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Ricardo Jorge Dinis-OliveiraProfessor Auxiliar com Agregação em Ciências Forenses do Instituto Universitário de Ciências da Saúde e da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; Investigador da UCIBIO-REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas – e do IINFACTS – Instituto de Investigação e Formação Avançada em Ciências e Tecno-logias da Saúde; Presidente da Associação Portuguesa de Ciências Forenses.
Félix Dias CarvalhoProfessor Catedrático de Toxicologia da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto; Investigador da UCIBIO-REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas; Secretário-geral da Associação dos Toxicologistas Europeus e das Sociedades Europeias de Toxicologia (EUROTOX); Vice-presidente da Socie-dade Portuguesa de Farmacologia.
Maria de Lourdes BastosProfessora Catedrática de Toxicologia da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP); Investi-gadora da UCIBIO-REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas; Diretora do Departamento de Ciências Biológicas e Responsável pelo Laboratório de Toxicologia da FFUP.
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Ricardo Jorge Dinis-OliveiraFélix Dias Carvalho
Maria de Lourdes Bastos
Coordenação:
fundamenta lToxicologia
17cm x 24cm 17cm x 24cm15,1 mm
Toxicologia fundamental
Ricardo Jorge Dinis-Oliveira / Félix Dias Carvalho / I M
aria de Lourdes Bastos
A Toxicologia é a ciência que estuda os efeitos adversos de agentes químicos, físicos ou biológicos sobre os organismos vivos e o ecossistema, incluindo a prevenção e a melhoria de tais efeitos adversos.Esta obra, escrita com uma linguagem clara e simples, proporciona conhecimentos fundamentais de Toxicolo-gia, constituindo-se assim como base pedagógica para professores e estudantes de cursos superiores de pré e pós-graduação que pretendam aprofundar conhecimentos sobre os efeitos tóxicos dos xenobióticos e endobi-óticos nos órgãos e nos sistemas. Neste livro colaboram toxicologistas, farmacêuticos, bioquímicos e médicos, que apresentam a sua visão dos temas abordados, o que o torna adequado e adaptado à realidade dos cursos superiores de Ciências Farmacêu-ticas, Ciências Forenses, Ciências Biomédicas, Medicina, Análises Clínicas e Biologia, sendo igualmente muito útil como revisão e atualização para os pro�ssionais destas áreas.Esperamos que esta obra contribua para um melhor entendimento desta temática tão atual e em desenvolvi-mento e que os leitores desfrutem da sua leitura.
ISBN 978-989-752-286-4
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9 789897 522864
ToxicocinéticaToxicodinâmicaToxicologia do fígadoToxicologia do rim
Toxicologia do pulmãoToxicologia do coraçãoToxicologia do sistema nervosoToxicologia da pele
Toxicologia do olhoToxicologia do sistema imunológicoToxicologia do sistema endócrinoToxicologia do sangue
Conteúdos:
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Índice
Autores ........................................................................................................................................................ VIINota dos coordenadores .............................................................................................................................. XIPrefácio ........................................................................................................................................................ XIIIDaniel Junqueira Dorta
Siglas, acrónimos e abreviaturas .................................................................................................................. XV
II – FUNDAMENTOS DA TOXICOLOGIA ............................................................................................................ 1
Capítulo 11 • Introdução à Toxicologia: conceitos fundamentais .................................................................. 3Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Félix Dias Carvalho, Maria de Lourdes Bastos
Capítulo 12 • Toxicocinética .......................................................................................................................... 9Renata Silva, Fernando Remião, Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Félix Dias Carvalho, Maria de Lourdes Bastos
Capítulo 13 • Toxicodinâmica ........................................................................................................................ 35Nuno Guerreiro Oliveira, Joana Paiva Miranda, João Guilherme Costa, António Sebastião Rodrigues,Matilde Castro, Ana Sofia Fernandes
II – ÓRGÃOS-ALVO DOS XENOBIÓTICOS ......................................................................................................... 65
Capítulo 14 • O fígado como órgão-alvo da toxicidade dos xenobióticos ...................................................... 67Helena Carmo, Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Félix Dias Carvalho, Maria de Lourdes Bastos
Capítulo 15 • O rim como órgão-alvo da toxicidade dos xenobióticos ........................................................... 89Flávio Reis, Rui Alves
Capítulo 16 • O pulmão como órgão-alvo da toxicidade dos xenobióticos .................................................... 113Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Félix Dias Carvalho, Maria de Lourdes Bastos
Capítulo 17 • O coração como órgão-alvo da toxicidade dos xenobióticos .................................................... 141Vera Marisa Costa, Fernando Remião, Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Félix Dias Carvalho, Maria de Lourdes Bastos
Capítulo 18 • O sistema nervoso como alvo da toxicidade dos xenobióticos ................................................. 161João Paulo Capela, Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Félix Dias Carvalho, Maria de Lourdes Bastos
Capítulo 19 • A pele como órgão-alvo da toxicidade dos xenobióticos .......................................................... 173Alberto Joaquim Vieira Mota
Capítulo 10 • O olho como órgão-alvo da toxicidade dos xenobióticos ......................................................... 191Marco Rego, João Gil
Capítulo 11 • O sistema imunológico como alvo da toxicidade dos xenobióticos .......................................... 201Inês Mesquita, Egídio Torrado, Ricardo Silvestre
Capítulo 12 • O sistema endócrino como alvo da toxicidade dos xenobióticos .............................................. 219Georgina Correia da Silva, Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Félix Dias Carvalho, Maria de Lourdes Bastos
Capítulo 13 • O sangue como tecido-alvo da toxicidade dos xenobióticos .................................................... 233Susana Coimbra, Alice Santos-Silva, Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Félix Dias Carvalho, Maria de Lourdes Bastos
Índice remissivo ........................................................................................................................................... 257
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Coordenadores/Autores
Ricardo Jorge Dinis ‑OliveiraLicenciatura em Ciências Farmacêuticas e Doutoramento em Toxicologia pela Faculdade de Farmá‑cia da Universidade do Porto (FFUP); Título de Doutoramento Europeu pela Universidade do Porto; Pós ‑doutoramento em Toxicologia Clínica e Forense pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia; Curso Superior de Medicina Legal pela Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP); Professor Auxiliar com Agregação em Ciências Forenses do Instituto Universitário de Ciências da Saúde (IUCS ‑CESPU) e da FMUP; Diretor do 1.º Ciclo de Estudos em Ciências Laboratoriais Forenses, do 1.º Ciclo de Estudos em Ciências Biomédicas e do 2.º Ciclo de Estudos em Ciências e Técnicas Laboratoriais Forenses do IUCS ‑CESPU; Diretor do Curso de Especialização em Ciências Forenses da FMUP; Investigador da UCIBIO ‑REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas – e IINFACTS – Instituto de Investigação e Formação Avançada em Ciências e Tecnologias da Saúde, onde exerce funções de Coordenador da área de investigação de Forensic Science Research; Asso‑ciado Fundador e Coordenador da área científica da Toxicologia Forense e Presidente da Associação Portuguesa de Ciências Forenses (APCF).
Félix Dias CarvalhoLicenciatura em Ciências Farmacêuticas, Doutoramento em Toxicologia e Agregação no Grupo de Ciências Químicas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP); Professor Catedrático de Toxicologia na FFUP; Investigador da UCIBIO ‑REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas; Secretário ‑Geral da EUROTOX (Associação dos Toxicologistas Europeus e das Sociedades Europeias de Toxicologia); Vice ‑presidente da Sociedade Portuguesa de Farmacologia; Membro da Comissão de Avaliação de Medicamentos do INFARMED; Sócio honorário da Associação Portuguesa de Ciências Forenses (APCF); Membro do corpo editorial de várias revistas científicas na área da Toxicologia.
Maria de Lourdes BastosLicenciatura em Ciências Farmacêuticas, Doutoramento em Toxicologia e Agregação no Grupo de Ciências Biológicas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP); Professora Cate‑drática de Toxicologia da FFUP; Investigadora da UCIBIO ‑REQUIMTE – Unidade de Biociências Mole‑ culares Aplicadas; Diretora do Departamento de Ciências Biológicas e responsável pelo Laboratório de Toxicologia da FFUP; Diretora do 2.º Ciclo de Estudos conducente ao grau de Mestre em Toxicologia Analítica Clínica e Forense da FFUP; Membro do Conselho Científico do 2.º e do 3.º Ciclos de Estudos em Ciências Forenses da Universidade do Porto.
Autores
Alberto Joaquim Vieira MotaLicenciatura e Doutoramento em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP); Professor Auxiliar com Agregação e regente da unidade curricular de Dermatologia e Venereologia na FMUP; Assistente Hospitalar com Grau de Dermatologia e Venereologia do Centro Hospitalar de São João, EPE; Pós ‑graduação em Hidrologia e Climatologia e título de Especialista em Farmacologia Clínica pela Ordem dos Médicos.
Autores
Toxicologia Fundamental
VIIIAutores
Alice Santos ‑SilvaLicenciatura em Farmácia pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra (FFUC); Douto‑ramento em Farmácia, especialidade de Bioquímica, Agregação em Ciências Biológicas e Biologia Aplicada pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP); Professora Associada com Agregação da FFUP; Investigadora da UCIBIO ‑REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Apli‑cadas – Alvos Terapêuticos e Biomarcadores; Investigadora responsável da equipa de investigação Fisiopatologia de Anemias do Centro Hospitalar do Porto, EPE.
Ana Sofia FernandesLicenciatura em Ciências Farmacêuticas e Doutoramento em Farmácia (especialidade de Toxico‑logia) pela Universidade de Lisboa; Professora Auxiliar nas áreas de Farmacologia e Toxicologia na Escola de Ciências e Tecnologias da Saúde da Universidade Lusófona de Humanidades e Tecnolo‑gias (ECTS ‑ULHT); Vice ‑presidente do Conselho Científico da ECTS ‑ULHT; Investigadora no CBIOS‑‑ULHT – Grupo de Farmacologia e Terapêutica.
António Sebastião Rodrigues Licenciatura em Bioquímica pela Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa (FCUL); Doutora‑mento em Biologia/Genética Molecular pela Universidade Nova de Lisboa (UNL); Professor Auxiliar em Genética na Faculdade de Ciências Médicas da UNL; Investigador no Centre for Toxicogenomics and Human Health – ToxOmics.
Egídio TorradoLicenciatura em Biologia pela Universidade de Aveiro, Mestrado em Biotecnologia em Engenharia de Bioprocessos e Doutoramento em Ciências da Saúde, área de especialidade de Ciências Biológicas e Biomédicas pela Universidade do Minho; Pós ‑doutoramento em Imunologia pelo Trudeau Institute, Saranac Lake, Nova Iorque; Investigador Auxiliar no ICVS/3B’s PT Government Associate Laboratory, domínio de investigação de Microbiologia e Infeção, Braga.
Fernando RemiãoPró ‑reitor para a Inovação Pedagógica e Desporto da Universidade do Porto; Professor Associado com Agregação em Toxicologia da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP); Membro do Conselho Científico e da Comissão Científica do 2.º Ciclo de Estudos em Toxicologia Analítica Clínica e Forense da FFUP; Investigador da UCIBIO ‑REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas.
Flávio ReisLicenciatura em Bioquímica e Mestrado em Biologia Celular e Molecular pela Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra (FCTUC); Doutoramento em Ciências Biomédicas pela Fa‑culdade de Medicina da Universidade de Coimbra (FMUC); Investigador Auxiliar do Instituto de Ima‑gem Biomédica e Ciências da Vida (IBILI) da FMUC; Líder do Grupo de Investigação em Farmacologia e Terapêutica Experimental de Doenças Cardiometabólicas e Cardiorrenais da FMUC; Coordenador do Laboratório de Comportamento e Experimentação Animal da FMUC.
Georgina Correia da SilvaLicenciatura em Ciências Farmacêuticas e Doutoramento em Bioquímica pela Faculdade de Far‑mácia da Universidade do Porto (FFUP); Professora Auxiliar do Laboratório de Bioquímica na FFUP; Investigadora Integrada da UCIBIO ‑REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas; Membro da Sociedade Portuguesa de Bioquímica, European Society of Human Reproduction and Embriology, Society for the Study of Reproduction, European Association for Cancer Research e Biochemical Society.
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Helena CarmoLicenciatura em Ciências Farmacêuticas e Doutoramento em Toxicologia pela Faculdade de Farmá‑cia da Universidade do Porto (FFUP); Investigadora Integrada da UCIBIO ‑REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas; Professora Auxiliar no Laboratório de Toxicologia do Departa‑mento de Ciências Biológicas da FFUP.
Inês MesquitaMestrado em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP); Investigadora no ICVS/3B’s PT Government Associate Laboratory, domínio de investigação de Micro‑biologia e Infeção, Braga.
João Guilherme CostaLicenciatura e Mestrado em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL); Pós ‑graduação em Controlo da Qualidade e Toxicologia dos Alimentos pela FFUL; Assistente na área das Ciências da Saúde, Escola de Ciências e Tecnologias da Saúde da Univer‑sidade Lusófona de Humanidades e Tecnologias de Lisboa (ECTS‑ULHT) e Escola Superior de Saú‑de Ribeiro Sanches; Membro colaborador do CBIOS – Universidade Lusófona Research Center for Biosciences & Health Technologies, Lisboa, e do iMed.ULisboa – Research Institute for Medicines na FFUL.
João Paulo CapelaLicenciatura em Ciências Farmacêuticas e Doutoramento em Toxicologia pela Faculdade de Farmá‑cia da Universidade do Porto (FFUP); Professor Auxiliar de Farmacologia e Toxicologia da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade Fernando Pessoa (UFP); Investigador do CEBIMED – Centro de Estudos em Biomedicina da Unidade de Investigação em Energia, Ambiente e Saúde da UFP e colaborador da UCIBIO ‑REQUIMTE – Unidade de Ciências Biomoleculares Aplicadas.
João GilInterno de formação específica de Oftalmologia no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, EPE; Mestrado Integrado em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra (FMUC).
Joana Paiva MirandaLicenciatura em Biologia Microbiana e Genética pela Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa (FCUL); Doutoramento em Bioquímica pelo Instituto de Tecnologia Química e Biológica da Universidade Nova de Lisboa (ITQB‑UNL), em colaboração com o Research Center Borstel, Leibniz Center for Medicine and Biosciences; Pós ‑doutoramento em Engenharia de Tecidos e Tecnologia de Células Animais pelo Instituto de Biologia Experimental e Tecnológica (iBET); Professora Auxiliar Convidada na Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL); Investigadora do Research Institute for Medicines – iMed.ULisboa (FFUL).
Marco Rego Licenciatura em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP); Mestrado Integrado em Medicina pelo Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto; Médico Oftalmologista pelo Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, EPE; Membro do Fellowship of European Board of Ophthalmology.
Matilde CastroLicenciatura em Farmácia pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL); Douto‑ramento em Farmácia (especialidade de Química Farmacêutica e Terapêutica) pela Universidade de Lisboa; Professora Catedrática na FFUL; Diretora e Presidente do Conselho Científico da FFUL; Investigadora do Research Institute for Medicines – iMed.ULisboa (FFUL).
AutoresToxicologia Fundam
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Nuno Guerreiro OliveiraLicenciatura em Ciências Farmacêuticas e Doutoramento em Farmácia (especialidade de Toxi‑cologia) pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL); Investigador da UCIBIO‑‑REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas; Professor Auxiliar com Agregação em Farmácia (especialidade de Toxicologia) na FFUL; Investigador do Research Institute for Medicines – iMed.ULisboa (FFUL).
Renata SilvaLicenciatura em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP); Mestrado em Toxicologia pela Universidade de Aveiro e Doutoramento em Toxicologia pela FFUP; Investigadora da UCIBIO ‑REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas; Assis‑tente Convidada no Laboratório de Toxicologia da FFUP; Professora Auxiliar Convidada no Instituto Universitário de Ciências da Saúde.
Ricardo SilvestreLicenciatura em Ciências Farmacêuticas e Doutoramento em Bioquímica pela Universidade do Por‑to; Pós ‑doutoramento em Imunologia pelo Institut Mondor de Recherche Biomédicale, Universidade Paris ‑Est Créteil, França; Investigador Auxiliar no ICVS/3B’s PT Government Associate Laboratory, domínio de investigação de Microbiologia e Infeção, Braga.
Rui AlvesLicenciatura em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra (FMUC); Espe‑cialista em Nefrologia com o grau de Consultor nos Hospitais da Universidade de Coimbra; Douto‑ramento em Medicina Interna/Nefrologia pela FMUC; Professor Associado de Nefrologia na FMUC; Regente da Disciplina de Nefrologia na FMUC.
Susana CoimbraLicenciatura em Ciências Farmacêuticas, Mestrado em Controlo de Qualidade e Doutoramento em Ciências Farmacêuticas na especialidade de Análises Clínicas pela Faculdade de Farmácia da Uni‑versidade do Porto (FFUP); Especialista em Análises Clínicas no Conselho do Colégio da especiali‑dade Análises Clínicas pela Ordem dos Farmacêuticos; Curso de Especialidade de Pós ‑licenciatura em Análises Clínicas pela FFUP; Professora Auxiliar Convidada no Instituto Universitário de Ciências da Saúde (IUCS ‑CESPU), e Professora Adjunta do Instituto Politécnico da Saúde Norte (IPSN ‑CESPU); Investigadora da UCIBIO ‑REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas – Alvos Tera‑pêuticos e Biomarcadores – e no IINFACTS – Instituto de Investigação e Formação Avançada em Ciências e Tecnologias da Saúde.
Vera Marisa CostaLicenciatura em Ciências Farmacêuticas e Doutoramento em Toxicologia pela Faculdade de Far‑mácia da Universidade do Porto (FFUP); Investigadora de Pós ‑doutoramento da UCIBIO ‑REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas; Professora Auxiliar do Instituto Universitário de Ciências da Saúde da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto e da FFUP.
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Nota dos coordenadores
Os desafios que se colocam à sociedade atual, num plano de desenvolvimento sustentado, implicam uma atenção permanente ao impacto deste desenvolvimento na saúde humana e ambiental. Para esse efeito, é necessária a formação adequada de profissionais com competências na área da Toxicologia. Neste alinhamento, a edição de um livro de Toxicologia Fundamental em língua portuguesa representa um marco importante do desenvolvimento pedagógico e científico da Toxicologia para os países lusófonos. A atualidade e pertinência científica da informação que é discutida nos capítulos deste livro constitui um forte sinal da excelência da rede de competências toxicológicas que existe em Portugal, e fornece um suporte pedagógico que poderá ser utilizado no ensino pré e pós ‑graduado, onde a Toxicologia é componente imprescindível.
Esta obra proporciona conhecimentos fundamentais da Toxicologia sobre os efeitos tóxicos dos xenobióticos nos tecidos, órgãos e sistemas. A conceção deste trabalho assenta no conceito de “órgão ‑alvo” (target organ), seja ele especificamente um tecido, órgão, ou sistema, onde os agentes tóxicos exercem os respetivos efeitos. Inicialmente são apresentados os conceitos gerais da Toxico‑logia, os fundamentos da Toxicocinética e Toxicodinâmica, sendo posteriormente abordados os prin‑cipais tecidos, órgãos e sistemas e os efeitos tóxicos nestes causados pela exposição aos xenobió‑ticos e/ou endobióticos. A ordenação dos capítulos referentes a cada “órgão ‑alvo” segue também um pressuposto lógico de que a Toxicocinética e a Toxicodinâmica estão intimamente relacionadas: i) o fígado como principal órgão metabolizador e o mais amplamente estudado em Toxicologia; ii) o rim como principal órgão excretor e no qual são atingidos níveis particularmente elevados de xeno‑bióticos, em consequência da sua enorme capacidade de concentração; iii) o pulmão como órgão paradigmático pela dupla fonte de exposição e pelo facto de ser um alvo preferencial da toxicidade de poluentes, muitos deles carcinogénicos; iv) o coração e o grande número de potenciais compos‑tos cardiotóxicos; v) o encéfalo como alvo de toxicidade, frequentemente irreversível, e a sua relação protetora com a barreira hematoencefálica; vi) a pele enquanto órgão muitas vezes negligenciado mas que se assume como o maior do corpo humano e como tal é uma fonte de exposição a vários xenobióticos e alvo de mecanismos de natureza traumática, física e microbiológica; vi) o olho e os ainda escassos dados toxicológicos; vii) o sistema imunológico e a sua relação com a prevalente “marcha alérgica”; viii) o sistema endócrino e a sua desregulação e; ix) o sangue, que sendo um tecido de distribuição e em constante renovação, é também ele (ou outros tecidos hematológicos) alvo preferencial da toxicidade.
Por último, os coordenadores gostariam de demonstrar gratidão a todos os autores, autorida‑des eminentes nas respetivas áreas do conhecimento, por todo o empenho e pelo contributo de elevada qualidade, que permitiram que esta obra se tornasse realidade.
Ricardo Jorge Dinis ‑OliveiraFélix Dias Carvalho
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Prefácio
A Toxicologia é a ciência comprometida com o estudo e compreensão dos efeitos deletérios sobre o organismo decorrentes da sua interação com substâncias químicas. Assim, esta ciência tem como objetivo primordial a prevenção de efeitos indesejáveis, estabelecendo formas seguras de exposição aos mais variáveis xenobióticos, sejam eles de origem natural ou sintética.
Embora a Toxicologia seja reconhecida como ciência relativamente nova, muitos autores entendem que o seu surgimento se mescla com o desenvolvimento da humanidade, desde os seus primórdios, quando o homem observava que alimentos eram tóxicos e poderiam ser fatais.
A Toxicologia é ainda, por necessidade, uma ciência multidisciplinar, que investiga os tóxicos sob várias perspetivas, que vão desde a sua origem e características físico ‑químicas, até aos méto‑dos de deteção e quantificação em diversificadas matrizes (biológicas ou não). Além disso, prevê o entendimento dos mecanismos através dos quais estes agentes interferem com a homeostasia do organismo, auxiliando assim na identificação de antídotos e tratamentos.
Tanto o desenvolvimento da tecnologia como o estilo de vida moderno invariavelmente inse‑rem no dia a dia das populações uma infinidade de novos compostos sintéticos, aumentando, por consequência, o risco de intoxicações. Dentro deste contexto, a Toxicologia vem registando avanços vertiginosos e, de certa forma, inimagináveis aos olhos da ciência antiga. Assim, a Toxicologia está presente no quotidiano das populações e, desta forma, apresenta ‑se como essencial para garantir um ambiente seguro para a vida do homem e de outros organismos.
Neste cenário, o livro Toxicologia Fundamental, que nos é proporcionado por Ricardo Jorge Dinis ‑Oliveira, Félix Dias Carvalho e Maria de Lourdes Bastos, renomados especialistas na área e com base científica solidificada, contribui para a difusão do conhecimento atualizado na área, des‑tacando o impacto dos agentes tóxicos sobre os diferentes órgãos ‑alvo. Trata ‑se de uma obra que tem ainda a singularidade de ser redigida em língua portuguesa, podendo servir de referência não só em Portugal, mas também noutros países que compartilham o mesmo idioma.
Indiscutivelmente, é uma obra valiosa para estudantes e profissionais da área, onde o leitor encontrará capítulos que facilitarão tanto o entendimento dos conceitos básicos, como o aprofunda‑mento do estado da arte em que se encontra a ciência quanto aos efeitos dos agentes tóxicos nos diferentes tecidos, órgãos e sistemas. É, portanto, um livro recomendável a todos os que querem aprofundar os seus conhecimentos na Toxicologia, pois encontram nesta obra toda a fundamenta‑ção teórica que a suporta.
Daniel Junqueira Dorta, PhDFarmacêutico‑Bioquímico
Professor Associado do Departamento de Química da Faculdade de Filosofia,Ciências e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo – USP, Brasil
Ex ‑Presidente da Sociedade Brasileira de Toxicologia (SBTox) e Ex ‑Diretor do Comité Executivo da International Union of Toxicology – IUTOX
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α1 ‑AT α1 ‑antitripsina 2,3 ‑DPG 2,3 ‑difosfoglicerato
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AaDO2 diferença entre a PaO2 e PAO2ABC transportador de cassete de ligação ao ATP (ATP ‑binding cassette)ABCG transportador de cassete de ligação ao ATP, subfamília Gacetil ‑CoA acetilcoenzima AAChE acetilcolinesteraseADH álcool desidrogenaseADME absorção, distribuição, metabolismo e excreçãoADMET absorção, distribuição, metabolismo, excreção e transporteADME ‑Tox absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidadeADP difosfato de adenosinaAhR recetor dos hidrocarbonetos aromáticos (aryl hydrocarbon receptor)AIF fator indutor de apoptoseAINE anti ‑inflamatórios não esteroidesALA ácido δ ‑aminolevulínicoALAD ácido δ ‑aminolevulínico desidrataseALAS ácido δ ‑aminolevulínico sintetaseALDH aldeído desidrogenaseALT alanina aminotransferaseANGII angiotensina IIAP ‑1 proteína ativadora 1APAF 1 fator apoptótico 1 ativador da peptidase AR recetores de androgéniosARA antagonista dos recetores da angio‑ tensinaARDS síndrome da angústia/insuficiência respiratória do adulto (adult respiratory distress syndrome)ARE elemento de resposta antioxidanteASK1 cinase‑1 reguladora do sinal de apop‑ toseAST aspartato aminotransferaseATP trifosfato de adenosinaATPase adenosina trifosfataseAUC área sob a curva de concentração
B
B[a]P benzo[a]pirenoBCL ‑6 proteína 6 do linfoma de células B
Siglas, acrónimos e abreviaturas
BCRP proteína de resistência do cancro da mamaBFU ‑E unidade formadora de explosão (burst) da linha eritroideBHE barreira hematoencefálicaBlimp ‑1 proteína ‑1 indutora da maturação dos linfócitos BBSEP bomba de efluxo de sais biliaresBuChE butirilcolinesterase ou pseudocolines‑ terase
C
cAMP monofosfato cíclico de adenosinaCaO2 concentração arterial de O2CAR recetor constitutivo do androstano CAST teste celular de estimulação antigénica (cellular antigen stimulation test)CB1 recetor de canabinoides 1CB2 recetor de canabinoides 2Cd cádmioCFU unidade formadora de colónias (colony‑ ‑forming unit)Cl clearanceCLA antigénio associado a linfócitos cutâ‑ neosCNT transportadores concentradores de nucleósidosCO monóxido de carbonoCoA coenzima ACOMT catecol ‑O ‑metiltransferaseCOX ciclooxigenaseCSF fator estimulante de colóniasCTE cadeia de transporte de eletrõesCTGF fator de crescimento do tecido con‑ juntivo CYP450 sistema citocromo P450
D
DAMP damage associated molecular patternsDSB double ‑strand breakDDT diclorodifeniltricloroetanoDE desreguladores endócrinosDES dietilestilbestrolDIO deiodinasesDIO1 5’ ‑deiodinase tipo 1DIO2 5’ ‑deiodinase tipo 2DIO3 5’ ‑deiodinase tipo 3
Toxicologia Fundamental
XVISiglas, acrónim
os e abreviaturas
DISC complexo de sinalização indutor de morte (death ‑inducing signaling complex)DIT 3,5 diiodotirosinaDMN N ‑dimetilnitrosaminaDNA ácido desoxirribonucleicoDPOC doença pulmonar obstrutiva crónicaDPPC dipalmitoilfosfatidilcolinaDRESS reação a fármacos com eosinofilia e sintomas sistémicosDT ‑diaforase NAD(P)H quinona oxidorredutase
E
ED50 dose efetiva 50 (effective dose)EGF fator de crescimento epidérmicoEGFR recetor do fator de crescimento epidérmico EGFRi inibidores do EGFREOG eletro ‑oculogramaEPO eritropoietinaEPOR recetores de eritropoietinaEPR epitélio pigmentado da retinaER recetores de estrogéniosERG eletrorretinograma
F
FAD dinucleótido de flavina e adeninaFADD proteínas do domínio de morte associado ao FasFADH2 dinucleótido de flavina reduzidoFasL ligando FasFGF fator de crescimento dos fibroblastosFMO flavina monoxigenase FSH hormona folículo ‑estimulanteFT fator tecidualFvW fator de von Willebrand
G
G6PD glicose ‑6 ‑fosfato desidrogenaseGFR taxa de filtração glomerularGFRe taxa de filtração glomerular estimadaGH hormona do crescimentoGHRH hormona libertadora da hormona de crescimentoGnRH hormona libertadora das gonadotrofinasGPx glutationa peroxidaseGSH glutationa ou glutationa reduzidaGSK3 glicogénio sintase cinase 3GSSG glutationa oxidadaGST glutationa S ‑transferase
HHAD hormona antidiurética/vasopressinaHAV vírus hepatite AHBV vírus hepatite BHCV vírus hepatite CHGF fator de crescimento do hepatócitoHSV vírus herpes humanoHIV vírus da imunodeficiência humanaHMGB1 high mobility group box 1 proteinHO• radical hidroxiloHO ‑1 heme oxigenase ‑1HPG eixo hipotálamo ‑hipófise ‑gónadasHPT eixo hipotálamo ‑hipófise ‑tiroideHRE elemento de resposta hormonalHSP proteínas de choque térmicoHT hormonas tiroideiasHTRA2 proteína de exigência de elevadas temperaturas A2
IIAP proteínas inibidoras da apoptoseICAM ‑1 molécula de adesão intercelular ‑1IECA inibidores da enzima de conversão da angiotensinaIGF fator de crescimento semelhante à insulina IL interleucinaiNOS óxido nítrico ‑sintase induzívelINR Índice Internacional Normalizado
J
JCV vírus John Cunningham
L
LD50 dose letal 50 (lethal dose)LDH lactato desidrogenaseLH hormona luteinizante LMA leucemia mieloide agudaLO• radical alcoxilo lipídicoLog P coeficiente de partilha óleo/águaLOO• radicais peroxilo lipídicosLOOH hidroperóxidos lipídicosLPS lipopolissacarídeoLTP proteína de transferência de lípidos
M
MAO monoamina oxidaseMAO ‑A monoamina oxidase isoforma AMAO ‑B monoamina oxidase isoforma BMAPK proteínas cinases ativadas por mitó‑ genos
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MATE transportador de extrusão de tóxicos e multifármacosMCP ‑1 proteína quimiotática de monócitos 1MDA malondialdeídoMDR proteína de resistência a multifárma‑ cos (multidrug resistance)MHC complexo major de histocompatibilidademiR microRNAMIT 3 ‑monoiodotirosinaMn2+ manganêsMOMP permeabilização da membrana mito‑ condrial externaMPO mieloperoxidaseMPP+ 1 ‑metil ‑4 ‑fenilpiridinaMPPP propionato de 1 ‑metil ‑4 ‑fenil ‑4 ‑piperi‑ dinolMPT transição da permeabilidade mitocon‑ drialMPTP 1 ‑metil ‑4 ‑fenil ‑1,2,3,6 ‑tetraidropiridinamPTP poro de transição da permeabilidade mitocondrialMRP proteína de resistência a múltiplos fár‑ macosMT metalotioneínas
N
NADH dinucleótido de nicotinamida e adenina reduzidoNAPQI N ‑acetil ‑p ‑benzoquinonaiminaNAT N ‑acetiltransferaseNET necrólise epidérmica tóxicaNF ‑kB fator nuclear‑kBNIS cotransportador simporte sódio‑ ‑iodeto/Na+/I ‑ symporterNK células exterminadoras naturais (natural killer)NKR recetores de neurocininasNMDA N ‑metil ‑D ‑aspartatoNNK 4 ‑(metilnitrosamino) ‑1 ‑(3 ‑piridil) ‑ ‑1 ‑butanonaNNN N ‑nitrosonornicotinaNO monóxido de azotoNOC composto N ‑nitrosoNQO1 NADPH quinona oxirredutaseNrf2 fator nuclear eritroide 2
O
O2•– radical anião superóxido
OAT transportadores de aniões orgânicosOATP polipéptidos transportadores de aniões orgânicosOCT transportadores de catiões orgânicosONOO– anião peroxinitritoOST transportadores de solutos orgânicos
OST ‑α/OST ‑β transportador de solutos orgânicos α e βOTA ocratoxina A
P
PaO2 pressão parcial de oxigénio no sanguePAO2 pressão parcial de oxigénio no espaço alveolarPAPS 3 ‑fosfoadenosina ‑5 ‑fosfosulfatoPARP poli(ADP)ribose polimerasePBB bifenilos polibromadosPBDE éteres bifenilos polibromadosPBG porfobilinogénioPCB bifenilos policloradosPCP fenciclidinaPDGF fator de crescimento derivado de plaquetasPepT transportadores de péptidosPFC compostos perfluoradosPG prostaglandinaPGE2 prostaglandina E2PGI2 prostaglandina I2P ‑gp glicoproteína ‑PPHA hidrocarboneto aromático policíclicoPHS prostaglandina H sintetasePKA proteína cinase APM0,1 partículas ultrafinasPM2,5 partículas finasPOLγ DNA polimerase mitocondrialPPAR recetores ativados por proliferadores de peroxissomas (peroxisome prolife‑ rator‑activated receptores)PPD parafenilenodiaminaPXR pregnane X receptor
R
RCAF reações cutâneas adversas a fármacosRE retículo endoplasmáticoRfD dose de referência (reference dose)RNA ácido ribonucleicoRNS espécies reativas de nitrogénioRO• radicais alcoxiloROO• radicais peroxiloROS espécies reativas de oxigénio
S
SCORTEN Escala de Necrose Epidérmica TóxicaSLC transportadores de solutos (solute carrier)SMAC segundo ativador mitocondrial das caspasesSNC sistema nervoso central
Toxicologia Fundamental
XVIIISiglas, acrónim
os e abreviaturas
SNP sistema nervoso periféricoSOD superóxido dismutaseSSJ síndrome de Stevens ‑JohnsonSULT sulfotransferases
T
T3 triiodotironinaT4 tiroxinaTACR recetores da taquiquininaTAD teste de antiglobulina diretoTBG proteína de transporte das hormonas tiroideiasTCDD 2,3,7,8 ‑tetraclorodibenzo ‑p ‑dioxinaTD50 dose tóxica 50 (toxic dose)TFPI inibidor da via do fator tecidualTg tiroglobulinaTGF ‑α fator de transformação do crescimento‑ ‑αTGF ‑β fator de transformação do crescimento‑ ‑βTGR5 recetor membranar de ácidos biliaresTh células T helperTI índice terapêuticoTIMP inibidor tecidular das metaloproteina‑ ses da matrizTLR recetores toll ‑likeTLV limiar máximo permitido (threshold limit value)TLV ‑TWA limiar máximo permitido – média ponderada por tempo (threshold limit value – time weighted average)TNF fator de necrose tumoralTNFR recetor do fator de necrose tumoral TNFR‑1 recetor do fator de necrose tumoral do tipo 1
TNF ‑α fator de necrose tumoral αTP tempo de protrombinaTPO trombopoietinaTRADD proteínas do domínio de morte asso‑ ciado ao TNF ‑αTRAIL ligando pró ‑apoptótico relacionado com o TNFTreg fenótipo regulador dos linfócitos TTRH hormona libertadora da tirotrofinaTSH hormona estimulante da tiroide ou tirotropinaTSHR recetor para a hormona estimulante da tiroideTTPA tempo de tromboplastina parcial ativadaTTR transtirretina
U
UGT UDP ‑glucuronosiltransferaseURATE transportadores de uratos
V
VDAC voltage dependent anion channelVDR recetores da vitamina DVEGF fator de crescimento do endotélio vascularVLDL lipoproteínas de muito baixa densidade
X
Xa fator X ativado
1Introdução à Toxicologia: conceitos fundamentaisRicardo Jorge Dinis-Oliveira, Félix Dias Carvalho, Maria de Lourdes Bastos
RESUMO
Neste capítulo abordam-se os conceitos fundamentais da Toxicologia, os quais serão alvo de detalhe nos capítulos subsequentes.
CONCEITOS EM TOXICOLOGIA
São de seguida apresentados alguns dos conceitos mais importantes da Toxicologia Fun-damental:
X Barreira hematoencefálica – Barreira de per-meabilidade altamente seletiva de capilares contínuos cujas células endoteliais estão conectadas por junções apertadas (também designadas de junções de oclusão ou zonulae occludentes ou tight junctions) que controlam a passagem de compostos entre o sangue e os fluidos (i.e., cerebrospinal e intersticial) do sistema nervoso central (SNC). Alguns locais anatómicos do cérebro estão desprovidos desta barreira (e.g., órgãos circunventriculares apresentam capilares fenestrados). Restringe a penetração de moléculas ionizadas, polares e macromoléculas, sendo mais permeável a pequenas moléculas como O2, CO2, H2O e numerosos xenobióticos lipófilos por difusão e endobióticos (e.g., vitaminas, aminoácidos, glucose) por transportadores específicos; X Barreira hemato ‑ocular – Barreira de perme-abilidade altamente seletiva (a xenobióticos e outras substâncias) que separa o olho da circulação sistémica mantendo a homeosta-sia ocular. É formada por duas barreiras: i) barreira hematoaquosa localizada no seg-mento anterior do olho e composta pelo epi-télio ciliar e capilares da íris; e ii) barreira hematorretiniana localizada no segmento posterior do olho e formada por componen-tes internos (i.e., células endoteliais dos capi-
lares retinianos unidas por tight junctions) e externos (i.e., epitélio pigmentar da retina unido por tight junctions); X Barreira ou membrana placentária – Conjunto de camadas de células interpostas entre a circulação fetal e materna (i.e., mem-brana do sinciciotrofoblasto; célula do sinci-ciotrofoblasto; membrana basal do sincicio- trofoblasto; tecido conjuntivo das vilosidades do citotrofoblasto; endotélio e membrana basal dos vasos fetais) que se estabelece por volta da décima semana de gestação e que confere alguma proteção fetal, sobretudo à custa da atividade da bomba de efluxo desig-nada de glicoproteína -P (P -gp), entre outros transportadores. A passagem está favorecida para moléculas lipófilas e de peso molecular inferior a 600 Da; X Benchmark dose (BMD) – Dose com um determinado limite de confiança que produz um nível predeterminado de resposta adversa comparativamente aos controlos. É ponto de partida para o cálculo da dose de referência quando dividido por 1000 (des-crito abaixo); X Biodisponibilidade (F) – É o ritmo e extensão pela qual o xenobiótico é absorvido e se torna disponível no local de ação. Como a determi-nação da concentração do xenobiótico no local de ação é raramente possível, a biodis-ponibilidade determina -se através da análise da concentração na circulação geral; X Circulação êntero ‑hepática – Processo ciné-tico que envolve a ação coordenada do intes-tino e fígado. Inicia -se com a absorção dos compostos, metabolismo no fígado e elimina-ção através da bílis para o intestino delgado, seguida de reabsorção (em alguns casos após desconjugação intestinal) e transporte de novo ao fígado pela veia porta, podendo permanecer neste ciclo por longos períodos,
Capítulo 4 – O fígado como órgão-alvo da toxicidade dos xenobióticos
Toxicologia Fundamental
68
A estrutura do fígado é complexa e apresenta uma composição celular heterogénea com grande impacto nos fenómenos de toxicidade hepática. Este órgão pode ser descrito com base em critérios histológicos ou funcionais. Histologicamente, a unidade estrutural do fígado designase por lóbulo hepático. Cada uma destas unidades possui uma forma hexagonal, um diâmetro de aproximadamente 1 mm, e uma espessura de cerca de 2 mm. Cada lóbulo é constituído por hepatócitos organizados em cordões, drenados por uma única veia central (tributária da veia hepática) e ligados a duas ou mais tríades localizadas nos vértices do hexágono. Cada tríade portal é constituída por um ramo da artéria hepática, um ramo da veia hepática e um ducto biliar interligados por tecido conjuntivo (Figura 4.1).
Zonas Veia central
1 12 23 3Lóbulo
Ácino
Tríade portalRamo da veia portaDucto biliarRamo da artéria hepática
Figura 4.1 · Organização hepática de acordo com critérios histológicos ou funcionais.
Do ponto de vista funcional, a unidade designa ‑se por ácino hepático. Estas unidades definem ‑se, não de acordo com critérios histológicos, mas de acordo com o gradiente bioquímico resultante da diferente composição do sangue em oxigénio e nutrientes entre o espaço periportal e centrolobular. No ácino hepático distinguem ‑se três zonas: a zona periportal (ou zona 1), com localização próxima da tríade por
tal onde o sangue é altamente oxigenado (pressões parciais de oxigénio entre 60 ‑70 mmHg); a zona centrolobular (ou zona 3), com localização próxima da veia central onde o teor de oxigénio no sangue é significativamente menor (pressões parciais de oxigénio entre 25 ‑35 mmHg); e ainda uma zona de transição, também designada por zona 2. O sangue que atinge o trato portal, através da veia porta e da artéria hepática, misturase nos vasos aferentes e, através dos sinusoides hepáticos, percorre os cordões de hepatócitos, drenando para as veias centrais e abandonando o fígado através da veia hepática. Da zona periportal para a zona centrolobular a concentração de oxigénio reduz se de cerca de 13% v/v (84 91 µM) para 4% v/v (42 49 µM), sendo cerca de 9% v/v na zona intermédia. O gradiente bioquímico ao longo do ácino hepático influencia o metabolismo e a expressão genética, através de fatores de transcrição sensíveis ao oxigénio [e.g., fator elemento regulador negativo (NRE) e fator induzível por hipoxia (HIF)], nomeadamente dos genes que codificam para as enzimas intervenientes no metabolismo de hidratos de carbono. Também a composição da matriz extracelular varia ao longo do ácino hepático, o que se reveste de particular importância dado que esta matriz é fundamental para a diferenciação dos fenótipos dos hepatócitos e das células não parenquimatosas hepáticas. A matriz extracelular localiza se no espaço intersticial (espaço de Disse), entre os cordões de hepatócitos e o endotélio dos sinusoides hepáticos. Nas zonas periportal e centrolobular predominam a laminina, colagénio de tipo IV e o proteoglicano perlecano, enquanto no parênquima (entre estas duas zonas) predominam a fibronectina e o colagénio do tipo III. A Tabela 4.1 apresenta os principais componentes da matriz extracelular hepática e a respetiva localização.
Tabela 4.1 · Composição da matriz extracelular hepática.
Proteínas da matriz extracelular Localização hepática
Colagénio do tipo I Espaço perissinusoidal em qualquer local entre a área periportal e a centrolobular
Colagénio do tipo I, III, V, VI Interstício da área periportal
Tenascina Interstício da área periportal
Fibronectina Abundante no espaço de Disse; interstício da área periportal
Membrana basal (laminina, entactina, perlecano, colagénio do tipo IV, proteoglicano sulfato de heparano)
Área periportal (revestindo os canalículos biliares e as ramificações terminais da veia porta e da artéria hepática)
Elastina Abundante nos tratos portais; não está presente nos sinusoides
Adaptado de Godoy et al. (2013).
Capítulo 5 – O rim com
o órgão-alvo da toxicidade dos xenobióticosToxicologia Fundam
ental106
e de enzimas. Esta lesão pode evoluir para uma nefrite intersticial crónica. Para além das MT, vários outros transportadores têm sido asso ciados à acumulação tecidular de Cd. Outros mecanismos têm sido propostos para explicar a nefrotoxicidade induzida por cádmio, incluindo stresse oxidativo, necrose e apoptose celulares. Um caso particular de toxicidade do Cd foi descrito no início do século XX em Toyama (Japão), em resultado do consumo de arroz proveniente de plantações irrigadas com um efluente industrial contaminado com Cd. Esta intoxicação aguda ficou conhecida como doença “Itai ‑Itai” (expressão de dor), e caracterizava se por insuficiência renal e anemia, bem como fortes dores ósseas e musculares resultantes da perda excessiva de cálcio, numa população já à partida com níveis baixos de cálcio endógeno.
O mercúrio é um metal que existe no ambiente em três formas: mercúrio elementar (Hg(0)), sais inorgânicos de mercúrio (Hg+ e Hg2+) e mercúrio orgânico (e.g., mono e dimetil mercúrio). A forma elementar é rapidamente oxidada e convertida em Hg+ após exposição em animais ou seres humanos, razão pela qual as duas outras formas são as mais relevantes em relação à sua toxicidade celular e tecidular. Enquanto os sais inorgânicos de mercúrio têm os rins como o seu principal órgão alvo, as formas de mercúrio orgânico atingem tanto os rins como o SNC. Tal como descrito para o cádmio, o mercúrio tem elevada afinidade para grupos sulfidrilo ou tiol de proteínas e de compostos de baixo peso molecular, respetivamente. Isto
significa que praticamente todo o Hg2+ que circula no sangue o faz ligado a células e ligandos endógenos, como a albumina ou proteínas contendo sulfidrilo, GSH e cisteína, que parecem ter um papel importante no transporte luminal e/ou basolateral de Hg2+ para dentro das célula epiteliais dos túbulos proximais, onde a toxicidade do mercúrio se inicia (Figura 5.8). Após apenas algumas horas de exposição, é possível encontrar cerca de 50% de Hg2+ no rim. A nefrotoxicidade aguda induzida pelo mercúrio é caracterizada por necrose tubular proximal e por insuficiência renal aguda. Os marcadores mais precoces desta nefrotoxicidade são o aumento da excreção urinária de enzimas, incluindo a fosfatase alcalina e γ ‑glutamiltransferase, sugerindo que as células com borda em escova são o alvo primário da toxicidade. Com a evolução da lesão verifica ‑se uma redução da reabsorção tubular de solutos e água e um aumento da excreção urinária de glicose, aminoácidos, albumina e outras proteínas, bem como uma redução progressiva da GFR. Considerando a elevada afinidade do mercúrio inorgânico para os grupos sulfidrilo de proteínas, pensa ‑se que esta interação tem um papel chave na toxicidade celular. Sugere ‑se que disfunção mitocondrial, stresse oxidativo e desregulação da homeostasia do Ca2+ possam estar envolvidos nos mecanismos conducentes à morte celular induzida pelo mercúrio inorgânico nos túbulos proximais.
Os diferentes metais pesados parecem poder ter diferentes alvos primários no rim, sugerindo uma seletividade e variabilidade
Figura 5.7 · Mecanismo de toxicidade renal do cádmio. Alb – albumina; Cd – cádmio; GSH – glutationa; MT – metalotioneína.
Cd
GSH
MT
Cd-GSH
Cd-MT
Bílis
Membrana glomerular
Cd-Alb
Cd-MT
Cd-Alb? ?
Cd-MT
Urina
Célula tubular renal
Lisossoma
Cd-MT
Cd
Cd-MTMT
A NEFROTOXICIDADE surge quando há esgotamento de MT e o Cd �ca livre, interferindo assim com os mecanismos de reabsorção tubular
Fluido tubular
Corrente sanguínea
Hepatócito
7O coração como órgão-alvo da toxicidade dos xenobióticosVera Marisa Costa, Fernando Remião, Ricardo Jorge Dinis-Oliveira, Félix Dias Carvalho, Maria de Lourdes Bastos
RESUMO O coração e o sistema cardiovascular
apresentam características muito peculiares que os tornam alvos de toxicidade dos xeno‑bióticos. Vários são os endobióticos ou xeno‑bióticos que podem afetar os alvos cardíacos, como os canais iónicos, os miofilamentos ou as mitocôndrias. As alterações do sistema de geração ou condução do potencial de ação, os danos estruturais ou o comprometimento me‑tabólico/energético podem conduzir a cardio‑toxicidade, que pode apresentar vários tipos de manifestações clínicas. As catecolaminas, os fármacos anticancerígenos, as substâncias psicoativas, os anti ‑histamínicos de primeira geração, os AINE, assim como os vários medi‑camentos que atuam no SNC (antidepressivos, antipsicóticos e anestésicos gerais) e os medi‑camentos de uso cardiovascular afetam nega‑tivamente, em determinadas circunstâncias, a função cardíaca, com consequências even‑tualmente fatais. Este capítulo abordará estes efeitos e os seus mecanismos, sendo esse co‑nhecimento determinante para a aplicação ou descoberta de novas medidas cardioprotetoras de interesse científico e clínico.
INTRODUÇÃO
AnAtomiA e fisiologiA cArdíAcA gerAl O coração humano está localizado no me‑
diastino. A principal finalidade atribuída ao cora‑ção é a de bombear o sangue para os pulmões e para as artérias sistémicas e, por conseguinte, permitir o fornecimento de oxigénio e nutrientes para todos os tecidos do corpo. O coração con‑tém quatro câmaras: duas aurículas (i.e., direita e esquerda) e dois ventrículos (i.e., o direito e
Nó sinusal
Nó auriculoventricular
Artéria aortaArtéria pulmonar
Aurículas
Feixe de His
Ventrículos
Fibras de Purkinje
Figura 7.1 · Anatomia do coração.
esquerdo), que comunicam com o sistema vas‑cular por artérias e veias (Figura 7.1).
O coração, como qualquer outro órgão ou tecido do corpo, tem o seu próprio sistema vas‑cular, designado por circulação coronária. As principais artérias coronárias, esquerda e di‑reita, surgem a partir da aorta e estão alojadas dentro do sulco coronário e interventricular na superfície do coração. Existem poucas anasto‑moses entre os vasos coronários, pelo que os fenómenos isquémicos são graves no coração e tornam ‑no particularmente suscetível a molé‑culas vasoconstritoras. A parede cardíaca é for‑mada por três camadas de tecido: epicárdio, miocárdio e endocárdio. O epicárdio é uma mem‑brana fina que constitui o revestimento da super‑fície exterior do coração. A parede secundária, mais espessa, é o miocárdio que é constituído principalmente por células musculares cardía‑cas. A fina membrana interna de tecido epitelial chama ‑se endocárdio e cobre uma camada de tecido conjuntivo, permitindo assim que o san‑gue se movimente suavemente dentro das suas câmaras. Os fibroblastos cardíacos, as células vasculares, as células de Purkinje e outras cé‑lulas do tecido conjuntivo constituem a maioria das células no coração. De facto, os fibroblastos cardíacos representam, em número, cerca de
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n-hexano
Metabolismo viaCYP450
2,5-hexanodiona
O
O
Proteína-NH2
N - Proteína
Aducto proteico 2,5-dimetilpirrol
Proteína-NH2
N - Proteína
N - Proteína
Aducto bis (proteico) 2,5-dimetilpirrol
Figura 8.4 · Mecanismo de neurotoxicidade do solvente n -hexano. Este composto, através da oxidação mediada pela CYP450, produz um metabolito que é a 2,5 -hexanodiona. Este metabolito, uma g-dicetona, reage com grupos amina dos aminoácidos lisina formando uma estrutura pirrólica e aductos de proteínas. A posterior oxidação deste derivado pirrólico possibilita a formação de mais aductos com outras proteínas. As proteínas, uma vez interligadas através da estrutura pirrólica, perdem capacidade funcional, tal como acontece com os neurofilamentos axonais, interferindo com os mecanismos de transporte neuronal.
A lesão na célula causada por estes compostos inicia ‑se a nível distal no axónio, afetando pri‑mordialmente os neurónios maiores e longos mielinizados, com consequente perda da bai‑nha de mielina.
mielopatias Os compostos que lesam de algum modo
a bainha de mielina neuronal conduzem a mie‑lopatias. Embora, habitualmente, seja possível uma eficiente remielinização, nem sempre es‑tão reunidas as condições para a recuperação da lesão. Na verdade, a exposição continuada
ao agente neurotóxico, a presença de uma do‑ença neurodegenerativa desmielinizante ou o envelhecimento podem dificultar ou inviabilizar a recuperação da mielopatia.
O quelante do cobre, cuprizona, é consi‑derado o agente modelo promotor da desmie‑linização, pelo que é usado em experiências animais para estudos das doenças neurodege‑nerativas desmielinizantes. A cuprizona causa apoptose seletiva nos oligodendrócitos através do distúrbio da homeostasia intracelular do cobre e pela inibição de enzimas, permane‑cendo os axónios neuronais intactos. Durante o processo agudo de desmielinização e perda de oligodendrócitos, promovido por este agen‑te, existe um enorme aumento local do número de astrócitos e microglia.
Outro xenobiótico conhecido por promover a neurotoxicidade na bainha de mielina é o chum‑bo. Este metal promove a desmielinização, lesan‑do diretamente os oligodendrócitos ou células de Schwann. O chumbo apresenta ‑se na natureza em três espécies diferentes, a mais prevalente o chumbo inorgânico, chumbo metálico no estado elementar e, ainda, o chumbo orgânico. Devido principalmente à sua capacidade de substituir os iões de cálcio, divalentes tal como o chum‑bo inorgânico, atravessa rapidamente a BHE, concentrando ‑se no SNC. De referir, ainda, a sua capacidade de causar lesão na BHE – que será discutida abaixo –, o que favorece a sua capaci‑dade para atingir o SNC. Uma vez no cérebro, os mecanismos de toxicidade são complexos, mas envolvem um conjunto de ações mediadas pelo stresse oxidativo, alterações membranares, alte‑ração na homeostasia do cálcio, que conduzem a anomalias na sinalização intracelular e disfun‑ções na neurotransmissão. O oligodendrócito é a célula do sistema nervoso mais sensível à to‑xicidade do chumbo e a exposição a este causa hipomielinização e desmielinização. O chumbo é mais tóxico no cérebro em desenvolvimento, como em recém ‑nascidos e crianças, do que no adulto, sendo que a sintomatologia clínica de uma intoxicação passa por perda de memória, défice cognitivo e retardação mental.
toxiCidade assoCiada à neurotransmissão É possível que a lesão no sistema nervo‑
so resulte da interferência com os mecanis‑mos de neurotransmissão. Este mecanismo de
Capítulo 9 – A pele como órgão-alvo da toxicidade dos xenobióticos
Toxicologia Fundamental
184
Tabela 9.8 · Taxa de mortalidade estimada da SSJ/NET com base na Escala SCORTEN.
Escala SCORTENTaxa de mortalidade prevista
(%)
0 -1 3,2
2 12,1
3 35,3
4 58,3
≥5 >90
EruPçõEs acnEiformEs Constituem reações que se assemelham
à acne inflamatória, mas que não são uma ver‑dadeira acne por não resultarem da formação primária de comedões e associam ‑se a diversos fármacos (Quadro 9.9). Presume ‑se que esta erupção resulte de toxicidade direta do xenobi‑ótico e/ou dos seus metabolitos na unidade pi‑lossebácea, talvez por serem significativamente excretados por esta via. Exemplos ilustrativos de xenobióticos associados a erupções acnei‑formes exuberantes são as dioxinas e os fár‑macos inibidores do EGFR (EGFRi). As dioxinas são tóxicos que resultam de combustão incom‑pleta e podem contaminar a natureza ou serem usados de forma dolosa, como se presume ter acontecido no caso mediático do ex ‑presidente da Ucrânia, Viktor Yushchenko, alegadamente intoxicado por dioxinas. A maior parte dos casos de erupções acneiformes associados aos EGFRi é causada pelo gefitinib, usado sobretudo no
Quadro 9.9 · Exemplos de xenobióticos associados a erupções acneiformes.
� Anticonvulsivantes� Antituberculosos� Ciclosporina A� Corticosteroides� Dactinomicina� Diazepam� Doxorrubicina lipossómica� Ecstasy� Inibidores do EGF� Iodetos e brometos� Lítio� Propiltiouracilo� Sirolimus� Tetraciclina� Vitaminas do complexo B
EGF – fator de crescimento epidérmico.
tratamento do cancro do pulmão e colorretal, e a presença de certos polimorfismos genéticos do EGFR, como o 216G>T, incrementa o risco.
ALTERAÇÕES DOS FÂNEROS Os xenobióticos podem induzir alterações
estruturais e discrómicas dos fâneros sobretu‑do por interferência com o ciclo de crescimento do pelo/cabelo (anteriormente referido), rotura estrutural da haste capilar, cinética da matriz ungueal ou através de alterações neurovascu‑lares do leito das unhas e dos tecidos periun‑gueais.
EnvolvimEnto unguEal A leuconíquia, unha parcial ou completa‑
mente esbranquiçada, é a discromia ungueal mais frequentemente associada a fármacos e pode ser aparente (pseudoleuconíquia), resul‑tante de alterações vasculares do leito ungueal que levam ao destacamento do prato ungueal, ou verdadeira, originada por agressões súbitas da área proximal da matriz, seguidas de reten‑ção de corneócitos paraqueratóticos, os quais alteram as propriedades óticas da unha. Se esta agressão matricial for mais profunda, há desaceleração súbita do crescimento do prato ungueal, com formação de sulcos transversais, denominados de linhas de Beau ou mesmo a separação do prato da matriz, a denominada onicomadese. A traquioníquia ou distrofia das vinte unhas caracteriza ‑se pelo aspeto rugoso e opalescente de várias unhas das mãos e/ou dos pés. A fragilidade ungueal por onicosquizia causa separação distal das camadas do pra‑to ungueal (retinoides). A elconixis é uma rara distrofia da área mediana da unha, em forma de “V” junto à cutícula e resulta de agressões à matriz proximal. A melanoníquia, unha parcial ou totalmente hipercrómica, associada a fárma‑cos, é na sua maioria funcional, sendo causada por aumento da produção ou transferência de melanina. Por vezes, certos fármacos induzem o aparecimento de tumores vasculares do tipo granuloma piogénico, que emergem nos tecidos periungueais ou inflamam estes tecidos (paroní‑quia). A Tabela 9.9 resume as principais altera‑ções ungueais induzidas por xenobióticos.
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Fun
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Por oxidação da hemoglobina, o ião ferroso do grupo heme (Fe2+) é oxidado ao estado férri‑co (Fe3+), formando ‑se meta ‑hemoglobina, que não é funcional, uma vez que não é capaz de se ligar e transportar oxigénio. O eritrócito tem mecanismos responsáveis pela regeneração da meta‑hemoglobina ao seu estado funcional. O mais importante é assegurado pelo citocro‑mo b5 redutase, numa reação dependente de NADH. O citocromo b5 redutase encontra ‑se li‑gado de forma não covalente a um dinucleótido de flavina e adenina (FAD) que atua como acei‑tador de eletrões. O NADH, gerado pela via de Embden ‑Meyerhof, reduz o FAD, que por sua vez reduz o citocromo b5 redutase. Este transfere os eletrões para a meta‑hemoglobina, reduzin‑do o ferro e regenerando hemoglobina funcio‑nal. O mecanismo alternativo é mediado por outra redutase da meta‑hemoglobina, utilizando o NADPH, gerado pela via das hexoses monofos‑fato, como fonte de eletrões (ver Figura 13.3).
A maioria do dióxido de carbono prove‑niente do catabolismo celular entra no glóbulo vermelho por difusão. Sob a ação da anidrase carbónica eritrocitária é convertido em bicarbo‑nato e transportado pelo plasma até aos pul‑mões, onde é eliminado sob a forma de dióxido
de carbono. A hemoglobina tem a capacidade de aceitar iões hidrogénio, apresentando assim uma importante capacidade tampão. Esta aci‑dificação da célula facilita a cedência do oxigé‑nio (efeito de Bohr) aos tecidos. Uma pequena quantidade de dióxido de carbono combina ‑se com os grupos aminados livres da hemoglobina, formando ‑se a carbamino ‑hemoglobina, e uma pequena fração é transportada em solução no plasma.
A função da hemoglobina pode ser afeta‑da pelo monóxido de carbono, que tem maior afinidade para a hemoglobina que o oxigénio, cerca de 200 vezes mais, e se liga a esta pre‑ferencialmente, formando carboxiemoglobina, que é mais estável que a oxiemoglobina. Ape‑sar de se ligar a uma taxa relativamente baixa à desoxi ‑hemoglobina, estabelece com esta uma ligação de elevada afinidade. A sua ligação no mesmo local de ligação do oxigénio, estabiliza a molécula de hemoglobina, favorecendo a con‑formação relaxada e um desvio para a esquerda da curva de dissociação do oxigénio, ou seja, o fornecimento de oxigénio aos tecidos fica com‑prometido, gerando ‑se hipoxia (Figura 13.4). As principais fontes de exposição ao monóxido de carbono são o fumo do tabaco e a combustão
Figura 13.4 · Hipoxia induzida por intoxicação pelo monóxido de carbono, resultante de maior afinidade da hemoglobina para este gás, do que para o oxigénio. CO – monóxido de carbono; O2 – oxigénio; R – conformação relaxada da hemoglobina; T – conformação tensa da hemoglobina.
Pulmões Tecidos
O 2
COR
R
T
‑
+
+ O2
↓ O2Hipoxia
Ricardo Jorge Dinis-OliveiraProfessor Auxiliar com Agregação em Ciências Forenses do Instituto Universitário de Ciências da Saúde e da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; Investigador da UCIBIO-REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas – e do IINFACTS – Instituto de Investigação e Formação Avançada em Ciências e Tecno-logias da Saúde; Presidente da Associação Portuguesa de Ciências Forenses.
Félix Dias CarvalhoProfessor Catedrático de Toxicologia da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto; Investigador da UCIBIO-REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas; Secretário-geral da Associação dos Toxicologistas Europeus e das Sociedades Europeias de Toxicologia (EUROTOX); Vice-presidente da Socie-dade Portuguesa de Farmacologia.
Maria de Lourdes BastosProfessora Catedrática de Toxicologia da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP); Investi-gadora da UCIBIO-REQUIMTE – Unidade de Biociências Moleculares Aplicadas; Diretora do Departamento de Ciências Biológicas e Responsável pelo Laboratório de Toxicologia da FFUP.
Toxicologiafundamenta l
Ricardo Jorge Dinis-OliveiraFélix Dias Carvalho
Maria de Lourdes Bastos
Coordenação:
fundamenta lToxicologia
17cm x 24cm 17cm x 24cm15,1 mmToxicologia fundam
ental Ricardo Jorge Dinis-O
liveira / Félix Dias Carvalho / I Maria de Lourdes Bastos
A Toxicologia é a ciência que estuda os efeitos adversos de agentes químicos, físicos ou biológicos sobre os organismos vivos e o ecossistema, incluindo a prevenção e a melhoria de tais efeitos adversos.Esta obra, escrita com uma linguagem clara e simples, proporciona conhecimentos fundamentais de Toxicolo-gia, constituindo-se assim como base pedagógica para professores e estudantes de cursos superiores de pré e pós-graduação que pretendam aprofundar conhecimentos sobre os efeitos tóxicos dos xenobióticos e endobi-óticos nos órgãos e nos sistemas. Neste livro colaboram toxicologistas, farmacêuticos, bioquímicos e médicos, que apresentam a sua visão dos temas abordados, o que o torna adequado e adaptado à realidade dos cursos superiores de Ciências Farmacêu-ticas, Ciências Forenses, Ciências Biomédicas, Medicina, Análises Clínicas e Biologia, sendo igualmente muito útil como revisão e atualização para os pro�ssionais destas áreas.Esperamos que esta obra contribua para um melhor entendimento desta temática tão atual e em desenvolvi-mento e que os leitores desfrutem da sua leitura.
ISBN 978-989-752-286-4
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el.p
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9 789897 522864
ToxicocinéticaToxicodinâmicaToxicologia do fígadoToxicologia do rim
Toxicologia do pulmãoToxicologia do coraçãoToxicologia do sistema nervosoToxicologia da pele
Toxicologia do olhoToxicologia do sistema imunológicoToxicologia do sistema endócrinoToxicologia do sangue
Conteúdos:
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