Núcleo de Telessaúde Técnico-Científico do Rio Grande do Sul Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS

Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia - PPGEPI Faculdade de Medicina - FAMED

Módulo 3 de 6 Deficiência Intelectual

Carolina Fischinger Moura de Souza cfsouza@hcpa.ufrgs.br

TelessaúdeRS

Encontro 3 de 6 Deficiência Intelectual

Roteiro

• Conceitos;

• Etiologia;

• Classificação;

• Como investigar?

• Como Tratar?

Retardo Mental

A deficiência mental é uma condição complexa. Seu diagnóstico envolve a compreensão da ação combinada de quatro grupos de fatores etiológicos - biomédicos, comportamentais, sociais e educacionais.

Retardo Mental

• Condição freqüente que afeta de 1-10% da população (~ 3%);

• Alto impacto sobre o indivíduo, a família e a sociedade;

• É a terceira condição neurológica mais frequente na infância após a paralisia cerebral e epilepsia;

• A definição do diagnóstico é um grande desafio considerando a grande variabilidade de causas, extensa investigação e custo elevado;

Um grande espectro de causas associadas ao retardo mental

Há cada vez mais evidencias de que fatores genéticos influenciam fortemente a etiologia do RM

Deficiência Mental

• Prejuízo significativo da cognição e funções adaptativas;

• QI: classificação

o leve: 50-55 a 70;

o moderada: 35-40 a 50-55;

o grave: 20-25 a 35-40;

o profunda: < 20-25.

Deficiência Mental

Sexo masculino > sexo feminino

1,5 : 1,0

Genes no cromossomo X

Por que Investigar?

• Procurar respostas para as famílias;

• Somente o reconhecimento da causa pode:

o Ajudar a estabelecer o risco de recorrência;

o Estabelecer o prognóstico;

o Organizar testes laboratoriais adequados, evitar avaliações desnecessárias, de alto custo;

o Iniciar tratamento adequado e referendar a família a grupos de apoio e suporte.

Benefícios da Avaliação Genética

Para os familiares • Qual a causa?

• Como isto aconteceu?

• Quais as complicações médicas?

• Há tratamento?

• Quais são as expectativas?

• Acontecerá em outros filhos?

• Pode ser prevenido?

• Quais recursos de suporte estão disponíveis?

Para os profissionais • Clarificação de etiologia,

prognóstico, mecanismos genéticos, riscos de recorrência, opções de tratamento;

• Evitar exames desnecessários

• Informação sobre manejo e suporte familiar;

• Protocolos de tratamento

• Co-manejo em casos apropriados.

Avaliação Genética

• História: ênfase em dados pré-natais e perinatais. Detalhamento;

• Heredograma de 3 gerações;

• Exame físico dismorfológico: medidas antropométricas;

• Exames complementares:

o Cariótipo, Estudo de microdeleções;

o FISH, análise molecular;

o Imagem do encéfalo;

o Testes metabólicos: Erros Inatos do Metabolismo? Endocrinológicos

Fatores de Risco Associados ao Retardo Mental

• Baixo peso ao nascer;

• Baixo nível educacional familiar;

• Idade materna avançada;

• Múltiplas gestações.

Principais Causas

Fatores ambientais: • Teratógenos;

• Prematuridade;

• Anoxia Perinatal.

Fatores genéticos (2/3): • Hereditário?

• Esporádico?

Diagnóstico Prevalência (%)

Anormalidade cromossômica 4-28

Síndromes reconhecidas 3-7

Condições Monogênicas conhecidas 3-9

Anormalidades estruturais do SNC 7-17

Complicações da prematuridade 2-10

Causas ambientais /Teratogênicas 5-13

Cultural- familiar de RM 3-12

Síndromes monogênicas únicas 1-5

Causas metabólicas 1-5

Desconhecidas 30-50

Curry e cols, 1997

Fatores ambientais:

Teratógenos

Síndrome do álcool Fetal: presente em até 30% dos filhos de gestantes alcóolatras.

Caracterizada por:

• Retardo mental;

• Microcefalia;

• Retardo de crescimento pré e pós-natais;

• Dismorfias faciais.

Apesar da Síndrome do Álcool Fetal estar presente somente em filhos de gestantes etilistas, não existe uma dose considerada segura de álcool na gestação. O preconizado é não ingerir nenhuma dose de bebida alcóolica durante a gestação.

Embriopatia pelo Etanol

• Déficit de crescimento pós natal;

• Baixa estatura;

• Diminuição da mobilidade articular;

• Fosseta sacral;

• Anomalias renais;

• Cardiopatia.

O Álcool sobre o Sistema Nervoso Fetal

• Interferência do processo de maturação neuronal;

• Interferência na migração das células e na mielinização;

• Interferência na adesão celular;

• Alteração das membranas celulares;

• Alteração da produção ou da resposta aos fatores que regulam o crescimento e divisão celular;

• Interferência na regulação do cálcio intracelular;

• Produção de radicais livres.

Áreas passíveis de lesão secundária à presença álcool durante a gestação

Feniceltonúria Materna

Mae portadora de fenilcetonuria detectada pelo teste do pezinho

Fatores genéticos (2/3):

• Hereditário?

• Esporádico?

Classificação

Monogênicas: OMIM (>19.000), frequência 10/10.000 Rn

• Dominantes;

• Recessivas;

• Ligadas ao X;

• Mitocôndrias.

Cromossômicas

• Numéricas: S. de Down, trissomia do 18 e 13;

• Estruturais: deleção de 4p-, deleção de 9p-

Multifatoriais

• Poligênicas;

• Doenças complexas: autismo, doenças psiquiátricas.

Classificação

Monogênicas: OMIM (>19.000), frequência 10/10.000 Rn

• Dominantes;

• Recessivas;

• Ligadas ao X;

• Mitocôndrias.

Cromossômicas

• Numéricas: S. de Down, trissomia do 18 e 13;

• Estruturais: deleção de 4p-, deleção de 9p-

Multifatoriais

• Poligênicas;

• Doenças complexas: autismo, doenças psiquiátricas.

A História:

• Manchas café com leite;

• Epilepsia;

• Retardo mental;

• Tumor cerebral.

Dominante

Neurofibromatose Tipo 1 – gene NF-1 localizado 17q11.2

Penetrância completa;

Expressividade variável;

Retardo mental leve – moderado.

O DIAGNÓSTICO

É CLINICO!

Esclerose Tuberosa – mutações do gene TSC2

• Sindrome Neurocutanea e Multissistêmica;

• Manchas hipocromicas;

• Fibromas na fronte e ungueais;

• Núdulos periventriculares;

• Calcificações intra cerebrais;

• Mutações no gene TSC2;

• Retardo mental (47%): alta relação com epilepsia antes de 2 anos.

Síndromes de Herança Autossômica Dominante

Síndrome de Cornélia de Lange

Mutações no gene NIPBL (5p)

Síndrome de Noonan:

Mutações nos genes:

TPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS and BRAF

herdado ou esporádico

Recessiva

Maioria dos

Erros do

Metabolismo

Proteína

SUBSTRATO PRODUTO

GENE

MPS I

Síndrome de Herança Autossômica Recessiva

Nascimento: peso 3,8 kg, compriment

o 53 cm

1 a 10m: peso: 13

kg (p75), altura 82

cm (p10), fígado

8,5 cm.

Ecocardiograma

normal

5 anos: peso: 16

kg (p10), altura: 94

cm (<p3), fígado

10 cm.

Ecocardiograma:

espessamento

septo, VE, válvula

mitral.

5,5

anos:

óbito

MPS III

Síndrome de Herança Autossômica Recessiva

Ligado ao X

Síndrome de Herança Ligada ao X

Síndrome do X Frágil:

Epidemiologia: 1:1.250 homens; 1:2.500 mulheres é a causa herdada isolada mais comum de RM 40% de todos os casos de RM.

Quadro clínico: face longa

orelhas proeminentes

mandíbulas proeminentes

hipermobilidade articular

macroorquidismo

pés chatos

retardo mental

http://www.fragilex.org/home.htm

Penetrância:

80% homens

30% mulheres

X Frágil

Síndrome do X Frágil

RESOLUÇÃO DO PARADOXO DE SHERMAN

CLONAGEM DO GENE FMR1

Cromossomo X (Xq27.3)

GENE: FMR1 : 38 Kb 17 exons

Síndrome de Herança Ligada ao X Dominante

SINDROME DE RETT Mutações do gene MECP2

Síndrome de Rett Clássica

• Maioria mulheres;

• Meninos: cariótipo 47, XXY;

• Achados neurológicos:

o Um desenvolvimento aparentemente normal até 6 meses;

o Desaceleração do PC a partir de 3 meses;

o Regressão da linguagem;

o Estereotipias de mãos;

o Choro inconsolável;

o Autismo;

o Apnéia ou hiperpnéia;

o Ataxia, apraxia, tremor;

o Convulsões.

Classificação

Monogênicas: OMIM (>19.000), frequência 10/10.000 Rn

• Dominantes;

• Recessivas;

• Ligadas ao X;

• Mitocôndrias.

Cromossômicas

• Numéricas: S. de Down, trissomia do 18 e 13;

• Estruturais: deleção de 4p-, deleção de 9p-

Multifatoriais

• Poligênicas;

• Doenças complexas: autismo, doenças psiquiátricas.

Doenças Cromossômicas

Incidência média de 7 casos em 1000 habitantes. Contribui também com metade dos abortos espontâneos até o 3o. mês de gestação.

Doenças ocasionadas por alterações envolvendo os cromossomos - vários genes.

Cromossomopatia: alterações numéricas

Trissomia 21: aspecto característico

Síndrome de Down

Síndrome de Down

Síndrome de Di George/ Velocardio facial – Deleção 22 q 11

Malformação conotruncal:

• Cardiopatia;

• Imunodeficiência: infecções de repetição;

• Hipocalcemia;

• Incompetência velo-faringea;

• Anormalidades renais, esqueléticas, comportamentais e psiquiátricas;

• Hiperatividade.

Classificação

Monogênicas: OMIM (>19.000), frequência 10/10.000 Rn

• Dominantes;

• Recessivas;

• Ligadas ao X;

• Mitocôndrias.

Cromossômicas

• Numéricas: S. de Down, trissomia do 18 e 13;

• Estruturais: deleção de 4p-, deleção de 9p-

Multifatoriais

• Poligênicas;

• Doenças complexas: autismo, doenças psiquiátricas.

Autismo

• Idiopático – 95%

• Secundário – 5% o Agente ambiental;

o Cromossomopatia;

o Gênico.

Como Investigar o Retardo Mental

• Avaliação Clinica!

• Exames laboratoriais Básicos: Hemograma, eletrólitos, função renal, ác úrico, função hepática, lactato, amonia, CPK, Cálcio, Fosforo, glicemia, PH. Urina: cetonas, glicose

• Genéticos:

o Cariótipo;

o Estudo de microdeleção e duplicação: por Fish ou Array;

o Screening para X frágil

o Pesquisa de mutações em genes específicos: MECP2;

• Investigação metabólica: EIM, endócrino;

• Exames de Imagem: RNM de encéfalo (T2, Flair, transversal e coronal);

• Exames de Função: EEG, etc.

Como Investigar o Retardo Mental?

A história: O exame: cariótipo

O Diagnóstico: Sindrome 5p- (Cri du Chat)

• PIG;

• Retardo mental;

• Microcefalia;

• Epilepsia;

• Cardiopatia;

• Dismorfismos.

A história: • Retardo mental leve a moderado;

• Ansiedade;

• Hipermobilidade articular;

• Face característica;

• Alta habilidade de linguagem e musicalização.

O Exame: Citogenética Molecular - Fish

O Diagnóstico: Microdeleção do 7q11.23

Síndrome de Williams

A História:

Menino de 6 anos com diagnóstico do espectro autista.

Aos 4 anos havia sido investigado tendo cariótipo e análise molecular para síndrome do X frágil normal.

O Exame: Estudo de microdeleção e microduplicação por CGH Array do caso e seus pais.

O Diagnóstico: Deleção de 5 Mb de DNA no cromossomo 16. Pais não portadores

• A técnica molecular Array CGH (array Comparative Genomic Hybridization) permite análise genômica nas mudanças na estrutura e no número de cópias com alta resolução detectando ganhos e perdas de material genético em regiões específicas do genoma;

• O limite de resolução do Array CGH é de 1Mb;

• Aplicado para testar em pacientes com anomalias congênitas múltiplas, retardo do desenvolvimento psicomotor, desordens do espectro autista;

• Tem eliminado a “Odisséia” de exames para o diagnóstico de muitas condições.

Estudos Microdeleção – CGH Array

Detecção de Delegação e Duplicação por CGH Array

Motivo de Estudo: Paciente de 5 anos de idade com atraso do desenvolvimento psicomotor, crise convulsivas, malformações craniana, microcefalia, hipertiroidismo, hipotrofismo generalizado e espinha bífida. Cariótipo normal, (46,XX);

Resultado: O estudo de hibridação genômica comparada sobre um array de 65000 sondas mostra a EXISTÊNCIA DE UMA DELEÇÃO de aproximadamente 1.48Mb na banda cromossômica 14q32.2, que não coincide exatamente com CNVs previamente descritas na população em geral e altera a dose de 2 microRNAs e.

Microdeleção 15q11.3

Microdeleção 15q11.3

4 mutações mais freqüentes:

R168X, R255X, R270X e R294X

MLPA

O Exame:

Pesquisa de mutações do Gene MECP2

A história: • Menina com hipotonia mais

marcada a partir de 6 meses;

• Epilepsia;

• Microcefalia pós natal;

• Estereotipias.

Estudos sobre Etiologia no Brasil

• Llerena Jr JC, Santa-Rosa AA, Correia P, Horovitz D, Silva EJC, Mascarenhas EF, Silva R, Camacho L, Raggio R

Investigação do retardo mental e doenças genéticas a partir de um estudo transversal em escolas do estado do Rio de Janeiro.

Informe Epidemiol SUS 2000; 9(4):251-262.

Félix TM, Leite JCL, Maluf SW, Coelho JC

A genetic diagnostic survey in a population of 202 mentally retarded institutionalized patients in the south of Brazil.

Clinical Genetics 1998; 54: 219-223.

Suspeita

Clínica

Diagnóstico Clínico

Diagnóstico Laboratorial específico:

Bioquímico e Molecular

Decisões terapêuticas:

Tratamento farmacológico

Tratamento não farmacológico

Seguimento multidisciplinar

Aconselhamento genético

Aconselhamento Genético

É um processo de comunicação ou informação acerca da ocorrência de uma situação de causa ou predisposição genética, seus possíveis mecanismos etiológicos, riscos de recorrência, implicações e possibilidades atuais e futuras de prevenção ou tratamento.

O AG tem como base a verdade, a imparcialidade e a confidencialidade.

O AG deve preceder qualquer teste de diagnóstico pré natal e a testagem de indivíduos em risco de ter ou desenvolver uma doença.

Tratamento

Modelo da Medicina Preventiva:

• Prevenção primária – redução dos fatores e condições que levam ao desenvolvimento das perturbações associadas ao RM. Ex Vacinação para Rubéola;

• Prevenção secundária – tratar a condição associada ao RM, de modo a abreviar o curso da doença. Ex Dieta para EIM ;

• Prevenção terciária – minimizar seqüelas e comprometimentos conseqüentes. EX uso de anticonvulsivantes.

Tratamento

Atenção multidisciplinar: • Fisioterapia, Fonoterapia, Terapia Ocupacional, Educador Especial,

Psicomotricidade, Psicologia, etc;

• Educação familiar ;

• Inclusão, escola normal, escola especial.

Medicamentoso: minimizar as co- morbidades (epilepsia, agitação, etc)

Dietético: doenças metabólicas hereditárias

Doença do Xarope do Bordo

Obrigada !