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Universidade de Lisboa
Faculdade de Ciências Departamento de Estatística e Investigação Operacional
2012
Modelos Não Lineares de Efeitos Mistos na Farmacocinética da Ciclosporina em Doentes
Transplantados Renais
Ana Sofia Cunha Cardoso
Dissertação
Mestrado em Bioestatística
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Universidade de Lisboa
Faculdade de Ciências Departamento de Estatística e Investigação Operacional
2012
Modelos Não Lineares de Efeitos Mistos na Farmacocinética da Ciclosporina em Doentes
Transplantados Renais
Ana Sofia Cunha Cardoso
Dissertação orientada pela Prof.ª Doutora Maria Salomé Cabral e coorientada pela Prof.ª Doutora Ana Paula Carrondo
Mestrado em Bioestatística
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i
ÍNDICE Índice ....................................................................................................................................................................i Índice de figuras.................................................................................................................................................ii Índice de tabelas ...............................................................................................................................................iii Agradecimentos .................................................................................................................................................v Resumo..............................................................................................................................................................vii Abstract ..............................................................................................................................................................ix Abreviaturas e símbolos ..................................................................................................................................xi 1. Introdução..................................................................................................................................................1 2. Farmacocinética.........................................................................................................................................3
2.1 LADME .............................................................................................................................................4 2.1.1 Libertação e absorção ..............................................................................................................5 2.1.2 Distribuição ...............................................................................................................................6 2.1.3 Eliminação .................................................................................................................................6
2.2 Estado Estacionário .........................................................................................................................8 2.3 Análise Farmacocinética ..................................................................................................................9
2.3.1 Análise Compartimental ........................................................................................................10 2.3.2 Análise Não Compartimental ...............................................................................................16
2.4 Análise Populacional ......................................................................................................................18 3. Modelo Não Linear de Efeitos Mistos ................................................................................................21
3.1 O Modelo.........................................................................................................................................22 3.2 Extensões do modelo básico ........................................................................................................27
3.2.1 Efeitos aleatórios e estruturas da matriz D ........................................................................27 3.2.2 Variabilidade intra individual. Modelação da matriz de variância–covariância dos erros aleatórios.........................................................................................................................................27 3.2.3 Modelo geral............................................................................................................................35 3.2.4 Covariáveis dependentes do tempo.....................................................................................36 3.2.5 Interpretação dos parâmetros do modelo e objetivos da inferência ..............................38
3.3 Estimação e inferência no modelo não linear hierárquico de efeitos mistos ........................39 3.3.1 Função verosimilhança e estimação dos parâmetros ........................................................39 3.3.2 Inferência .................................................................................................................................44
3.4 Qualidade do ajustamento.............................................................................................................45 3.5 Construção do modelo...................................................................................................................46 3.6 Abordagens não paramétricas.......................................................................................................48 3.7 Programas para farmacocinética populacional...........................................................................49
4. Modelação da ciclosporina em doentes transplantados renais.........................................................51 4.1 Dados................................................................................................................................................53 4.2 Modelo..............................................................................................................................................57 4.3 Ajustamento do modelo ................................................................................................................59 4.4 Validação: .........................................................................................................................................69 4.5 Parâmetros farmacocinéticos ........................................................................................................74 4.6 Discussão .........................................................................................................................................76 4.7 Conclusão.........................................................................................................................................80
Bibliografia........................................................................................................................................................81
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ii
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 2.1 - Perfil da concentração sanguínea em função do tempo de um fármaco hipotético
administrado em doses múltiplas por via oral. .....................................................................................9 Figura 2.2 - Esquema de input e output de um fármaco no organismo na presença de um, dois e
três compartimentos. ..............................................................................................................................11 Figura 3.1 – Gráficos de semivariogramas versus distância para correlações espaciais isotrópicas
com ρ=1 e efeito pepita=0.1.................................................................................................................34 Figura 3.2 – Principais passos na construção e validação de um modelo ............................................48 Figura 4.1 – Esquema dos tempos de amostragem do estudo nas duas ocasiões. ..............................54 Figura 4.2 – Perfil observado da concentração de ciclosporina ao longo do tempo,
imediatamente após entrada no estudo (primeira ocasião) e cerca de 6 meses depois (segunda ocasião) no indivíduo 114. ....................................................................................................54
Figura 4.3 – Perfil observado da concentração de ciclosporina versus tempo após entrada no estudo dos 82 indivíduos (primeira ocasião).......................................................................................55
Figura 4.4 - Excerto dos dados do grupo de modelação, relativo ao doente 101. ..............................57 Figura 4.5 – Estimativas EB dos efeitos aleatórios de lV e de lCl versus as covariáveis em
estudo. .......................................................................................................................................................61 Figura 4.6 – Gráfico de dispersão dos resíduos padronizados versus valores ajustados......................65 Figura 4.7 – Gráfico de dispersão dos resíduos padronizados versus tempo. .......................................65 Figura 4.8 – Papel de probabilidades da normal dos resíduos padronizados. .....................................66 Figura 4.9 – Papel de probabilidades da normal das estimativas dos efeitos aleatórios.....................66 Figura 4.10 – Estimativa do semivariograma amostral dos resíduos padronizados............................67 Figura 4.11 – Gráfico das concentrações observadas versus valores preditos com base no
ajustamento populacional e individual.................................................................................................70 Figura 4.12 – Gráfico das concentrações observadas e valores preditos, com base no
ajustamento populacional (“típico”) e individual, ao longo do tempo, para os indivíduos 114 e 131...................................................................................................................................................73
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iii
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 2.1 - Descrição, gráficos e equações dos modelos de um compartimento mais frequentes
em TDM, considerando eliminação a partir do compartimento central, em dose única e em doses múltiplas.........................................................................................................................................13
Tabela 2.2 – Relação do MRT com o modelo de um compartimento e estimação dos parâmetros farmacocinéticos a partir de dados de dose única.........................................................17
Tabela 2.3 - Fatores de variabilidade farmacocinética. ............................................................................18 Tabela 3.1 – Funções de variância...............................................................................................................30 Tabela 3.2 - Função de autocorrelação para modelação de correlação dos erros aleatórios em
dados igualmente espaçados e de natureza inteira. ............................................................................32 Tabela 3.3 - Modelos de semivariograma isotrópicos para estruturas de correlação espacial. ..........34 Tabela 3.4 - Programas e respetivo método de estimação de modelos não lineares de efeitos
mistos aplicados a farmacocinética.......................................................................................................50 Tabela 4.1 - Caracterização dos dados utilizados no desenvolvimento e validação do modelo. ......56 Tabela 4.2 - Estimativas iniciais dos parâmetros. .....................................................................................59 Tabela 4.3 – Efeitos fixos e aleatórios do modelo base (Modelo 1)......................................................60 Tabela 4.4 - Comparação de modelos com diferente número de efeitos aleatórios. ..........................60 Tabela 4.5 - Modelos obtidos por introdução sequencial de covariáveis no modelo base
(Modelo 1), inicialmente associadas a lCl e depois a lV. ..................................................................63 Tabela 4.6 – Comparação de modelos com covariáveis e diferentes efeitos aleatórios. ....................64 Tabela 4.7 – Comparação de modelos com diferentes estruturas de variância. ..................................68 Tabela 4.8 - Parâmetros do modelo final (Modelo 24)............................................................................69 Tabela 4.9 - Resultados da validação interna e externa do modelo final (Modelo 24). ......................72 Tabela 4.10 - Parâmetros do modelo final (Modelo 24) de ciclosporina na escala original. ..............74
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v
AGRADECIMENTOS
No fim desta etapa não posso deixar de expressar a minha gratidão aos familiares, amigos e
colegas, que me apoiaram e incentivaram a ir sempre um pouco mais além. Enumerá-los
equivale a correr o risco de esquecer algum, por isso, aqui fica uma palavra de
reconhecimento para todos quantos, de uma maneira ou doutra, contribuíram para a
materialização deste projeto.
O meu profundo agradecimento:
À Professora Doutora Maria Salomé Cabral, pelo conhecimento, trabalho, dedicação e
amizade que sempre me dispensou durante a orientação deste trabalho. Graças ao seu
empenho e ao seu olhar atento foi possível percorrer este caminho.
À Professora Doutora Ana Paula Carrondo, colega e amiga, pelo constante incitamento à
elaboração desta dissertação, bem como, ao seu trabalho como coorientadora.
Ao Doutor José Guerra do Serviço de Nefrologia e Transplantação Renal do Hospital de
Santa Maria.
A todos os colegas do Serviço Farmacêutico do Hospital de Santa Maria, na pessoa da sua
Diretora, Drª Piedade Ferreira, pelo interesse e apoio manifestado.
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vii
RESUMO
Os parâmetros farmacocinéticos caracterizam o perfil concentração-tempo de um fármaco
no organismo sendo, por isso, essenciais na individualização posológica da terapêutica, com
vista a maximizar a sua eficácia e reduzir os efeitos adversos.
Os dados necessários para a análise farmacocinética consistem na medição, após a
administração, das concentrações sanguíneas do fármaco, obtidas ao longo do tempo para
cada indivíduo. Este tipo de dados, aos quais se dá o nome de dados longitudinais, requer
particular cuidado na caracterização da variabilidade, uma vez que as observações intra
indivíduos tendem a estar correlacionadas. Os modelos mistos, através da incorporação de
efeitos fixos (parâmetros associados à população) e efeitos aleatórios (efeitos associados aos
indivíduos), permitem modelar esta dependência e acomodar a variabilidade intra e
interindividual tendo, por isso, particular interesse nesta área.
Este trabalho teve como objetivo fundamental estimar os parâmetros farmacocinéticos da
ciclosporina recorrendo a dados longitudinais obtidos, após administração oral, em doentes
transplantados renais, através da aplicação de modelos não lineares de efeitos mistos,
também designados por modelos não lineares mistos, e identificar algumas covariáveis
responsáveis pela variabilidade intra e interindividual da ciclosporina na subpopulação
estudada.
Após uma breve descrição dos conceitos básicos de farmacocinética e do fundamento
teórico dos modelos não lineares de efeitos mistos e a sua aplicação em farmacocinética,
descreve-se a metodologia de modelação utilizada no tratamento dos dados de ciclosporina.
Os dados foram analisados usando a função quinModel da biblioteca nlme do
programa S-Plus (versão 6).
A inferência “populacional” é baseada na máxima verosimilhança e as predições individuais
são obtidas usando métodos Bayesianos.
Palavras chave: modelos não lineares de efeitos mistos, dados longitudinais,
farmacocinética, ciclosporina, transplante renal, S-Plus.
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ix
ABSTRACT
Pharmacokinetic parameters characterize pharmacological processes within the body that
dictate the time-concentration relationship of a drug. These parameters are used to adjust
drug dose and serum concentrations in order to produce the desired pharmacological effect
and to avoid adverse effects.
The data required to pharmacokinetics analysis consists of drug concentrations, obtained
by a serial blood samples collected over time from each subject following cyclosporine
dose. This type of data, named longitudinal data, require particular care in treating
variability, since the intra-individual observations tend to be correlated.
Mixed effects models that, incorporate both fixed effects, which are parameters associated
with an entired population, and random effects, which are associated to individuals randomly
selected from a population, allow to model this dependency and accommodate intra and
inter variability, making this approach a useful framework in pharmacokinetical data.
The fundamental aim of this work was to estimate pharmacokinetic parameters of oral
cyclosporine, in renal transplant recipients, using longitudinal data analysed by nonlinear
mixed effects models, also refered to as nonlinear mixed models, and identify possible
variables responsible for pharmacokinetics variability.
After a summary of the basic concepts of pharmacokinetics and the theoretical basics of
nonlinear mixed effects models and its application to pharmacokinetics, follows the
description of modelling methodology of cyclosporine data.
Statistical analyses were made using quinModel function in nlme library of the S-
Plus (version 6). “Population” inference was based on a maximum likelihood method and
individual preditions were based on a Bayesian approach.
Key words: non linear mixed effects models, longitudinal data, pharmacokinetics,
cyclosporine, renal transplant, S-Plus.
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xi
ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
Principais abreviaturas e símbolos utilizados no âmbito da Farmacocinética:
τ intervalo de administração
AUC área sob a curva (area under the curve)
AUC0∞ área sob a curva após dose única
AUCtss área sob a curva em estado estacionário
AUMC área sob a curva do primeiro momento (area under the first-moment curve) AUMC0∞ área sob a curva do primeiro momento em dose única
C0 concentração do fármaco no tempo zero
Cl clearance
Cmáx concentração máxima do fármaco após administração
Cmáxss concentração máxima do fármaco em estado estacionário
Cmin concentração mínima do fármaco
Cminss concentração mínima do fármaco em estado estacionário
Ct concentração do fármaco no tempo t
CT concentração do fármaco no fim da perfusão (antes do estado estacionário)
CTss concentração de fármaco no fim da perfusão em estado estacionário CYP P450 sistema enzimático citocromo P-450
D dose
dCt/dt alteração da concentração do fármaco ao longo do tempo
dM/dt alteração da quantidade de fármaco ao longo do tempo
F fator de biodisponibilidade IV intravenoso
k0 velocidade de perfusão (D/τ) Ka constante de absorção
Ke constante de eliminação
KM constante de Michaelis-Menten LADME libertação, absorção, distribuição, metabolismo e excreção MRT tempo médio de residência (mean residence time)
n número de doses administradas
SS estado estacionário (steady-state)
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xii t tempo
T tempo de perfusão
t0 tempo de latência (lag-time)
T1/2 tempo de semi-vida TDM monitorização sérica da terapêutica farmacológica (therapeutic drug monitoring)
tDn tempo após administração ao fim da dose D1, D2, ..., Dn
tmáx tempo pós administração correspondente à concentração máxima
Vd volume de distribuição
Vmáx velocidade máxima da capacidade enzimática
(Fitzmaurice, Davidian, Verbeke, & Molenberghs, 2009)
(De Vito, Crass, Blum, Pleasants, & Schentag, 1985; Sheiner, Rosenberg, & Marathe,
1977)
(Pillai, Mentré, & Steimer, 2005)
(Box, Jenkins, & Reinsel, 1994; Diggle, Liang, & Zeger, 1994)
(Medronho, Carvalho, Bloch, Luiz, & Werneck, 2005; Zeger, Liang, & Albert, 1988)
(Nothdurft, Kublin, & Lappi, 2006)
(Maitre, Buhrer, Thomson, & Stanski, 1991; Mandema, Verotta, & Sheiner, 1992; Wade,
Beal, & Sambol, 1994; Wählby, Jonsson, & Karlsson, 2002)
(R. J. Bauer, Guzy, & Ng, 2007)
(Porta Oltra, Pérez Ruixo, Jiménez Torres, & Pallardó Mateu, 2004; Rui, Zhuo, Jiang, &
Chen, 1995; Schädeli, Marti, Frey, & Uehlinger, 2002)
(Savic, Jonker, Kerbusch, & Karlsson, 2007) (Lindstrom & Bates, 1990)
(Brendel et al., 2007; Dartois et al., 2007; Tornøe, Agersø, Nielsen, Madsen, & Jonsson,
2004; Wade, Edholm, & Salmonson, 2005)
(Asberg et al., 2010; Ette, Williams, & Lane, 2004) (Jönsson, Henningsson, Edholm, &
Salmonson, 2012)
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1. INTRODUÇÃO
As ciências biomédicas apoiam-se em outras disciplinas, nomeadamente na estatística, para
fazer inferências sobre a magnitude da resposta biológica de interesse. Frequentemente
utilizam modelos construídos com base em dados experimentais, que representam o
sistema biológico de interesse e permitem explorar a sua estrutura e comportamento. Uma
vez que os dados experimentais estão sujeitos a erro, o objetivo principal desses modelos
consiste em distinguir a “informação” do sistema, do ruído ou da componente aleatória do
sistema (Bonate, 2005a).
O sistema biológico é então descrito por um modelo estatístico composto por uma parte
determinística e uma parte aleatória, sendo a resposta biológica representada por uma
variável aleatória, contínua ou discreta, cuja distribuição de probabilidade é utilizada para
descrever a probabilidade de se observar um determinado valor da resposta de interesse
(Davidian, 2007).
Dentro das ciências biomédicas, a farmacocinética é uma especialidade das ciências
farmacêuticas, que estuda o percurso de um fármaco no organismo, recorrendo a modelos
geralmente não lineares nos parâmetros, designados de modelos farmacocinéticos. Estes
modelos, que representam a variação da concentração, ao longo do tempo, de um fármaco
após a sua introdução no organismo, derivam da representação do organismo em
compartimentos incorporando os pressupostos de como o organismo processa a absorção,
a distribuição e a eliminação de um fármaco em cada indivíduo.
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2 1 . Introdução Nesta área, a resposta de interesse consiste nas concentrações séricas de um fármaco ao
longo do tempo para um conjunto de indivíduos, sendo o objetivo de um estudo
farmacocinético, caracterizar as alterações dessa variável resposta ao longo do tempo no
indivíduo. É igualmente objeto de interesse determinar se essas alterações se relacionam
com um conjunto de características (fatores) fisiopatológicas dos indivíduos como, por
exemplo, a idade, o peso, a medicação concomitante, as doenças associadas, etc..
Pode-se então dizer que, os dados resultantes dos estudos em farmacocinética são dados
longitudinais contínuos com base nos quais se pretende compreender o comportamento
“típico” do fármaco na população e em que medida ele varia entre os indivíduos, podendo
este conhecimento ser aplicado na recomendação de posologias individualizadas de forma a
tirar partido de todo o potencial terapêutico de um fármaco, maximizando a sua eficácia e
segurança.
A complexidade da análise de dados longitudinais é aqui acrescida com o facto de os
modelos farmacocinéticos serem, em geral, não lineares nos parâmetros. Os modelos não
lineares de efeitos mistos são uma escolha natural na execução do objetivo de um estudo
farmacocinético.
Neste trabalho o objetivo fundamental é estimar os parâmetros farmacocinéticos da
ciclosporina, após administração oral, em doentes transplantados renais, através da
aplicação de modelos não lineares de efeitos mistos. A estimação dos parâmetros
farmacocinéticos reveste-se de particular interesse na medida em que têm significado
fisiológico e caracterizam o comportamento do fármaco no organismo.
No Capítulo 2 deste trabalho são descritos alguns conceitos básicos de farmacocinética que
permitem compreender a complexidade dos modelos e, assim, mais facilmente
compreender e interpretar os capítulos seguintes. Não se trata de uma descrição exaustiva
de todos os fenómenos envolvidos mas de um resumo dos conceitos necessários ao
enquadramento da questão e à implementação dos modelos.
No Capítulo 3 apresenta-se o modelo não linear de efeitos mistos, a inferência a ele
associada e a sua aplicação em farmacocinética.
No Capítulo 4 é descrita a farmacocinética da ciclosporina e os vários passos efetuados na
construção do modelo ajustado aos dados. A validação e discussão do modelo são
igualmente apresentadas.
A função quinModel da biblioteca nlme do programa S-Plus (versão 6) foi a usada
na análise estatística dos dados.
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2. FARMACOCINÉTICA
A farmacocinética é um ramo da farmacologia e uma especialidade na área das ciências
farmacêuticas que se desenvolveu significativamente nos últimos 30 anos. A
farmacocinética estuda a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção (ADME) do
fármaco e dos seus metabolitos no organismo, assim como os fatores que os modificam,
recorrendo a modelos matemáticos que, ao descreverem o trajeto do fármaco no
organismo, permitem fazer previsões sobre a quantidade de fármaco disponível para
exercer ação fisiológica1.
A farmacocinética pode então considerar-se como o estudo do percurso, desde o seu input
ao seu output, de um fármaco e seus metabolitos no organismo (Matos, 2004).
Habitualmente esse estudo recorre à determinação da concentração do fármaco e/ou dos
seus metabolitos no sangue, por ser o líquido biológico de melhor acesso para descrever o
perfil da concentração ao longo do tempo (t). Idealmente a concentração devia ser
determinada no local de ação (recetores biológicos) mas, a maior parte das vezes, tal não é
possível. Assim, utiliza-se a concentração do fármaco em amostras biológicas acessíveis,
como o sangue, que estão em equilíbrio, e podem ser relacionadas, com o fármaco
associado ao recetor (Boroujerdi, 2001).
Quando a concentração sérica do fármaco tem uma relação estabelecida com o efeito
terapêutico e tóxico, as concentrações séricas constituem um indicador da adequabilidade
1 O estudo da relação do efeito biológico do fármaco e a sua concentração no organismo é conhecido por farmacodinâmica.
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4 2 . Farmacoc inét ica da terapêutica. Nesse caso, pode ser definido um intervalo de concentrações terapêuticas
(margem terapêutica) que, em termos clínicos, deve ser encarado com alguma flexibilidade
(Burton, 2006).
A análise farmacocinética é determinante no estabelecimento da posologia recomendada
durante o desenvolvimento de novos fármacos mas, na prática clínica, está indicada
fundamentalmente na individualização posológica de fármacos com elevada variabilidade
interindividual e margem terapêutica estreita (Matos, 2004). Na prática clínica, esta
atividade é habitualmente designada de monitorização sérica (TDM – therapeutic drug
monitoring).
Os processos farmacocinéticos de input e output de fármaco podem ser caracterizados
essencialmente em dois tipos (Boroujerdi, 2001):
• Cinética linear ou de primeira ordem:
A velocidade de absorção, distribuição ou eliminação é proporcional à quantidade ou
concentração do fármaco no organismo e é expressa por uma constante de
proporcionalidade, K, sendo esta a situação mais comum.
• Cinética não linear, de ordem zero ou ainda cinética de Michaelis-Menten:
A velocidade de absorção, distribuição ou eliminação é independente da quantidade ou
concentração do fármaco no organismo e é expressa por uma constante. A administração
contínua de um fármaco em bomba perfusora (absorção a taxa constante) ou a saturação
do sistema enzimático responsável pelo metabolismo (eliminação a taxa constante) são
exemplos desta situação.
2.1 LADME
A concentração de um fármaco no organismo é determinada por vários processos, como:
Libertação: corresponde à libertação do fármaco da forma farmacêutica;
Absorção: corresponde à transferência do fármaco do local de absorção para a
corrente sanguínea;
Distribuição: resulta da movimentação reversível do fármaco da corrente sanguínea
para os tecidos, onde exerce efeito farmacológico;
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2. Farmacoc inét ica 5
Metabolismo: consiste na conversão química do fármaco noutras entidades, designadas
de metabolitos, que podem ser ativas ou não;
Excreção: consiste na remoção do fármaco do organismo através de um orgão de
excreção (rim, fígado, pulmão ou outro).
O processo conjunto de metabolismo e excreção é habitualmente designado de eliminação.
Os fármacos podem ser administrados por via vascular, diretamente na corrente sanguínea,
ou extravascular. A absorção só está presente na administração extravascular.
O processo de LADME é condicionado por vários fatores que determinam a variabilidade
entre indivíduos (Taylor & Caviness, 1986). Nas secções seguintes descreve-se
resumidamente o processo e os parâmetros farmacocinéticos que o caracterizam.
2.1.1 LIBERTAÇÃO E ABSORÇÃO
A libertação do fármaco da forma farmacêutica envolve a desagregação da forma
farmacêutica, que lhe serve de veículo, e a sua dissolução nos líquidos biológicos. Esta fase
condiciona a absorção que, por sua vez, depende de vários fatores (Boroujerdi, 2001), pelo
que, nem todo o fármaco administrado é absorvido e fica disponível na corrente sanguínea.
A libertação e a absorção são caracterizadas pelos parâmetros: fator de biodisponibilidade
(F) e constante de absorção (Ka). A biodisponibilidade consiste numa medida da
velocidade e extensão de absorção da substância ativa que fica disponível para exercer
efeito biológico, e em que, o fator de biodisponibilidade representa a percentagem ou a
fração de dose (D) administrada que atinge a circulação sistémica.
A constante de absorção traduz a fração da quantidade de fármaco presente no local de
absorção que é absorvida em cada momento.
O tempo que medeia entre a administração e o aparecimento de concentrações no sangue
designa-se de tempo de latência (t0) ou, na terminologia inglesa, lag-time. Esse tempo
representa um atraso no efeito terapêutico desejado.
Na fisiologia humana, um fármaco administrado por via oral pode sofrer metabolização no
fígado, ou ser excretado no ar expirado, antes de alcançar a circulação sistémica geral. Este
circuito é conhecido por metabolismo pré-sistémico ou efeito de primeira passagem.
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6 2 . Farmacoc inét ica Para um fármaco administrado por via extravascular, a biodisponibilidade é determinada
pela fração absorvida e pela fração que, após absorção, escapa ao efeito de primeira
passagem.
A extensão e a velocidade de absorção afetam o perfil de concentração de um fármaco. A
área sob a curva concentração-tempo (AUC - area under the curve) é um indicador sensível da
quantidade de fármaco que chega à circulação sistémica (extensão de absorção). A sua
magnitude é diretamente proporcional à quantidade absorvida.
2.1.2 DISTRIBUIÇÃO
Uma vez atingida a circulação sistémica, o fármaco é distribuído aos tecidos e
simultaneamente eliminado através dos orgãos de eliminação.
Alguns fármacos ligam-se às proteínas plasmáticas (albumina, α-1-glicoproteína ácida) e
aos tecidos periféricos. Só o fármaco não ligado, ou livre, está disponível para ser
distribuído aos tecidos, eliminado pelos orgãos de excreção e a interagir com o recetor para
exercer efeito biológico (Winter, 1994).
O parâmetro farmacocinético utilizado para caracterizar a distribuição de um fármaco no
organismo é o volume de distribuição (Vd). Este volume não corresponde necessariamente
a um espaço fisiológico. O Vd corresponde a um volume hipotético que relaciona a
concentração sérica do fármaco no organismo com a quantidade administrada.
2.1.3 ELIMINAÇÃO
O parâmetro farmacocinético clearance (Cl) descreve a eficiência do processo de
eliminação. A clearance de um determinado orgão de eliminação (rim, fígado ou outro) é o
volume de sangue, plasma ou soro, que é totalmente “limpo” de fármaco por unidade de
tempo.
A maior parte do metabolismo é efetuado no fígado mas, outros orgãos ou tecidos,
também podem contribuir, dando origem geralmente a metabolitos mais polares e,
portanto, mais fáceis de ser excretados pela bílis, através das fezes, ou pelo rim, através da
urina. Habitualmente esses metabolitos são inativos mas também podem ser formas ativas
e esse fenómeno ser explorado com fins terapêuticos.
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2. Farmacoc inét ica 7
O metabolismo é catalizado principalmente por um sistema enzimático conhecido por
citocromo P-450 (CYP P450). O CYP P450 é responsável por diversas interações
medicamentosas, uma vez que, alguns fármacos podem competir para o mesmo sistema
enzimático, e induzir ou inibir algumas enzimas, afetando assim o seu próprio metabolismo
ou o de outros fármacos.
Os fármacos e/ou seus metabolitos excretados pela bílis são armazenados na vesícula biliar.
Quando esta é esvaziada para o intestino, parte do fármaco pode ser reabsorvido,
completando o processo conhecido como ciclo enterohepático. Como a ingestão de
alimentos é um estimulador do esvaziamento da vesícula, podem ser observados picos de
concentração secundários, de fármaco ou metabolitos, após as refeições.
O rim é o principal orgão responsável pela excreção de produtos endógenos e
xenobióticos. Tal como na absorção, parte deste processo é mediado por transportadores
específicos, como a glicoproteína-P, cuja atividade é potencialmente saturável.
A creatinina é um composto endógeno excretado por filtração glomerular. A clearance
renal deste composto é considerada um marcador da função renal. Assim, na insuficiência
renal, a clearance da creatinina é um parâmetro muito útil no ajuste posológico pois
permite estabelecer um paralelismo com a clearance de um fármaco eliminado por via
renal.
A eliminação do fármaco ocorre habitualmente por um processo de cinética linear. Neste
tipo de cinética, a constante de eliminação (Ke) é um parâmetro, tal como a clearance,
independente da concentração, que representa a fração de fármaco que é eliminada por
unidade de tempo em cada momento. O Ke pode ser descrito da seguinte forma:
VdClKe =
(2.1)
O tempo de semi-vida (T1/2), que corresponde ao tempo necessário para que a
concentração do fármaco se reduza a metade, é outro parâmetro importante, pois,
determina o intervalo de administração do fármaco (τ) e o tempo necessário para atingir o
estado estacionário num regime de doses múltiplas (secção 2.2).
Ke
T 2ln2/1 =
(2.2)
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8 2 . Farmacoc inét ica No entanto, alguns fármacos têm cinética de eliminação não linear, uma vez que as enzimas
responsáveis pela metabolização (e transporte) ficam saturadas para a gama de
concentrações da margem terapêutica. Quando se atinge a capacidade máxima de
metabolização (Vmáx), à medida que a concentração do fármaco aumenta, a capacidade
enzimática de metabolização mantém-se e, por isso, há uma redução da clearance.
O parâmetro KM (constante de Michaelis-Menten), representa a concentração a partir da
qual se observa saturação dos sistemas enzimáticos e é definido como a concentração de
fármaco no organismo correspondente a metade de Vmáx.
Em cinética não linear, o Vd não é afetado. No entanto, como a clearance, e
consequentemente o tempo de semi-vida, é dependente da concentração, a utilidade, quer
da clearance quer do tempo de semi-vida, é limitada (L. A. Bauer, 2001; Winter, 1994).
Existe uma grande variabilidade relativamente à expressão qualitativa e quantitativa dos
sistemas enzimáticos, pelo que, fármacos deste tipo são difíceis de monitorizar (Taylor &
Caviness, 1986). Além disso, um fármaco com cinética linear, na gama de concentrações
terapêuticas, pode apresentar cinética não linear numa situação de intoxicação.
2.2 ESTADO ESTACIONÁRIO
Habitualmente uma única administração (dose única) de fármaco não é suficiente para se
obter o efeito terapêutico desejado. Assim, o fármaco é administrado repetidamente
obedecendo a um determinado intervalo de tempo entre administrações (doses múltiplas).
Quando a velocidade de administração ou absorção iguala a velocidade de eliminação é
atingido o estado estacionário (SS - steady-state). A disponibilidade do fármaco administrado,
num dado intervalo de administração, substitui exatamente a quantidade de fármaco
perdido ou eliminado no intervalo anterior. As concentrações máximas (Cmáx) e mínimas
(Cmin) tornam-se constantes de intervalo para intervalo, e tendo uma dose e um intervalo de
administração adequados, oscilam na margem terapêutica (Figura 2.1). Na Figura 2.1,
CminSS, CmáxSS, tmáx, AUC0∞ e AUCtSS representam, respetivamente, a concentração mínima e
máxima em estado estacionário, o tempo correspondente à concentração máxima e a área
sob a curva em dose única e em estado estacionário.
-
2. Farmacoc inét ica 9
Num fármaco com cinética de eliminação linear, geralmente considera-se que o estado
estacionário é alcançado ao fim de cinco semi-vidas, 2/15 T× (Boroujerdi, 2001; Shargel &
Yu, 1999; Taylor & Caviness, 1986).
Para um fármaco com cinética não linear, se a taxa de administração for maior que a
capacidade metabólica, o estado estacionário nunca é alcançado e o fármaco acumula-se
indefinidamente (Winter, 1994).
Figura 2.1 - Perfil da concentração sanguínea em função do tempo de um fármaco hipotético administrado em doses múltiplas por via oral.
2.3 ANÁLISE FARMACOCINÉTICA
Existem várias abordagens no estudo da farmacocinética, sendo as mais comuns a análise
compartimental e a análise não compartimental.
A análise compartimental assenta na descrição matemática do declínio da concentração do
fármaco no organismo ao longo do tempo através da utilização de uma amostra biológica
como indicador. Em contrapartida, a análise não compartimental utiliza a área da curva
concentração-tempo (AUC) como base para a estimação dos parâmetros farmacocinéticos.
Estas duas últimas abordagens estão resumidas brevemente nas secções seguintes.
0
0
Tempo
Con
cent
raçã
o
t 0 tmá x
C má x
SS
Margem
Terapêutica
AU C0∞
A UCtSS
C minSS
Cm á xSS
-
10 2 . Farmacoc inét ica 2.3.1 ANÁLISE COMPARTIMENTAL
Nesta teoria, o organismo é representado como uma série de sistemas ou compartimentos
que comunicam reversivelmente uns com os outros (Boroujerdi, 2001).
Um compartimento não é uma região fisiológica ou anatómica real, mas é considerado um
tecido ou conjunto de tecidos, com fluxo sanguíneo e afinidade semelhantes para o
fármaco, no qual este se distribui de forma uniforme e homogénea.
O fármaco move-se dinamicamente entre compartimentos, de tal forma que, cada molécula
tem igual probabilidade de abandonar o compartimento. Este processo de troca de massas
entre compartimentos é traduzido por constantes de velocidade (Boroujerdi, 2001;
Rowland & Tucker, 1986). Desta forma, o modelo matemático envolvido é um sistema de
equações diferenciais que expressam a velocidade a que a quantidade de fármaco, ou a sua
concentração, ou o seu efeito farmacológico, é afetado ao longo do tempo em cada
compartimento.
Os modelos podem ser mono ou multicompartimentais. Os modelos multicompartimentais
são descritos por um compartimento central e um ou vários compartimentos periféricos.
Geralmente assume-se que a eliminação ocorre a partir do compartimento central mas
pode ser feita a partir dos compartimentos periféricos.
Na Figura 2.2, as constantes K representam a transferência de massa entre compartimentos.
O compartimento central foi identificado como 1, e os compartimentos periféricos como 2
e 3. O valor 0 foi atribuído ao exterior do sistema. A constante Ka, que representa a
constante de absorção, só está presente se se considerar uma administração extravascular.
Os tecidos altamente perfundidos (fígado, coração, pulmão e rim) devido ao seu alto fluxo
sanguíneo e ao rápido equilíbrio com a concentração do fármaco no sangue, são
geralmente considerados como fazendo parte do compartimento central. Assim, o
compartimento central, em muitos dos modelos, é composto pela circulação sistémica e
pelos tecidos altamente perfundidos. O compartimento central corresponde habitualmente
ao compartimento de amostragem.
Para incluir outras regiões do organismo que alcançam o equilíbrio com a concentração do
fármaco na circulação sistémica de forma mais lenta, ou quando um fármaco tem
determinada afinidade para um dado orgão ou região, são necessários modelos mais
complexos com dois, três ou quatro compartimentos.
-
2. Farmacoc inét ica 11
No entanto, a regra de ouro é incluir sempre o menor número possível de compartimentos
consistente com o comportamento do fármaco, com a realidade fisiológica, e a facilidade
de determinação dos parâmetros relevantes (Boroujerdi, 2001).
Figura 2.2 - Esquema de input e output de um fármaco no organismo na presença de um, dois e três compartimentos.
MODELOS FARMACOCINÉTICOS
Os modelos farmacocinéticos procedem da integração analítica ou numérica das equações
diferenciais (Rowland & Tucker, 1986)., sendo caracterizados pelos parâmetros
farmacocinéticos referidos anteriormente (secção 2.1).
A distinção entre os vários modelos farmacocinéticos é feita, essencialmente, pelo número
de compartimentos, pela cinética do seu input e output e pelo tipo de administração.
1 1 1
2 2 2K12K21 K12K21 K12K21
K20
K10 K10
K20
1 compartimento 2 compartimentos
3 1 2K12
K21
3 compartimentos
12 1 332K31
K13
k20K12
K21
K31
K13
k10K12
K21
K31
K13
K30
3 1 1K12
K2112 2 332
k31
k13
k20K12
K21
K31
K13
K20K21
K12
K32
K23
K10K30K10
3 2 1K21
21 2 331K32 K21
K12
K32 K21
K12
K32k10K30k20
3 2 1K21
21 2 331K32
k30K21
K12
K32K10
K21
K12
K32K10K30k20
K23 K23 K23
K20
K12 K23 K23 K23
K20 K30
1 32K12
K21
K31K20 K30
K13
K10
Ka Ka Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
K101
KaI II III IV
V VI VII
VIII IX X
XI XII XIII
XIV XV XVI
XVII
K12
1 1 1
2 2 2K12K21 K12K21 K12K21
K20
K10 K10
K20
1 compartimento 2 compartimentos
3 1 2K12
K21
3 compartimentos
12 1 332K31
K13
k20K12
K21
K31
K13
k10K12
K21
K31
K13
K30
3 1 1K12
K2112 2 332
k31
k13
k20K12
K21
K31
K13
K20K21
K12
K32
K23
K10K30K10
3 2 1K21
21 2 331K32 K21
K12
K32 K21
K12
K32k10K30k20
3 2 1K21
21 2 331K32
k30K21
K12
K32K10
K21
K12
K32K10K30k20
K23 K23 K23
K20
K12 K23 K23 K23
K20 K30
1 32K12
K21
K31K20 K30
K13
K10
Ka Ka Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
Ka
K101
KaI II III IV
V VI VII
VIII IX X
XI XII XIII
XIV XV XVI
XVII
K12
-
12 2 . Farmacoc inét ica Na Tabela 2.1 estão indicadas, para o modelo de um compartimento, com eliminação a
partir do compartimento central, as equações diferenciais e as respetivas equações
integradas para os modelos farmacocinéticos mais utilizados (Boroujerdi, 2001; Shargel &
Yu, 1999).
Podem ser descritos outros modelos que acomodem, por exemplo, uma dose de carga
seguida de doses de manutenção, eliminação mista (eliminação simultaneamente linear e
não linear feita por diferentes orgãos de eliminação), etc., que tornam as expressões mais
complexas.
Em modelos multicompartimentais, as equações têm, além disso, de acomodar as
constantes de velocidade entre os compartimentos e, potencialmente, admitir eliminação
também a partir dos compartimentos periféricos.
Um modelo de dois ou mais compartimentos pode ser mais realista na descrição do
comportamento do fármaco no organismo, mas introduz dificuldades na interpretação
fisiológica dos parâmetros obtidos (Boroujerdi, 2001).
Em análise compartimental, os métodos clássicos de estimação dos parâmetros
farmacocinéticos, recorrem, sob determinados pressupostos, à análise gráfica e a
linearizações dos modelos (Boroujerdi, 2001; Rowland & Tucker, 1986).
Nas últimas décadas, a existência de computadores com uma velocidade de cálculo cada
vez maior tem levado ao desenvolvimento de métodos computacionais que permitem
estimar os parâmetros farmacocinéticos diretamente por regressão não linear.
A biodisponibilidade (F), no entanto, dado o seu significado fisiológico, continua a ser
estimada por análise não compartimental (secção 2.3.2), a partir da razão entre a AUC após
administração oral e a AUC após administração endovenosa.
Os parâmetros farmacocinéticos obtidos no desconhecimento de F, não são os reais e
designam-se de aparentes (Cl/F, Vd/F) (Shargel & Yu, 1999).
-
2. Farmacoc inét ica 13
Tabela 2.1 - Descrição, gráficos e equações dos modelos de um compartimento mais frequentes em TDM, considerando eliminação a partir do compartimento central, em dose única e em doses múltiplas.
Tipo de modelo Descrição do modelo Equações do modelo Representação gráfica
A - Equação diferencial
KeMKaMdt
dMa −=
B – Dose única
( ) ( )KatKet
t eeVdKeKaFDKaC −− −
×−=
C – Doses múltiplas
( )
⎥⎦
⎤⎢⎣
⎡×⎟⎟
⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛−−
−×⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛−−
×
××−
=
−−
−−
−
−Ket
Ke
nKetK
Ka
nKa
t
eeee
ee
VdKaKeFDKaC
aτ
τ
τ
τ
11
11
D – Em SS
I
input e output de primeira ordem Ex.: administração oral
A dose no local de absorção é gradualmente absorvida para o sistema vascular por gradiente ou difusão passiva. Ambos os processos de absorção e eliminação seguem uma cinética de primeira ordem em que as suas velocidades são função da quantidade de fármaco. A velocidade de absorção (RA) é mais elevada no início, quando a quantidade de fármaco é maior no local de absorção, enquanto a velocidade de eliminação (RE) é pequena no início, devido à menor quantidade no organismo, mas aumenta à medida que a quantidade de fármaco absorvido se acumula no organismo, até um ponto em que RE=RA. Nesse ponto atinge-se o máximo da curva concentração tempo (Cmáx) correspondente ao tempo máximo (tmáx). Após tmáx, RE>RA até mais nenhuma quantidade ser absorvida. Após absorção completa, a fase terminal da curva é unicamente função da eliminação. ( )
⎥⎦
⎤⎢⎣
⎡×⎟
⎠⎞
⎜⎝⎛
−−×⎟
⎠⎞
⎜⎝⎛
−×
××−
=
−−
−−
KatKa
KetKe
t
ee
ee
VdKeKaFDKaC
ττ 11
11
0
0
Tempo
Con
cent
raçã
o
Estado estacionário (SS)Doses múltiplasDose única
B
DC
RA>RE
RA=RE
RE>RA
D1
D 2
...D3
Dn
τ
2. Farm
acocinética 13
-
14 2 . Farmacoc inét ica
Tipo de modelo Descrição do modelo Equações do modelo Representação gráfica
A - Equação diferencial
KeMkdt
dM−= 0
B – Antes de atingir o SS
( )Kett eVdKekC −−×
= 10
C – Após de atingir o SS
VdKekCt ×
= 0
D– Fim de perfusão antes de atingir o SS
( )TtKeTt eCC
−−= E – Fim de perfusão após atingir o SS
II
input de ordem zero e output de primeira ordem Ex.: administração IV contínua, transdérmica ou oral de libertação prolongada
KetTt eCC ss
−= 0
0
T e m p o
Con
cent
raçã
o
fim d e p e r fu s ã o e m S SF im d e p e r fu s ã o a n te s d e S S
B
D
C
E
S S
0 T0 T s s
C T
C T s s
F - Dose única
( ) ( )TtKeKeTt eeVdKek
C −−− ×−×
= 10
G – Doses múltiplas
( )
( )TtKeKe
nKe
KeTt
eee
eVdKe
kC
−−−
−
−
×⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛−−
×
×−×
=
τ
τ
11
10
H –Em SS
III
input intermitente de ordem zero e output de primeira ordem Ex.: administração IV intermitente
O fármaco é introduzido na circulação sistémica a uma velocidade constante e eliminado do organismo a uma velocidade que depende da concentração no organismo. No início a quantidade no compartimento central é pequena e a velocidade de eliminação também é pequena e menor que a velocidade de administração. À medida que a administração continua, a quantidade no organismo acumula-se e a velocidade de eliminação aumenta gradualmente. Até se atingir um nível em que a quantidade administrada é semelhante à quantidade eliminada por unidade de tempo e a concentração no organismo permanece constante. Assim, a acumulação do fármaco no organismo pode ser vista como a diferença entre a velocidade de input e a velocidade de output. No estado estacionário deixa de haver acumulação e dM/dt=0, pelo que k0=KeM. Quando se pára a administração do fármaco, a concentração decai a uma velocidade que é dependente da concentração.
( )( )TtKe
Ke
KeTt
ee
eVdKe
kC
−−−
−
×⎟⎠⎞
⎜⎝⎛
−×
×−×
=
τ11
10
0
0
T e m p o
Con
cent
raçã
o
D o s e ú n ic aD o s e s m ú ltip la sE m e s ta d o e s ta c io n á r ioT e m p o d e p e r fu s ã o (T )
B F
H
BB
G
0 T
D 1
D 2
. . .D 3
D n
τ
14 2. Farm
acocinética
-
2. Farmacoc inét ica 15
Tipo de modelo Descrição do modelo Equações do modelo Representação gráfica
A - Equação diferencial:
KeMdt
dM−=
B - Dose única:
Kett eVd
DC −×=
C – Doses múltiplas:
KetKe
nKe
t eee
VdDC −−
−
×⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛−−
= ττ
11
D - Em SS
IV
input instantâneo e output de primeira ordem E.x: bólus IV
Assume que: • input no organismo e a transferência do fármaco do plasma para os tecidos é rápida;• a quantidade de fármaco no organismo no instante zero (t=0) é igual à dose (D) administrada; • a velocidade de eliminação do fármaco (dM/dt) no tempo t é proporcional à quantidade do fármaco no organismo. Assim, dM/dt é variável e diminui à medida que a quantidade (M) de fármaco no organismo diminui, mas a constante de eliminação Ke é constante em todos os tempos t.
KetKet eeVd
DC −−
×⎟⎠⎞
⎜⎝⎛
−= τ1
1 0
0
T e m p o
Con
cent
raçã
o
E s ta d o e s ta c i o n á r i o ( S S )D o s e s m ú l t i p l a sD o s e ú n i c a
B
DCD 1
D 2
. . .
D 3
D n
τ
A – Equação diferencial
(equação de Michaelis-Menten)
Mt
tmáxt
KCCV
dtdC
+×
−=
B – Dose única
t
Mmáx
t
CC
tKV
tCC 00 ln−=−
C - Doses múltiplas
V
input instantâneo e output de ordem zero Ex.: administração em bólus IV
Quando Vmáx diminui, aumenta o tempo necessário para eliminar uma dada quantidade de fármaco no organismo. Um aumento de KM, com Vmáx inalterado, aumenta o tempo de eliminação do fármaco do organismo. O KM não é uma constante de eliminação.
( )VdDtCC Dt 1
)1(1
==
VdDtCtCC nD
nD
nt nn
+== − )()( )1()( 0
0
Tem po
Con
cent
raçã
o
B
C
D os es m ú ltip lasD os e ún ica
D 1
D 2
...
D 3
D n
τ
C0 – concentração do fármaco no tempo zero; CTss – concentração de fármaco no fim da perfusão após atingir o SS; Ct – concentração do fármaco ao fim do tempo t; CT – concentração do fármaco no fim da perfusão antes de atingir o SS; dCt/dt – alteração da concentração do fármaco ao longo do tempo; dM/dt – alteração da quantidade de fármaco ao longo do tempo; IV – intravenoso; k0 – velocidade de perfusão; n- número de doses administradas; t – tempo; T – tempo de perfusão; tDn– tempo após administração ao fim da dose D1, D2, ..., Dn.
2. Farm
acocinética 15
-
16 2 . Farmacoc inét ica
2.3.2 ANÁLISE NÃO COMPARTIMENTAL
A análise não compartimental faz uma análise direta das concentrações, independente dos
pressupostos compartimentais e de transferência de massa, baseando-se nos momentos de
uma variável aleatória.
A ideia chave é a de que a passagem de um fármaco pelo organismo pode ser considerada
um processo estocástico sujeito a algumas flutuações aleatórias. Por exemplo, se o que se
está a medir é a alteração da concentração de um determinado fármaco no organismo com
o tempo, a alteração é função da variável independente “tempo” e a variável associada à
alteração é uma variável aleatória (Boroujerdi, 2001).
Em teoria, um conjunto de observações concentração-tempo pode ser considerado
realização de uma variável aleatória. Assim, considerando que, a variável aleatória associada
às curvas concentração-tempo pode ser definida por uma função densidade de
probabilidade dada pela concentração do fármaco (Ct) no tempo (t), tem-se:
∫
+∞∞==
000 AUCdtCtμ
(2.3)
∫
+∞∞==
001 AUMCdttCtμ
(2.4)
A equação dada por (2.3) representa a área sob a curva da concentração vs tempo (AUC)
em dose única e a equação (2.4) representa a área sob a curva do primeiro momento
(AUMC – area under the first-moment curve) na mesma situação.
A determinação da AUC e da AUMC pode ser feita por métodos de integração ou mais
simplesmente pela regra dos trapézios (Boroujerdi, 2001; Rowland & Tucker, 1986).
O parâmetro farmacocinético determinante na análise não compartimental é o tempo
médio de residência (MRT – mean residence time). O MRT, que caracteriza o processo de
eliminação do fármaco, corresponde à média do tempo em que o conjunto total de
moléculas permanece no organismo e pode ser descrito como:
-
2. Farmacoc inét ica 17
∞
∞
=0
0
AUCAUMC
MRT
(2.5)
O MRT calculado desta forma relaciona-se com a teoria compartimental de tal forma que,
para um compartimento, o MRT é equivalente às expressões indicadas na Tabela 2.2,
donde é possível estimar os parâmetros farmacocinéticos habituais (Boroujerdi, 2001).
Para mais compartimentos considera-se que o MRT total corresponde ao somatório do
MRT de cada compartimento (Shargel & Yu, 1999).
Tabela 2.2 – Relação do MRT com o modelo de um compartimento e estimação dos parâmetros farmacocinéticos a partir de dados de dose única.
1 compartimento Dose única Parâmetros farmacocinéticos
input instantâneo e output de primeira ordem (ex: bólus IV) Ke
MRTbólus1
= AUMC
MRTDAUC
DCl bólustotal×
==
2AUCAUMCDMRTClVd bólustotal
×=×=
input ordem zero intermitente e output de primeira ordem (ex: IV intermitente) 2
1 TKe
MRTperf += AUMC
MRTDAUC
DCl perftotal×
==
AUCTk
AUCAUMCTk
Vd2
20
20 −
×=
input de primeira ordem e output de primeira ordem (ex: oral) KaKe
MRTPO11
+= AUMC
MRTFDAUCFDCl POtotal
×==
( )oralbólus
bólus
AUCKaFD
AUCMRTD
Vd /1×+×
=
k0 – velocidade de perfusão; T – tempo de perfusão.
A determinação de MRT, a partir de dados obtidos após doses múltiplas ou em estado
estacionário, é mais complexa sendo rara a sua aplicação prática (Boroujerdi, 2001; De Vito
et al., 1985; Perrier & Mayersohn, 1982; Smith & Schentag, 1984).
A análise não compartimental não é habitualmente utilizada, de forma independente, na
estimação de parâmetros farmacocinéticos, mas em complementariedade com a análise
compartimental.
-
18 2 . Farmacoc inét ica 2.4 ANÁLISE POPULACIONAL
Os métodos de análise compartimental e não compartimental, descritos nas secções
anteriores (2.3.1 e 2.3.2) exigem um elevado número de observações por indivíduo para
descrever corretamente o perfil da curva concentração-tempo. Tal só é possível no
ambiente controlado de um estudo farmacocinético.
Os estudos farmacocinéticos tradicionais apresentam rigorosos critérios de inclusão, em
que os indivíduos incluídos são selecionados de modo a constituir um grupo homogéneo
de doentes, uma vez que, as metodologias de análise envolvidas não permitem caracterizar
a variabilidade interindividual (Tabela 2.3), sendo esta considerada uma fonte de ruído que
deve ser eliminada (Ette & Williams, 2004a). Estes estudos são conduzidos, por isso, de
forma artificial, não traduzindo a utilização normal do fármaco na prática clínica.
Tabela 2.3 - Fatores de variabilidade farmacocinética.
Fatores
Demográficos Ambientais Genéticos Fisiológicos e fisopatológicos Outros
Peso Altura Sexo BSA Idade Etnia
Tabaco Dieta Poluentes
Polimorfismo CYP P450 Polimorfismo de PT (glicoproteína-P)
Gravidez IR IH Alteração da LPP
Interações medicamentosas Alimentação Ritmo circadiano Desporto
BSA – área de superfície corporal; IR – insuficiência renal; IH – insuficiência hepática; LPP – ligação às proteínas plasmáticas; PT – proteínas de transporte
No fim da década de 70, início da década de 80, o grupo de investigação liderado por
Sheiner e Beal, publicou uma série de artigos (Sheiner & Beal, 1980, 1981a, 1983; Sheiner et
al., 1977) que descrevem uma nova abordagem na análise farmacocinética, que mais tarde
veio a ser designada por farmacocinética populacional, e um software, NONMEM, que
permite implementar a análise estatística envolvida (modelos não lineares de efeitos mistos)
(Bonate, 2005b), embora atualmente já existam outras alternativas informáticas (secção
3.7).
Nesta nova metodologia procura-se avaliar e quantificar fontes de variabilidade em vez de
tentar eliminá-las, por isso, a utilização de um grupo de indivíduos da rotina clínica, que
-
2. Farmacoc inét ica 19
representam a utilização normal do fármaco, é vantajosa. Conhecer a variabilidade e a sua
magnitude é importante para estabelecer regimes posológicos adequados (Ette & Williams,
2004a).
Esta metodologia tem ainda a vantagem de poder ser aplicada a indivíduos com um
pequeno número de observações (amostragem reduzida), pois, permite “emprestar”
informação de indivíduos semelhantes, admitindo que o comportamento farmacocinético
de um indivíduo deve ser semelhante ao de indivíduos com idênticas características.
Por este motivo, esta metodologia pode ser aplicada em populações especiais que, por
razões éticas, não poderiam ser estudadas de outra forma: recém nascidos, idosos,
imunodeprimidos, doentes críticos e oncológicos (Ette & Williams, 2004a), entre outros.
Apesar de inicialmente a amostragem reduzida ter sido encarada com alguma reserva (Pillai
et al., 2005), esta metodologia rapidamente ganhou adeptos sendo atualmente aprovada pela
FDA (Food and Drug Administration)2 e pela EMA (European Medicines Agency)3, quer para
dados da rotina, quer para desenvolvimento de novos fármacos (Committee for Medicinal
Products for Human Use [CHMP], 2007; US FDA Center for Drug Evaluation and
Research [CDER], 1999).
A análise estatística desta abordagem farmacocinética será o tema do próximo capítulo.
2 Agência americana do medicamento. 3 Agência europeia do medicamento anteriormente designada por European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA).
-
3. MODELO NÃO LINEAR DE EFEITOS MISTOS
Os modelos não lineares de efeitos mistos para dados contínuos são uma metodologia de
análise cada vez mais utilizada, quando os dados resultam de medições repetidas sobre os
indivíduos, em particular, quando essas repetições são a consequência da medição da
característica em estudo ao longo do tempo, isto é, quando se têm dados longitudinais, e
em que a expressão matemática, que relaciona a variável resposta com as variáveis
preditoras, é não linear nos parâmetros.
Essa relação não linear entre a variável resposta e, pelo menos, um dos parâmetros do
modelo é muitas vezes baseada em modelos do mecanismo de produção da resposta, tendo
geralmente uma interpretação física ou biológica (Pinheiro & Bates, 2000), como é o caso
dos modelos farmacocinéticos discutidos no Capítulo 2.
A existência no modelo quer de efeitos fixos, parâmetros associados à população, quer de
efeitos aleatórios, associados aos indivíduos, leva a que o modelo se designe de efeitos mistos
(também designado por modelo não linear misto ou com efeitos mistos).
Os modelos não lineares de efeitos mistos são, por isso, modelos mistos em que um ou
mais efeitos fixos e aleatórios ocorrem de forma não linear no modelo (Pinheiro & Bates,
2000).
Estes modelos têm particular interesse em farmacocinética onde, a partir de dados
longitudinais, se pretende fazer inferência sobre as características subjacentes ao perfil dos
indivíduos selecionados da população.
-
22 3 . Modelo Não Linear de Efe i tos Mis tos Em dados longitudinais, as observações sobre um indivíduo têm tendência a estar
correlacionadas. Por outro lado, em dados que seguem um modelo não linear é frequente
que a variância associada à resposta varie sistematicamente com a magnitude da resposta
(heterocedastecidade). A incorporação de efeitos aleatórios vai permitir acomodar a
dependência das observações no mesmo indivíduo e reconhecer e quantificar fontes de
variabilidade.
Os modelos não lineares de efeitos mistos mereceram grande atenção por parte da
comunidade científica nos finais dos anos 80. Durante os anos 90 assistiu-se a um grande
desenvolvimento destes modelos com a criação de novas metodologias e técnicas
computacionais para a sua análise. Hoje em dia são uma “ferramenta” de trabalho em
várias áreas científicas existindo já programas estatísticos específicos para a sua aplicação.
Neste capítulo apresentam-se os modelos não lineares de efeitos mistos, para a análise de
dados contínuos com distribuição normal ou aproximadamente normal (Davidian, 2007),
tendo em vista a sua aplicação a farmacocinética.
3.1 O MODELO
Considere-se uma amostra de N indivíduos i ( )Ni ,..,1= da população em estudo. Seja
ijy o valor da j-ésima resposta ou observação ( )inj ,...,1= do indivíduo i , obtida no
tempo tij, realização da variável aleatória (v.a.) ijY , a que se dá o nome de variável resposta.
Ao vetor ( )Tinii iYY ,...,1=Y das variáveis resposta dá-se o nome de perfil do indivíduo i ,
sendo o número total de observações dado por ∑=
=N
iinM
1
. Em dados longitudinais ao
conjunto de medições repetidas sobre o mesmo indíviduo dá-se o nome de grupo.
O modelo não linear de efeitos mistos pode ser descrito em duas fases. A esta descrição em
duas fases dá-se o nome de formulação hierárquica do modelo não linear de efeitos mistos
(Davidian & Giltinan, 1995):
Fase 1 - Modelo individual (variação intra indivíduos) ( ) ijiijij efY += θx , injNi ,...,1 ;,...,1 == (3.1)
-
3. Modelo Não Linear de Efe i tos Mis tos 23
onde f é uma função não linear de um vetor de covariáveis ijx , que sumarizam o
conjunto de condições a que o indivíduo i estava sujeito na observação j, e iθ é um vetor
1×r de parâmetros, específico de cada indivíduo i . O termo ije é um erro aleatório que dá
a variabilidade intra individual e que se assume satisfazer a igualdade ( ) 0| =iijeE θ , o que implica ( ) ( )iijiij xfYE θθ ,| = para cada j. Assume-se habitualmente a homocedastecidade e
independência do erro aleatório de modo que, ( ) ( )inijiij
ecovecov Iθ 2| σ== , sendo in
I a
matriz identidade de ordem ni. A distribuição normal é a hipótese geralmente considerada
para a distribuição dos ije condicional a iθ , tal que, ( )inii N I0θe 2,~| σ (Davidian & Giltinan, 1995, n.d.).
No âmbito da farmacocinética, a função não linear f é representada por um modelo
farmacocinético, sendo ijY a v.a. associada à concentração sérica do fármaco e ijx um
vetor de covariáveis como o tempo, a dose, etc..
Fase 2 - Modelo populacional (variação entre indivíduos)
),,( iii bβadθ = Ni ,..,1= (3.2)
onde d é uma função r dimensional, β é um vetor 1×p de parâmetros fixos, ou efeitos
fixos, ib é um vetor 1×q de efeitos aleatórios e ia é um vetor 1×a de covariáveis
correspondendo aos atributos do indivíduo i. Cada elemento de d está associado com o
correspondente elemento de iθ , de modo que a relação funcional pode ser diferente para
cada elemento. A relação entre os efeitos fixos e aleatórios pode não ser linear (Davidian &
Giltinan, 1995, n.d.; Fitzmaurice et al., 2009)
O vetor iθ , caracteriza a variabilidade entre indivíduos. Esta variabilidade é atribuída a duas
componentes, uma sistemática e outra aleatória. A componente sistemática contém a
variabilidade atribuída à dependência sistemática do parâmetro relativamente às
características do indivíduo (e.g., covariáveis como a idade, o peso, o sexo, etc.). A restante
variabilidade, que não se consegue explicar, mas que deve ser incluída no modelo, é
atribuída à componente aleatória.
-
24 3 . Modelo Não Linear de Efe i tos Mis tos O modelo populacional envolve assim a especificação de cada elemento de iθ e portanto
de d , de modo a modelar a dependência deste relativamente às componentes sistemática e
aleatória através da incorporação no modelo de covariáveis explicativas ia e de efeitos
aleatórios ib , respetivamente (Davidian & Giltinan, 1995, n.d.).
Geralmente assume-se que os ib são independentes entre si e independentes dos
( )Tin1ii ie,...,e=e e dos ai com:
( ) ( ) 0| == iii EE bab e ( ) ( ) Dbab == iii covcov | (3.3)
onde D é uma matriz de variância-covariância definida positiva e idêntica para todos os indivíduos, que caracteriza a magnitude da variabilidade não explicada pelas covariáveis nos
elementos de iθ e as associações entre eles. Outra hipótese em geral considerada é a de
( )D0b ,N~i (Davidian & Giltinan, n.d.).
No contexto da farmacocinética é frequente d ser uma função não linear das componentes
sistemática e aleatória. Considere-se como exemplo o modelo de um compartimento com
input e output de primeira ordem, em dose única, apresentado no Capítulo 2 (Tabela 2.1).
( ) ( )
KatKett eeVdKeKa
FDKaC −− −×−
=
(3.4)
Considerando que Ke=Cl/Vd (2.1), o modelo pode ser escrito da seguinte forma:
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛−
×⎟⎠⎞
⎜⎝⎛ −
= −− KattVd
Cl
t eeVd
VdClKa
FDKaC
(3.5)
sendo iθ = ( )Tiii ClVdKa ,, ( )3r = ; admitindo que ( )Tiiii Clcrgw ,,=a , com wi =peso, gi =idade e Clcri =clearance da creatinina, uma variável binária que assume o valor 1 se > 50
ml/min e 0 caso contrário, vai considerar-se a Cli a depender de wi e de Clcri, e Vdi a
depender de gi.
Tendo em atenção a relação acabada de indicar e, com base no facto de se saber que os
parâmetros farmacocinéticos (Cl, Ka, Vd) são positivos e exibirem habitualmente uma
-
3. Modelo Não Linear de Efe i tos Mis tos 25
distribuição assimétrica com coeficiente de variação (CV) constante e, como tal, permitirem
assumir uma distribuição log-normal (Fitzmaurice et al., 2009), o modelo sugerido para as
componentes de d é dado por:
( ) ( )
( ) ( )( ) ( )iiiiiii
iiiiii
iiiii
bClcrwdClbgdVd
bdKa
365333
24222
1111
expb,β,aexpb,β,aexpb,β,a
+++===++===
+===
βββθββθ
βθ
(3.6)
onde bi = (b1i, b2i, b3i)T ( )3=q , ( )T61,...,ββ=β ( )6=p (Davidian & Giltinan, 1995).
Neste modelo foi associado um efeito aleatório a todos os parâmetros, pois, do ponto de
vista biológico, é improvável obter um parâmetro sem variabilidade ou em que a sua
variabilidade esteja completamente explicada pelas covariáveis. No entanto, em alguns
casos, o efeito aleatório pode ser retirado. A opção de remover o efeito aleatório é então
uma opção estatística para obter a parcimónia do modelo (Davidian & Giltinan, n.d.).
Com base em (3.6) garante-se que os parâmetros farmacocinéticos são positivos; além
disso, se bi segue uma distribuição normal, então, os iθ seguem uma distribuição log-
normal (e como tal, assimétrica).
Em geral, a forma de d é baseada no conhecimento do problema combinado com
considerações de ordem empírica e objetivos da inferência (Fitzmaurice et al., 2009).
Embora a relação não linear entre d e os parâmetros seja frequente, alguns autores como
Lindstrom & Bates (1990) restringem d à relação linear:
iiii bBβAθ += (3.7)
onde Ai é uma matriz pr × dependente de covariáveis (cujas linhas dependem dos
elementos de ia ) e Bi é uma matriz qr × de zeros e uns que permite que alguns elementos
de θi não tenham efeito aleatório associado (Fitzmaurice et al., 2009).
No caso anterior, esta linearização pode ser facilmente obtida fazendo a reparametrização4:
4 Os logaritmos neperianos vão ser designados por log.
-
26 3 . Modelo Não Linear de Efe i tos Mis tos
( ) ( ) ( )( ) ( ) ( )
( ) ( )iiiiiiiiiiiii
iiiii
bClcrwdClbgdVd
bdKa
365333
24222
1111
,,)(log,,log,,log
+++===++===
+===
βββθββθ
βθ
bβabβabβa
(3.8)
obtendo-se:
⎟⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜⎜
⎝
⎛=
ii
ii
Clcrwg0100
00010000001
A , ⎟⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜⎜
⎝
⎛=
100010001
iB
e ( )T61,...,ββ=β
A reparametrização do modelo farmacocinético tem a vantagem, de assumir uma relação
linear entre a componente sistemática e aleatória, implicando um CV constante dos
parâmetros originais, que é o seu comportamento mais provável, como garantir que as
estimativas dos parâmetros farmacocinéticos são positivas. Além disso, Davidian &
Giltinan (1995) recomendam ainda a reparametrização por melhorar a estabilidade das
estimativas e tornar a normalidade de bi mais provável de ser alcançada.
De modo a sintetizar-se o atrás exposto, a formulação hierárquica do modelo não linear de
efeitos mistos é dada por Davidian & Giltinan (1995) e Fitzmaurice et al. (2009):
Fase 1 - Modelo individual (variação intra indivíduos)
( ) ijiijij efY += θx , injNi ,...,1;,...,1 == (3.9)
ie são independentes e identicamente distribuídos (i.i.d.), com ( )inii N I0θe 2,~| σ .
Fase 2 - Modelo Populacional (variação entre indivíduos)
),,( iii bβadθ = Ni ,..,1= (3.10)
ib são independentes e identicamente distribuídos, com ( )D0b ,~ Ni , onde D é uma matriz qq× de variância-covariância definida positiva;
ib e ie são independentes entre si.
A este modelo dá-se o nome de modelo básico.
-
3. Modelo Não Linear de Efe i tos Mis tos 27
3.2 EXTENSÕES DO MODELO BÁSICO
Nesta secção apresentam-se outras hipóteses para a estrutura da matriz D, assim como,
para a estrutura da matriz de variância-covariância dos erros aleatórios, que pretendem ser
mais realistas. Convém, no entanto, referir que a implementação estatística de uma
estrutura mais realista nem sempre é tarefa fácil, sendo mesmo em muitos casos uma tarefa
impossível (Davidian & Giltinan, 1995).
3.2.1 EFEITOS ALEATÓRIOS E ESTRUTURAS DA MATRIZ D
Um dos pressupostos frequentemente assumido, em dados complexos e escassos como os
geralmente observados em farmacocinética, é o dos efeitos aleatórios, ikb , k = 1,...q, serem
independentes entre si ou, dito de outro modo, a matriz D ser diagonal, evitando-se assim problemas de convergência (Pinheiro & Bates, 2000).
No entanto, são possíveis outras estruturas para a matriz D, sendo frequente, no processo
de construção do modelo, modelar a matriz D, o que se traduz quer na identificação dos
efeitos aleatórios que devem ser considerados e, portanto na dimensão de D, quer na
relação que esses efeitos aleatórios têm entre si, ou seja, na estrutura de D propriamente dita.
O pressuposto dos ib serem independentes de ia pode ser relaxado assumindo-se assim
que ( )( )iii ,N~| aD0ab (Davidian & Giltinan, n.d.).
3.2.2 VARIABILIDADE INTRA INDIVIDUAL. MODELAÇÃO DA MATRIZ
DE VARIÂNCIA–COVARIÂNCIA DOS ERROS ALEATÓRIOS
O pressuposto de independência e da homocedasticidade entre os erros aleatórios
iij nje ,...,1, = descrito no modelo básico, ( )in2ii ,N~| I0θe σ , pode ser relaxado permitindo a heterocedasticidade e a correlação dos erros. Nesta secção apresentam-se
outras estruturas para a matriz de variância-covariância, que permitem acomodar a
heterocedasticidade e a correlação dos erros.
-
28 3 . Modelo Não Linear de Efe i tos Mis tos A estratégia para caracterizar a variabilidade intra individual é especificar um modelo para a
estrutura de variância-covariância de ii θe | , ( )iicov θe | , que reflita a heterocedastecidade da variância e/ou a correlação entre indivíduos, isto é, assume-se que (Davidian & Giltinan,
1995, n.d.):
( )iicov θe | ( )ξθR ,ii= (3.11)
A matriz ( )ξθR ,ii pode ser decomposta num produto de matrizes mais simples:
( ) ( ) ( ) ( )( )ξθR
δθGρδθGθe,
,,| 2/12/12
ii
iiiiiii
ovc
=Γ= σ
(3.12)
com ( )TTTσ ρδξ ,,2= , o vetor de todas as componentes da matriz de variância–covariância.
A matriz ( )δθG ,ii é uma matriz diagonal ii nn × , dependente dos parâmetros de variância
δ , que caracterizam a variância intra individual, e ( )ρiΓ é uma matriz ii nn × que descreve a estrutura de correlação dentro do i-ésimo indivíduo, dependente dos parâmetros de
correlação ρ. Com base em (3.12) têm-se que:
( ) ( )[ ] jjiijear δG2v σ= e ( ) ( )[ ] jjijiij eecor ′′ = ρΓ, injj
Ni,...,1',
,...,1=
=
(3.13)
( )ξθR ,ii depende de i, não só através da sua dimensão, mas através também da
informação específica do indivíduo e da resposta média individual, dado iθ (Davidian &
Giltinan, 1995).
Nesta formulação de ( )ξθR ,ii , os parâmetros de ξ são comuns a todos os indivíduos, e se a variabilidade interindividual destes parâmetros não for grande, é razoável pensar num
parâmetro comum como uma boa aproximação.
É possível, apesar de mais difícil, formular estes parâmetros dependendo de covariáveis e
efeitos aleatórios, mas esta especificação não é frequentemente utilizada (Davidian &
Giltinan, n.d.).
-
3. Modelo Não Linear de Efe i tos Mis tos 29
Esta decomposição de ( )ξθR ,ii em matrizes distintas, permite modelar separadamente a heterocedastecidade e a correlação possibilitando uma grande versatilidade na
caracterização da variabilidade intra individual. No entanto, na opinião de Davidian &
Giltinan (1995), é provável que seja impossível estimar os elementos de uma estrutura tão
complicada de forma eficaz. Além disso, a complexidade necessária para modelar estes
modelos pode degradar a inferência dos componentes do primeiro momento.
Sempre que conveniente, escreve-se:
( ) ( )γθΛξθR ,, ii2ii σ= (3.14)
com ( )TTT ρδγ ,= .
MODELAÇÃO DA HETEROCEDASTICIDADE
Davidian & Giltinan (1995) propõem a modelação da heterocedasticidade através da
função variância dos erros dentro do grupo (indivíduo) definida da seguinte forma:
( ) ( )δυθ ,,| 22 ijijiij gevar μσ= , com Ni ,...,1= ; inj ,...,1= (3.15)
onde ( )iijij ,xf θ=μ ; ijυ é o vetor de covariáveis da variância; δ é o vetor dos parâmetros da variância; g(.) é a função variância, contínua em δ . Esta função é escolhida de modo a
refletir a variabilidade intra indivíduos, podendo ser, por exemplo, a função exponencial,
logarítmica, potência, etc., ou mesmo uma combinação destas funções.
Esta formulação da função de variância é bastante flexível e intuitiva, na medida em que,
permite que a variância dentro do indivíduo dependa dos efeitos fixos β e dos efeitos
aleatórios ib , através dos valores esperados ijμ embora origine algumas dificuldades
teóricas e computacionais (Davidian & Giltinan, 1995; Pinheiro & Bates, 2000). A solução
apresentada por Davidian & Giltinan (1995) para ultrapassar esses problemas é usar um
modelo aproximado em que os valores esperados ijμ são substituídos por ijμ̂ .
-
30 3 . Modelo Não Linear de Efe i tos Mis tos Na Tabela 3.1 são dadas algumas funções de variância mais utilizadas e que fazem parte da
biblioteca nlme do S-Plus.
Tabela 3.1 – Funções de variância.
Descrição da classe Variância
Variância fixa ijijevar υ)(2σ=
Variância constante (por grupo) 22)(
ijSijδevar σ=
Potência de uma covariável ( )22 υ)( δijijevar σ= Exponencial de uma covariável ( )2υ2)( ijδij eevar σ=
Constante + Potência de uma covariável ( )212 2|υ|)( δijij δevar += σ
Combinações de funções variância -
ijυ - covariável; Sij – variável de estratificação; δ1 > 0
MODELAÇÃO DA DEPENDÊNCIA
A dependência entre observações de um mesmo indivíduo é modelada através de estruturas
de correlação. Historicamente as estruturas de correlação foram desenvolvidas no contexto
de séries temporais e dados espaciais (Box et al., 1994; Cressie, 1993). Assume-se que os
erros estão associados a vetores de posição pij e que a correlação entre dois erros eij e eij’
depende somente da distância entre os respetivos vetores de posição d(pij, pij’) e não de
valores particulares que possam assumir ou da sua direção (princípio isotrópico).
Assim, a correlação pode ser modelada pela função de correlação h(.), que admite valores
entre –1 e 1, contínua em ρ, em que ρ é o vetor de parâmetros de correlação:
[ ]ρ),,(),( '' ijijijij ppdheecor = , com Ni ,...,1= e injj ,...,1', =
(3.16)
Assume-se que h(0, ρ)=1, ou seja, se duas observações têm o mesmo vetor de posição,
então são a mesma observação e, por isso, a correlação é 1. Desta forma, quanto mais
-
3. Modelo Não Linear de Efe i tos Mis tos 31
próximos estiverem dois erros aleatórios, no espaço ou no tempo, maior a sua dependência
(Cabral & Gonçalves, 2011).
Como referido anteriormente, a não ser que existam um grande número de observações
que cobram um lato intervalo da gama de respostas, a inferência do padrão de correlação
intra individual pode ser duvidosa. A introdução de estruturas de correlação, sobretudo se
forem complexas, pode introduzir complicações no modelo, pelo que, a sua utilização deve
ser cuidadosa (Davidian & Giltinan, 1995).
ESTRUTURAS DE CORRELAÇÃO SERIAL
No contexto de séries temporais, a função de correlação h(.) é designada por função de
autocorrelação e pode ser expressa por:
[ ]ρ|,|),( '' ijijijij ppheecor −= , com Ni ,...,1= e injj ,...,1', =
(3.17)
A função de autocorrelação empírica, que consiste numa estimativa não paramétrica da
função de autocorrelação, é o meio gráfico usado para verificar a correlação serial quando
as observações estão igualmente espaçadas (Cabral & Gonçalves, 2011; Pinheiro & Bates,
2000).
As estruturas de correlação serial requerem que os tempos de observação sejam inteiros e
não são facilmente generalizáveis a tempos contínuos.
No quadro que se segue apresentam-se as estruturas de correlação serial mais utilizadas e
que podem ser encontradas na biblioteca nlme do S-Plus.
-
32 3 . Modelo Não Linear de Efe i tos Mis tos
Tabela 3.2 - Função de autocorrelação para modelação de correlação dos erros aleatórios em dados igualmente espaçados e de natureza inteira.
Nome Função de autocorrelação Descrição
Geral h(k,ρ)= ρk , k=1, 2, ... Cada correlação dos dados é dada por um parâmetro diferente
Simetria composta
h(k,ρ)= ρ , k=1, 2, ... Igual correlação entre os erros intra individuais para cada indivíduo
Autoregressivo de ordem p AR (p)
( ) ( ) ... ,2 ,1,,...,1),( 1 =−++−= kpkhkhkh p φφφφφ Cada εt é função linear de observações passadas e um termo de ruído (at): ... 2, 1, ...11 =+++= −− patptptt εφεφε
p parâmetros de