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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
E SAÚDE PÚBLICA
Goiânia – GO,
2014
MARIANNA PERES TASSARA
Manifestações neurológicas da dengue na Região Centro-Oeste do Brasil
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
E SAÚDE PÚBLICA
Goiânia – GO,
2014
TERMO DE CIÊNCIA E DE AUTORIZAÇÃO PARA DISPONIBILIZAR AS TESES E DISSERTAÇÕES ELETRÔNICAS (TEDE) NA BIBLIOTECA DIGITAL DA UFG
Na qualidade de titular dos direitos de autor, autorizo a Universidade Federal de Goiás (UFG) a disponibilizar,
gratuitamente, por meio da Biblioteca Digital de Teses e Dissertações (BDTD/UFG), sem ressarcimento dos direitos
autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o documento conforme permissões assinaladas abaixo, para fins de leitura,
impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.
1. Identificação do material bibliográfico: [ ] Dissertação [ X ] Tese
2. Identificação da Tese ou Dissertação
Autor (a): MARIANNA PERES TASSARA
E-mail: [email protected]
Seu e-mail pode ser disponibilizado na página? [ X ]Sim [ ] Não
Vínculo empregatício do autor
Agência de fomento: Sigla:
País: BRASIL UF: GO CNPJ:
Título: MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS DA DENGUE NA REGIÃO CENTRO-OESTE DO BRASIL
Palavras-chave: DENGUE. NEUROLÓGICA. BRASIL.
Título em outra língua:
Palavras-chave em outra língua:DENGUE. NEUROLOGICAL. BRAZIL
Área de concentração: DOENÇAS INFECTO-PARASITÁRIAS
Data defesa:(28/02/2014)
Programa de Pós-Graduação:
Orientador (a): Profª Drª Celina Maria Turchi Martelli
E-mail: [email protected]
Co-orientador
(a):*
Prof.ª Dr.ª Adriana Oliveira Guilarde
E-mail: [email protected]
*Necessita do CPF quando não constar no SisPG
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________________________________________ Data: 26 / 03 / 2014
Assinatura do (a) autor (a)
1Neste caso o documento será embargado por até um ano a partir da data de defesa. A extensão deste prazo suscita
justificativa junto à coordenação do curso. Os dados do documento não serão disponibilizados durante o período de
embargo.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
E SAÚDE PÚBLICA
Goiânia – GO,
2014
MARIANNA PERES TASSARA
Manifestações neurológicas da dengue na Região Centro-Oeste do Brasil
Dissertação de Mestrado apresentada ao
Programa de Pós-Graduação em Medicina
Tropical e Saúde Pública da Universidade
Federal de Goiás como pré-requisito para
obtenção do Título de Mestre em Medicina
Tropical e Saúde Pública.
Área de concentração: Doenças Infecciosas
e Parasitárias.
Orientadora: Drª Celina M. T. Martelli
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
E SAÚDE PÚBLICA
Goiânia – GO,
2014
Co-orientadora: Drª Adriana O. Guilarde
Este trabalho foi realizado com o auxílio financeiro do
Programa de Apoio a Núcleos de Excelência - Edital PRONEX do Ministério da
Ciência e Tecnologia /CNPq/ SECTEC
Goiânia – GO,
2014
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
E SAÚDE PÚBLICA
Goiânia – GO,
2014
Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública
da Universidade Federal de Goiás
BANCA EXAMINADORA DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
Aluna: Marianna Peres Tassara
Orientadora: Profª Drª Celina Maria Turchi Martelli
Co-orientadora: Profª Dr.ª Adriana Oliveira Guilarde
Membros:
1. Prof.ª Dr.ª Adriana Oliveira Guilarde IPTSP-UFG
2. Prof. Dr. João Bosco Siqueira Júnior – IPTSP/UFG
3. Prof.ª Dr.ª Valéria Christina Rezende Féres – FF/UFG
4. Prof.ª Dr.ª Ledice Inácia de Araújo Pereira –IPTSP/UFG (suplente)
5. Prof. Dr. João Alves de Araújo Filho – IPTSP/UFG (suplente)
6. Prof.ª Drª Maríla Dalva Turchi – IPTSP/UFG (suplente)
Data: 27 de fevereiro de 2014.
Dedico este trabalho aos meus pais
Waldemar e Cleide Tassara, que me
concederam o que há de mais
precioso na vida: a família, o amor e
a educação. Que me ensinaram que
sonhos são para serem vividos. Por
vocês cheguei até aqui, e sem vocês
nada disso teria sentido. Amo vocês
infinitamente!
AGRADECIMENTOS
A Deus, por me abençoar diariamente, iluminando meu caminho e, principalmente, por ter
colocado pessoas maravilhosas ao meu lado. Obrigada Senhor por mais esta conquista!
À minha orientadora Prof.ª Dr.ª Celina Maria T. Martelli, pela oportunidade de
desenvolver este trabalho, pelos ensinamentos e incentivos imprescindíveis para que esta
conquista fosse alcançada.
À minha co-orientadora, Prof.ª Dr.ª Adriana O. Guilarde, por ter acreditado em mim,
quando parecia que ninguém acreditava. Por ter sido amiga e orientadora em todos os
momentos. Da sua disponibilidade irrestrita, sua forma exigente, crítica e gentil de ensinar,
deram norte a este trabalho, facilitando o alcance dos meus objetivos.
Aos meus pais, Waldemar e Cleide Tassara, por estarem presentes em todos os momentos,
sempre me apoiando, me encorajando e me ensinando a não temer nenhum desafio.
Ao meu amor, Felipe Peres, pela infinita compreensão nesse período e por sempre me
apoiar e me incentivar a crescer.
Ao meu irmão Waldemar Jr., pelo carinho e apoio incondicional em todos os momentos. E
a minha cunhada Lorena, por ser minha irmã.
A toda minha família, pelo amor, pelas orações e pelos estímulos durante esse período da
minha vida. Em especial, a Ana Liz, meu bálsamo nos dias árduos.
Ao Prof. Dr. João Bosco Siqueira Jr, pela ajuda e ensinamentos preciosos para a realização
deste trabalho.
À Dr.ª Aline Neto de Almeida Pereira, pela disponibilidade e contribuição imprescindível
para a composição desta dissertação.
Ao Prof. Dr. João Alves De Araújo Filho, por sua leitura detalhada e sugestões valiosas
durante a qualificação.
À Prof.ª Dr.ª Ledice Inácia, pela avaliação minuciosa da tese e sua contribuição na
qualificação.
À Prof.ª Valéria Christina de Rezende Féres, pelo exemplo de competência e
profissionalismo que sempre me inspiraram.
À Prof.ª Dr.ª Marília Dalva Turchi, como coordenadora da pós-graduação em Medicina
Tropical e Saúde Pública, sempre solícita a me ajudar nas dúvidas enfrentadas.
À doutoranda Angela Ferreira Lopes T. Argolo, pela ajuda irrestrita nos momentos que
precisei.
Ao doutorando Benigno Alberto M. da Rocha, pela contribuição no trabalho de campo.
Ao Sr. Tinoir Soares, pela amizade e ajuda ímpar nas atividades de campo.
Aos professores, com os quais cruzei nesta pós-graduação, que foi tão rica em informações
e aprendizados, que levarei por toda minha vida.
À coordenação do curso de pós-graduação em Medicina Tropical.
À Diretoria e todos os funcionários do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública.
Aos funcionários do SAME do HDT/HAA, pela prestatividade durante o período de
revisão dos prontuários.
Aos colegas médicos plantonista do HDT/HAA, pela gentil colaboração durante o
recrutamento dos pacientes, e especialmente pelo carinho e amizade de vocês neste período
da minha vida.
A mestranda Cláudia Neto G. N. da Silva, pela amizade e companheirismo nesses dois
anos, pelo estímulo e principalmente seu apoio e carinho nos dias mais difíceis desta fase.
A doutoranda Sabrina Sgambati Andrade, pela amizade, impulso no ingresso à pesquisa e
ajuda constante nos dias de dúvidas e anseios.
À Dr.ª Ana Joaquina C. S. Pereira, pela amizade em todos os momentos da minha vida.
Aos amigos, que me encorajaram e me aguentaram durante estes dois anos de curso, e
sempre manifestaram apoio ou estiveram ao menos curiosos a respeito deste trabalho.
A todos os pacientes participantes deste trabalho, pela confiança em nós depositada para a
realização dos exames, acompanhamento e por aceitarem ser estudados em prol do avanço
da medicina.
RESUMO
Contexto: O cenário epidemiológico atual da dengue representa uma ameaça de pandemia.
No Brasil a incidência de dengue vem crescendo ao longo da década de 2000 e
consequentemente houve um aumento das formas clínicas atípicas. Dentre as
manifestações não usuais da dengue, várias publicações têm demonstrado a relevância do
acometimento do vírus da dengue no sistema nervoso.
Objetivos: Descrever uma série de casos de manifestações neurológicas de dengue na
região Centro-Oeste do Brasil.
Métodos: Uma série de casos de manifestações neurológicas da dengue selecionados a
partir de uma coorte de pacientes com dengue confirmada laboratorialmente realizada na
cidade de Goiânia, no período de Janeiro de 2005 até Julho de 2006. Pacientes de qualquer
idade foram selecionados no hospital de referência em doenças infecciosas, Hospital de
Doenças Tropicais (HDT/HAA), em hospitais terciários da cidade de Goiânia e em
unidades de atenção primária à saúde. Os dados demográficos e clínicos de todos os
pacientes foram coletados utilizando um questionário padronizado. A classificação de
dengue foi feita de acordo com a Organização Mundial de Saúde de 1997 e 2009. Os casos
foram confirmados laboratorialmente por: (a) isolamento viral em cultivo celular ou
detecção de ácido nucléico por PCR-Multiplex ou PCR em tempo real (b) MAC-ELISA
IgM na primeira ou segunda amostra pareadas. Realizada uma revisão sistemática de
manifestações neurológicas de dengue em estudos brasileiros entre 2000 a 2013.
Resultados: De 710 casos suspeitos de dengue, 498 casos foram confirmados
laboratorialmente. A incidência de manifestações neurológicas foi de 5,6% (28 casos),
destes, 72% foram casos internados. A maioria foi do sexo feminino (78,6%), e a média de
idade foi de 34 (dp=15,5), variando de 14 a 71 anos. As manifestações neurológicas foram:
parestesia 19 (3,8%); encefalopatia 5 (1%); convulsão 4 (0,8%); meningoencefalite 2
(0,4%), paresia 2 (0,4%) e encefalite 1 (0,2%). A classificação final dos casos foram 21%
dos com FHD, 43% de dengue grave e 36% de dengue com sinal de alarme. Encefalopatia
3 (60%), parestesia 2 (9%) e convulsão 2 (50%) foram as manifestações mais frequentes na
FHD. O sorotipo circulante predominante foi o DENV-3 (93%). A taxa de letalidade foi de
7% (2/28), sendo os dois óbitos do sexo feminino. A manifestação mais frequente
encontrada na revisão sistemática brasileira foi encefalite com 64 casos, seguida de mielite
e Síndrome de Guillain-Barré com 37 relatos cada. Nove estudos identificaram o DENV-3
(7/9).
Conclusão: Evidenciamos a relevância de casos neurológicos em região endêmica de
dengue, durante epidemia onde preponderou o DENV-3 e a importância de incluir dengue
no diagnóstico diferencial de manifestações neurológicas no curso de doença viral ou pós-
viral.
Palavras-chaves: Dengue. Neurológica. Brasil
ABSTRACT
Context: The current epidemiological situation of dengue represents a pandemic threat. In
Brazil, the incidence of dengue has grown throughout the 2000s; consequently there has
been an increase in atypical clinical forms. Among the unusual manifestations of dengue,
several studies have demonstrated the importance of the involvement of the dengue virus
in the nervous system.
Objectives: To describe a series of cases of neurological manifestations of dengue in the
Central-West region of Brazil.
Methods: A series of cases of neurological manifestations of dengue were selected from a
cohort of patients with laboratory-confirmed dengue. The study was conducted in the city
of Goiânia during the period of January 2005 to July 2006. Patients of all ages were
selected from a referral hospital for infectious diseases, the Hospital for Tropical Diseases
(HDT/HAA), tertiary hospitals in the city of Goiânia, and primary health care units.
Demographic and clinical data of all patients were collected by using a standardized
questionnaire. Dengue was classified according to the World Health Organization 1997
and 2009. The cases were laboratory confirmed through: (a) viral isolation in cell culture
or nucleic acid detection by performing PCR-Multiplex and real-time PCR (b) MAC-
ELISA IgM in the first or second paired sample. A systematic review was conducted of
neurological manifestations of dengue in Brazilian studies between 2000 and 2013.
Results: Of 710 suspected cases of dengue, 498 cases were confirmed with dengue
through laboratory investigations. The incidence of neurological events was 5.6% (28) and
72% were hospitalized. There were 22 (78.6%) women, and the mean age was 34 (SD =
15.5) years, range 14–71 years. The neurological manifestations were paresthesia in 19
(3.8%); encephalopathy in 5 (1%), seizures in 4 (0.8%), meningoencephalitis in 2 (0.4 %),
paresis in 2 (0.4%), and encephalitis in 1 (0.2%) patients. The final classification of cases
comprised 21% with DHF, 43% with severe dengue, 36% with dengue with warning signs.
The most frequent manifestations in DHF comprised 3 (60%) with encephalopathy, 2 (9%)
with paresthesia, and 2 (50%) with convulsions. The predominant circulating serotype was
DENV-3 (93%). The fatality rate was 7% (2/28), both of whom were women. The most
common manifestation found in the Brazilian systematic review was encephalitis with 64
cases, followed by myelitis and Guillain-Barré syndrome with 37 reports each. Nine
studies identified DENV-3 (7/9).
Conclusion: We demonstrated the relevance of neurological cases in an endemic area of
the dengue epidemic that prevailed during the DENV-3 as well as the importance of
including dengue in the differential diagnosis of neurological manifestations in the course
of viral or post-viral disease.
Key-words: Dengue. Neurological manifestations. Brazil.
TABELAS
Tabela 1 - Manifestações Neurológicas da Dengue. .......................................................... 17
Tabela 2 - Manifestações neurológicas da dengue de uma série de casos de pacientes
recrutados na região Centro-Oeste do Brasil, 2005-2006. ................................ 32
Tabela 3 - Manifestações Neurológicas de Dengue no Brasil, 1990 até 2013. ................. 37
FIGURAS
Figura 1 - Série histórica dos casos de dengue notificados e dos sorotipos virais em
Goiânia, de 2001 a 2014. .................................................................................... 6
Figura 2 - Série histórica dos casos notificados e internações por dengue em Goiânia,
2008 a 2013......................................................................................................... 7
Figura 3 - Casos de Dengue por sexo e faixa etária notificados em Goiânia em 2013. ...... 8
Figura 4 - Frequência dos sinais e sintomas, durante o quadro neurológico, entre os casos
de síndrome neurológica após histórico de dengue nos municípios de Cacoal,
Jaru, Ouro Preto do Oeste e São Francisco do Guaporé - RO, entre novembro
de 2004 e fevereiro de 2005................................................................................ 9
Figura 5 - Espectro Clínico da Dengue ............................................................................. 12
Figura 6 - Pacientes selecionados para o estudo. .............................................................. 29
Figura 7 - Revisão Sistemática de Estudos Brasileiros Publicados de Dengue com
Sintomas Neurológicos de 1990 até 2013. ....................................................... 35
SIGLAS E ABREVIATURAS
µL .......................................................................................................................... Microlitros
ADE ................................................................................. Antibody Dependent Enhancement
ADEM ........................................................................... Encefalomielite Aguda Disseminada
Ae ................................................................................................................................... Aedes
ALT ....................................................................................................... Alanina transaminase
AST ..................................................................................................... Aspartato transaminase
AVCH ................................................................... Acidente Vascular Cerebral Hemorrágico
BA ................................................................................................................................... Bahia
Bireme/BVS ............................................................................... Biblioteca Virtual em Saúde
CAA ........................................................................................ Complexo Antígeno Anticorpo
CE ................................................................................................................................... Ceará
CEP ............................................................................................ Comitê de Ética em Pesquisa
CIAMS .................................................. Centros Integrados de Assistência Médico Sanitária
CIVD ......................................................................... Coagulação Intravascular Disseminada
CNPq .............................. Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
CPK ....................................................................................................... Creatinofosfoquinase
d.C. .............................................................................................................. Depois de Cristo
DC .................................................................................................................. Dengue Clássica
DCC ............................................................................................... Dengue com Complicação
DENV .......................................................................................................... Vírus da Dengue
DENV-1 ....................................................................................... Vírus da Dengue sorotipo 1
DENV-2 ....................................................................................... Vírus da Dengue sorotipo 2
DENV-3 ....................................................................................... Vírus da Dengue sorotipo 3
DENV-4 ....................................................................................... Vírus da Dengue sorotipo 4
DF ...................................................................................................................... Dengue Fever
DG .................................................................................................................... Dengue Grave
DHF ............................................................................................ Dengue Hemorrhagic Fever
DP ..................................................................................................................... Desvio padrão
DSA .......................................................................................... Dengue com Sinal de Alarme
DSS .................................................................................................. Dengue Shock Syndrome
ELISA ........................................................................ Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay
ES ...................................................................................................................... Espírito Santo
EUA ............................................................................................. Estados Unidos da América
F ................................................................................................................................ Feminino
FHD ........................................................................................ Febre Hemorrágica da Dengue
GO .................................................................................................................................. Goiás
HDT ............................................... Hospital de Doenças Tropicais de Goiás/Dr Anuar Auad
IBGE ................................................................ Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
IgG .............................................................................................................. Imunoglobulina G
IgM ............................................................................................................ Imunoglobulina M
LACEN - GO ................................................ Laboratório Central de Saúde Pública de Goiás
LCR ..................................................................................... Líquido cefalorraquidiano/líquor
LILACS .............................. Literatuta Latino Americana e do Caribe em Ciências da Saúde
M ............................................................................................................................. Masculino
MEDLINE ..................................... Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica
MG......................................................................................................................Minas Gerais
mg/dL .............................................................................................. Miligramas por decilitros
MIE ................................................................................................ Membro inferior esquerdo
MMII ........................................................................................................ Membros inferiores
MMSS ...................................................................................................... Membros superiores
MS ........................................................................................................... Ministério da Saúde
NI ..................................................................................................................... Não Informado
NS1 ................................................. Proteína não estrutural 1 do genoma do vírus da dengue
OMS ...................................................................................... Organização Mundial de Saúde
PA ..................................................................................................................................... Pará
PAHO ............................................................................. Pan American Health Organization
PCR .................................................................................. Reação em Cadeia pela Polimerase
PE ........................................................................................................................ Pernambuco
PRONEX .......................................................... Programa de Apoio a Núcleos de Excelência
RJ ...................................................................................................................... Rio de Janeiro
RN ........................................................................................................... Rio Grande do Norte
RNA ......................................................................................................... Ácido Ribonucleico
RO ............................................................................................................................. Rondônia
RT-PCR ..................................... Transcriptase reversa – Reação em Cadeia pela Polimerase
SCD ..................................................................................... Síndrome do Choque da Dengue
SD ............................................................................................................. Standard Deviation
SGB ............................................................................................. Síndrome de Guillain-Barré
SINAN ..................................................... Sistema de Informação de Agravos de Notificação
SNC ................................................................................................. Sistema Nervoso Central
SPSS ................................................................Statistical Package for the Social Sciences
SUS ................................................................................................... Sistema Único de Saúde
SVS ................................................................................... Secretaria de Vigilância em Saúde
TCLE ............................................................... Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TNF ...................................................................................... Fator de Necrose Tumoral alfa
U/L .............................................................................................................. Unidade por Litro
WHO ............................................................................................ World Health Organization
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 1
1.1 Epidemiologia ............................................................................................................. 1
1.2 Epidemiologia da Dengue Neurológica no Brasil ........................................................ 8
1.3 Agente etiológico e preditores de gravidade .............................................................. 10
1.4 Quadro clínico ............................................................................................................ 12
1.5 Manifestações Neurológicas ...................................................................................... 14
1.6 Classificações ............................................................................................................ 17
1.7 Diagnóstico ................................................................................................................ 19
2 JUSTIFICATIVA ....................................................................................................... 22
3 OBJETIVOS .............................................................................................................. 23
3.1 Geral ........................................................................................................................... 23
3.2 Específicos ................................................................................................................. 23
4 MÉTODOS ................................................................................................................ 24
4.1 Delineamento ............................................................................................................. 24
4.2 População ................................................................................................................... 24
4.3 Coleta de dados .......................................................................................................... 25
4.4 Definições .................................................................................................................. 25
4.4.1 Dengue ....................................................................................................................... 25
4.4.2 Classificação .............................................................................................................. 25
4.4.3 Diagnóstico laboratorial ............................................................................................. 26
4.4.4 Definições e Diagnóstico das Manifestações Neurológicas....................................... 26
4.5 Análise estatística ....................................................................................................... 28
4.6 Revisão Sistemática ................................................................................................... 28
5 RESULTADOS .......................................................................................................... 29
6 DISCUSSÃO ............................................................................................................. 43
7 CONCLUSÕES ......................................................................................................... 49
8 REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 50
9 ANEXOS.....................................................................................................................69
9.1 Anexo 1- Manuscrito......................................................................................................69
9.2 Anexo 2 - Comprovante de submissão do manuscrito...................................................93
1
1 INTRODUÇÃO
1.1 EPIDEMIOLOGIA
A dengue é uma importante arbovirose que afeta o ser humano na atualidade, e
já se tornou endêmica com períodos epidêmicos em várias regiões tropicais e
subtropicais do mundo. No cenário epidemiológico atual a dengue representa uma
ameaça de pandemia pela dispersão dos quatro sorotipos virais na Ásia, Américas,
África e regiões orientais do Mediterrâneo (WORLD HEALTH ORGANIZATION,
2009; SIMMONS, FARRAR, VAN VINH CHAU et al., 2012). A Organização
Mundial da Saúde (OMS) estima 50 milhões de infecções com 20.000 mortes
relacionadas à dengue anualmente (SCIENTIFIC WORKING GROUP e WORLD
HEALTH ORGANIZATION, 2007; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2013).
Um estudo recente utilizando um modelo baseado em uma abordagem cartográfica
estimou que haja 390 milhões de casos de dengue por ano (intervalo de confiança de
95% 284-528 milhões), dos quais 96 milhões são formas com manifestações clínicas
aparente. Essa estimativa foi três vezes maior que a da OMS (BHATT, GETHING,
BRADY et al., 2013).
Trata-se de uma doença infecciosa febril aguda, cujo agente etiológico é o vírus
da dengue, um Flavivirus da família Flaviridae, e seu principal vetor é o mosquito
Aedes (Stegomyia) aegypti (VAUGHN, BARRET e SOLOMON, 2010). Os diferentes
sorotipos dos vírus da dengue (DENV-1 a DENV-4) são transmitidos pela picada da
fêmea do mosquito Aedes (Stegomyia), principalmente o Ae. (Stegomyia) aegypti,
seguido do Ae. (Stegomyia) Albopictus (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009).
Criadouros de mosquitos que transmitem o vírus da dengue têm proliferado por fatores
bem conhecidos (o crescimento global da população e urbanização não planejada,
problemas com infraestrutura de saneamento básico, falhas no controle efetivo do
mosquito, aumento do uso de produtos não biodegradáveis, mudanças climáticas e o
aumento das viagens aéreas), os quais reconhecidamente contribuíram para a dispersão
do vetor e favoreceram o maior deslocamento da doença entre populações (GUBLER,
1998; MARTÍNEZ TORRES, 2005; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009).
2
Outra forma de transmissão é a vertical (WADUGE, MALAVIGE, PRADEEPAN et
al., 2006; PHONGSAMART, YOKSAN, VANAPRAPA et al., 2008).
Historicamente, os primeiros relatos de epidemias semelhantes à dengue estão
registrados em uma enciclopédia chinesa durante a Dinastia de Chin de 265 a 420 d.C.
(GUBLER, 1998). Considera-se que as ocorrências mais bem documentadas antes do
isolamento dos agentes etiológicos da doença são as da Filadélfia (1778) e do Egito, em
1779 (MARTÍNEZ TORRES, 1990). De 1779 até 1780 foram notificadas epidemias na
Ásia, África e América do Norte. A ocorrência simultânea dessas epidemias demostrou
que tanto o vírus quanto o vetor circulavam nesses continentes (HAMMON e SATHER,
1964; HALSTEAD, 2002; FAVIER, DEGALLIER, ROSA-FREITAS et al., 2006).
A dengue era considerada uma doença benigna até a Segunda Guerra Mundial e
apenas posteriormente a gravidade da doença passou a ser reconhecida. Acredita-se que,
naquele período, a circulação de vários sorotipos em uma mesma área geográfica
contribuiu para o aparecimento de formas de maior gravidade da dengue. Em Manila,
nas Filipinas, no ano de 1953, foi registrado o primeiro surto de Febre Hemorrágica da
Dengue (FHD), confundido inicialmente com outras febres hemorrágicas. A
confirmação de que se tratava de doença hemorrágica causada pelo vírus da dengue só
se deu em 1958, com a epidemia de Bangkok/Tailândia (MARTÍNEZ TORRES, 1990).
Na década de 1960 a FHD atingiu a Malásia, Cingapura e Vietnã. Em 1964, um
pequeno surto de dengue causado pelo DEN-3 foi diagnosticado no Taiti, ilha do
Pacífico Sul. Nos anos seguintes, epidemias de DEN-2 ocorreram em várias ilhas
próximas e, em 1975, o DEN-1 foi introduzido naquela região (GUBLER, 2002).
Na década de 70 países no Sudeste Asiático registraram cerca de 1,16 milhões
de casos de FHD, principalmente em crianças (HALSTEAD, 2006). Em 1980 houve
expansão geográfica da dengue para Índia, Sri Lanka, Maldivas e leste da China, entre
outros países, como também pela ocorrência de epidemias com milhares de casos graves
e óbitos especialmente em crianças menores de 10 anos (GUBLER e KUNO, 1997;
LEE, HWANG, CHEN et al., 2006). Em Cingapura, desde a década de 1990 tem sido
relatada uma redução de casos de dengue em menores de 15 anos e um aumento da
incidência nos adultos (CHOW, LIM, PHOON et al., 2005; OOI, GOH e GUBLER,
2006; KITTIGUL, PITAKARNJANAKUL, SUJIRARAT et al., 2007; CHATERJI,
ALLEN, CHOW et al., 2011). A Europa é o único continente onde a dengue não é
endêmica, e a maioria dos casos registrados são importados de viajantes, ou a partir de
3
movimentos das forças armadas que retornaram de regiões endêmicas (LA RUCHE,
SOUARES, ARMENGAUD et al., 2010). A transmissão local foi relatada pela primeira
vez na França e na Croácia em 2010, e a ameaça de um possível surto de dengue na
Europa já existe (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009; SHEPARD,
COUDEVILLE, HALASA et al., 2011).
Nas Américas, há relatos de dengue desde o século XVIII, especialmente em
cidades portuárias. Do século XIX até as primeiras décadas do século XX, várias
epidemias de dengue foram descritas na América com a introdução do DENV-2, quando
então se observou um controle da doença pela erradicação do principal vetor, o
mosquito Aedes (Stegomyia) aegypti (GUBLER, 1998; GUZMAN e KOURI, 2003;
SHEPARD, COUDEVILLE, HALASA et al., 2011). Na década 1970, a combinação de
diversos fatores (interrupção da campanha de combate ao vetor, urbanização acelerada e
descontrolada, manejo inadequado dos resíduos, aumento das viagens aéreas
internacionais e a falta de um medicamento eficaz ou vacina) contribuiu para a
reemergência da dengue (SIQUEIRA JR, MARTELLI, COELHO et al., 2005).
A expansão geográfica da doença se deu em todas as áreas tropicais da América
Central e do Sul, sendo acompanhada do aumento da incidência de dengue e de FHD.
Assim, na década de 1980, a doença já tinha se tornado um dos principais problemas de
saúde pública nas Américas, situação que ainda persistente (GUZMÁN e KOURI, 2002;
WILSON e CHEN, 2002; GUZMAN e KOURI, 2003; MARTÍNEZ TORRES, 2005).
Em 2012, vários países da América relataram a ocorrência de surtos de dengue,
incluindo Bolívia, Colômbia, Brasil, Equador, El Salvador, Guatemala, Honduras,
Jamaica, México, Nicarágua, Paraguai, Peru, Porto Rico e República Dominicana. Em
alguns desses surtos foi registrada a circulação de vários sorotipos simultaneamente, o
que aumenta o risco de dengue hemorrágica e causa impacto nos serviços de saúde
(ORGANIZACIÓN PANAMERICANA DE LA SALUD, 2012). Desde o início de
2013 até a semana epidemiológica 21, houve aproximadamente 870.000 casos de
dengue, com 8.406 casos de dengue grave e 346 mortes (taxa de letalidade de 0,04%)
em região das Américas. No primeiro semestre de 2013, os surtos de dengue foram
registrados no Brasil, Costa Rica, Colômbia, Paraguai e República Dominicana
(ORGANIZACIÓN PANAMERICANA DE LA SALUD, 2013).
No Brasil, a primeira epidemia documentada clínica e laboratorialmente ocorreu
em 1981/1982, em Boa Vista, Roraima, causada pelos sorotipos DENV-1 e DENV-4
4
com mais de 12 mil casos (OSANAI, ROSA, TANG et al., 1983). Em 1986, ocorreram
epidemias no Rio de Janeiro e áreas da região Sudeste e Nordeste, especialmente nas
capitais (FIGUEIREDO, 2000; NOGUEIRA, MIAGOSTOVICH e SCHATZMAYR,
2000; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2002; SIQUEIRA JR, MARTELLI, COELHO et al.,
2005).
Desde então, a dengue vem ocorrendo no Brasil de forma continuada,
intercalando-se com a ocorrência de epidemias, geralmente associadas com a introdução
de novos sorotipos em áreas anteriormente indenes ou alteração do sorotipo
predominante (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2009; 2013b). Em 1990 houve a introdução
do DENV-2 e disseminação do DENV-1 para outros estados (NOGUEIRA,
MIAGOSTOVICH e SCHATZMAYR, 2000; FERES, MARTELLI, TURCHI et al.,
2006). Em 2000 o sorotipo DENV-3 chegou ao Brasil, e assim começou o período de
co-circulação dos três sorotipos virais no país (NOGUEIRA, SCHATZMAYR, DE
FILIPPIS et al., 2005; SIQUEIRA JR, MARTELLI, COELHO et al., 2005).
No Brasil, diferente da Ásia e de Cuba, as formas graves foram predominantes
em adultos jovens (20 a 40 anos) (DE SIMONE, NOGUEIRA, ARAÚJO et al., 2004;
NOGUEIRA, SCHATZMAYR, DE FILIPPIS et al., 2005; SIQUEIRA JR,
MARTELLI, COELHO et al., 2005). A partir de 2005 houve um aumento das formas
graves, especialmente em menores de 15 anos, devido à circulação dos três sorotipos
virais e da recrudescência do DENV-2, principalmente nos estados do Maranhão,
Alagoas, Piauí, Rio Grande do Norte, Minas Gerais e Rio de Janeiro (FAVIER,
DEGALLIER, ROSA-FREITAS et al., 2006; COELHO, BURATTINI, TEIXEIRA et
al., 2008; TEIXEIRA e MEDRONHO, 2008; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013b).
A partir da segunda metade da década de 2000 tem se observado tendência
crescente na transmissão de dengue no país, com a ocorrência de grandes epidemias e
aumento no dos casos graves, sendo Rio de Janeiro, Pernambuco e Bahia as áreas de
maior concentração da doença (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011; 2013b). Desde 2007
vários estados, incluindo Goiás, têm registrado um aumento da incidência de casos de
dengue com complicações, principalmente manifestações neurológicas (CASSEB e
NUNES, 2007; DOMINGUES, KUSTER, ONUKI-CASTRO et al., 2008). Após sua
reemergência em 2009, o sorotipo 1 se tornou predominante, e em 2010 levou à
ocorrência de grandes epidemias no Centro-Sul do país, quando pela primeira vez o país
registrou mais de um milhão de casos prováveis da doença (MINISTÉRIO DA SAÚDE,
5
2013b). Naquele ano, as áreas de maior concentração da doença foram Minas Gerais
(21,2%), São Paulo (20,3%) e Goiás (10,3%) e houve um aumento de óbitos em
pacientes com comorbidades (SIQUEIRA JR, VINHAL, SAID et al., 2011). Neste
mesmo ano foi confirmada a presença do DENV-4 em Boa Vista, mas já era sabido que
desde 1980 ele circulava nas Américas (TEMPORAO, PENNA, CARMO et al., 2011).
Neste cenário de alta transmissão da doença, ganha especial destaque o ano de
2013, com mais de 1,6 milhões de notificações somente durante o primeiro semestre do
ano, com concentração dos casos nas regiões Sudeste, Centro-Oeste e Sul, e importante
circulação dos sorotipos 1 e 4 do vírus. Nessas epidemias foram observados aumento no
número de óbitos em pessoas com comorbidades. Além disso, a mediana de idade dos
óbitos pela doença aumentou de 47 anos em 2010 para quase 60 anos em 2013
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013b). Atualmente, circulam no país os quatro sorotipos
da doença (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013b; a). A dengue apresenta padrão sazonal
bem marcado no Brasil, com o período de maior transmissão ocorrendo nos meses de
janeiro a maio, embora os picos de transmissão apresentem variações entre as regiões do
país (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013b).
Em Goiás o primeiro caso de dengue foi documentado em 1994, na cidade de
Goiânia, a partir da introdução do DENV-1, quando ocorreu a primeira epidemia de
dengue na região, sem grande magnitude. Casos de FHD foram registrados a partir da
introdução do DENV-2 em 1999. O DENV-3 foi introduzido em Goiás em 2002. Desde
então, houve um aumento de casos de FHD e de hospitalizações, configurando uma
situação de endemia em Goiás (MACIEL, 1999; SIQUEIRA, MARTELLI, MACIEL et
al., 2004; FERES, MARTELLI, TURCHI et al., 2006). Em 2009 houve uma nova
mudança no sorotipo predominante com a recirculação importante do DENV-1. Em
novembro de 2011 foi confirmada a entrada do DENV-4 em Goiás.
A Figura 1 demonstra uma série histórica dos casos de dengue notificados e dos
sorotipos virais em Goiânia, de 2001 a 2014 (SECRETARIA MUNICIPAL DE SAÚDE
DE GOIÂNIA, 2014).
6
Figura 1 - Série histórica dos casos de dengue notificados e dos sorotipos virais em Goiânia, de
2001 a 2014.
Fonte: Dados preliminares dos anos de 2013 e 2014 da Secretaria Municipal de Saúde (2014).
Em 2012 foram registradas 13.046 notificações de dengue no município de
Goiânia, com incidência de 978/100.000 habitantes. Foram notificados 51 óbitos.
Destes, 19 foram descartados, 15 foram fechados como FHD e 17 como Dengue com
Complicação (DCC) (DDT/DE/DVS/SMS, 2013b). Uma epidemia de dengue ocorreu
em Goiás no início de 2013, a qual cresceu em ritmo muito mais acelerado do que na
maior parte do Brasil. Na sétima semana epidemiológica (ainda em fevereiro daquele
ano) os números de casos de dengue já eram maiores que em todo ano de 2012. No ano
de 2013, Goiás notificou 160.298 casos suspeitos de dengue, o que representou um
aumento de 537,7% em relação a 2012. Foram confirmados 82 óbitos. Até a semana
epidemiológica 6 de 2014 foram notificados 12.738 casos suspeitos de dengue e 1 óbito
confirmado. Observou-se uma redução de 62,3% em relação a 2103 (SECRETARIA
DA SAÚDE DO ESTADO DE GOIÁS, 2014).
7
A Figura 2 apresenta uma série histórica de 2008 até 2013 de casos notificados
de dengue por semana epidemiológica e internações em Goiânia (SECRETARIA
MUNICIPAL DE SAÚDE DE GOIÂNIA, 2014).
Figura 2 - Série histórica dos casos notificados e internações por dengue em
Goiânia, 2008 a 2013.
Fonte: Dados preliminares dos anos de 2013 e 2014 da Secretaria Municipal de Saúde (2014)
Na Figura 3 notamos que a frequência de dengue foi maior na faixa etária
feminina de 20 a 64 anos em Goiânia no ano de 2013 até a semana epidemiológica 39
(DDT/DE/DVS/SMS, 2013a).
8
Figura 3- Casos de Dengue por sexo e faixa etária notificados em Goiânia em 2013.
Fonte: DDT/DE/DVS/SMS (2013a)
1.2 EPIDEMIOLOGIA DA DENGUE NEUROLÓGICA NO BRASIL
Nos últimos vinte anos tem havido um reconhecimento maior sobre a
importância das manifestações neurológicas da dengue. Em janeiro de 2005 a Secretaria
de Saúde de Cacoal/RO notificou dois casos de síndrome neurológica pós-histórico de
dengue, e então iniciaram uma investigação dos casos de manifestações neurológicas
pós-histórico de dengue. Por meio de busca ativa retrospectiva de casos suspeitos,
entrevistas com casos e familiares, e entrevistas com profissionais de saúde, foram
identificados 28 casos suspeitos, distribuídos em quatro cidades: Cacoal, Jaru, Ouro
Preto do Oeste e São Francisco do Guaporé. Os sintomas neurológicos descritos foram:
dificuldade de deambulação, paresia, parestesia, retenção urinária, lombalgia,
obstipação e paralisia, principalmente em membros inferiores, mostrados na Figura 4
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2005a; SOUSA, 2006; CASSEB e NUNES, 2007).
9
Figura 4- Frequência dos sinais e sintomas, durante o quadro neurológico, entre os casos
de síndrome neurológica após histórico de dengue nos municípios de Cacoal, Jaru, Ouro
Preto do Oeste e São Francisco do Guaporé - RO, entre novembro de 2004 e fevereiro
de 2005.
Fonte: Ministério da Saúde (2005a).
No Brasil, desde o ano de 2007 a ficha de notificação de dengue permitiu
categorizar as manifestações neurológicas, dentre os casos de dengue com complicação.
Mas, ainda não é possível especificar qual é o sintoma neurológico. Em 2007 as
manifestações neurológicas tiveram especial destaque chegando a 10% dos casos de
DCC em idade maior ou igual 15 anos (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011). Em 2012
foram notificados 3628 casos de DCC, destes, 76 foram complicações neurológicas.
Pelos dados do SINAN do ano de 2007 até 2013 foram notificados 845 casos de
complicações neurológicas de dengue em mulheres e 805 em homens. A faixa etária
mais acometida com este tipo de complicação foi de 40 a 59 anos com 821 casos de
1644. Neste mesmo período as manifestações neurológicas foram mais comuns nos
pacientes hospitalizados (n=1493) que nos casos ambulatoriais (n=89). Do ano de 2007
até 2009 a maioria dos casos de dengue com manifestações neurológicas tiveram
diagnóstico clínico-epidemiológico, e a partir de 2010 até o ano de 2013 a maior parte
dos casos foram diagnosticados por exame laboratorial. A evolução para a cura é o
desfecho mais comumente observado nos casos de dengue neurológica. Neste período
%
10
de 2007 até 2013, foram confirmados 1347 casos que evoluíram para a cura e 146
óbitos relacionados à complicação neurológica (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2005b).
1.3 AGENTE ETIOLÓGICO E PREDITORES DE GRAVIDADE
O vírus da dengue é um arbovírus, da família Flaviviridae, do gênero Flavivirus,
que inclui quatro tipos imunológicos distintos, mas antigenicamente relacionados:
DENV 1-4. Cada um dos sorotipos é capaz de causar doença grave, e concentrações
virais altas no início da doença estão associadas a piores desfechos clínicos
(SIMMONS, HALSTEAD, ROTHMAN et al., 2007; GUILARDE, TURCHI,
SIQUEIRA JR et al., 2008; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009). O sorotipo
infectante induz imunidade ao longo da vida (HALSTEAD, 1974; SIMMONS,
FARRAR, VAN VINH CHAU et al., 2012). E há uma proteção cruzada após a infecção
por dengue por um período de 2 a 3 meses (WORLD HEALTH ORGANIZATION,
2009).
Existem lacunas/controvérsias na identificação dos fatores prognóstico de
dengue com complicação, FHD e Síndrome do Choque da Dengue (SCD). Assim,
temos diversas teorias para tentar explicar a patogenia da FHD. A teoria mais aceita
para explicar a FHD e a SCD é a dos anticorpos potencializadores da infecção (antibody
dependent enhancement, ADE). De acordo com essa hipótese, inicialmente sugerida por
Halstead em 1970, as infecções graves são decorrentes de infecções secundárias por
sorotipos diferentes. A teoria de ADE refere que pacientes com FHD possuem
anticorpos hetrotípicos, de infecção prévia por outro sorotipo viral, que interagem com o
novo sorotipo infectante. O complexo antígeno-anticorpo (CAA) interage com o
receptor Fc da célula apresentadora do antígeno, facilitando a entrada do vírus nos
monócitos, onde multiplica-se e invade os tecidos (HALSTEAD, NIMMANNITYA e
COHEN, 1970).
Uma segunda teoria (de sequência de sorotipos virais) considera que a infecção
secundária por determinado sorotipo estaria relacionada com maior risco de FHD, visto
que as evidências tem mostrado que o DENV-2 e DENV-3 estariam envolvidos na
maioria das epidemias mais importantes de FHD durante infecção secundária (HARRIS,
VIDEA, PÉREZ et al., 2000; MESSER, GUBLER, HARRIS et al., 2003; MARTÍNEZ
11
TORRES, 2005; NOGUEIRA, SCHATZMAYR, DE FILIPPIS et al., 2005).Outra
teoria é a da imunidade mediada, que consiste na apresentação dos antígenos das células
T às células CD4 e CD8 de memória, sensibilizados por infecção prévia, aumentando a
proliferação celular e ativando citocinas pró-inflamatórias e fator de necrose tumoral
(TNF), as quais atuam no endotélio vascular, levando ao extravasamento plasmático
observado nas formas graves da doença (GUILARDE e TIMBÓ, 2013).
Alguns estudos, porém, evidenciaram que as infecções secundárias podem não
estar relacionadas à maior gravidade da doença (HARRIS, VIDEA, PÉREZ et al., 2000;
HAMMOND, BALMASEDA, PÉREZ et al., 2005; LAOPRASOPWATTANA,
LIBRATY, ENDY et al., 2005; GUILARDE, TURCHI, SIQUEIRA JR et al., 2008).
Um estudo na cidade de Iquitos no Peru demonstrou que anticorpos heterotípicos pré-
existentes reduzem mas não eliminam o risco da doença (OLKOWSKI, FORSHEY,
MORRISON et al., 2013). A doença mais grave está relacionada às cepas de maior
virulência (MARTÍNEZ TORRES, 2005).
Uma teoria integra fatores de risco individuais, virais e epidemiológicos às
teorias de infecções sequenciais para a ocorrência de FHD. Os fatores de risco
individuais seriam: extremos etários, raça branca, sexo feminino e doenças crônicas,
como asma brônquica, anemia falciforme e diabetes mellitus. Além disso, existência de
população suscetível, circulação de vários sorotipos virais, alta densidade vetorial e
sequência de infecções são fatores epidemiológicos que, somados à virulência das
cepas, explicam a teoria da multicausalidade (GUBLER e KUNO, 1997; GAMBLE,
BETHELL, DAY et al., 2000; MARTÍNEZ TORRES, 2005).
Alguns estudos relacionam a gravidade da dengue a fatores genéticos.
Sakuntabhai e cols (2005) observaram uma variação no CD209 associada a quadros
graves de dengue. Silva e cols (2010) demonstraram que polimorfismos localizados na
extremidade 5 do gene JAK1 estavam fortemente associado a casos de FHD. Porém,
neste mesmo estudo, os autores não encontraram associação entre FHD e CD209. Um
estudo realizado na cidade de Salvador/BA observou que ser afro-brasileiro ou ter
ancestralidade africana foram fatores protetores para FHD (BLANTON, SILVA,
MORATO et al., 2008). Mawson (2013) também publicou que a FHD é menos
prevalente entre indivíduos com ancestralidade africana.
12
1.4 QUADRO CLÍNICO
A infecção por qualquer um dos quatro sorotipos da dengue pode cursar com um
amplo espectro de sintomas, desde formas assintomáticas e subclínicas até formas
graves, caracterizada pela SCD (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013a) (Figura 5).
Figura 5 - Espectro Clínico da Dengue
Subclínica Febre indiferenciada Dengue clássica FHD
Fonte: http://soespe.com.br/Portals/0/Aulas/15_03%20%20Dengue_Dr.%20Marco%20Aurelio.pdf.
No Brasil, o guia de manejo de dengue define como caso suspeito paciente que
apresente doença febril aguda, com duração máxima de sete dias, acompanhada de pelo
menos dois dos sinais ou sintomas como: cefaleia, dor retro-orbitária, mialgia, artralgia,
prostração ou exantema, associados ou não à presença de hemorragias. Criança
proveniente ou residente em área endêmica com quadro febril, sem sintomas
respiratórios ou foco definido considera-se caso suspeito. A FHD/SCD é caracterizada
pelo extravasamento de fluidos e proteínas para o terceiro espaço, com hemorragia
espontânea ou induzida (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013a).
O curso da doença pode ser dividido em três fases: febril, crítica e
convalescença. A fase febril é caracterizada pelo aparecimento de febre repentina
acompanhada de cefaleia, mialgia e artralgia. Outros sintomas menos frequentes são:
exantema, vômitos, diarreia e dor abdominal. Leucopenia e plaquetopenia, e (mais
raramente) aumento moderado das transaminases são as alterações laboratoriais dessa
fase. As manifestações clínicas da dengue nesta fase não se distinguem daquelas de
outras doenças febris agudas e não servem como preditores para quem evoluirá com
casos clássicos ou graves. Esta fase dura de 3 a 7 dias; a maioria dos pacientes se
recuperam sem complicações (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009).
Na fase de defervescência, uma menor parte dos pacientes evolui com aumento
da permeabilidade capilar, caracterizando a fase crítica. A transição da fase febril para a
13
crítica ocorre entre o quarto e o sétimo dia de doença e clinicamente pode ser observada
pelo aparecimento dos sinais de alerta: dor abdominal, vômitos persistentes,
sangramento de mucosas, acúmulo de fluidos, agitação ou letargia, hepatomegalia maior
que 2 cm, aumento de hematócrito e queda abrupta de plaquetas (WORLD HEALTH
ORGANIZATION, 2009). As hemorragias são mais comuns nesta fase; porém, o que
determina a evolução para o choque em pacientes com FHD é a permeabilidade
vascular aumentada (GUBLER e KUNO, 1997; MARTÍNEZ TORRES, 2005). Menos
frequentemente ocorrem manifestações graves (falência hepática, miocardite ou
encefalopatia) sem associação com extravasamento de plasma. Alguns pacientes podem
progredir para a fase crítica sem defervescência e, nestes doentes, as alterações no
hemograma devem ser utilizadas para orientar o início da fase crítica (WORLD
HEALTH ORGANIZATION, 2009; SIMMONS, FARRAR, VAN VINH CHAU et al.,
2012). Muitos casos de dengue com sinais de alerta provavelmente vão se recuperar
através da hidratação endovenosa precoce, mas alguns casos evoluem para óbito.
A alteração da permeabilidade vascular dura aproximadamente de 48 a 72 h e
após há uma gradual reabsorção dos fluidos extravasculares; o paciente começa a se
estabilizar hemodinamicamente e a apresentar sinais de melhora clínica. Na
convalescença, pode ocorrer um segundo exantema maculopapular e prurido. O
hematócrito se estabiliza, os leucócitos sobem logo após a defervescência e por último
as plaquetas se recuperam (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009). Adultos
podem evoluir com fadiga por várias semanas após a recuperação da doença
(SIMMONS, FARRAR, VAN VINH CHAU et al., 2012).
A literatura também descreve manifestações não usuais da dengue: encefalite,
colecistite acalculosa, pancreatite, Síndrome da Angústia Respiratória do Adulto
(SARA), manifestações otorrinolaringológicas e complicações oftalmológicas
(GUBLER e KUNO, 1997; DENIS, CAVALCANTI, MEIRELLES et al., 2003; WU,
CHANGCHIEN, KUO et al., 2003; CHAN, TEOH, TAN et al., 2006; FONTAL e
HENAO-MARTINEZ, 2011).
14
1.5 MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS
Diversas são as publicações mostrando a relevância do acometimento do vírus
da dengue no sistema nervoso, também observadas em outras infecções por Flavivírus,
tais como a Encefalite Japonesa, Encefalite de Saint Louis, Encefalite do Oeste do Nilo,
Encefalite por carrapatos, o vírus Loupingill e o vírus Powassan (MISRA e KALITA,
2006; SOARES, FARIA, PERALTA et al., 2006; SIPS, WILSCHUT e SMIT, 2012).
Sanguansermsri, Ponepraser e Phornphutkul (1976) foram os primeiros autores a
descrever a associação entre dengue e sintomas neurológicos. Várias manifestações
neurológicas foram relatadas na literatura: encefalites/encefalopatias, Síndrome de
Guillain-Barré (SGB), mielite, meningites, Encefalomielite Aguda Disseminada
(ADEM), mononeuropatia facial e ulnar, polineuropatia, hemorragia subaracnóidea,
paralisia facial periférica, cefaleia persistente, neurite óptica, convulsão, coma, paresia,
parestesia, disfunção sexual, depressão e distúrbio do comportamento.
Sua fisiopatologia pode ser explicada pelos seguintes eventos, isolados ou
associados: invasão do vírus no SNC, edema cerebral, hemorragia cerebral,
hiponatremia, falência hepática fulminante com encefalopatia, anóxia cerebral,
hemorragia microcapilar e liberação de toxinas (NIMMANNITYA, THISYAKORN e
HEMSRICHART, 1987; LUM, LAM, CHOY et al., 1996; CAM, FONSMARK, HUE
et al., 2001; FERREIRA, CAVALCANTI, COELHO et al., 2005; DOMINGUES,
KUSTER, ONUKI-CASTRO et al., 2008; CAROD-ARTAL, WICHMANN, FARRAR
et al., 2013).
No guia da OMS de 2009 não há descrição sobre as complicações neurológicas
da dengue. Numa recente revisão sistemática sobre o tema, os autores definem
manifestação neurológica como: dengue confirmada ou com teste altamente sugestivo
de dengue com pelo menos um dos seguintes achados: alteração do nível de consciência
(Glasgow ≤ 14), rigidez de nuca, sinais neurológicos focais ou convulsão. As
manifestações neurológicas são divididas em: encefalopatia, encefalite, síndromes
imunomediadas, complicações cerebrovasculares, disfunção muscular e afecções neuro-
oftalmológicas (CAROD-ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al., 2013).
A encefalopatia aguda por dengue é o rebaixamento do nível de consciência
provocado por vários fatores como falência hepática ou renal, anóxia, edema cerebral,
acidose metabólica, hiponatremia grave, choque prolongado, coagulação intravascular
15
disseminada (CIVD) ou hemorragia cerebral (HENDARTO e HADINEGORO, 1992;
MISRA e KALITA, 2006). O exame de líquor é habitualmente normal ou pode ter
aumento de hemácias nos casos de hemorragia cerebral. Em uma série de casos na Sri
Lanka, de 15 pacientes com encefalopatia por dengue, sete foram a óbito (MALAVIGE,
RANATUNGA, JAYARATNE et al., 2007). A mortalidade é alta quando não há
tratamento ou suporte adequado (CAROD-ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al.,
2013).
Encefalite por dengue é causada pela invasão do vírus no SNC e seus efeitos
neurotrópicos. As manifestações clínicas são cefaleia, convulsão, desorientação,
rebaixamento do nível de consciência, sintomas comportamentais e tonturas, associado
ao líquor com isolamento do vírus ou detecção de antígenos virais (PCR, IgM ou NS1)
(DOMINGUES, KUSTER, ONUKI-CASTRO et al., 2008; ARAÚJO, NOGUEIRA,
ARAÚJO et al., 2012). Também no exame de líquor tem pleocitose, sem a identificação
de outros patógenos causadores de neuroinfecção. Na prática clínica diferenciar
encefalopatia de encefalite é muito difícil, pois os sinais e sintomas podem se sobrepor,
e em muitos casos há contra indicação de fazer o exame de líquor. Além de que, na
encefalite, o líquor pode apresentar-se sem pleocitose (CAROD-ARTAL,
WICHMANN, FARRAR et al., 2013).
As síndromes imunomediadas pós-dengue são manifestações neurológicas que
não se enquadram em encefalopatia e nem em encefalite e são inespecíficas como a
mielite aguda transversa, Síndrome de Guillain-Barré, ADEM, neuromielite óptica,
Síndrome de Miller-Fisher e mono/polineuropatias. Como ocorrem após a infecção por
dengue o diagnóstico é feito por uma relação causal e, em geral, se resolvem em
algumas semanas ou em poucos meses (SANTOS, AZOUBEL, LOPES et al., 2004;
SULEKHA, KUMAR e PHILIP, 2004; SUDHIR e SUBHASHINI, 2005;
RATNAYAKE, SHIVANTHAN e WIJESIRIWARDENA, 2012; SHIVANTHAN,
RATNAYAKE, WIJESIRIWARDENA et al., 2012).
As hemorragias intracranianas da dengue são mais relatadas durante a fase de
convalescença, e o acidente vascular cerebral hemorrágico (AVCH) é mais comum do
que o acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) (FERREIRA, CAVALCANTI,
COELHO et al., 2005; SUDHIR e SUBHASHINI, 2005). Hemorragias cerebrais podem
surgir sem a presença de outras manifestações hemorrágicas, e são mais relatadas
envolvendo gânglios da base ou múltiplos focos hemorrágicos cerebrais. A frequência
16
de dengue associada a complicações cerebrovasculares é desconhecida, e mesmo em
áreas endêmicas não há rotina de fazer testes pra dengue após AVCH ou AVCI
(CAROD-ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al., 2013).
A disfunção muscular pode ser caracterizada por mialgia, miosite, fraqueza
muscular proximal, hiporeflexia e creatinofosfoquinase (CPK) elevado. A disfunção
muscular da dengue se diferencia da miopatia inflamatória típica pela escassez de
achados na eletromiografia e a ausência de atividade espontânea (RAJAJEE,
EZHILARASI e RAJARAJAN, 2005; MISRA, KALITA, SYAM et al., 2006). Na
maioria das vezes, esta disfunção é benigna e a remissão ocorre espontaneamente em
uma a duas semanas (CAROD-ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al., 2013).
As manifestações neuro-oftalmológicas incluem: maculopatia, edema retiniano,
hemorragia retiniana, ingurgitamento do disco óptico, neuropatia óptica e vitreíte
(CAROD-ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al., 2013). A frequência dessas
desordens provavelmente é subestimada, e vasculopatia retiniana é a manifestação
ocular mais frequente (BACSAL, CHEE, CHENG et al., 2007). Em um estudo, no qual
o desenho foi uma de série de casos restrospectiva juntamente com uma revisão da
literatura, observou-se que as complicações neuro-oftalmológicas da dengue geralmente
se desenvolvem durante a fase de convalescença, e a maior parte dos pacientes com
estas complicações têm dengue clássica com plaquetas normais (LIM, MATHUR, KOH
et al., 2004).
Na Tabela 1 tem-se a divisão das manifestações neurológicas em pára-
infecciosas, que são os sinais e sintomas que surgem durante o período febril, e as pós-
infecciosa, frequentemente utilizada por muitos autores. Algumas manifestações
neurológicas podem ocorrem tanto durante a fase aguda como no período pós-viral.
(GUBLER, KUNO e WATERMAN, 1983; ZAGNE, ALVES, NOGUEIRA et al.,
1994; LUM, LAM, CHOY et al., 1996; THISYAKORN, THISYAKORN,
LIMPITIKUL et al., 1999; HARITOGLOU, SCHOLZ, BIALASIEWICZ et al., 2000;
SOLOMON, DUNG, VAUGHN et al., 2000; CAM, FONSMARK, HUE et al., 2001;
FERREIRA, CAVALCANTI, COELHO et al., 2005; CHAN, TEOH, TAN et al., 2006;
MUZAFFAR, VENKATA KRISHNAN, GUPTA et al., 2006; GUILARDE, TURCHI,
SIQUEIRA JR et al., 2008; MATHEW e PANDIAN, 2010; MURTHY, 2010; ASSIR,
JAWA e AHMED, 2012; AZMIN, SAHATHEVAN, SUEHAZLYN et al., 2013).
17
Tabela 1 - Manifestações Neurológicas da Dengue.
Pára-infecciosas Pós- infecciosas
Encefalite Encefalite
Hemorragias Cerebrais Hemorragias Cerebrais
Encefalopatia Síndrome Guillain-Barré / Mielites
Meningite Neuromielite Óptica
Meningoencefalites Disfunção Sexual
Tremores Encefalomielite Aguda Disseminada
Mononeuropatias / Polineuropatias / Parestesias Mononeuropatias / Polineuropatias / Parestesias
Letargia Paralisia de Bell
Irritabilidade Síndrome de Miller-Fisher
Distúrbios neuropsiquiátricos Epilepsia
Disfunção neuromuscular Disfunção Neuromuscular
Convulsão Amnésia
Delírio Síndrome de Reye
Insônia Doença de Parkinson
1.6 CLASSIFICAÇÕES
Pelos critérios da OMS de 1997, a dengue é classificada em três categorias:
Febre Indiferenciada, Febre da Dengue e Febre Hemorrágica da Dengue, que é descrita
como a presença de quatro critérios: febre, plaquetopenia ≤ 100.000, hemorragia
espontânea ou induzida e extravasamento de plasma, que pode ser documentado pela
presença de derrames cavitários, hipoalbuminemia e/ou hemoconcentração (WORLD
HEALTH ORGANIZATION, 1997; 2009). Entretanto, o Ministério da Saúde do Brasil,
além de adotar as definições da OMS adotou desde o início dos anos 2000 uma
classificação intermediária, denominada “dengue com complicações” (DCC) para
18
classificar aquelas manifestações que não se enquadram no conceito de DC e nem de
FHD, conhecidas como formas não usuais ou atípicas da dengue (ORGANIZACIÓN
PANAMERICANA DE LA SALUD, 1995; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2009). Esta
padronização brasileira da classificação dos casos de dengue visa permitir a comparação
da situação epidemiológica entre as diferentes regiões. É uma classificação feita
retrospectivamente, a partir de informações clínicas, laboratoriais e epidemiológicas do
paciente. Portanto, não tem finalidade para definir o manejo clínico (MINISTÉRIO DA
SAÚDE, 2013a).
Em 2009 a OMS propôs uma nova classificação da dengue, para aumentar a
sensibilidade na identificação de casos graves da doença, uma vez que, na classificação
usual de DC e FHD vários casos com prognóstico desfavorável não se enquadravam nos
critérios de FHD e não podem ser considerados simplesmente como DC (DEEN,
HARRIS, WILLS et al., 2006; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009). Essa
classificação mais recente propõe três categorias da doença: dengue, dengue com sinais
de alarme e dengue grave, que compreende a presença de significativo extravasamento
plasmático ou sangramentos importantes com repercussões clínicas ou ainda, o
comprometimento grave de órgãos (transaminases ≥ 1000, envolvimento do SNC,
coração ou outros órgãos) (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009). O Ministério
da Saúde do Brasil passou a adotar essa nova classificação para os casos de dengue
desde primeiro de janeiro de 2014 (Nova classificação de caso de dengue – OMS,
2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2014).
Comparada com a classificação tradicional, esta nova classificação mantém a
sensibilidade e aumenta a especificidade para diagnosticar casos graves (NARVAEZ,
GUTIERREZ, PÉREZ et al., 2011). A divisão em níveis de gravidade, da nova
classificação, tem o objetivo de facilitar na prática clínica a decisão médica a respeito de
onde e como hidratar o paciente. Porém, deve-se ter em mente que os pacientes com
dengue, mesmo sem a presença de sinais de alerta, podem desenvolver dengue grave
(WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009).
19
1.7 DIAGNÓSTICO
Laboratorialmente o diagnóstico da infecção por dengue pode ser realizado
diretamente pela detecção de componentes virais ou indiretamente por testes
sorológicos. A sensibilidade para cada teste é influenciada pelas fases da doença: fase
febril, fase crítica (defervescência) e fase de recuperação (PEELING, ARTSOB,
PELEGRINO et al., 2010; SIMMONS, FARRAR, VAN VINH CHAU et al., 2012).
Até o quinto dia de doença pode-se fazer o isolamento viral no sangue, que identifica o
sorotipo viral e tem uma sensibilidade em torno 40% dependendo da técnica utilizada,
como cultivo celular ou inoculação em camundongos ou mosquitos (GUBLER e
KUNO, 1997; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009; SIMMONS, FARRAR,
VAN VINH CHAU et al., 2012). A reação em cadeia pela polimerase (PCR) é um teste
molecular que apresenta maior sensibilidade que a cultura viral, além de poder
identificar o sorotipo e quantificar a carga viral. Ambos, isolamento viral e PCR, tem
custo elevado e devem ser colhidos até o quinto dia de doença ( e ,
2004; WANG, CHEN, YANG et al., 2006; WORLD HEALTH ORGANIZATION,
2009).
Um teste sorológico é o antígeno NS1 - uma glicoproteína produzida e secretada
durante a replicação viral e aparece precocemente depois de um dia do início da febre e
declina depois de 5 a 6 dias de doença. O método de detecção de antígeno NS1 tem
custo mais barato que os o isolamento viral e a PCR, e pode ser feito do primeiro até o
quinto dia de doença. Em infecções primárias o NS1 tem uma sensibilidade que pode
exceder 90% na fase febril e a antigenemia pode persistir por vários dias após a
resolução da fase febril. Já em infecções secundárias a sensibilidade é menor, em torno
de 60 -80%, refletindo uma provável resposta sorológica prévia pelo vírus da dengue ou
outro flavivírus através da formação de imunocomplexos (WORLD HEALTH
ORGANIZATION, 2009; SIMMONS, FARRAR, VAN VINH CHAU et al., 2012).
O método sorológico MAC-ELISA é o mais utilizado pela Secretaria de
Vigilância em Saúde (SVS) e permite a captura de IgM. Apenas uma amostra positiva já
é considerado diagnóstico, a necessidade de amostras pareadas. A imunocromatografia é
outro método sorológico, conhecido como o teste rápido para dengue, pois fica pronto
em 30 minutos. Tem a vantagem de detectar simultaneamente IgM e IgG, mas com
sensibilidade inferior ao MAC-ELISA. Outros métodos sorológicos são: inibição da
20
hemaglutinação, reação de neutralização, fixação do complemento e o ELISA, que
necessitam de amostras pareadas, com quadriplicação dos títulos para confirmar a
infecção aguda. Porém, em caso de apenas uma amostra positiva e paciente com quadro
clínico compatível é aceito o diagnóstico presuntivo de dengue. (WORLD HEALTH
ORGANIZATION, 2009; SIMMONS, FARRAR, VAN VINH CHAU et al., 2012).
Anticorpos IgM para dengue podem estar presentes no soro de três a dez dias após o
início dos sintomas, e resultados falso positivos ocorrem caso o paciente tenha
recentemente se infectado por um flavivírus ou foi vacinado com uma vacina
antigenicamente relacionada aos flavivírus (vacina febre amarela) (HUNSPERGER,
YOKSAN, BUCHY et al., 2009; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009).
Já foi demonstrado o efeito neurotrópico do vírus e sua capacidade de
ultrapassar a barreira hemato-encefálica (GARCÍA-RIVERA e RIGAU-PÉREZ, 2002;
MUZAFFAR, VENKATA KRISHNAN, GUPTA et al., 2006; PUCCIONI-SOHLER,
ORSINI e SOARES, 2012). O comprometimento do sistema nervoso pelo vírus da
dengue pode ser confirmado pela detecção do vírus em tecido neural, através de testes
moleculares ou isolamento viral em cultura de tecidos, e imuno-histoquímica. Quando
não houver contra indicações coletar líquor em busca de anormalidades, e sempre
solicitar PCR, antígeno NS1 e anticorpos IgM para dengue. Entretanto, a detecção do
vírus no líquor é dificultada pelos resultados com baixa sensibilidade destas técnicas no
líquido cefaloraquidiano quando comparada com o soro, pois no líquor temos
concentrações virais mais baixas (KAO, KING, CHAO et al., 2005; VARATHARAJ,
2010; CAROD-ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al., 2013). Líquor com pleocitose
linfocítica sugere encefalite por dengue, mas nem sempre está alteração esta presente
(KANKIRAWATANA, CHOKEPHAIBULKIT, PUTHAVATHANA et al., 2000). Em
alguns relatos/série de casos um pequeno aumento de proteínas no líquor pode estar
presente (SOARES, FARIA, PERALTA et al., 2006). Assim, um exame de líquor
normal não exclui encefalite por dengue.
Exames de imagem podem fornecer pistas adicionais no diagnóstico de
complicações neurológicas da dengue. Podemos ter inúmeras alterações radiológicas,
mas nenhum achado é específico de encefalite por dengue, que inclusive pode
apresentar uma Ressonância Nuclear Magnética (RNM) normal (CAROD-ARTAL,
WICHMANN, FARRAR et al., 2013). O edema cerebral é a alteração mais relatada
relacionada às manifestações neurológicas da dengue (WASAY, CHANNA, JUMANI
21
et al., 2008). Lentificações no eletroencefalograma (EEG) podem aparecer, mas são
achados inespecíficos, da própria infecção viral, ou por convulsões, hemorragia
intracraniana ou encefalopatia (WASAY, CHANNA, JUMANI et al., 2008).
As alterações neurológicas pós-infecciosas geralmente são atribuídas a dengue
através da correlação entre o quadro viral prévio, associado ao teste laboratorial positivo
para o vírus (RATNAYAKE, SHIVANTHAN e WIJESIRIWARDENA, 2012;
CAROD-ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al., 2013).
22
2 JUSTIFICATIVA
No Brasil, a incidência de dengue vem aumentando ao longo da década de 2000
e com aumento das manifestações clínicas mais raras, como por exemplo, manifestações
neurológicas durante e após o episódio de dengue. Ainda sabemos pouco sobre a
frequência, diagnóstico, classificação e prognóstico dessas manifestações. Considerando
a magnitude da dengue na saúde pública no Brasil e na região Centro-Oeste, bem como,
poucas pesquisas envolvendo manifestações neurológicas da dengue e somando-se ao
fato de que não há trabalho sobre o tema na região Centro-Oeste, acreditamos que este
estudo possa dimensionar as evidências sobre os eventos neurológicos durante epidemia
de dengue nos anos de 2005/2006.
Esta série de casos selecionados de uma coorte prospectiva bem estabelecida de
498 pacientes laboratorialmente confirmados de dengue, no período de Janeiro de 2005
até Julho de 2006, detalha os sintomas neurológicos da dengue e exames laboratoriais e
de imagem. A intenção é auxiliar os profissionais da área médica a pensarem na
possibilidade de ocorrências destes eventos para fazerem o diagnóstico correto o mais
precoce possível.
A comparação entre as classificações propostas pela OMS em 1997 e 2009 e
pelo do Ministério da Saúde do Brasil para as manifestações neurológicas tenta concluir
qual teria uma maior sensibilidade, já que, a classificação tem impacto direto no manejo
dos casos clínicos.
Visto que só apenas recentemente as manifestações neurológicas da dengue
começaram a serem estudadas, o presente trabalho acrescenta dados úteis para a escassa
evidência disponível. Nesse sentido, este estudo contribui como um alerta das
ocorrências neurológicas em diferentes contextos epidemiológicos do país. Reforçando
a necessidade de incluir dengue no diagnóstico diferencial de manifestações
neurológicas no curso de doenças virais ou pós-virais, e dimensiona a frequência desses
eventos. A vigilância das manifestações atípicas da dengue, com notificação e
investigação clínica/ epidemiológica, é necessária para o adequado manejo dos
pacientes e prevenção de sequelas e desfechos desfavoráveis.
23
3 OBJETIVOS
3.1 GERAL
Descrever uma série de casos de manifestações neurológicas selecionados de
uma coorte de pacientes com dengue confirmada laboratorialmente na epidemia de
2005/2006 na região centro-oeste do Brasil.
3.2 ESPECÍFICOS
— Determinar a frequência e a gravidade das manifestações neurológicas da
dengue, em pacientes com diagnóstico de dengue confirmada
laboratorialmente, selecionados de ambulatórios e hospitais, na cidade de
Goiânia/GO.
— Analisar a categorização dos pacientes na classificação de dengue
convencional e na mais recente proposta pela OMS.
— Avaliar a letalidade associada aos casos neurológicos.
— Realizar Revisão Sistemática de manifestações neurológicas da dengue no
Brasil.
24
4 MÉTODOS
4.1 DELINEAMENTO
Este estudo é uma série de casos selecionados a partir de uma coorte de dengue
realizada na cidade de Goiânia (~1.3 milhões de habitantes), na região Centro-Oeste do
Brasil, no período de Janeiro de 2005 até Julho de 2006 (INSTITUTO BRASILEIRO
DE GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA, 2013).
4.2 POPULAÇÃO
Pacientes de qualquer idade com suspeita de dengue foram recrutados no
hospital de referência em doenças infecciosas, Hospital de Doenças Tropicais
(HDT/HAA), e em hospitais terciários da cidade de Goiânia (Hospital Santa Isabel,
Hospital Santa Helena, Hospital São Francisco de Assis, Hospital Neurológico, Hospital
Santa Lúcia, Hospital Geral de Goiânia/HGG, Hospital das Clínicas/HC/UFG e
Hospital de Urgências de Goiânia (HUGO). Além de unidades de atenção primária à
saúde (Duo Clínica, Climipi, CIAMS Jardim Curitiba, CIAMS Jardim América e
CIAMS Amendoeiras). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética institucional
(Anexo 1). O termo de consentimento foi obtido de todos os participantes ou seu
responsável (Anexo 2).
Critérios de inclusão: Pacientes com dengue confirmada e a presença de pelo
menos uma manifestação neurológica durante o curso da doença.
Critério de exclusão: História de doença neurológica prévia, uso de drogas
ilícitas, doença psiquiátrica pré-existente e dengue não confirmada laboratorialmente.
25
4.3 COLETA DE DADOS
Os dados demográficos e clínicos foram coletados prospectivamente utilizando
um questionário padronizado e a ficha do SINAN (Anexo 3 e 4). As informações sobre
idade, sexo, episódio de dengue pregressa e sinais de alerta (hipotensão, dor abdominal
intensa e sangramentos) foram registrados em questionário estruturado. Os dados
clínicos e laboratoriais foram registrados a partir das evoluções diárias feita pelo médico
assistente e verificado pelo coordenador clínico no final do seguimento. A duração do
seguimento para pacientes hospitalizados ficou definida como a primeira consulta até a
alta hospitalar. Para pacientes ambulatoriais a duração foi o intervalo entre a primeira e
segunda coleta de sangue, durante a fase de convalescença (aproximadamente 15 dias).
4.4 DEFINIÇÕES
4.4.1 Dengue
Doença febril aguda e dois ou mais sintomas: náusea, vômito, exantema, dores,
prova laço positiva, leucopenia e algum sinal de alerta (WORLD HEALTH
ORGANIZATION, 2009).
4.4.2 Classificação
- Dengue Clássica: Doença febril aguda e dois ou mais sintomas: náusea,
vômito, exantema, dores, prova laço positiva, leucopenia e algum sinal de alerta,
confirmada laboratorialmente (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009;
MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013a).
- Febre Hemorrágica da Dengue (FHD): Febre com plaquetopenia menor ou
igual a 100.000, presença de manifestação hemorrágica ou prova do laço positiva e
evidência de extravasamento plasmático: aumento do hematócrito maior que 20% do
basal ou derrame pleural ou ascite ou hipoalbuminemia (< 3,5 g/dl). FHD foi
classificada em quarto graus de acordo com a gravidade: Grau I- prova do laço positiva
como única manifestação hemorrágica, Grau II- sangramento espontâneo, Grau III -
hipotensão, pulso fino ou com pressão arterial diferencial ≤ que 20mmhg, inquietação e
pulso fraco e rápido, e Grau IV: choque com pressão ou pulso indetectável, de acordo
com a OMS (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1997).
26
-Dengue com sinais de alerta (DAS): dor abdominal, vômitos persistentes,
derrames cavitários, hemorragias importantes, letargia ou agitação, hepatomegalia,
aumento do hematócrito e queda abrupta das plaquetas.
-Dengue Grave (DG): (a) extravasamento capilar com: choque e/ou
insuficiência respiratória; (b) hemorragia grave: segundo critério clínico; e (c) disfunção
orgânica grave: hepática (AST ou ALT ≥ 1000), alteração do nível de consciência e
disfunção cardíaca ou de outros órgãos (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009;
MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013a).
4.4.3 Diagnóstico laboratorial
Os casos foram confirmados laboratorialmente por: (a) isolamento viral
(IGARASHI, 1978) ou detecção de RNA por PCR-Multiplex ou PCR em tempo real
colhidas na primeira amostra (HARRIS, ROBERTS, SMITH et al., 1998; LEVI,
TATENO, MACHADO et al., 2007) ou (b) MAC-ELISA IgM que foi coletado na
primeira e segunda amostra pareadas (GUBLER, KUNO, SATHER et al., 1984;
KUNO, GÓMEZ e GUBLER, 1991; HARRIS, ROBERTS, SMITH et al., 1998; LEVI,
TATENO, MACHADO et al., 2007)Os exames sorológicos foram realizados no
Laboratório Central de Saúde Pública de Goiás (LACEN) e os de biologia molecular no
Laboratório de Virologia, do Instituto de Medicina Tropical da Universidade de São
Paulo.
4.4.4 Definições e Diagnóstico das Manifestações Neurológicas
Alteração neurológica foi definida como a presença de qualquer sinal e/ou
sintoma neurológico: parestesia, paresia, plegia, neurites, tremores, alteração do nível de
consciência (quantitativa ou qualitativa), síndrome de hipertensão intracraniana,
síndrome de irritação meníngea, convulsões, encefalopatia, encefalite e hemorragia
cerebral. A análise do líquor foi realizada quando houve indicação clínica, sem
contraindicação para o procedimento (SOLOMON, DUNG, VAUGHN et al., 2000;
KNEEN, SOLOMON e APPLETON, 2002). Testes de IgM e de biologia molecular
(Multiplex RT-PCR ou RT-PCR em tempo real) para dengue foram realizados quando
coletado líquor de casos suspeitos. Pacientes que foram a óbito tiveram tecido cerebral
encaminhado para biologia molecular e imunohistoquímica. Dividimos as
manifestações em:
27
(1) Parestesia: sensações anormais espontâneas de “formigamento”,
“queimação”, “agulhadas” (ROPPER e SAMUELS, 2009; BRADLEY, DAROFF,
FENICHEL et al., 2012).
(2) Paresia: diminuição da função motora dos membros (ROPPER e
SAMUELS, 2009)
(3) Plegia: perda total da função motora dos membros (ROPPER e SAMUELS,
2009)
(4) Convulsão: contrações involuntárias da musculatura, com movimentos
desordenados e repetitivos, ou outras reações anormais como desvio dos olhos e
tremores, liberação ou não dos esfíncteres, com ou sem alterações do estado mental
(ROPPER e SAMUELS, 2009).
(5) Encefalopatia: confusão mental por comprometimento qualitativo do nível
de consciência: desorientação no tempo e/ou no espaço, incoerência no curso do
pensamento, transtorno do ciclo sono-vigília e distúrbios do comportamento, ou
quantitativo (obnubilação ou coma), sem sinais/sintomas neurológicos focais.
Consideramos como causas de encefalopatia, insuficiência hepática, choque, anóxia
cerebral, edema cerebral e hemorragia cerebral, excluímos hipotensão e distúrbios
eletrolíticos com líquor normal (ROPPER e SAMUELS, 2009; CAROD-ARTAL,
WICHMANN, FARRAR et al., 2013).
(6) Encefalite: envolvimento focal do SNC: deficit motor ou de nervo craniano,
afasia, ataxia, podendo ter ou não alteração qualitativa e quantitativa do sensório, e
ausência de meningismo (rigidez de nuca, sinal de Kerning, sinal de Brudzinski, sinal
de Lasegue). É causada pela invasão direta do vírus da dengue no SNC, podendo ter
líquor normal ou alterado (DOMINGUES, TSANACLIS, PANNUTI et al., 1997;
DOMINGUES, KUSTER, ONUKI-CASTRO et al., 2008; TUNKEL, GLASER,
BLOCH et al., 2008; BRADLEY, DAROFF, FENICHEL et al., 2012).
(7) Meningite: sinais de irritação meníngea (rigidez de nuca, sinal de Kerning,
sinal de Brudzinski) sem nenhuma alteração do nível de consciência e pleocitose no
líquor (DOMINGUES, KUSTER, ONUKI-CASTRO et al., 2008; ROPPER e
SAMUELS, 2009; BRADLEY, DAROFF, FENICHEL et al., 2012).
28
(8) Meningoencefalite: sinais de irritação meníngea somado a qualquer
alteração do SNC, qualitativa ou quantitativa e pleocitose no líquor (BRADLEY,
DAROFF, FENICHEL et al., 2012).
4.5 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Neste estudo foram estimadas as medidas de tendência central e de dispersão
para variáveis contínuas e distribuição percentual para variáveis categóricas. A análise
estatística foi feita utilizando o software Statistical Package for the Social
Sciences (SPSS) para windows (SPSS versão 16.0).
4.6 REVISÃO SISTEMÁTICA
Foi realizada uma revisão sistemática de estudos brasileiros publicados que
citam manifestações neurológicas de dengue. Utilizadas as seguintes bases de dados:
Medline e LILACS, com os termos “dengue and”: “neurological”, ou “ meningitis”, ou
“encephalitis”, ou “encephalopathy” ou “central nervous system” ou “acute
disseminated encephalomyelitis”, ou “neuritis”, ou “ uillain-Barre Syndrome”, ou
“neuroretinitis” ou “mononeuritis” ou “polineuritis” ou ‘stroke” ou “brain hemorrhage”
ou “paresthesia” ou “unusual”; incluindo os idiomas: inglês, espanhol e português, no
período de Janeiro de 1990 a Dezembro de 2013. Em seguida, analisamos todos os
títulos e resumos. Foram excluídos artigos fora do escopo, comentários, casos de
manifestações neurológicas de outros países e estudos de autópsias de pacientes que
tinham sintomas de dengue neurológica. Dentre os artigos brasileiros selecionados
entraram na revisão os que preencheram nosso critério de descrição de manifestações
neurológicas da dengue. Por busca manual incluímos à revisão sistemática uma
dissertação de mestrado e um relato de caso de Síndrome de Guillain-Barré pós-dengue
(SOUSA, 2006; ORSINI, FREITAS, NASCIMENTO et al., 2010). Não incluímos
manifestações oculares exclusivas sem associação com sintoma neurológico.
Analisamos o texto completo de todos os artigos incluídos e abstraímos os dados
relevantes descritos na tabela 2.
29
5 RESULTADOS
No período de Janeiro de 2005 a Julho de 2006 foram avaliados 710 pacientes
suspeitos de dengue, sendo 498 casos confirmados laboratorialmente, dos quais 30
apresentaram alguma manifestação neurológica. Foram excluídos dois pacientes: um
paciente de seis anos com encefalopatia sequelar e o outro por ser usuário de drogas.
Dentre os 28 casos neurológicos, vinte (72%) eram pacientes hospitalizados (Figura 6).
Figura 6- Pacientes selecionados para o estudo
.
A frequência de manifestações neurológicas foi de 5,6% (28 casos). A maioria
dos pacientes foi do sexo feminino 22 (78,6%). A média de idade foi de 34 anos
(dp=15,5), variando de 14 a 71 anos. Já a duração do período febril variou de 1 dia até
16 dias de febre, com uma média de 6,2 dias (dp= 3,5). O sorotipo foi identificado em
70 pacientes da coorte (70/498). O DENV-3 predominou, correspondendo a 93% dos
casos (65/70), 6% dos casos foram DENV-2 (4/70) e um paciente teve co-infecção
30
DENV-2 e DENV-3 (1/70). Neste estudo de casos neurológicos foi possível identificar
o sorotipo viral em 5 pacientes (5/28), e o DENV-3 foi o isolado em todos os 5 casos.
As manifestações neurológicas foram: parestesia 19 (3,8%); encefalopatia 5
(1%), convulsão 4 (0,8%); meningoencefalite 2 (0,4%), paresia 2 (0,4%) e encefalite 1
(0,2%). Parestesia foi o sintoma mais frequente, sendo mais comum em membros 12
(54,5%), principalmente membros inferiores 8 (36,4%). A parestesia de mãos também
foi comum, com 6 (27,3%) casos. A parestesia menos encontrada foi nos pés 1 (4,5%).
Foi encontrado 3 (15,8%) pacientes que apresentaram parestesia em membros inferiores
e superiores.
Dentre os cinco casos de encefalopatia, 2 apresentaram confusão mental com
alteração apenas qualitativa do sensório; uma paciente teve insuficiência hepática; um,
sangramento de SNC que evolui com coma (RNM crânio com hematoma subdural
laminar no hemisfério cerebral esquerdo e líquor normal: 1 leucócito por campo, 100%
mononucleares, 81 mg/dl glicose, 30 mg/dl proteínas) e uma, manifestação
neuropsiquiátrica, caracterizada por distúrbio de comportamento durante a fase aguda
da doença, com líquor normal (1 leucócito por campo, 100% mononucleares, 20 mg/dl
glicose, 45 mg/dl proteínas) e PCR para dengue negativo no mesmo.
O único caso de encefalite foi em paciente do sexo masculino de 71 anos, que
evoluiu com quadro de alteração qualitativa e quantitativa do sensório, febre e paresia
em membro inferior esquerdo após 15 dias de quadro clínico compatível com dengue
clássica. O líquor era normal (2 leucócitos por campo, 100% mononucleares, 69 mg/dl
glicose, 24 mg/dl proteínas) e o MAC-ELISA foi positivo no sangue, mas no líquor os
testes de IgM e de PCR foram negativos para dengue. A tomografia de crânio sem
contraste era normal e o eletroencefalograma teve alteração de disfunção córtico-
subcortical fronto-temporal à direita, contínua, severa e focal.
A classificação final dos casos neurológicos foram: 21% com FHD, 43% de
dengue grave e 36% de dengue com sinal de alarme. As manifestações mais frequentes
na FHD foram: encefalopatia 60% (n=3), parestesia 9% (n=2) e convulsão 50% (n=2).
Porém, houve encefalopatia nos casos de dengue clássica 40% (n=2); e um caso de
meningoencefalite que foi a óbito ocorreu em paciente com dengue clássica.
A letalidade foi de 7% (2/28); os dois óbitos foram em pacientes do sexo
feminino. Um dos óbitos ocorreu em paciente de 15 anos com menigoencefalite,
31
apresentando líquor com 76 leucócitos por campo, 80% de mononucleares, glicose de
64mg/dL e proteínas de 127mg/dL. A paciente teve o MAC-ELISA reagente para
dengue e a PCR de fragmento de encéfalo demonstrou DENV-3. A paciente tinha como
alterações na tomografia de crânio apagamento dos sulcos e hipertensão intracraniana.
O outro óbito ocorreu em paciente de 41 anos com história de febre alta repentina,
mialgia, prostração, cefaleia e náuseas, que evoluiu com melena e hematêmese, e no
décimo dia foi internada com crise convulsiva tônico-clônica e insuficiência hepática
aguda. A paciente estava ictérica, confusa e com hemorragia conjuntival, tinha
hematócrito de 34.4%, leucopenia de 2.900/µl, plaquetopenia de 14.000/µL, TGO de
3.635 U/L, TGP de 265 U/L, TAP de 22.2%, uréia de 116 mg/dL, creatinina de 2,1
mg/dL e um infiltrado interstício-alveolar na radiografia de tórax. Dois dias depois a
paciente foi a óbito e exames de PCR de sangue e vísceras foram positivos para DENV-
3. Não foi realizado exame de líquor devido à contra indicação pela plaquetopenia;
também não foram realizados exames de imagem do SNC devida à falta de condições
clínicas da paciente para fazer exames fora da instituição.
A Tabela 2 apresenta a distribuição dos pacientes por sexo, idade, duração do
período febril, classificação dos casos conforme os critérios convencionais e a proposta
mais recente da OMS. As manifestações neurológicas detectadas, resultados de exames
sorológicos e virológicos e o desfecho clínico também estão incluídos na tabela.
32
Tabela 2 - Manifestações neurológicas da dengue de uma série de casos de pacientes recrutados na região Centro-Oeste do Brasil, 2005-2006.
Paciente n° Sexo/ Idade
(anos)
Duração
da febre (dias)
Classificação
OMS 1997
Classificação
OMS 2009 Manifestação Neurológica MAC-ELISA
Isolamento
viral Teste Molecular Desfecho
1 F/52 4 DC Dengue Parestesia mãos Positivo Negativo Positivo/ DENV-3 Cura
2 F/32 5 DC Dengue Parestesia face Positivo Negativo _ Cura
3 F/35 6 DC DAS Parestesia MMII e MMSS Positivo Negativo _ Cura
4 M/36 3 DC DG Parestesia mãos Positivo DENV-3 Positivo Cura
5 F/17 5 DC DAS Parestesia labial Positivo Negativo _ Cura
6 F/56 8 DC DG Encefalopatia Positivo Negativo _ Cura
7 F/24 5 DC DG Parestesia MMII e MMSS Indeterminado DENV-3 Positivo/ DENV-3 Cura
8 F/20 6 DC DAS Parestesia MMII Positivo _ _ Cura
9 F/31 9 DC DAS Parestesia MMII Positivo _ _ Cura
10 F/36 7 DC DAS Parestesia mãos Positivo Negativo _ Cura
11 F/29 7 DC Dengue Parestesia mãos Positivo Negativo _ Cura
12 F/47 6 DC Dengue Parestesia mãos Positivo _ _ Cura
13 F/41 10 FHD 3 DG Encefalopatia/ Convulsão Positivo _ Positivo/ DENV-3 Óbito
14 F/45 6 DC Dengue Parestesia MMII Positivo _ _ Cura
33
Paciente n° Sexo/ Idade
(anos)
Duração da febre
(dias)
Classificação
OMS 1997
Classificação
OMS 2009 Manifestação Neurológica MAC-ELISA
Isolamento
viral Teste Molecular Desfecho
15 F/25 7 FHD 2 DG Parestesia MMII Positivo _ _ Cura
16 M/17 8 FHD 2 DG Meningoencefalite/ Convulsão Positivo Negativo _ Cura
17 F/19 1 FHD 2 DAS Parestesia Pés Positivo _ _ Cura
18 F/54 7 DC Dengue Parestesia/ Paresia MMSS Positivo _ _ Cura
19 F/27 6 DC DAS Parestesia mandíbula Positivo _ _ Cura
20 F/34 7 DC DAS Parestesia MMSS Positivo _ _ Cura
21 M/68 10 FHD 2 DG Encefalopatia Positivo _ _ Cura
22 F/39 3 DC DAS Parestesia MMSS/MMII Positivo _ _ Cura
23 M/14 5 DC DG Encefalopatia Positivo _ _ Cura
24 M/71 15 DC DG Encefalite/ Paresia MIE Positivo _ _ _ Cura
25 F/38 7 DC DAS Parestesia mãos Positivo _ _ Cura
26 F/15 16 DC DG Meningoencefalite Positivo Negativo Positivo/ DENV-3 Óbito
27 M/24 1 FHD 1 DG Encefalopatia/ Convulsão Positivo Negativo - Cura
28 F/18 3 DC DG Convulsão Positivo - - Cura
34
Legenda:
DC – Dengue Clássica
DCC - Dengue com Complicação
DG – Dengue Grave
DSA - Dengue com sinal de alarme
F – Feminino
FHD – Febre Hemorrágica da Dengue
M – Masculino
MIE – Membro inferior esquerdo
MMII – Membros inferiores
MMSS – Membros superiores
35
Na revisão sistemática encontramos 25 estudos brasileiros sobre o tema
manifestações neurológicas da dengue (Figura 7): 21 relatos/séries de casos, 3 coortes e
1 estudo caso controle. A maior parte dos estudos foram realizados no Rio de Janeiro
(n=9), Pernambuco (n=4) e Ceará (n=4), dois estudos no Rio Grande do Norte e em
Rondônia, e um estudo no Pará, Bahia, Espírito Santo e em Minas Gerais.
Figura 7- Revisão Sistemática de estudos brasileiros de dengue com sintomas
neurológicos publicados de 1990 até 2013.
1.711 Publicações relacionando os termos citados
1.688
Publicações
excluídas
23 Publicações selecionadas
2 Estudos por busca manual
25 Publicações Brasileiras com
Descrição de Manifestações
Neurológicas da Dengue
1.629 Publicações
fora do escopo
59 Publicações
duplicadas
36
Na Tabela 3 resumimos os achados dos 25 estudos brasileiros da revisão
sistemática. Citamos o primeiro autor e ano da publicação, delineamento, cidade
(quando citada) e estado do estudo, número de pacientes (com denominador, no caso de
estudos coortes e caso-controle), idade, sorotipo viral (quando existente) e, por fim,
caracterização do sintoma e da frequência da manifestação neurológica.
37
Tabela 3 - Manifestações Neurológicas de Dengue no Brasil, 1990 até 2013.
Autor/Ano/Ref. Tipo de estudo/ Cidade/Estado Número de
pacientes
Idade
(anos)
Sorotipos
virais Sintoma Neurológico (n)
VASCONCELOS,
TRAVASSOS DA ROSA,
COELHO et al. (1998)
Relato de Casos/ Fortaleza/ Ceará 3 17, 67 e 86
Rigidez de nuca (2)
Encefalopatia (1)
Meningismo (1)
Distúrbios neuropsiquiátricos (1)
Tremores de extremidades (1)
LEÃO, OIKAWA, ROSA
et al. (2002) Relato de caso / Belém/PA 1 58 DENV-2 Mielite transversa (1)
NOGUEIRA, FILIPPIS,
COELHO et al. (2002) Relato de caso/Rio Grande do Norte 1 67 DENV-2 Encefalite (1)
DE AMORIM GARCIA,
GOMES e DE OLIVEIRA
(2006)
Relato de Caso/Natal/RN 1 42 Neuroretinite bilateral estelar (1)
MATTA, SOARES
MORENO, CARDOSO
DE ALMEIDA et al.
(2004)
Série de Casos/Rio de Janeiro/RJ 2 10 e 14 ADEM (1)
SGB (1)
38
Autor/Ano/Ref. Tipo de estudo/ Cidade/Estado Número de
pacientes
Idade
(anos)
Sorotipos
virais Sintoma Neurológico (n)
MOURA, CORDEIRO,
BRITO et al. (2004) Série de Casos/ Pernambuco 31 10 a 71 DENV-3
SGB (7)
Mielite (3)
Encefalite (3)
AVCH (3)
Convulsão (7)
Encefalopatia (1)
Espasmo facial (1)
Paralisias (4)
Meningoencefalite (1)
Perda da consciência (1)
SANTOS, AZOUBEL,
LOPES et al. (2004) Relato de Caso/ Salvador/BA 1 45 SGB (1)
FERREIRA,
CAVALCANTI,
COELHO et al. (2005)
Série de casos/ Recife/ PE 41 NI
Convulsão (8)
Encefalite (7)
Meningoencefalite (3)
Cefaleia persistente (1)
ADEM (1)
AVCH (3)
Hemorragia subaracnóidea (2)
Mielite transversa (2)
Polirradiculoneurite aguda (2)
SGB (7)
Polineuropatia (1)
Neurite óptica (1)
Agravamento de espasmo facial (1)
Paralisia facial periférica (2)
39
Autor/Ano/Ref. Tipo de estudo/ Cidade/Estado Número de
pacientes
Idade
(anos)
Sorotipos
virais Sintoma Neurológico (n)
SOUZA, MARTINS,
PARAVIDINI et al.
(2005)
Relato de caso/ Campo dos
Goytacazes/RJ 1 21 DENV-3 Encefalopatia hemorrágica (1)
NOGUEIRA,
SCHATZMAYR, DE
FILIPPIS et al. (2005)
Relato de casos/ Rio de Janeiro/RJ 1 NI DENV-3 Encefalite (1)
SOARES, FARIA,
PERALTA et al. (2006) Série de casos / Rio de Janeiro/RJ 13 11 a 79
Encefalite (6)
Meningoencefalite (1)
Mielite (2)
SGB (4)
MIRANDA DE SOUSA,
PUCCIONI-SOHLER,
DIAS BORGES et al.
(2006)
Relato de Caso/ Porto Velho/RO 1 11 Neuromielite óptica (1)
SOUSA (2006) Série de casos / Porto Velho/RO 26 NI Mielite transversa (26)
BRITO, SOBREIRA,
CORDEIRO et al. (2007) Relato de Caso / Recife/PE 1 37 DENV-3 ADEM (1)
CORDEIRO,
SCHATZMAYR,
NOGUEIRA et al. (2007)
Coorte/ Pernambuco 32/378.374 NI
SGB (3)
Meningoencefalite (4)
Encefalite (6)
Não descreveu (19)
DOMINGUES, KUSTER,
ONUKI-CASTRO et al.
(2008)
Coorte/ Vitória/ES 18/ 85 14 a 49 DENV-3
(predominou)
Encefalite (11)
Encefalopatia (6)
Meningite (1)
40
Autor/Ano/Ref. Tipo de estudo/ Cidade/Estado Número de
pacientes
Idade
(anos)
Sorotipos
virais Sintoma Neurológico (n)
SOARES, CABRAL-
CASTRO, OLIVEIRA et
al. (2008)
Caso Controle/ Rio de Janeiro/RJ 7/ 15 2 a 93 SGB (7)
PUCCIONI-SOHLER,
SOARES, PAPAIZ-
ALVARENGA et al.
(2009)
Série de Casos / Rio de Janeiro/ RJ 10 71
Mielite (3)
Encefalite (1)
SGB (5)
Neuromielite óptica (1)
ORSINI, FREITAS,
NASCIMENTO et al.
(2010)
Relato de Caso/Niterói Rio de Janeiro 1 47 SGB (1)
SOARES, CABRAL-
CASTRO, PERALTA et
al. (2010)
Relato de Caso/ Rio de Janeiro/ RJ 1 24 DENV-3 Meningite (1)
ARAGÃO, BARREIRA,
LIMA et al. (2010)0 Relato de Casos/Fortaleza/CE 2 14 e 31 Neurite óptica bilateral (2)
SOARES, CABRAL-
CASTRO, PERALTA et
al. (2011)
Série de Casos/ Rio de Janeiro/RJ 10 16 a 76 DENV-3 Encefalite (8)
Meningite (2)
GONÇALVES (2011) Relato de caso/ Montes Claros/ MG 1 6 SGB (1)
ARAÚJO, NOGUEIRA,
ARAÚJO et al. (2012) Série de Casos/Fortaleza/CE 41
2 meses a 86
anos
Encefalite (19)
Meningoencefalite (14)
Meningite (8)
ARAUJO, ARAUJO,
NOGUEIRA et al. (2012) Coorte/ Fortaleza/ CE 8/ 209 1 a 58
Meningite (5)
Meningoencefalite (3)
41
Legenda:
ADEM - Encefalomielite Aguda Disseminada
AVCH – Acidente Vascular Cerebral
Hemorrágico
BA- Bahia
CE- Ceará
ES- Espírito Santo
MG- Minas Gerais
NI – Não informado
PA- Pará
PE- Pernambuco
RJ- Rio de Janeiro
RO- Rondônia
RN- Rio Grande do Norte
SGB - Síndrome de Guillain-Barré
42
A manifestação neurológica mais frequente no Brasil foi a encefalite com 64 casos
descritos, seguida de mielite e Síndrome de Guillain-Barré com 37 relatos cada. A
meningoencefalite foi descrita em 26 pacientes, e a meningite em 17 casos de dengue
neurológica. Em 15 pacientes brasileiros foram relatados convulsão relacionada à dengue, e a
encefalopatia foi vista em 9 casos de dengue.
Houve 6 casos de AVCH, 4 de paralisias e três de neurite óptica e ADEM cada.
Outras manifestações menos descritas foram: paralisia facial periférica (2), espasmo facial
(2), neuromielite óptica (2), hemorragia subaracnóeidea (2), rigidez de nuca (2),
polirradiculoneurite aguda (2), meningismo (1), distúrbio neuropsiquiátrico (1), tremores de
extremidade (1), neurorretinite (1), perda da consciência (1), cefaleia persistente (1) e
polineuropatia (1). O sorotipo viral predominante nos estudos brasileiros foi o DENV-3 com
77,8% (7/9), seguido de 22,3% (2/7) de DENV-2.
43
6 DISCUSSÃO
Este estudo apresenta uma descrição detalhada de casos de dengue com manifestações
neurológicas em Goiânia. Detectamos uma proporção de casos neurológicos de dengue de
5,6% entre pacientes atendidos em unidade de referência, hospitais gerais e rede básica do
município. Outros estudos mostram que a incidência de manifestações neurológicas varia
conforme a situação epidemiológica da região, bem como, o tipo de instituição onde é
selecionada a população para o estudo. No sul da Ásia três estudos em crianças (dois na
Tailândia e um no Vietnam) encontraram proporções de sintomas neurológicos que variaram
entre 0.5% e 5,4% (THISYAKORN, THISYAKORN, LIMPITIKUL et al., 1999; CAM,
FONSMARK, HUE et al., 2001; PANCHAROEN e THISYAKORN, 2001). Solomon e cols
(2000) relataram prevalência de 1% de quadro neurológico em adultos e crianças no Vietnam,
e Nogueira e cols (2005) observaram 1,3% de sintomas neurológicos durante epidemia de
2002, no Rio de Janeiro. Já Domingues (2008) publicou uma proporção de 21% de
manifestações neurológicas em um estudo em Vitória/ES, no Brasil. O autor argumenta que
essa frequência foi maior que o observado em outros estudos, pois todos os pacientes foram
admitidos em um hospital terciário, onde normalmente chegam os casos mais graves. Porém,
essa justificativa não é totalmente convincente, uma vez que, o presente estudo teve a maior
parte dos pacientes internados 20 (72%) e no estudo de Solomon (2000) só foram
selecionados pacientes do Hospital de Referência em Doenças Tropicais de Ho Chi Minh
City e a frequência de sintomas neurológicos foi bem menor.
Neste estudo a maioria dos pacientes teve manifestações neurológicas leves, com
67,9% de parestesias. Em Rondônia, no ano de 2005, foi notificado um surto de sintomas
neurológicos de dengue com 28 casos, onde a segunda manifestação mais frequente foi a
parestesia, e a primeira foi dificuldade de deambular (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2005). Em
outros estudos a parestesia não foi uma manifestação neurológica descrita, talvez por ser um
sintoma e não uma entidade nosológica. Apesar da parestesia ser o sintoma clássico da
neuropatia, não consideramos neuropatia, pois nossos casos não foram confirmados por
exame físico neurológico detalhado e/ou eletroneuromiografia (ROSENBERG, PORTEGIES,
DE VISSER et al., 2001).
44
A encefalopatia foi o segundo sintoma mais comum em nossos pacientes, com 5
(17,9%) casos, e foi relatada em 9 pacientes no Brasil (VASCONCELOS, TRAVASSOS DA
ROSA, COELHO et al., 1998; MOURA, CORDEIRO, BRITO et al., 2004; SOUZA,
MARTINS, PARAVIDINI et al., 2005; DOMINGUES, KUSTER, ONUKI-CASTRO et al.,
2008). Porém, no mundo a encefalopatia é a manifestação neurológica mais comumente
associada à dengue, provavelmente porque seu conceito é muito amplo e vários autores
incluem diversos sintomas nessa manifestação como: confusão mental, insuficiência hepática
ou renal, convulsão, sinais neurológicos focais, choque, anóxia cerebral, edema cerebral,
distúrbios eletrolíticos e até hemorragias focais (SOLOMON, DUNG, VAUGHN et al.,
2000; MATTA, SOARES MORENO, CARDOSO DE ALMEIDA et al., 2004; SOUZA,
MARTINS, PARAVIDINI et al., 2005; DOMINGUES, KUSTER, ONUKI-CASTRO et al.,
2008; CAROD-ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al., 2013).
Convulsão ocorreu em 4 (14,3%) pacientes; os estudos incluídos na revisão da
literatura relatam convulsão em 15 pacientes (MOURA, CORDEIRO, BRITO et al., 2004;
FERREIRA, CAVALCANTI, COELHO et al., 2005). Alguns autores descrevem convulsão
como uma manifestação neurológica distinta da encefalopatia e da encefalite, como em nosso
estudo (MOURA, CORDEIRO, BRITO et al., 2004; FERREIRA, CAVALCANTI,
COELHO et al., 2005; JACKSON, MULLINGS, BENNETT et al., 2008). Porém, a maior
parte dos autores considera convulsão apenas um sintoma, e é mais relatado nos quadros de
encefalite do que de encefalopatia (SOLOMON, DUNG, VAUGHN et al., 2000; MISRA e
KALITA, 2006; DOMINGUES, KUSTER, ONUKI-CASTRO et al., 2008; CAROD-
ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al., 2013).
A meningoencefalite foi encontrada em 2 pacientes e não tivemos nenhuma
meningite, o que concorda com os achados dos estudos brasileiros, na qual meningoencefalite
é mais relatada que meningite (NOGUEIRA, FILIPPIS, COELHO et al., 2002; MOURA,
CORDEIRO, BRITO et al., 2004; FERREIRA, CAVALCANTI, COELHO et al., 2005;
NOGUEIRA, SCHATZMAYR, DE FILIPPIS et al., 2005; SOARES, FARIA, PERALTA et
al., 2006; CORDEIRO, SCHATZMAYR, NOGUEIRA et al., 2007; DOMINGUES,
KUSTER, ONUKI-CASTRO et al., 2008; PUCCIONI-SOHLER, SOARES, PAPAIZ-
ALVARENGA et al., 2009; SOARES, CABRAL-CASTRO, PERALTA et al., 2011;
ARAUJO, ARAUJO, NOGUEIRA et al., 2012; ARAÚJO, NOGUEIRA, ARAÚJO et al.,
2012). Nos estudos internacionais o termo meningoencefalite não é citado, provavelmente
por estar incluído dentro das encefalites. Detectamos apenas um caso de encefalite, apesar
45
dessa manifestação ser a mais comumente descrita em estudos brasileiros (NOGUEIRA,
FILIPPIS, COELHO et al., 2002; MOURA, CORDEIRO, BRITO et al., 2004; FERREIRA,
CAVALCANTI, COELHO et al., 2005; NOGUEIRA, SCHATZMAYR, DE FILIPPIS et al.,
2005; SOARES, FARIA, PERALTA et al., 2006; CORDEIRO, SCHATZMAYR,
NOGUEIRA et al., 2007; DOMINGUES, KUSTER, ONUKI-CASTRO et al., 2008;
PUCCIONI-SOHLER, SOARES, PAPAIZ-ALVARENGA et al., 2009; SOARES,
CABRAL-CASTRO, PERALTA et al., 2011; ARAÚJO, NOGUEIRA, ARAÚJO et al.,
2012). O líquor do paciente com encefalite foi normal, o que é observado em até 50% dos
pacientes com encefalite por dengue (SOARES, FARIA, PERALTA et al., 2006). A pesquisa
do vírus da dengue no líquor do paciente com encefalite foi negativa, apesar da sorologia ter
sido positiva, o que ocorre frequentemente em vários estudos. Duas hipóteses tentam
justificar este fato, a primeira porque a concentração viral no líquor é mais baixa que no soro
e a segunda porque os métodos utilizados no líquor, como IgM e NS1, na verdade são
padronizados e licenciados para diagnóstico no soro; e a PCR detecta o RNA viral apenas na
fase de viremia (PUCCIONI-SOHLER, RIOS, CARVALHO et al., 2001; DOMINGUES,
KUSTER, ONUKI-CASTRO et al., 2008; CAROD-ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al.,
2013; PUCCIONI-SOHLER, ROSADAS e CABRAL-CASTRO, 2013).
Em recente revisão sistemática publicada, dentre 55 estudos de pacientes com
manifestações neurológicas da dengue, apenas 13 artigos relatavam sobre resultados do
exame de líquor (CAROD-ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al., 2013). Sempre que
possível esse exame deve ser colhido em casos suspeitos para confirmação diagnóstica por
meio da realização de PCR, antígeno NS1 e anticorpos IgM para dengue (CAROD-ARTAL,
WICHMANN, FARRAR et al., 2013; PUCCIONI-SOHLER, ROSADAS e CABRAL-
CASTRO, 2013). Outros agentes virais fazem diagnóstico diferencial com dengue
neurológica: Herpes Simples, Herpes Vírus Humano 6, Vírus da Varicela Zoster,
Citomegalovírus, Enterovírus, Epstein-Barr, Febre do Oeste do Nilo, Encefalite Japonesa,
Encefalite de St. Louis (MATTA, SOARES MORENO, CARDOSO DE ALMEIDA et al.,
2004; TUNKEL, GLASER, BLOCH et al., 2008; SOARES, CABRAL-CASTRO,
PERALTA et al., 2011; CAROD-ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al., 2013).
Temos poucos estudos na literatura que relacionam o sorotipo às complicações
neurológicas, provavelmente pelo fato de que muitas manifestações neurológicas são mais
tardias, e sendo a viremia curta, há, portanto, dificuldade na recuperação do tipo viral
(PUCCIONI-SOHLER, RIOS, CARVALHO et al., 2001). O DENV-3 predominou durante
46
epidemia 2005/2006 e foi o mais envolvido nas manifestações neurológicas, apesar de nem
todos pacientes terem detecção viral positiva, já que as manifestações não foram observadas
na fase inicial da doença na maioria dos casos. O estudo está em consonância com a revisão
sistemática, que de 24 artigos brasileiros com sintomas neurológicas da dengue, relatou
apenas 9 estudos com identificação viral, sendo 7 casos com DENV-3 (LEÃO, OIKAWA,
ROSA et al., 2002; NOGUEIRA, FILIPPIS, COELHO et al., 2002; NOGUEIRA,
SCHATZMAYR, DE FILIPPIS et al., 2005; SOUZA, MARTINS, PARAVIDINI et al.,
2005; BRITO, SOBREIRA, CORDEIRO et al., 2007; DOMINGUES, KUSTER, ONUKI-
CASTRO et al., 2008; SOARES, CABRAL-CASTRO, PERALTA et al., 2011). O DENV-3
é o tipo mais relatado com neurovirulência no mundo (GUBLER e KUNO, 1997;
THISYAKORN, THISYAKORN, LIMPITIKUL et al., 1999; SOLOMON, DUNG,
VAUGHN et al., 2000; GUZMÁN e KOURI, 2002; NOGUEIRA, FILIPPIS, COELHO et
al., 2002; PEELING, ARTSOB, PELEGRINO et al., 2010). E infecção pelo sorotipo DENV-
3 já foi citado como provável preditor de manifestações clínicas graves (HARRIS, VIDEA,
PÉREZ et al., 2000; NOGUEIRA, SCHATZMAYR, DE FILIPPIS et al., 2005; GUILARDE,
TURCHI, SIQUEIRA JR et al., 2008; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009).
O envolvimento do sistema nervoso central na dengue tem sido descrito nas três
categorias da classificação tradicional, dengue clássica, febre hemorrágica da dengue e
síndrome do choque da dengue (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1997; CAROD-
ARTAL, WICHMANN, FARRAR et al., 2013). Na classificação final dos casos foram 21%
dos pacientes com FHD, 43% de dengue grave e 36% de dengue com sinal de alarme. Este
dado está de acordo com vários estudos da literatura. Solomon, Dung, Vaughn et al (2000),
no Vietnam, encontraram 33,4%, Misra e Kalita (2006), na Índia, 20,9% e Domingues,
Kuster, Onuki-Castro et al (2008) no Brasil, 27,8% de FHD dentre os pacientes com sintomas
neurológicos. A classificação utilizada por décadas permite englobar casos graves de dengue
neurológica como Dengue Clássica, e sabemos que a classificação da dengue tem impacto
direto no manejo clínico (BALMASEDA, HAMMOND, PÉREZ et al., 2005;
ALEXANDER, BALMASEDA, COELHO et al., 2011). Pela classificação de 2009 da OMS
os 5 (100%) casos de encefalopatia e os dois casos de meningoencefalite (100%) foram
classificados como dengue grave, sugerindo que esta classificação tem maior sensibilidade, o
que concorda com os achados de um estudo feito em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) na
Nicarágua (NARVAEZ, GUTIERREZ, PÉREZ et al., 2011). O Brasil adota desde o ano
2000 a uma classificação de DCC para englobar os casos que não são FHD e nem se
47
enquadram no conceito de DC. Por essa classificação eminentemente brasileira todos os
casos neurológicos que não preencheram os critérios para FHD (21%) foram classificados
como DCC (79%). O Brasil padronizou esta classificação para permitir uma comparação da
situação epidemiológica entra as diferentes regiões. Ela é feita retrospectivamente utilizando
informações clínicas, laboratoriais e epidemiológicas do paciente e não tem impacto no
manejo clinico dos pacientes (Ministério da Saúde, 2013). Entretanto, este ano o Ministério
da Saúde passou a adotar a classificação da OMS de 2009. Portanto, o Brasil, vive atualmente
um momento de transição, que consiste no desafio de abandonar o habitual uso do conceito
por décadas utilizado, FHD, para utilizar DSA ou DG.
Neste estudo não encontramos Síndrome de Guillain-Barré, apesar de termos vários
relatos dessa manifestação no Brasil (PUCCIONI-SOHLER, RIOS, CARVALHO et al.,
2001; PUCCIONI-SOHLER, SOARES, PAPAIZ-ALVARENGA et al., 2009; ORSINI,
FREITAS, NASCIMENTO et al., 2010; GONÇALVES, 2011). Isso pode ser explicado pelo
curto tempo de seguimento dos pacientes, restringindo a detecção de casos neurológicos pós-
virais, como Síndrome de Guillain-Barré e ADEM.
As limitações deste estudo foram: falta de exames complementares, como Tomografia
Computadorizada de Crânio, Ressonância Nuclear Magnética e Eletroneuromiografia, não
disponíveis na unidade de maior volume de pacientes recrutados, dependendo, portanto, de
marcação do exame conforme disponibilidade de vaga, serviço de condução (ambulância,
médico, equipe de enfermagem) e de condições clínicas do paciente para o transporte. Como
este estudo foi parte de uma coorte de casos de dengue, as manifestações neurológicos
poderiam ter sido melhor investigados com data do início do sintoma, duração do sintoma,
escala de Glasgow, exame clínico neurológico detalhado e maior tempo de seguimento, na
vigilância para detectar casos de manifestações tardias.
Em nossa casuística a letalidade foi de 7%, sendo um dos óbitos foi por
meningoencefalite com confirmação do vírus por PCR de fragmento de encéfalo e o outro por
encefalopatia, que pode ter sido por efeito direto do vírus, ou encefalopatia pela insuficiência
hepática. Excluindo os dois óbitos do estudo, não observamos desfechos desfavoráveis,
mesmo nos outros casos graves: convulsões, encefalopatias e meningoencefalite. Nos estudos
relacionados a taxa de letalidade é variável. Em uma coorte no Vietnam nenhum paciente
morreu (SOLOMON, DUNG, VAUGHN et al., 2000), em outro estudo na Jamaica a
48
letalidade foi de 3,7% (JACKSON, MULLINGS, BENNETT et al., 2008), e por fim, em um
estudo na Índia observou-se uma taxa de letalidade de 17,6% e todos tiveram encefalopatia,
concluindo que a encefalopatia está associada à doença mais grave (MISRA, KALITA,
SYAM et al., 2006). Já Carod-Artal, Wichmann, Farrar et al (2013) sugerem que a gravidade
da encefalopatia depende do fator causal, e as principais causas são insuficiência hepática,
distúrbio eletrolítico e choque. A maioria dos pacientes se recupera da encefalite, porém são
observadas algumas mortes (GARCÍA-RIVERA e RIGAU-PÉREZ, 2002; MISRA,
KALITA, SYAM et al., 2006). Domingues publicou que a presença de envolvimento
neurológico não influenciou o prognóstico da doença (DOMINGUES, KUSTER, ONUKI-
CASTRO et al., 2008).
O envolvimento do SNC na dengue vem sendo cada dia mais descrito, mas sua real
frequência ainda não foi estimada (LUM, LAM, CHOY et al., 1996; VASCONCELOS,
TRAVASSOS DA ROSA, COELHO et al., 1998; KANKIRAWATANA,
CHOKEPHAIBULKIT, PUTHAVATHANA et al., 2000; SOLOMON, DUNG, VAUGHN
et al., 2000; PANCHAROEN e THISYAKORN, 2001). Soares e cols, (2011), em uma série
de casos brasileira de meningite e encefalite virais na cidade do Rio de Janeiro, observaram
que dengue foi a etiologia mais frequente de encefalite viral, superando o vírus do herpes; e
foi a terceira causa de meningite viral. Em regiões endêmicas, como a nossa, a pesquisa do
vírus da dengue deve ser realizada em todos os casos de manifestações neurológicas, no curso
de doença febril aguda.
49
7 CONCLUSÕES
As complicações neurológicas da dengue tendem a se tornar mais importantes, uma
vez que as epidemias de dengue continuam a ocorrer, e em proporções cada vez maiores.
Evidenciamos a relevância de casos neurológicos em região endêmica de dengue, durante
epidemia onde preponderou o DENV-3 e a importância de incluir dengue no diagnóstico
diferencial de manifestações neurológicas no curso de doença viral ou pós-viral. É necessário
definir uma padronização para as manifestações neurológicas da dengue, como conceitos de
encefalite e encefalopatia, para que estudos futuros tenham mais uniformidade entre si.
Apesar da classificação da OMS de 2009 demonstrar maior sensibilidade, nem todos os casos
de sintomas neurológicos são graves, demonstrando que ainda há limitações na nova
classificação da dengue quanto ao espectro de gravidade das manifestações neurológicas.
50
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69
ANEXO 1 – MANUSCRITO
Artigo submetido para revista The Brazilian Journal Infectious Diseases
Neurological Manifestations of Dengue in Central Brazil
Running title: Neurological dengue
M.P. Tassaraa
C.M.T. Martellia
V.C.R. Féresb
B. A. M. Rochaa
A.O. Guilardea*
aInstitute of Tropical Pathology and Public Health, Federal University of Goias, Brazil
School of Pharmacy, Federal University of Goias, Brazil
Corresponding author:
* Rua 227, Qd 67A, L. 3 e 4, Apto 1503.
Setor Leste Universitário- 74605-080, Goiânia-Goiás, Brazil.
Telephone number: (55 62) 9908-7646
Fax number: (55 62) 3269-8219; e-mail: [email protected]
70
Acknowledgements: Martelli CMT received a research scholarship from
CNPq#306489/2010-4 and is a research member of the National Institute of Science and
Technology for Health Technology Assessment (IATS/Brazil).
Keywords: Dengue; neurological; Brazil.
71
ABSTRACT
Dengue currently poses an epidemiological threat for a global pandemic. The
incidence of dengue has grown continuously throughout the 2000s in Brazil. Several studies
have demonstrated the seriousness of the disease when dengue virus (DENV) affects the
nervous system. OBJECTIVE: We describe a case series of patients with neurological
dengue complications. METHODS: We examined laboratory-confirmed dengue cases with
neurological manifestations that occurred in Goiânia, Brazil, from January 2005 to July 2006.
Classification was based on 1997 and 2009 World Health Organization guidelines. Cases
were confirmed by detection of viral RNA by polymerase chain reaction (PCR) or IgM
antibody capture enzyme-linked immunosorbent assay. RESULTS: Of 710 suspected dengue
cases, 498 were confirmed. Neurological symptoms occurred in 5.6% (28/498) of cases. Most
patients were female (22/28, 78.6%), and the average age was 34 years (standard deviation,
15.5). Neurological symptoms included paresthesia (19/498, 3.8%), encephalopathy (5/498,
1%), seizure (4/498, 0.8%), meningoencephalitis (2/498, 0.4%), paresis (2/498, 0.4%), and
encephalitis (1/498, 2%). Neurological symptoms occurred in 21% of patients with dengue
hemorrhagic fever and 43% of severe dengue cases. DENV-3 was the predominant
circulating serotype (93%). The fatality rate was 7% (2/28) in female patients. Death
occurred in one patient with meningoencephalitis and another with hepatic encephalopathy.
PCR analysis of blood and viscera samples yielded positive results for the presence of
DENV-3. We demonstrate the importance of including dengue in differential diagnosis of
neurological symptoms in viral disease.
72
INTRODUCTION
In the current epidemiological scenario, dengue poses a threat of global
pandemic. The virus has already become endemic in several regions of the world, with
periodic epidemics.1,2
Dengue is an acute febrile infectious disease of viral etiology
that can progress to severe bleeding disorder and shock.3 The incidence of dengue has
increased throughout the 2000s with a consequent global increase in atypical clinical
forms.4-5
Several studies have described neurological symptoms among the unusual
virus manifestations.7,8
We previously reported clinical and laboratory findings related to dengue
severity and outcome in adult patients recruited during the epidemic period from 2005
to 2006 in Central Brazil.9 In the present study, we focused on neurological findings in
this large cohort of patients with confirmed dengue infections.
MATERIAL AND METHODS
Study population and setting
Series cases with neurological manifestations of dengue were selected from a
cohort from the city of Goiania (population ~1.3 million) in mid-western Brazil, from
January 2005 to July 2006. Patients were enrolled from the major referral center for
dengue, the Hospital of Tropical Diseases, as well as from private hospitals and primary
health care units. The study protocol was approved by the institutional ethical review
73
board. Signed informed consent was obtained from all participants or their legal
guardians.
Design and data collection
We prospectively collected baseline demographic and clinical information from
all patients using a standard study protocol. Data on age, sex, previous dengue episodes,
and key clinical symptoms (hypotension, intense abdominal pain, and bleeding) were
recorded. Clinical data and laboratory tests were recorded daily in patient files and
reviewed by the clinical coordinator at the end of follow-up. The follow-up duration for
hospitalized patients was defined from the first medical visit to the discharge date.
Duration in outpatients was measured as the interval between the first and second blood
collections during the convalescent phase (~15 days).
Dengue classification
Dengue Fever
Dengue Fever (DF) was defined as an acute febrile illness with 2 or more of the
following symptoms: headache, retro-orbital pain, myalgia, arthralgia, rash, and
hemorrhagic manifestations.3
74
Dengue hemorrhagic fever
Dengue hemorrhagic fever (DHF) was defined as fever with thrombocytopenia
(platelet count ≤ 100,000 cells/μL), any hemorrhagic manifestation or a positive
tourniquet test, and e idence of plasma leakage (hematocrit increase ≥ 20% from
baseline, pleural or abdominal effusion, or hypoalbuminemia [blood serum albumin ≤
3.5 mg/dL]).10
Patients were divided into 3 categories based on the World Health
Organization (WHO) guidelines for disease severity: dengue, dengue with warning
signs, and severe dengue, which is defined by significant plasma leakage or bleeding
with important clinical repercussions or se ere organ impairment (transaminase le els ≥
1,000 IU/L and involvement of the central nervous system [CNS], heart, or other
organs).3
Laboratory confirmation of Dengue
Dengue cases were confirmed by: (a) isolation of dengue virus (DENV)11
or
detection of viral RNA by multiplex- or real-time polymerase chain reaction (PCR);12,13
or (b) IgM antibody capture enzyme-linked immunosorbent assay (IgM MAC-ELISA)
of the first or second paired blood samples.14
Confirmatory tests were performed at the
State Central Laboratory and the University of São Paulo
Inclusion criteria
Patients with clinical symptoms compatible with a diagnosis of dengue and
neurological manifestations were included in this study. Neurological manifestations
were defined as the presence of the following signs or symptoms: paresthesia, paresis or
75
plegia, altered level of consciousness (not attributable to hypotension or
electrolyte disturbance), intracranial hypertension syndrome or meningeal irritation, or
seizure. Cerebrospinal fluid (CSF) was analyzed when the procedure was not
contraindicated.15
IgM and molecular biology tests for dengue were performed on CSF
collected from suspected cases. Brain tissue from patients who died was sent for
immunohistochemistry and molecular biology analyses.
Exclusion criteria
Patients with a history of neurologic illness, use of illicit drugs, and pre-existing
psychiatric illness were not included in the study population.
Statistical analysis
Standard measures of central tendency and dispersion were applied to
continuous variables and percentage distributions were calculated for categorical
variables. All statistical analyses were performed using SPSS for Windows, version
16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
RESULTS
Of 710 suspected dengue cases during the epidemic period, 498 were confirmed
in the laboratory. Neurological symptoms were present in 5.6% (28/498) of cases. Of 28
neurological dengue cases, 20 (72%) were hospitalized. Most patients were female
(22/498, 78.6%), and the average age was 34 years (standard deviation [SD] = 15.5),
ranging from 14 to 71 years of age. The fever duration averaged 6.2 days (SD = 3.5),
76
ranging from 1 to 16 days. DENV-3 was the predominant serotype circulating
during the peak season (93%, 60/65). The DENV-3 serotype was also isolated in
neurological cases (5/28). Neurological manifestations included paresthesia (19/498,
3.8%), encephalopathy (5/498, 1%), seizures (4/498, 0.8%), meningoencephalitis
(2/498, 0.4%), paresis (2/498, 0.4%), and encephalitis (1/498, 0.2%). Paresthesia,
occurring in 12 patients (54.5%), was the most frequent symptom among those patients
with neurological symptoms of dengue.
Among 5 patients with encephalopathy, 2 had symptoms including
confusion with only qualitative changes in sensorium, liver failure, and CNS bleeding;
nuclear magnetic resonance (NMR) examination showed a laminar subdural hematoma
in the left cerebral hemisphere. The results of CSF analysis were normal, with 1
leukocyte/μL, 100% mononuclear cells, 81 mg/dL glucose, and 30 mg/dL total proteins
A patient with neuropsychiatric symptoms was also observed, characterized by
behavioral disorder during the acute phase of the disease. Results of CSF analysis were
normal (1 leukocyte/μL, 100% mononuclear cells, 20 mg/dL glucose, and 45 mg/dL
total proteins) and PCR analysis of the CSF was negative for dengue. The single case of
encephalitis occurred in a 71-year-old male patient, who developed both qualitative and
quantitative changes in sensorium, fever, and paresis of the left lower limb after 15 days
of clinical symptoms consistent with classic DF. Analysis of the CSF was normal (2
leukocytes/μL, 100% mononuclear cells, 69 mg/dL glucose, 24 mg/dL total proteins);
MAC-ELISA of blood samples was positive for dengue, but CSF samples tested by IgM
and PCR were negative for the virus. The findings from computed tomography (CT)
without contrast were normal; electroneuromyography showed amended, continuous,
severe, and focal right frontotemporal cortical-subcortical dysfunction.
77
Neurological cases were detected in 21% of patients diagnosed
with DHF, 43% of severe dengue cases, and 36% of cases of dengue with warning
signs. The most frequent symptoms among patients with DHF included encephalopathy
(60%), paresthesia (n =2; 9%), and seizure (n = 2; 50%). However, there were 2 cases
of encephalopathy and 1 of meningoencephalitis among the DF cases. The fatality rate
was 7% (2/28); both deaths occurred in female patients.
Table 1 shows the distribution of patients diagnosed with dengue by sex,
age, fever duration, classification of cases according to standard WHO criteria and the
recently proposed classification, neurological manifestations, results of serological and
virological tests, and clinical outcomes.
The mortality rate was 7% (2/28); both deaths occurred in female
patients. One patient was 15 years old and had meningoencephalitis; CSF analysis
showed 76 leukocytes/µL, 80% mononuclear cells, 64 mg/dL glucose, and 127 mg/dL
total protein. CT scans revealed sulci effacement and signs of intracranial hypertension.
MAC-ELISA and PCR analysis of brain tissues showed positive results for the DENV-3
serotype. The other death occurred in a 41-year-old female patient with a history of
sudden high fever, myalgia, prostration, headache, and nausea, who developed melena
and hematemesis; on the tenth day she was admitted to the hospital with tonic-clonic
seizures and acute liver failure. The patient was jaundiced, confused, and had
subconjunctival hemorrhages. Her hematocrit level was 34.4%, and further blood
analysis showed l2,900/uL leukocytes, 14,000/uL platelets, 3,635 U/L aspartate
aminotransferase, 265 U/L alanine aminotransferase, 22.2% TAP, 116 mg/dL urea, and
2.1 mg/dL creatinine. PCR tests of blood and viscera samples were positive for the
DENV-3 serotype. CSF analysis was contraindicated owing to thrombocytopenia.
78
DISCUSSION
We detected neurological dengue in 5.6% of cases among patients recruited
from the major referral hospital unit for dengue, general hospitals, and basic health
units. Neurological manifestations are variable, depending on the epidemiological
situation in the region as well as the type of institution from which patients were
recruited. Domingues, et al. reported neurological symptoms in 21% of the cases in a
study in Vitória, in Espírito Santo, Brazil; the authors attributed this higher frequency to
an increased proportion of patients with more severe illness admitted to the tertiary
hospital where patients were enrolled in the study.16
However, Nogueira reported that
1.3% of dengue cases had neurological symptoms during the 2002 epidemic in Rio de
Janeiro (4). In South Asia, 3 studies in children––2 in Thailand and 1 in Vietnam––
found that the prevalence of neurological symptoms in dengue cases ranged between
0.5% and 5.4%.17-19
Solomon et al. reported 1% of dengue cases with neurological
symptoms in adults and children in Vietnam.7
In our study, most patients had mild neurological manifestations: 67.9% of cases
presented with paresthesias. Rondônia experienced an outbreak of dengue with
neurological symptoms in 2005; of 28 cases, the most frequent manifestation was
difficulty walking, followed by paresthesia.20
Other studies do not describe paresthesia
as a neurological manifestation, perhaps because it is a symptom and not a disease
entity. Although paresthesia is a classic symptom of neuropathy, we do not consider our
cases neuropathy because they were not confirmed by detailed neurological examination
or electromyography.21
79
Few studies in the literature have claimed a relationship between
viral serotype and neurological complications, probably because many of these
manifestations occur late, and the relatively short viremia makes it difficult to recover
viral type from patient samples.22
The DENV-3 serotype prevailed during the epidemic
in 2005–2006 and is the serotype most often associated with neurological
manifestations, although not all patients had positive viral cultures, since symptoms are
not observed in the initial phase of the disease in most cases. The DENV-3 serotype is
globally associated with neurovirulence.7,16,18,23-25
Infection with the DENV-3 serotype
has been cited as a probable predictor of severe clinical manifestations.3,4,9,26
Dengue involvement of the CNS has been reported in the 3 traditional
classification categories: DF, DHF, and dengue shock syndrome. Among the
neurological cases in our study, 21.5% were diagnosed as DHF. This finding is
consistent with previous studies. Solomon et al. reported a 33.4% prevalence in
Vietnam; Misra et al., 20.9% in India; and Domingues et al. reported that 27.8% of
patients diagnosed with DHF in Brazil also had neurological symptoms. 7,16,27
This
classification system has been used for decades and categorizes severe cases of
neurological dengue as DF, and these dengue classifications have a direct impact on
clinical management.28,29
According to the revised guidelines for classification released
by the WHO in 2009, 5 cases of encephalopathy and 2 cases of meningoencephalitis
were classified as severe dengue in this study, suggesting that this classification has
greater sensitivity; this observation is concordant with the findings of a study performed
in the intensive care unit of a hospital in Nicaragua.
In our study we did not observe patients with Guillain–Barré syndrome,
although there have been several reports in Brazil and other regions.27,31-33
This can be
80
explained by the short time for patient follow-ups in this study, which likely
reduced the detection of post-neurological viral cases, such as Guillain–Barré syndrome
and acute disseminated encephalomyelitis.
Limitations of this study included a lack of routine ancillary tests at most of the
hospitals in this study, such as cranial CT, NMR, and electroneuromyography. This
study was part of a cohort of dengue cases, and the neurological symptoms could have
been better recorded to include more information such as duration of neurological
symptoms, Glasgow scale, results of clinical neurological examinations, as well as
including longer follow-ups to detect cases with late manifestations.
The mortality rate was 7%. One death was due to meningoencephalitis, with
virus confirmation by immunohistochemistry examination of the CNS; the other death
was due to encephalopathy, which may have been a direct effect of the virus or from
liver failure. Excluding the 2 deaths in the study, no adverse outcomes were observed,
even in the other severe dengue cases that included seizures, encephalopathy, and
meningoencephalitis. Studies have reported variable fatality rates. A cohort in Vietnam
reported no fatalities,7 while a study in Jamaica reported a 3.7% mortality rate
31, and a
study in India observed a fatality rate of 17.6%; in this study, all patients had
encephalopathy, and the authors concluded that encephalopathy is associated with more
severe disease.34
Carod-Artal et al. suggest that the severity of encephalopathy depends
on its causative factors, including the main causes such as liver failure, electrolyte
imbalance, and shock.8 Domingues et al. reported that neurological involvement did not
influence disease prognosis.16
In endemic regions, dengue should be considered as a diagnosis in all cases with
neurological manifestations in the course of acute febrile illnesses.
81
Conflicts of interest
The authors declare no conflicts of interest.
Acknowledgements
Martelli CMT received a research scholarship from CNPq#306489/2010-4 and is
a research member of the National Institute of Science and Technology for Health
Technology Assessment (IATS/Brazil).
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88
ANNEX 1
Table 1 - Neurological manifestations of dengue in a case series of patients recruited in
Central Brazil, 2005–2006.
89
Patient
Numbe
r
Sex/Age
(years)
Fever
Duration
(days)
1997 WHO
Classificatio
n
2009 WHO
Classificatio
n
Neurological
Manifestation/Location
MAC-ELISA
Virus
Isolation
Molecular Test Outcom
e
1 F/52 4 DF Dengue Paresthesia/hands
Positive
positive
Neg. Positive/
DENV-3
Cured
2 F/32 5 DF Dengue Paresthesia/face Positive Neg. _ Cured
3 F/35 6
DF DWS Paresthesia/UL+LL
Positive
Neg. _ Cured
4 M/36 3 DF Severe Paresthesia/hands Positive
DENV-
3
Positive Cured
5 F/17 5 DF DWS Paresthesia/lips Positive
Neg. _ Cured
6 F/56 8 DF Severe Encephalopathy Positive
Neg. _ Cured
7 F/24 5 DF Severe Paresthesia/UL+LL
F
F
Undeterm. DENV-
3
Positive/
DENV-3
Cured
8 F/20 6 DF DWS Paresthesia/LL
Positive
_ _ Cured
90
9 F/31 9 DF DWS Paresthesia/LL
Positive
_ _ Cured
10 F/36 7 DF DWS Paresthesia/hands Positive
Neg. _ Cured
11 F/29 7 DF Dengue Paresthesia/hands
Positive
Neg. _ Cured
12 F/47 6 DF Dengue Paresthesia/hands
Positive
_ _ Cured
13 F/41 10 DHF 3 Severe Encephalopathy+Seizures Positive
_ Positive/
DENV-3
Death
14 F/45 6 DF Dengue Paresthesia/LL Positive
_ _ Cured
15 F/25 7 DHF 2 Severe Paresthesia/LL Positive
_ _ Cured
16 F/17 8 DHF 2 Severe Meningoencephalitis
+Seizures
Positive
Neg. _ Cured
17 F/19 1 DHF 2 DWS Paresthesia/feet Positive
_ _ Cured
18 F/54 7 DF Dengue Paresthesia+Paresis/UL Positive
_ _ Cured
19
F/27 6 DF DWS Paresthesia/mandible
Positive
_ _
__
Cured
91
20 F/34 7 DF DWS Paresthesia/LL Positive
_ _ Cured
21 M/68 10 DHF 2 Severe Encephalopathy Positive
_ _ Cured
22 F/39 3 DF DWS Paresthesia/UL+LL Positive
_ _ Cured
23 M/14 5 DF Severe Encephalopathy Positive
_ _ Cured
24 M/71 15 DF Severe Encephalitis+Paresis/LL
Positive
_
_
_ Cured
25 F/38 7 DF DWS Paresthesia/hands Positive
_ _ Cured
26 F/15 16 DF Severe Meningoencephalitis Positive
Neg. Positive/
DENV-3
Death
27 M/24 1 DHF 1 Severe Encephalopathy+Seizures
Positive
Neg. _ Cured
28 F/18 3 DF Severe Seizures Positive
_ _ Cured
Legend:
92
DENV: Dengue virus, DF: Dengue Fever, DHF: Dengue Hemorrhagic
Fever, DWS: Dengue Warning Sign, LL: Lower limbs, Neg.: Negative
Severe: Severe Dengue, Undterm. : Undetermined, UL: Upper limbs, WHO: World
Health rganization, ‘–‘: no data a ailable
Anexo 2 – Comprovante de submissão do artigo
93
94
95