aandrico@ifsc.usp.br

ENANTIÔMEROSENANTIÔMEROS

ATIVIDADE ÓTICAATIVIDADE ÓTICAEnantiômeros desviam o plano da luz polarizada em direção opostas

(R)-2-butanol (S)-2-butanol

[]D = - 13,520

PE = 99,5 oC

[]D = + 13,520

PE = 99,5 oC

d = 0,808 g.mL-1 d = 0,808 g.mL-1

ENANTIÔMEROSENANTIÔMEROS

Se existem quantidades iguais de ambos enantiômeros em uma mistura, esta é chamada de mistura racêmica (forma racêmica ou racemato)esta é chamada de mistura racêmica (forma racêmica ou racemato)

A rotação ótica será igual a zero neste caso, cada enantiômero terá rotação ótica oposta de mesma grandeza

Aquiral Mistura Racêmicaq Mistura Racêmica

[]D = 00

ENANTIÔMEROSENANTIÔMEROS

Uma substância enantiomericamente pura (excesso enantiomérico 100%) tem rotação específica da amostra pura

Por outro lado, uma amostra que contém uma quantidade não equimolar de enantiômeros, produzirá uma rotação específica menor que a do enantiôme o p o e dife ente de e oenantiômero puro e diferente de zero

Estas amostras estão em excesso enantiomérico (menor que 100%)

Excesso enantiomérico: ocorre quando da abundância de um dos enantiômeros em relação ao outro

% Excesso enantiomérico = rotação específica observada

rotação específica do enantiômero puroX 100

ENANTIÔMEROSENANTIÔMEROS

Foram considerados até o momento somente moléculas que contém um centro estereogênico. Muitos moléculas orgânicas, especialmente de centro estereogênico. Muitos moléculas orgânicas, especialmente de fármacos, contém mais de um centro estereogênico, e por consequência, um número maior de pares de isômeros óticos (enantiômeros)

O número total de estereoisômeros possíveis não excederá 2n

d ú d t tonde: n = número de estereocentros

Um único carbono assimétrico: 2 isômeros (1 par de enantiômeros)

Dois carbonos assimétricos: 4 isômeros (2 pares de enantiômeros)

Três carbonos assimétricos: 8 isômeros (4 pares de enantiômeros)

ASSIMETRIA E SISTEMAS BIOLÓGICOSASSIMETRIA E SISTEMAS BIOLÓGICOS

C id l ã lConsidere o exemplo: as mãos e uma luva

uma molécula de fármaco e o receptor biológico

As propriedades farmacodinâmicas são dependentes dos grupos éfuncionais presentes na molécula e do arranjo espacial em

relação ao biorreceptor

COMPONENTES MOLECULARESCOMPONENTES MOLECULARES

FÁRMACOS E QUIRALIDADEFÁRMACOS E QUIRALIDADE

Fármacos Aprovados: período 1983-2002

23%23%racematoracemato39%39% racematoracemato39%39%

enantiômeroenantiômeropuropuro

38%38%nãonão quiralquiral

Caner et al., Drug Discov. Today, 9, 2004, 105-110

TALIDOMIDATALIDOMIDA

Antiemético Teratogênico

É l lá i d f i i ífi d fáÉ um exemplo clássico do efeito enantioespecífico de um fármaco

PROFENOSPROFENOS

2-ARIL-PROPIÔNICOSChiral Switch

Antiinflamatórios não-esteróides (AINEs)

(S)-IbuprofenoDexibuprofeno

(S)-Cetoprofeno

EUTÔMERO (isômero S), também possui maior absorção e biodisponibilidade em comparação com o DISTÔMERO (isômero R)

Discriminação Estereosseletiva de dois enantiômeros pelo receptor biológico

OMEPRAZOLOMEPRAZOL

Inibidor da Bomba de Protóns – Agente Redutor do ácido gástrico

Um dos casos mais interessantes no desenvolvimento de fármacos

(R, S)-Omeprazol(Prilosec, AstraZeneca)

il d S$ 6 bilhõ 200 i 2002

O omeprazol é uma mistrura racêmica de dois isomeros óticos, (S)-omeprazol e (R) omeprazol

Prilosec vendeu US$ 5,6 bilhões em 2001, mas sua patente expirou em 2002Previsões apontavam que a versão genérica do Prilosec deveria dominar cerca de 85% do mercado

ESOMEPRAZOLESOMEPRAZOL

Oxidação não-quiralOxidação não quiral

OMEPRAZOL

Oxidação assimétrica(Catalisador de Titânio)

ESOMEPRAZOL(94% ee)

ESOMEPRAZOL MAGNÉSIO(100% ee)

Síntese do Omeprazol e Esomeprazol

ESOMEPRAZOLESOMEPRAZOL

L)

a

R-OmeprazolOmeprazol(S)-Omeprazol (Esomeprazol)

mát

ica

(nm

ol/

L

Pot

ênci

a

ntr

ação

Pla

sm

R-Omeprazol Omeprazol S-Omeprazol

Con

cen

Tempo após a dose (h)

INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTORINTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR

Interações estereoespecíficasInterações estereoespecíficas

Complementaridade espacial específica fármaco-receptor

Reconhecimento molecular, atividade biológica e mecanismo de ação

Interação enantioespecífica: receptor biológicoInteração enantioespecífica: receptor biológico