devolução, por

pessoa física, dos medicamentos antimicrobianos industrializados ou manipuladospara drogarias e farmácias.

No Anexo I da RDC no 20 de 2011 ocorreram alterações nos medicamentos

submetidos ao controle especial: foram excluídos os antimicrobianos

fenilazodiaminopiridina (fempiridina ou fenazopiridina), 5-fluorocitosina (flucitosina),

griseofulvina e sulfona e acrescentados bacitracina, cefepima, cloxacilinaetambutol,

sulbactam, etc.

Embora presente a legislação regulando o uso e dispensação dosantimicrobianos, é necessário um maior controle na própria prescrição, pois sabe-se

que o controle deve ser holístico e não focado num único ponto da cadeia. Além

disso, é notável a deficiência na área da saúde no Brasil, sendo inviável o

atendimento por um médico a todos os que precisam. Permanece a necessidade de

cada paciente ser avaliado por um médico, o que continua sendo inexequível e pode

tornar este ato de avaliação ainda mais deficiente do que atualmente o é, visto que

haverá maior demanda de pacientes para um número limitado de profissionais e de

tempo.



49

Conforme o artigo 196 da Constituição Federal de 1988, a saúde é direito de

todos e dever do Estado, e deve ser garantida mediante políticas que visem à

redução do risco de doença, com acesso universal e igualitário às ações e serviços

para sua promoção, proteção e recuperação. Assim, deve-se prover de

medicamentos as pessoas quando esses forem necessários à manutenção da

saúde, mas também é imprescindível ter-se um controle eficiente do uso de

antimicrobianos a fim de evitar ou diminuir o número de casos de resistência

microbiana. Para tanto, o investimento deve ser a nível da qualidade dos serviços

prestados à comunidade e da instrução e educação continuada dos profissionais,

pois a conscientização desses é o início para a conscientização da própria

população e para a utilização racional de antimicrobianos.



50



51

4 METODOLOGIA

4.1 Local de realização

O estudo foi conduzido no Laboratório Escola de Análises Clínicas (LEAC) e

no Hospital Universitário Pequeno Anjo (HUPA).

O HUPA atende crianças na faixa de 28 dias a 14 anos na região da

Associação dos Municípios do Rio Itajaí-Açu, embora receba pacientes de outros

municípios de Santa Catarina e outros estados. O hospital possui 93 leitos, com

atendimentos mensais no Pronto-Socorro chegando a 4,2 mil crianças e 288

internações, sendo 64% do SUS. Cerca de 70 cirurgias são realizadas por mês.

Embora a maior parte dos atendimentos seja pelo SUS, o hospital mantém

convênios.

O LEAC faz prestação de serviços assistenciais com a realização de exames

laboratoriais com fins preventivos, diagnósticos e prognósticos à comunidade de

Itajaí e Região, inclusive aquela atendida pelo HUPA.

4.2 População e amostragem

Foram analisados os dados de pacientes que estiveram internados no HUPA

e que tiveram isolamento de Streptococcus pneumoniae com submissão da cepa a

antibiograma para avaliação do perfil de sensibilidade aos antimicrobianos entre os

meses de março e outubro de 2010.

4.3 Procedimento para coleta de dados

No Laboratório Escola de Análises Clínicas, foram identificados os pacientes

com infecção causada por S. pneumoniae, no período compreendido entre março a

outubro de 2010, através do registro no sistema informatizado utilizado. A partir do

nome dos pacientes, seus prontuários foram localizados no Arquivo Médico e

Estatística (SAME) do Hospital Universitário Pequeno Anjo e os dados relativos àantibiótico-terapia utilizada coletados.



52

4.4 Procedimentos éticos

O presente trabalho foi submetido ao Comitê de Ética da UNIVALI para

avaliação dos parâmetros éticos nele contidos e foi aprovado para início da coleta de

dados e compilação dos mesmos sob parecer de número 467/10a (ANEXO A). A

autorização para realização da pesquisa foi solicitada à direção do HUPA com a

exposição dos objetivos do projeto e da metodologia que seria utilizada para a

pesquisa.

Os nomes dos pacientes e prescritores serão preservados e manteve-se sigilo

a respeito das informações obtidas. A formalização foi realizada através da

assinatura do Termo de Compromisso de Utilização de Dados.

4.5 Procedimento para análise de dados

Os dados coletados foram registrados em planilhas de Excel® 2011 da

Microsoft. Foi feito um banco de dados e com esse, uma análise através de tabelas

e avaliação do uso correto e racional dos antibióticos.



53

5 RESULTADOS E DISCUSSÃO

Com base nos registros do HUPA, o número total de infecções pulmonares

classificadas como pneumonias, entre os meses de março e outubro de 2010, foi de

382, sendo que em 11 destes casos houve internação com isolamento de S.

pneumoniae , o que representa 2,88%.

A total incidência anual de casos de pneumonia por S. pneumoniae nas

populações ocidentais é próxima a 1% e este patógeno é responsável por quase

metade dos casos de pneumonia adquirida na comunidade (PAC). Um grande

problema nesse tipo de infecção é a dificuldade de estabelecer a etiologia por S.

pneumoniae nos casos de pneumonia, sendo que a porcentagem de casos de PAC

devido a esse patógeno depende das técnicas de diagnóstico usadas, da

assiduidade com que as amostras são coletadas e da rapidez com que são

transportadas ao laboratório microbiológico (ÖRTQVIST; HEDLUND; KALIN, 2005).

Estima-se que de 20 a 25% dos casos de pneumonia pneumocócica evoluem

para bacteremia, que muitas vezes leva à morte. Antes da era dos antibióticos, a

mortalidade chegava a quase 80%, número que foi drasticamente reduzido com o

advento das terapias antimicrobianas (ÖRTQVIST; HEDLUND; KALIN, 2005).Em todos os pacientes foram realizados RX de tórax para avaliar a

necessidade de internamento e para acompanhamento da evolução clínica e

exames laboratoriais para contagem de leucócitos e diferencial desses. Amostras de

sangue ou de líquido pleural foram coletadas na tentativa de isolamento do agente

causador de pneumonia e constam aqui aqueles em que S. pneumoniae foi isolado.

Há ampla evidência que mostra que radiografia de tórax é útil para confirmar

diagnóstico de pneumonia. As radiografias que apresentam infiltrados lobaresconsolidativos, principalmente se há grande efusão pleural ou necrose de

parênquima, são indicativas de causa bacteriana. Radiografias de tórax, póstero-

anterior e lateral, devem ser realizadas em pacientes com suspeita ou confirmação

de hipoxemia ou com significativa dificuldade de respirar e em pacientes que têm

falha na terapia antimicrobiana inicial para verificar a presença ou ausência de

complicações da pneumonia. Além disso, a contagem de células brancas, contagem

diferencial e o valor da proteína C-reativa em um nível muito anormal têm valorpreditivo com relação à pneumonia bacteriana e pode corroborar com o diagnóstico,



54

que é baseado em informações clínicas e anamnese do paciente (BRADLEY et al.,

2011; MCINTOSH, 2002).

Com relação à sensibilidade apresentada pelos micro-organismos isolados

em relação aos antimicrobianos testados pelo teste de sensibilidade aos

antimicrobianos (TSA), o resultado pode ser visualizado na tabela 5, onde cada

criança está representada por um número de 1 a 11.

Tabela 2 - Perfil de sensibilidade aos antimicrobianos das amostras de pacientescom S. pneumoniae recebidas e testadas entre março e outubro de 2010 pelo LEAC.Paciente Clindamicina Cloranfenicol Eritromicina P (μ/L) Vancomicina

1. S S S CIM: 0,016 TnR

2. S S S NR S

3. S S S NR S

4. S S S CIM: 0,032 S

5. S S S CIM: 2,0 S

6. R S R CIM: 0,94 S

7. S S S CIM: 2,0 S

8. S S S CIM: 1,5 S

9. S S S CIM: 0,016 TnR

10. S S S CIM: 0,016 TnR

11. S S S NR TnR

S = sensível; R = resistente; NR = não realizado; TnR = Testado, mas nãoreportado; CIM = concentração mínima inibitória

Os resultados do TSA demostram claramente uma baixa prevalência de

resistências na comunidade da região, visto que em 100% dos casos em que

ocorreu o teste de sensibilidade à penicilina o resultado foi sensível (CIM foi menor

ou igual a 2,0). Importante notar que em três pacientes não ocorreu teste para

verificação da suscetibilidade à penicilina, mas em todos o tratamento escolhido foi

com esse antibiótico, com resultados satisfatórios em dois deles. Houve um único

caso em que houve, apesar da sensibilidade à penicilina, resistência a algum dos

antimicrobianos testados (clindamicina e eritromicina, paciente 6), correspondente a

9,09% do total, e sugere a manifestação do fenótipo MLSB, caracterizado pela

resistência constitutiva aos macrolídeos, lincosaminas e estreptogramina B (HYDE et

al., 2001). Existem dados na literatura que apontam para uma média de 9,9% de

resistência à penicilina em crianças no Brasil (MANTESE et al., 2009). Com relação



55

à suscetibilidade do S. pneumoniae à eritromicina, há um estudo que mostra um

valor acima de 90%, indo ao encontro da suscetibilidade encontrada no HUPA, que

foi de 90,9%. Essa mesma taxa é encontrada também em países como Quênia,

República Tcheca, Polônia, Rússia, Áustria e Alemanha (JACOBS et al., 2003).

Pérez-Trallero e outros (2005) mostraram uma resistência média à penicilina,

na Espanha, de 19,1% em crianças; já para a eritromicina, essa resistência sobe

para 53,3% e é de 0,8% para o ciprofloxacino.

No entanto, a penicilina é utilizada para tratamento de infecções

pneumocócicas por mais de meio século e as formas V e G são usadas em

infecções não complicadas via oral e intravenosa, respectivamente. Nas duas

últimas décadas, porém, vêm surgindo inúmeros casos de resistência do micro-organismo, tornando o tratamento mais complicado. Ainda assim, a penicilina pode

continuar tendo aplicação nos casos onde há completa sensibilidade do S.

pneumoniae isolado (CIM menor que 0,1 µg/L) ou moderado decréscimo dessa

sensibilidade (CIM entre 0,1 e 1,0 µg/L) se a posologia for adequada. A resistência a

este antibiótico é clinicamente relevante nos casos em que a CIM atinge 2 µg/L ou

mais. Wolkers et al. (2009) discute o fato de que a categorização em resistente tem

relevância clínica em casos de otite média aguda e meningite, mas não em casos depneumonia. Nascimento-Carvalho e colaboradores (2009) mostram evidência clínica

de que o uso de penicilina G IV (200.000 IU/kg por dia) ou ampicilina IV (150 mg/kg

por dia), divididos em quatro doses, são opções eficazes no tratamento de crianças

com pneumonia causada por pneumococo com CIM para penicilina acima de 4

μ/ -se, entretanto, prestar atenção a complicações como efusão pleural

ou ao grau de severidade (letargia) quando esses pacientes não progridem depois

de estarem recebendo um dos dois antimicrobianos, sendo considerada falhaterapêutica quando não há evolução nas primeiras 48 horas. Na maioria dos casos

onde há decréscimo da sensibilidade à penicilina, as cepas são suscetíveis a

cefalosporinas de terceira geração como cefotaxima e ceftriaxona, apesar da

resistência cruzada presente (ÖRTQVIST; HEDLUND; KALIN, 2005).

Na tabela 6, pode-se verificar o período de internação de cada criança, bem

como o tratamento durante este período.



56

Quadro 5 - Período de internação dos pacientes com pneumonia por S. pneumoniae e tratamento utilizado na infecção

PacientePeríodo de

internaçãoIdade Tratamento

1. 13 dias 9 meses

11/04 - penicilina G cristalina 220.000 UI/kg/diaEV 6/6h18/04 - penicilina G cristalina 200.000 UI/kg/diaEV 6/6h

2. 11 dias 3 anos

15/06 - penicilina cristalina 200.000 UI/kg/dia EV6/6h21/06 - penicilina cristalina 300.000 UI/kg/dia EV6h/6h

3. 5 dias 10 anos 24/06 - penicilina cristalina 400.000 UI/kg/dia EV6/6h e oseltamivir 60 mg VO 12/12h

4. 10 dias 10 meses

30/06 - penicilina cristalina 400.000 UI/kg/dia -

1.000.000 UI EV 6/6h02/07 - ceftriaxona 100 mg/kg/dia 12/12h eoxacilina 140 mg/kg/dia 6/6h

5. 14 dias 2 anos 04/07 - penicilina cristalina 300.000 UI/kg/dia EV6/6h

6. 4 dias 1 ano 10/07 - penicilina cristalina 200.000 UI/kg/dia EV6/6h

7. 6 dias 1 ano 19/07 - penicilina cristalina 200.000 UI/kg/dia6/6h

8. 4 dias 3 anos 24/07 - penicilina cristalina 200.000 UI/kg/dia EV6/6h

9. 7 dias 2 anos

21/08 - penicilina G cristalina 280.000 UI/kg/diaEV 4/4h23/08 - penicilina cristalina 280.000 UI/kg/dia EV6/6h26/08 - penicilina procaína 46.700 UI/kg/dia12/12h IM

10. 9 dias 12 anos 15/09 - ceftriaxona 103 mg/kg/dia EV 12/12h

11. 5 dias 2 anos

08/05 - penicilina cristalina 300.000 UI/kg/dia EV6/6h14/05 - penicilina cristalina 420.000 UI/kg/dia EV6/6h15/05 - ceftriaxona 105 mg/kg/dia EV 12/12

16/05 - ceftriaxona 105 mg/kg/dia EV 12/12 +oxacilina 150 mg/kg/dia EV 6/6h22/05 - vancomicina 42 mg/kg/dia EV 6/6h03/06 - vancomicina 48 mg/kg/dia EV 6/6h +amicacina 15 mg/kg/dia EV 24/24h11/06 - vancomicina 48 mg/kg/dia EV 6/6h (D21)+ amicacina 15 mg/kg/dia EV 24/24h (D8)12/06 - amicacina 15 mg/kg/dia EV 24/24h (D9)

Como é possível observar na tabela 6, o protocolo de utilização de

antibióticos em casos de pneumonia foi inicialmente seguido na maioria dos casos

(90,91%), tendo a penicilina como primeira escolha para as crianças com mais de 2

meses de idade (HUPA, 2010). Porém, percebe-se que quando não houve resposta



57

a esta, passou-se imediatamente para ceftriaxona, uma cefalosporina de terceira

geração, quando o protocolo fala em ampicilina com sulbactam ou cefuroxima

(cefalosporina de segunda geração) ou ainda, macrolídeos. Em 9,09% dos casos, o

uso de penicilina foi ignorado, sendo utilizada ceftriaxona desde o início da

internação do paciente, diferentemente do que é sugerido. Nesse caso, a justificativa

pode ter sido o estado grave do paciente e o receio de que o tratamento empírico

com a penicilina não levaria a um resultado clínico satisfatório. Percebe-se, neste

ponto, uma falha na adesão ao protocolo, pois este não cita a ceftriaxona como

escolha em nenhum momento.

No tratamento do paciente 11, a utilização de oxacilina vai ao encontro do que

é preconizado nas Diretrizes da Associação Médica Brasileira e Agência Nacional deSaúde Suplementar (2009), documento no qual indica seu uso associado à

cefalosporina de terceira geração ou cloranfenicol para crianças até cinco anos e

acima desta idade. Novamente, ocorre uma falha quanto ao seguimento

do protocolo estabelecido, uma vez que não há referência ao uso da oxacilina.

Verifica-se ampla utilização de penicilina cristalina. Isso provavelmente se dá

em função da eficácia clínica e bacteriológica, da satisfatória tolerabilidade, do baixo

custo e do fácil acesso da mesma. Segundo Rocha e colaboradores (2007), aspenicilinas são o grupo de antibióticos mais utilizados no tratamento das

pneumonias comunitárias, incluindo a penicilina cristalina, de ampla utilização nos

casos do HUPA; a ampicilina; a penicilina procaína; a amoxicilina e a associação

desta com ácido clavulânico (prevalente nos casos de alta com prescrição de

antibiótico). Cefalosporinas de segunda ou de terceira geração, macrolídeos

(preferencialmente eritromicina), cloranfenicol, vancomicina e aminoglicosídeos são

também muito usado, dependendo da idade e da gravidade do paciente.No tratamento oral de pneumonia por pneumococo, a amoxicilina apresenta

vantagens farmacocinéticas como melhor absorção, maior tempo de meia-vida e

menor ligação a proteínas plasmáticas quando comparada à penicilina V.

Cefalosporinas orais tem ainda menor atividade que as penicilinas, o que demonstra

a superioridade da amoxicilina entre os beta-lactâmicos via oral (ÖRTQVIST;

HEDLUND; KALIN, 2005). Segundo as Diretrizes da Associação Médica Brasileira e

Agência Nacional de Saúde Suplementar (2009), em crianças acima de cinco anos,

o fármaco de escolha para o tratamento da P



58

Entre os casos aqui estudados, quando houve prescrição de antimicrobiano

na alta (50%), 66,67% receberam amoxicilina com clavulanato e o restante (33,33%)

apenas amoxicilina. A utilização deste antimicrobiano é uma boa escolha, visto que

no grande estudo de Jacobs et al. (2003), onde foram avaliados vários países com

relação à suscetibilidade de S. pneumoniae a antimicrobianos, o agente beta-

lactâmico oral mais ativo foi a amoxicilina e amoxicilina com ácido clavulânico, com

95,1% e 95,5%, respectivamente.

Há grande variabilidade envolvendo a resistência de S. pneumoniae pelas

diferentes regiões mundiais e até mesmo dentro de um mesmo país. Por exemplo,

em Hong Kong, a resistência à penicilina é elevada, atingindo 69,9% dos casos,

enquanto nos Países Baixos e no Brasil esse índice fica em 9,9%. Ainda, em paísescomo República Tcheca, Rússia, Bélgica, Alemanha e Itália, a suscetibilidade é

maior que 90%. No caso da Europa, os valores de não suscetibilidade à penicilina

são de 58%, enquanto na Áustria essa taxa é de 11% e na Alemanha, 6%. Em

diferentes regiões da Espanha, a taxa de resistência à penicilina pode variar de

7,5% no País Basco a 100% em Castilla y León e Castilla La-Mancha. Esta

divergência pode ser resultado das diferenças demográficas dos pacientes, da

prática microbiológica existente na localidade e do volume e padrão de utilização deantimicrobianos (HO et al., 2001; HO; CHENG; CHU, 2009; KLUGMAN, 2007; ;

MANTESE et al., 2009; PÉREZ-TRALLERO et al., 2005).

Atualmente, o nível de resistência encontrado para penicilina não tem grande

relevância no resultado clínico da pneumonia por pneumococo, mesmo quando há

bacteremia, se o emprego dos agentes beta-lactâmicos for apropriado e com dose e

posologia adequadas. O sucesso da terapia com penicilinas é facilmente observado

quando são considerados parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos em quesão mantidas concentrações séricas acima da CIM por 40% dos intervalos entre

doses (HO; CHENG; CHU, 2009; JACOBS et al., 2003; KLUGMAN, 2007)

A imunização parece exercer grande influência sobre os casos de

pneumococos resistentes. Após o início da imunização realizado nos Estados

Unidos, Ohio, Jacobs e outros (2008) identificaram uma queda de 92% no número

de casos envolvendo sorotipos presentes na vacina quando comparados os anos de

1999 e 2005-2007, enquanto aqueles relacionados à vacina e os sorotipos não

presentes nela aumentaram em 207,4% e 18,4%, respectivamente. Em outro estudo

realizado nos EUA, Massachussets, sorotipos que não estavam presentes na vacina



59

foram causa de 72% a 91% dos casos anuais de doença pneumocócica invasiva em

crianças com menos de 5 anos entre 2002 e 2005 (PELTON et al., 2007). Apesar de

pontos positivos com relação à vacina em si, houve, em ambos os casos, aumento

de resistências: no primeiro, a atividade de macrolídeos e de clindamicina decresceu

após a introdução da vacina conjugada; no segundo, o sorotipo 19A passou a ser a

causa mais frequente de doença pneumocócica invasiva e foi identificada pela

primeira vez um clone multirresistente a ceftriaxona, amoxicillina, azitromicina e

trimetoprim-sulfametaxazol.



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61

6 CONCLUSÃO

Pelos resultados encontrados, justifica-se a utilização de penicilina para os

casos de pneumonia adquirida na comunidade com suspeita de etiologia por S.

pneumoniae .

A utilização de antimicrobianos pelo HUPA vai ao encontro do que é

preconizado para o uso racional de antimicrobianos, já que a terapia antimicrobiana

ocorre de acordo com o provável agente causal e suas possíveis resistências e é

escolhida com base na evolução clínica do paciente. No entanto, ainda podem ser

encontrados problemas com relação à obediência ao protocolo que define o

tratamento empírico nos casos de pneumonia adquirida na comunidade. Sugere-se

que o protocolo seja atualizado para adequar-se às políticas de utilização, que,

como demonstrado, estão corretas e de acordo com a literatura, e/ou que sejam

feitos treinamentos a fim de que o protocolo seja adotado, diminuindo-se as

discrepâncias no tratamento de casos semelhantes e também a resistência

microbiana aos antibióticos.

Para que se continue com a baixa prevalência de resistência à penicilina e a

outros antibacterianos utilizados na região, e que ficou demonstrada nesse estudo,fazem-se necessários o seguimento do protocolo citado e a continuidade de políticas

que preconizem o uso racional desses quimioterápicos.



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monografia final

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