Metabolismo de cobre e as doenças associadas

Raios iônicos dos principais metais de transição

Zn (+2) 74 Cu (+2) 72 Fe (+2) 75

Valências principais dos metais de transição

Zn +2 Cu +1, +2, +3(?) Complexos binuclesres (citocromoxidase,

urinase)

Fe +2, +3, +4, +6 Co +2, +3

Fontes

1. Meio ambiente

a. industrial (usinas, queimadura de carvão, etc.);

b. doméstico (panelas, alambiques, etc).

2. Alimentos (mg/100g):

a. mariscos (100-180);

b. carnes ( bife -90, frango - 130, porco - 180);

c. bebidas (cidra 180, café - 230; Coca-Cola - 240, vinho - 100;

whisky - 30).

d. ovos e queijos (ovo - 50, queijo - 120).

3. Braceletes de cobre, ligas de próteses, etc

Quantidades recomendadas (mg/dia, Murray, 1996)

Grupo QuantidadeBebês< 6 meses 0.4 - 0.66 - 12 meses 0.6 - 07Crianças1 - 3 anos 0.7 - 1.04 - 6 anos 1.0 - 1.57 - 10 anos 1.5 - 2.5Adolescentes e adultosmais de11 anos 1.5 - 3.0

Absorção

Conteúdo no organismo 5 – 120 mg

Absorção ao nível de duodeno e jejuno, 35 – 70% do ingerido, transporte ativo dentro de epitélio intestinal

Favorecem a absorção (formação de complexos intermediários):

1.Citrato

2.Histidina

Transporte:

Dois genes regulam a síntese de proteínas especializadas para o transporte e homeostase: ATP7A e HAH1

1. Proteína de Menkes

a. ATP-ase de baixo peso molecular (terminais C – e N-)

b. Ligação nos imidazois da histidina;

c. Coordenação: 3Cu + H2O

d. pH ~ 7.5

2. Proteína Q9P7F9, somente terminal N

Inibem a absorção:1. Cádmio e zinco (competição por metalotioproteína);

2. Fibra (estimulação do intestino, cinética lenta);

3. Ferro (competindo ao nível de células transportadoras)

4. Fitatos contidos nos cereais e vegetais (hexafosfato de inositol)

5. Vitamina C (inibe a atividade plasmática das enzimas de cobre)

6. Carbohidratos refinados

7. Molibdênio (Cu:Mo = const)

Excreção - trato gastrointestinal:

1. Fígado (destruição de enzimas) bílis fezes;

2. Plasma rim urina (quantidades insignificantes)

Excreção é diretamente proporcional à absorção diária

Distribuição

Cobre absorvido complexos com albuminas e aminoácidos

fígado, cérebro, rim, coração sangue outros órgãos 10 g/g 1 g/g < 1 g/g

(fígado de bebês 100 g/g)

Plasma: 93% na ceruloplasmina, 7% - complexos

Soro: 0.8 - 1.2 g/g (mulheres 10% a mais; gestantes 30% a mais)

Formas de determinação analítica

1. Diretamente em plasma;

2. Na forma de ceruloplasmina;

3. Na forma de Zn, Cu - superóxido - dismutase de eritrócitos

(se alteram no estado de stress; técnicas não padronizadas);

4. Citocromo-oxidase de plaquetas (confiável);

5. Citocromo-oxidase de leucócitos (confiável).

Exemplos de enzimas contendo cobre:

1. Citocromo-oxidase (produção de energia);

2. Zn, Cu -superóxido-dismutase (ação antioxidante);

3. Ceruloplasmina (transporte de ferro e processos redox)

4. Lisil-oxidase (ligação da elastina e colágeno);

5. GHK (Glicil- L - Histidil - Lisina), peptídeo que liga o cobre;

6. Tirosinase (regulação de catecolaminas).

Funções do cobre1. Metabolismo de ferro

A ceruloplasmina é uma proteína que tem 6 átomos de cobre e que desempenha três funções importantes no metabolismo de ferro:

1.Oxida Fe2+ para Fe3+ no nível da membrana basal de enterócitos;

2. Carrega ferro para os eritrócitos;

3. Mobiliza o ferro dos macrófagos até os tecidos para ser reciclado;

4. Oxida Fe2+ para Fe3+ para ser transportado pela transferrina.

Desativação da função anemia hipocrômica

Funções do cobre2. Formação e funcionamento do tecido conjuntivo

Peptidil- lisil- oxidase: regulação da “cross-linking” do colágeno e a elastina (“costura” as proteínas fibrosas)

1. aminigrupos da lisila na posição grupos aldeído;2. aldeído + amina formação da base Schift;3. base Schift aminas secundárias estáveis

Processo paralelo - condensação aldólica não enzimática

Inibição da Peptidil- lisil- oxidase com nitrilas (-aminopropionitrila) latirismo e alterações no tecido conjuntivo

Funções do cobreCross-linking de biopolímeros

2. Formação e funcionamento do tecido conjuntivo

Alterações do tecido conjuntivo

1. Ossos e articulações

a. Formação de osso defeituoso com a estrutura desordenada e osteoporose, fragilidade dos ossos;

b. A morfologia normal das juntas está distribuída aleatoriamente;

c. Lesões na capa elástica dos vasos arteriais e venosos, estrutura desordenada levando a aneurismas;

d. A pele se faz menos elástica, há tendência para a formação de quelóides.

3. Função antioxidante

Duas enzimas principais:

1. Zn-Cu-Superóxido-dismutase:

O22- H2O2 H2O

2. Ceruloplasmina:

Proteção contra Cu2+ livres

cataliticamente ativos

Proteção contra Fe2+ livres

4. Função imunológica

1. Desenvolvimento do timo (protege o DNA envolvida na síntese hormonal);

2. Proliferação normal de neutrófilos;

3. Produção do ânion superóxido nos neutrófilos (fagocitose); defesa da primeira ordem

4. Proliferação de anticorpos da linha de linfócitos (interleuquina 2 linfócitos T, B e “células assassina”)

defesa da segunda ordem

5. Produção de energia

Citocromo- oxidase

Produção de ATP fluxo de prótons através da membrana da mitocôndria

6. Papel na inflamação1. Ação da ceruloplasmina como agente anti-inflamatório;

2. Reparações de tecido conjuntivo;

7. Sistema nervoso central

1. Monoaminooxidase (MAO) e Dopamine--monoaminooxidase (metabolismo de catecolaminas, por exemplo dopamina noradrenalina, degradacão da serotonina);

2. Citocromo - c -oxidase regula metabolismo de fosfolipídeos que protegem a mielina dos troncos nervosos.

8. Formação da melanina

Tirosinase converte a tirosina em melanina.

Deficiência de cobre 1. Malabsorção. Alteração da cinética de absorção: enteropatias agudas, diarréias, fístulas

e bypasses enterais;

2. Nutrição parenteral total: perdas de Cu na urina;

3. Poli traumatismo e queimaduras: balance negativo de minerais, saída de eletrólitosa. queimaduras de 15% - hipocupremia;

b. queimaduras de > 15% - perda até 40 % de cobre com cuprepenia grave;4. Tratamento de prematuros: mecanismos de homeostase instáveis, estoques

insuficientes;

5. Ingestão excessiva de ferro;

6. Ingestão excessiva de zinco (pastilhas sem receita)

Hipercupremia

1. Artrite reumatóide: altos níveis de ceruloplasmina, cobre livre está baixo;

2. Diabete tipo II (resistência à insulina);

3. Câncer (mecanismos envolvendo Zn- Cu- Superóxido dismutase);

4. Quadros obstrutivos biliares: atresia biliar extrahepática, hepatite neonatal, quistes de colédoco.

PATOLOGIA ASSOCIADA

1. Doença de Menkel

1. Codificação genética errada (cromossomo X) na produção da proteína ATP7A, somente em homens;

2. Inversão da distribuição de cobre: a. fígado, cérebro - conteúdo muito baixo;b. rim, trato gastrintestinal – conteúdo alto;

3. Hipocupremia dos órgãos vitais;

4. Desativação de sistemas enzimáticos.

PATOLOGIA ASSOCIADA

Quadro clínico da doença de Menkel:

1. Começo nos primeiros 2-3 meses;

2. Cabelo cinza e frágil;

3. Perda de hábitos adquiridos;

4. Temperatura subnormal;

5. Alterações do sistema nervoso central;

6. Paralisias;

7. Óbito.

Anatomia patológica:

1. Alterações degenerativas nos centros cerebrais;

2. Deformação de artérias cranianas, fraturas da parede interna;

PATOLOGIA ASSOCIADA

2. Doença de Wilson

Autossoma recessiva

Gene está no cromossomo 13, proteína mutada ATP7B, área His1069Glu

Patogênese:

1. Alteração da excreção biliar do cobre;

2. Acumulação do cobre no fígado;

3. Acumulação do cobre no cérebro;

4. Acumulação do cobre em outros órgãos;

5. Degeneração lenticular progressiva (núcleus lenticulares, glóbus pallidum);

6. Cirrose hepática;

7. Deposição de cobre na córnea;

7. Alterações irreversíveis cerebrais e hepáticas.

PATOLOGIA ASSOCIADA

Manifestações clínicas:

1. Hepáticas: cirrose, insuficiência hepática aguda;

2. SNC: Distonia, hipertonia, ataxia, disartria. convulsões;

3. Psiquiátricas: Apatia, alterações cognitivas, afetivas, psicoses;

4. Oftalmológicas: Anelos de Kaiser- Fleicsher, cataratas;

5. Hematológicas: Hemólise, coagulopatias;

6. Renais: Tubulopatia, redução do filtrado glomerular, nefrolitiase;

7. Cardiovasculares: Cardimiopatias, arrítmias, alterações de condução;

8. Musculoesqueléticas: Osteomalacia, osteoporose, doença articular degenerativa;

9. Gastrointestinal: Colelitiase, pancreatite, peritonite;

10.Endocrinológicas: Amenorrea, abortos espontáneos, ginecomastia;

11. Dermatológicas: Hiperpigmentção, acantosis, nigricans.

PATOLOGIA ASSOCIADA

Critérios de diagnóstico:

1.Anelos de Kaiser- Fleischer;

2. Ceruloplasmina baixa, < 100 mg/100 g;

3. Cupremia alta, < 100 mg/100 g;

4. Clearence renal alto;

5. Biopsia do fígado não é confiável (distribuição não

homogênea de Cu);

PATOLOGIA ASSOCIADA

Tratamento:

1. Dieta sem cobre, excluem-se: chocolate, fígado,

nozes, cogumelos, cacau, brócoli;

2. D- penicilamina;

3. EDTA;

4. Trientina;

5. Sulfato de zinco;

6. Tiomolibdato de sódio;

7. Vitamina B6

8. Transplante de fígado (casos fulminantes).

Níveis de cobre em diferentes situações clínicas

Deficiêncianutricional

Doença deMenkel

Toxicidadeaguda

Doença deWilson

Fumo,Inflamação,

GravidezSoro N ou Ceruloplasmina

N (nocomeço)

N ou (crianças)

Urina N ou NFígado N (no

começo) N

Obrigado

Petr Melnikov