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MALÁRIA NA GRAVIDEZ E BAIXO PESO AO NASCER EM RECÉM-NASCIDOS DE GESTANTES ACOMPANHADAS EM MANAUS ENTRE 2005
E 2008
CAMILA HELENA AGUIAR BÔTTO DE MENEZES
MANAUS 2011
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS
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CAMILA HELENA AGUIAR BÔTTO DE MENEZES
MALÁRIA NA GRAVIDEZ E BAIXO PESO AO NASCER EM RECÉM-NASCIDOS DE GESTANTES ACOMPANHADAS EM MANAUS ENTRE 2005
E 2008
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, para obtenção do grau de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas.
Orientadora: Profª Flor Ernestina Martinez Espinosa
MANAUS
2011
Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca Central da UEA
M541m
Menezes, Camila Helena Aguiar Bôtto. Malária na gravidez e baixo peso ao nascer em recém-nascidos de gestantes acompanhadas em Manaus entre 2005 e 2008 / Camila Helena Aguiar Bôtto Menezes ; orientadora Flor Ernestina Martinez Espinosa. - - Manaus : [s. n.], 2011. 87 f.; il.; 30 cm. Dissertação (Mestrado em Medicina Tropical) Universidade do Estado do Amazonas, 2011. Inclui bibliografia. 1. Medicina Tropical - Dissertações 2. Plasmodium vivax 3. Gestação 4. Baixo peso ao nascer I. Espinosa , Flor Ernestina Martinez II. Título.
CDU(1997) 616.936-052 (811.3) (043)
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FOLHA DE JULGAMENTO
MALÁRIA NA GRAVIDEZ E BAIXO PESO AO NASCER EM
RECÉM-NASCIDOS DE GESTANTES ACOMPANHADAS EM MANAUS ENTRE 2005 E 2008
CAMILA HELENA AGUIAR BÔTTO DE MENEZES
“Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado”.
Banca Julgadora:
______________________________________ Profa. Flor Ernestina Martinez Espinosa, Dra.
Presidente
________________________________________ Prof. Marcus Vinicius Guimarães de Larcerda, Dr.
Membro
_____________________________ Profa. Ione Rodrigues Brum, Dra.
Membro
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AGRADECIMENTOS
A Deus, por me acompanhar diariamente, ininterruptamente, me permitindo chegar até aqui. Aos meus pais, Joaquim Bôtto de Medeiros Barbosa e Maria do Perpétuo Socorro de Oliveira Silva (in memoriam), pela dedicação e esforço em disponibilizar a mim e aos meus irmãos educação e ética. À minha orientadora, Profa. Dra. Flor Ernestina Martinez Espinosa, pelos ensinamentos, pela amizade e pela influência na minha escolha profissional. À Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, em especial: Aos ex-funcionários do DEP Gilmara e Agustinho, pelo suporte na realização das atividades do PAIC e outros auxílios. Aos funcionários e ex-funcionários da DEPECEN, Dr. Silas Guedes, da Assessoria técnica Roosevelt Oliveira e da Informática Marcos Saboia, pelo auxílio sempre prontificado quando necessário. Aos funcionários e ex-funcionários da Coordenação de Pós-graduação em Medicina Tropical, Conceição, Bruno e Marcos pelo carinho e apoio sempre disponibilizados. Aos professores da Pós-graduação em Medicina Tropical, pelos conhecimentos transmitidos, em especial ao Prof. Dr. Luis Ferreira, à Profa. Dra. Maria das Graças Barbosa, ao Prof. Dr. Marcus Vinicius Lacerda, à Profa Dra. Angélica Espinosa e ao Prof. Dr. João Bosco Siqueira Júnior, pelas sugestões a este trabalho. Á turma de Mestrado 2009, pela amizade, pelas ricas tardes compartilhadas e pelo apoio mútuo que permanece até hoje e sempre. Às colegas acadêmicas de medicina do Ambulatório de Gestação, hoje médicas: Janicéia Simplício, Isabel Costa, Jandira Menezes, Mônica Santos e Kelly Gomes. Á Fundação de Vigilância em Saúde do Amazonas, em especial ao Prof. Dr. Bernardino Albuquerque, e à Gerente do Núcleo de Sistema de Informações Ana Alzira Cabrinha, pela disponibilização dos bancos SINASC. À Dra. Azucena Bardají pela disponibilização de artigos para a confecção deste trabalho. A todas as pacientes do Ambulatório de gestação, não só pelo aprendizado médico, mas também pela relação médico-paciente vivenciada.
iv
RESUMO
Plasmodium vivax é a espécie mais prevalente de malária na região das Américas, sendo o Brasil o país com maior notificação dos casos. A malária por Plasmodium vivax na gravidez foi associada ao baixo peso ao nascer (BPN) em áreas endêmicas. Por sua vez, o BPN é conhecido por ser o fator de risco mais importante para a mortalidade neonatal e infantil. O estudo teve como objetivo estimar a frequência de BPN em recém-nascidos de mães que apresentaram malária durante a gravidez (MG) na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HDV), em Manaus, no período de dezembro de 2005 à março de 2008. O peso do recém-nascido foi considerado como desfecho de gestantes com malária que foram acompanhadas no Ambulatório especial de gestação da FMT-HDV, utilizando o Sistema de Informações sobre Nascidos vivos (SINASC) como fonte de dados. A incidência de BPN nos recém-nascidos de gestantes com malária na gravidez (8,9%) e com anemia (11%) foi maior que a da população geral de Manaus (8,17%), porém não foi encontrada associação significativa entre ter mais de um episódio de malária ou anemia e apresentar maior risco de BPN (OR 1,08; IC95% 0,54-2,17; p > 0,9) e (OR 1,93; IC95% 0,93-3,97; p > 0,5), respectivamente. Outros fatores de risco maternos encontrados foram ser adolescente (OR 2,2; IC 95% 1,14-4,32; p < 0,05), primípara (OR 2,74; IC 95% 1,46-5,13; p < 0,005), e duração da gestação inferior a 37 semanas (OR 9,46; IC 95% 4,58-19,53; p < 0,001). A incidência de BPN foi maior entre as gestantes da nossa casuística que na população geral e mostrou-se associado aos mesmos eventos já apontados pela literatura como adolescência, primiparidade ou redução do tempo da gestação. Não houve associação entre anemia e BPN o que pode ser atribuído ao tamanho da amostra. O fator acompanhamento pode ter tido efeito positivo no peso dos recém-nascidos de gestantes atendidas na demanda espontânea da FMT-HDV e posteriores estudos que comparem as pacientes da nossa casuística com pacientes que não sofreram o mesmo possível efeito benéfico se fazem necessários para esclarecer esta questão. Palavras-Chaves: Malária, Plasmodium vivax, gestação, baixo peso ao nascer
v
ABSTRACT
Plasmodium vivax is the most prevalent species in the American region and Brazil accounts for the most number of cases. Malaria vivax in pregnancy was associated with low birth weight in endemic areas. Low birth weight (LWB) is known to be the major risk factor for infants and neonatal mortality. This study aimed to estimate the frequency of LBW in newborns from mothers with malaria in pregnancy (MIP) were followed up at the Dr. Heitor Vieira Dourado Tropical Medicine Foundation (FMT-HDV), in Manaus, between December 2005 to March 2008. The birth weight was described as the major outcome from pregnant women with MIP using the Brazilian Newborn’s Information System as the main data source. The LBW incidence on neonates with mothers with MIP and anemia was 8.9% and 11%, respectively. These incidence was higher than the incidence of general population of Manaus, but presenting more than one malaria episode during pregnancy or anemia was not significantly associated with an increased risk of LBW (OR 1,08; IC95% 0,54-2,17; p > 0,9) and (OR 1,93; IC95% 0,93-3,97; p > 0,5), respectively. Early first pregnancies and premature labour activities were significantly associated with an increased risk of LBW (OR 2,2; IC 95% 1,14-4,32; p < 0,05), (OR 2,74; IC 95% 1,46-5,13; p < 0,005), (OR 9,46; IC 95% 4,58-19,53; p < 0,001), respectively. The incidence of LBW present in our cohort was higher than in the general population of Manaus and was significantly associated with events described on previously studies as early pregnancies, first pregnancides and premature labour activities. There was not significantly association between showing more than one malaria episode in the pregnancy and anemia and LBW but this fact can attributable to the sample size. The intensive assessment by the Pregnancy clinic staff at FMT-HDV was probably a positive effect on the newborn weight. Other studies with to further investigate this factor should be carried out.
Palavras-Chaves: Malaria, Plasmodium vivax, pregnancy, low birth-weight
vi
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Possíveis mecanismos pelo qual a malária placentária poderia levar à
restrição no crescimento fetal................................................................................. 14
Figura 2. Momento da infecção placentária e suas possíveis consequências....., 15
Figura 3. Número de casos notificados de malária em gestantes na cidade de
Manaus e proporção diagnosticada na FMT-HDV, 2005-2008.............................. 28
Figura 4. Fluxograma das pacientes eleitas para a análise................................... 31
vii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Distribuição da frequência do número de gestantes por tipo de
infecção nas gestantes eleitas para o estudo........................................................
32
Tabela 2. Distribuição da frequência do número de episódios de malária por
tipo de infecção nas gestantes eleitas para o estudo............................................. 32
Tabela 3. Fontes das variáveis selecionadas para o estudo retrospectivo............ 33
Tabela 4. Descrição das variáveis dispostas no banco de dados......................... 76
viii
LISTA DE ABREVIATURAS
FMT-HDV Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado
P. Plasmodium
BPN Baixo peso ao nascer
RN Recém-nascido
RNBP Recém-nascido de baixo peso
RCF Restrição no crescimento fetal
HIV Vírus da imunodeficiência adquirida
Hg Hemoglobina
OMS Organização Mundial de Saúde
TPI Tratamento preventivo intermitente
SP Sulfadoxina-pirimetamina
MS Ministério da Saúde
SUS Sistema único de saúde
CPN Controle pré-natal
FAPEAM Fundo de Amparo à Pesquisa no Amazonas
DCR Programa de desenvolvimento regional
IPA Índice Parasitário Anual
OR Odds ratio
SIVEP/Malária Sistema de Informação de Vigilância Epidemiológica da Malária
SINASC Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos
M&G Malária e gestação
D Dia
DUM Data da última menstruação
USG Ultrassonografia
DN Declaração de Nascido Vivo
ix
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO.................................................................................................... 01 1.1 A infecção malárica na gestação............................................................ 01
1.1.1 Epidemiologia da infecção malárica por Plasmodium falciparum na gestação..................................................................................................
01
1.1.2 Epidemiologia da infecção malárica por Plasmodium vivax na gestação..................................................................................................
06
1.1.3 Epidemiologia da infecção malárica na gestação na região das Américas................................................................................................. 09
1.1.4 Fisiopatogênia da malária na mulher grávida......................................... 11
1.1.5 Fisiopatogenia da restrição do crescimento fetal e do parto prematuro devido à malária...................................................................................... 13
1.1.6 Fisiopatogenia da anemia da infecção malárica..................................... 16 1.1.7 Estratégias para o controle da malária na gestação............................... 19 1.1.8 Estratégias para o controle da malária na gestação no Brasil................ 20 1.2 Baixo peso ao nascer.............................................................................. 21 2 OBJETIVOS...................................................................................................... 25 2.1 Geral....................................................................................................... 25 2.2 Específicos.............................................................................................. 25 3 PACIENTES E MÉTODOS............................................................................. 26 3.1 Desenho do estudo ................................................................................ 26 3.2 Universo do estudo ................................................................................ 26 3.2.1 População de referência......................................................................... 26 3.2.2 População e local do estudo................................................................... 26 3.3 Critérios de elegibilidade......................................................................... 28 3.4 Critérios de exclusão............................................................................... 28 3.5 Avaliação da exposição.......................................................................... 29 3.6 Avaliação do evento de interesse........................................................... 29 3.7 Duração do estudo.................................................................................. 29 3.8 Procedimentos dos estudo principal....................................................... 29 3.9 Procedimentos do estudo atual............................................................... 30 3.10 Definição das variáveis........................................................................... 34 3.10.1 Dependentes........................................................................................... 34 3.10.2 Independentes........................................................................................ 34 3.11 Desfecho................................................................................................. 35 3.12 Limitações metodológicas do estudo...................................................... 35 3.14 Manejo dos dados e análise estatística.................................................. 37 3.15 Considerações éticas.............................................................................. 37 3.16 Considerações financeiras...................................................................... 38
x
4 RESULTADOS ................................................................................................. 39
5 CONCLUSÕES ................................................................................................. 66
6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................ 67
7 ANEXOS............................................................................................................. 72 7.1 Equipe do estudo.................................................................................... 72 7.2 Declaração de Nascido Vivo................................................................... 73 7.3 Variáveis do banco de dados.................................................................. 74
7.4 Avaliação do peso do recém-nascido para a idade gestacional segundo o método de Lubchenco .......................................................... 76
1
1 INTRODUÇÃO
1.1 A infecção malárica na gestação
1.1.1 Epidemiologia da infecção malárica por Plasmodium falciparum na
gestação
A malária na gravidez é um importante problema de saúde pública visto que
está associada a eventos adversos à gestante, ao feto e ao neonato. Os eventos
adversos descritos incluem desde anemia materna, aborto, parto prematuro,
natimorto, baixo peso ao nascer, até morte materna. 1 Estudos demonstram que
estes riscos variam de acordo com a espécie causadora da infecção e com a
intensidade de transmissão da doença. 2, 3
A cada ano, aproximadamente 50 milhões de mulheres que moram em áreas
endêmicas para malária se tornam grávidas, metade delas na África Subsahariana,
onde o Plasmodium falciparum é a espécie prevalente. 4 Nessa região, classificada
como de alta transmissão ou estável, as mulheres adquiriram uma significante
imunidade protetora, sendo suscetíveis a infecções assintomáticas que podem
resultar em anemia materna e baixo peso ao nascer. 4, 5
Em áreas de baixa transmissão, como muitas partes da Ásia e da América
Latina, as mulheres apresentam pouca ou nenhuma imunidade à malária causada
por P. falciparum no momento em que se tornam grávidas e então, estão suscetíveis
a episódios de malária grave, podendo resultar em aborto, natimorto ou em morte
materna. 3
As mulheres grávidas são particularmente vulneráveis à malária. Um estudo
realizado em Coari, Amazonas, viu que a probabilidade de se adquirir malária é
cerca de cinco vezes maior em gestantes comparado com mulheres da mesma
idade não gestantes. 6 Além disso apresentam risco elevado de infecção por
Plasmodium falciparum quando comparadas com mulheres em idade fértil não
2
gestantes como mostrou o estudo realizado na Fundação de Medicina Tropical Dr.
Heitor Vieira Dourado. 7
Em relação às características da gestante com malária, em áreas de alta
transmissão, as primigestas apresentam maior risco de infecção, ao contrário de
áreas de baixa transmissão. Ser adolescente também é um fator de risco
independente para a malária na gravidez, ou seja, adolescentes primigestas ou
multigrávidas apresentam maior risco de adquirir malária e de seus efeitos adversos
quando comparadas com primigestas ou multíparas adultas. Estas observações
sugerem que a imunidade associada à idade materna e à paridade desempenham
papel importante na dinâmica da infecção malárica na gestação em áreas de
transmissão estável. 2
Na Nigéria um estudo com 262 gestantes em consulta pré-natal, 41,8%
tinham malária, sendo que as primigestas (35%) foram mais infectadas que as
multigrávidas (22%). Adolescentes e primigestas foram mais infectadas que as
mulheres adultas e multigrávidas. A gravidade da anemia foi significantemente maior
(p < 0,05) entre adolescentes e primigestas positivas que nas mulheres adultas e
multigrávidas. A média do peso ao nascer dos recém-nascidos de mães positivas foi
significantemente menor (p < 0,05) que naqueles de mães negativas. Adolescentes
e primigestas com malária tiveram recém-nascidos com menor peso ao nascer
comparadas com as mulheres adultas e multigrávidas. O peso ao nascer foi
relacionado positivamente com os níveis de hemoglobina. O estudo sugere que a
infecção malárica, a anemia e o número de gestações afetam o peso ao nascer dos
recém-nascidos no local do estudo. 8
A infecção por Plasmodium falciparum na gravidez leva a seqüestro
parasitário no espaço vascular materno da placenta com conseqüente anemia
materna e BPN. O BPN é conhecido por ser o fator de risco mais importante para a
mortalidade infantil. 9
Uma revisão de 34 trabalhos de 25 investigadores (21 da África subsaariana,
dois de Papua Nova Guiné e dois da Tailândia) abordando a contribuição da
3
infecção malárica na gravidez, da anemia materna e da infecção materna por HIV no
BPN e na mortalidade infantil foi realizada. Em mulheres grávidas em áreas
endêmicas de malária, infecção por P. falciparum, anemia, e HIV na gravidez
contribuíram um ao outro para o BPN (por prematuridade ou restrição no
crescimento fetal (RCF) e mortalidade infantil. Embora a contribuição da malária na
gravidez para a mortalidade infantil ter sido modesta quando comparadas as outras
causas, a larga distribuição geográfica da infecção na região tropical e a alta taxa de
mortalidade em áreas endêmicas de malária pode levar a um número significativo de
mortes infantis ligadas à malária na gravidez — número estimado em 75.000 a
200.000 mortes infantis anualmente. 9
O principal efeito adverso da malária na gravidez na mãe é a anemia. Em
áreas endêmicas, malária e anemia atuam juntas na redução do peso ao
nascimento. Seus efeitos independentes são difíceis de distinguir. Em um estudo
conduzido em uma área altamente malarígena na Papua Nova Guiné, a anemia
materna grave foi associada com baixo peso ao nascer nas primigestas, mas não
houve associação consistente entre parasitemia positiva e baixo peso ao
nascimento. Porém, um estudo mais recente, conduzido no mesmo país, que tentou
quantificar os efeitos separados da anemia e da malária atribuíveis ao baixo peso ao
nascer, concluiu que, em áreas malarígenas, a malária foi o fator de risco mais
importante para o baixo peso ao nascer comparado com a anemia.10
Recém-nascidos de mães com placentas infectadas são significativamente de
menor peso comparadas com os recém-nascidos de mães com placentas não
infectadas. Devido o baixo peso ser o principal determinante para a mortalidade
infantil, assume-se que a malária e a anemia durante a gravidez poderiam aumentar
a mortalidade indiretamente por meio da diminuição do peso ao nascimento. Na
Tailândia, anemia grave materna foi encontrada estar associada com um aumento
no risco de morte infantil no período pós-natal. Deste modo, conclui-se que malária e
anemia estão provavelmente agindo juntas para reduzir o peso ao nascimento.
Porém, seus efeitos independentes são difíceis de distinguir. 11
4
Em um estudo realizado no Malauí, África, as características associadas com
o baixo peso ao nascer foram: primeiro parto, sexo feminino do recém-nascido,
baixo peso materno, sífilis materna, infecção materna por HIV, malária placentária e
malária fetal (infecção do sangue do cordão umbilical) sendo que baixo peso por
prematuridade associado com infecção do sangue do cordão umbilical e baixo peso
por RCF associado com malária placentária. Baixo peso ao nascer nesta população
foi fortemente associado com mortalidade infantil, sendo que o risco de mortalidade
infantil com baixo peso por prematuridade foi aproximadamente cinco vezes maior
que o risco de mortalidade infantil associado com baixo peso por RCF. 12
Outro estudo realizado na mesma região africana, onde foram realizadas
avaliações histopatológicas placentárias de 357 mulheres encontrou vários fatores
de risco para BPN descritos em áreas endêmicas de malária, como baixa renda
econômica, frequência da assistência pré-natal, sintomas febris recentes,
concentração da hemoglobina materna, infecção malárica materna ou placentária, e
uso de antimaláricos. O peso ao nascimento e os níveis de hemoglobina foram mais
baixos nas mulheres que apresentaram monócitos pigmentados na placenta.
Mulheres com monócitos pigmentados na placenta apresentaram maior taxa de BPN
e anemia do que mulheres sem. A presença de monócitos pigmentados foi
associada com reduções dramáticas no peso ao nascimento (média de 331 g, P <
0,0001) e na concentração de hemoglobina materna (média de 0.9 g/dL, P 0,0001),
e permaneceu significativamente associado com a redução no peso ao nascimento
nas análises multivariadas. 13
Na Tanzânia, um estudo realizado entre 1994 e 1995 com gestantes no
momento do parto demonstrou que a infiltração inflamatória mononuclear no espaço
interviloso foi o principal mecanismo para explicar a redução do peso ao nascer
relacionada à malária, especialmente por RCF. Os achados também confirmaram
que a infecção malárica placentária em mulheres semi-imunes contribui para o baixo
peso ao nascer por prematuridade. Visto que crianças prematuras morrem mais do
que crianças com restrição do crescimento intrauterino, o estudo concluiu que o
impacto da malária materna na morbidade e mortalidade infantil podem ser maiores
do que pensados previamente. 14
5
Acredita-se que a malária reduza o peso ao nascimento por uma combinação
de efeitos locais e sistêmicos. Primeiro, a malária pode afetar o peso ao nascimento
por meio da anemia induzida pela malária. Segundo, a malária também pode reduzir
o peso ao nascimento pela infecção placentária. Neste caso, os parasitas ou
causam diretamente um comprometimento mecânico na circulação placentária ou
interferem indiretamente nas funções placentárias e/ou induzem lesões patológicas.
Porém, ainda não existe concordância em quais são os mecanismos principais que
medeiam as reduções no peso ao nascimento na malária placentária. 14
Existem poucos relatos sobre a associação entre malária na gravidez e idade
gestacional. Esta evidência é freqüentemente conflitante. Embora altas taxas de
partos prematuros e abortos têm sido relatados durante epidemias de malária, um
estudo em uma área de transmissão instável mesoendêmica não mostrou efeito da
malária materna na idade gestacional. Também existem resultados contraditórios
entre mulheres semi-imunes; a maioria dos estudos envolvendo tais mulheres falhou
em mostrar uma diferença na proporção de partos prematuros entre mães infectadas
e não-infectadas. 14
Evidencias de que o momento em que ocorre a infecção malária na mulher
gestante pode influenciar no peso do recém-nascido foram descritas. Um estudo
realizado entre 1995 e 1996 no Malauí, mostrou que a parasitemia positiva no
momento do parto, especialmente a parasitemia do cordão umbilical, foi associada
com parto prematuro. Parasitemia ou malária clinicamente diagnosticada no período
pré-natal foi associada com RCF. Estas diferenças, entre outras, sugerem que o
momento e a severidade da infecção podem ser importantes em determinar se a
malária associada ao parto prematuro ou RCF acontece. A malária na gravidez
contribui para o baixo peso ao nascer por meio de RCF e parto prematuro; porém, o
momento e a severidade da infecção (incluindo o envolvimento fetal) parece
influenciar a ocorrência de RCF ou de parto prematuro. 15
No Malauí um estudo de coorte com 2462 gestantes avaliou os efeitos da
freqüência e do momento da infecção por P. falciparum na anemia materna e no baixo
6
peso ao nascer. A prevalência de infecção por P. falciparum foi de 20,1% (n=235); a de
baixo peso ao nascer foi de 9,3% (n=108). A prevalência de anemia leve, moderada e
grave no recrutamento foi de 52,8% (n=616), 13,6% (n=159) e 1,3% (n=15),
respectivamente e no momento do parto foi de 19,4% (n=189), 3,1% (n=30) e 0,1%
(n=1) respectivamente. Comparado com gestantes não infectadas, o risco de BPN
aumentou com o número de episódios de malária [um episódio: taxa de prevalência (PR)
1,62 (95% IC 1,07-2,46); dois episódios: PR 2,41 (95% IC 1,39-4,18)]; o risco de
anemia materna aumentou com o número de episódios de malária [um episódio: PR
1,15 (95% IC 0,86-1,54); dois episódios: PR 1,82 (95% IC 1,28-2,62)]; e o risco de
baixo peso as nascer foi maior nas infecções no segundo trimestre (PR 1,71; 95% IC
1,06-2,74) do que no terceiro trimestre ou no momento do parto (PR 1,55; 95% IC
0,88-2,75). O momento e a frequência da infecção por P. falciparum afetaram o risco
de baixo peso ao nascer mas somente a freqüência da infecção teve um efeito no
risco de anemia materna. A identificação do período gestacional em que a malária
causa a maioria dos eventos adversos facilitaria o uso das ferramentas de
intervenção.16
Em Burkina Faso, na África, a infecção por P. falciparum no terceiro trimestre
gestacional apresentou maior risco de BPN. 17
1.1.2 Epidemiologia da infecção malárica por Plasmodium vivax na gestação
Ao redor de 25 milhões das mulheres grávidas expostas à malária
anualmente moram em áreas fora da África, onde a transmissão de Plasmodium
vivax é importante. 4 Embora os efeitos da malária por P. falciparum na gravidez
tenham sido bem descritos e sejam responsáveis por morbidade e mortalidade
materno-infantil consideráveis, ainda há lacunas de conhecimento sobre o impacto
da infecção por P. vivax durante a gestação.2
O reconhecimento da importância da malária vivax pelo meio científico foi
ofuscado por muitos anos, devido a malária causada por P. falciparum estar
associada a casos graves e fatais no mundo. 18 Recentemente, maior atenção vem
sendo dada aos efeitos da malária vivax na população em geral e estudos sobre a
7
patogênese da doença vem sendo financiados. Relatos de malária vivax grave na
população em geral foram descritos na Índia, Papua e Brasil.19, 20, 21
Apesar de P. vivax ser pouco frequente associado à malária grave na mulher
gestante, ela é responsável por anemia materna e redução do peso ao nascer.
Devido ao BPN estar associado à alta mortalidade infantil, P. vivax na gravidez pode
ser considerado como malária grave do ponto de vista de saúde pública visto que
pode ser responsável indiretamente por mortalidade infantil. 18
Existem registros na Tailândia, Papua, Índia e América Latina que sugerem
que a infecção por P. vivax pode estar associada com desfechos negativos na
gravidez, principalmente anemia materna, aborto, ameaça de parto prematuro e
BPN. 22, 23, 24, 7, 25
Comparado com o P. falciparum, o efeito do P. vivax no peso ao nascer pode
ser mais pronunciado nas multigrávidas apesar de alta incidência de infecção por P.
vivax nas primigestas. Mulheres grávidas com P. vivax também apresentam mais
recaídas que as mulheres não grávidas.2
Achados clínicos da Tailândia e Índia tem mostrado que a malária vivax
durante a gravidez causa anemia materna e uma significante redução da média do
peso ao nascer (aproximadamente 110 gramas) o que é cerca de 60% do que é
observado na malária falciparum; isto certamente contribui para a mortalidade
infantil. 26
Na Tailândia um estudo entre 1986 e 1997 que acompanhou gestantes no
controle pré-natal, mostrou que a malária por P. vivax foi mais comum nas primigestas do
que nas multigrávidas. A infecção por P. vivax foi associada (independentemente) com
aumento no risco de anemia (OR 1,91 [1,42 – 2,56], p < 0,001) e com aumento no risco
de baixo peso ao nascer (OR 1,64 [95% CI 1,29-2,08], p<0,001). Após ajuste para
idade, local de procedência, número de gestações e atendimentos pré-natal, a média do
peso dos recém-nascidos de mães com malária vivax foi menor do que nos recém-
8
nascidos de mães não infectadas (2847 [516] versus 2954 g [513], p < 0,001, média da
diferença – 107 g [95% IC – 61 à 154]). 22
Nesta mesma casuística de pacientes, um estudo avaliando o impacto da
malária na mortalidade infantil foi realizado entre 1993 à 1996, encontrou 1096
episódios de malária em 555 mulheres (491 episódios de P. falciparum, 570
episódios de P. vivax, 34 episódios de infecção mista, e um episódio de espécie não
registrada. A maioria das mulheres [77% (1132/1466)] desenvolveram anemia em
alguma fase da gravidez. A malária durante a gravidez foi o fator de risco
independente mais forte para anemia durante a gravidez e também foi um fator de
risco independente para o BPN. Todas as medidas antropométricas (peso,
comprimento e circunferência da cabeça) foram afetadas nas crianças nascidas de
mães infectadas, indicando RCF simétrico (crônico). Anemia materna não teve efeito
independente na redução do peso ao nascimento.10
Em Papua, estudo em 2004 à 2005: dentre as pacientes positivas, a
frequência de malaria vivax no momento do parto foi de 33,8%, o mais importante
determinante do baixo peso foi o parto prematuro com 22% dos partos prematuros
associados a malária. Apesar da diminuição do peso ao nascer associado a malária
vivax ter sido mais modesto, infecção por P. falciparum e por P. vivax foram
associadas com risco semelhantes ao baixo peso (17.9% [39 dos 218 neonatos] e
18.5% [25 dos 135 neonatos], respectivamente.23
Na Índia 1992-1995, P. vivax e P. falciparum são comuns, mas definidos por
tendência sazonal. Entre as pacientes positivas, a frequência de malaria vivax 33%
durante o curso da gestação, 89% dos bebes do grupo infectados apresentaram
BPN comparados com 38% do grupo controle, o que foi altamente significativo
estatisticamente (P <0.0001; Z = 9.41). Apesar da média do peso ao nascer ter sido
menor no grupo das pacientes com P. falciparum comparadas com a do grupo de P.
vivax, a frequência de BPN foi similar nos dois grupos (41% vivax e 43%
falciparum).24
9
Os estudos atuais sobre o mecanismo fisiopatológico da malária vivax na
gestante levando à RCF e consequentemente ao BPN não apresentam evidências
robustas de relação direta, ao contrário da infecção por P. falciparum mostrar que o
sequestro placentário dos eritrócitos infectados é o principal mecanismo que justifica
a associação entre malária falciparum na gravidez e BPN.
Apesar de relato da existência de citoadesão de reticulócitos infectados por P.
vivax no tecido placentário ter sido publicado recentemente 27, as alterações
inflamatórias e patológicas induzidas pela infecção por P. vivax na placenta são
menos acentuadas que as descritas na infecção por P. falciparum 28,18. Porém, P.
vivax pode mostrar um efeito adverso no feto através da anemia materna e da
indução de resposta inflamatória local, ambos interferindo na hemodinâmica útero-
placentária e no crescimento fetal. 26
1.1.3 Epidemiologia da infecção malárica na gestação na região das Américas
Plasmodium vivax é a espécie mais prevalente de malária na região das
Américas. Segundo a Organização Mundial da Saúde, do total de casos de malária
por P. vivax notificados no mundo, a América é responsável por 17% dos casos. 29
A maioria dos casos registrados na América são provenientes da região
Amazônica, que contribui com 89% dos casos registrados no continente americano.
O Brasil tem a maior proporção dos casos ou 56% do total dos casos. 30
Em 2008, dos 21 países endêmicos na região, 11 relataram um total
de 5.740 casos de malária entre as mulheres grávidas em 2008 ou 6%
dos 91.105 casos de malária relatados entre as mulheres em idade fértil. Cerca de
75% dos casos registrados de malária em gestantes foram notificados no Brasil
(4315/5740). 30 Destes, 571 foram notificados em Manaus, representando 13,2% do
Brasil e 10% da América. 31
Um estudo retrospectivo em Manaus avaliou 188 casos de gestantes
internadas por malária na FMT-HDV entre 1990 e 1997. Dos 188 casos, 85,6% eram
10
por P. falciparum e 14,4% por P. vivax. A anemia foi encontrada em 93% das
pacientes. Com relação à anemia foram feitas as seguintes observações: não houve
associação entre intensidade da anemia e intensidade da parasitemia; somente
houve associação entre anemia e paridade nos casos de anemia grave (Hb <7g/dl);
a anemia foi mais intensa nas pacientes que estavam no primeiro trimestre de
gestação. 7
No mesmo estudo, porém prospectivo, foram avaliados recém-nascidos de
gestantes atendidas ambulatorialmente na FMT-HDV em 1997. Das mães, 74,8%
apresentavam anemia e a frequência de malária por P. vivax foi de 67,7% e por P.
falciparum de 29,7%. Foi observada uma associação para BPN nos RN das
primigestas (OR=11,88; IC =11,72-91,45; p=0,016) quando comparadas com as
multíparas. Também foi observada uma diferença na média do peso dos RN de
mães que pariram durante o episódio agudo de malária e depois deste. Quando
comparados os pesos dos RN durante o evento agudo e fora deste, observou-se
que a diferença foi de 254,9g; entre os filhos de primigestas foi de 735,5g; entre as
multíparas a diferença foi de 171,6g, entre prematuros foi de 350,0g e entre os
nascidos a termo foi de 155,1g; por último de 271,4 gramas entre crianças de sexo
masculino e de 280,5g entre as de sexo feminino. Segundo a idade materna, o peso
foi 122g maior em recém-nascidos de mães maiores de 20 anos. 7
No Acre, entre 1996 a 2001, 445 casos de malária em gestantes foram
analisados em uma maternidade. Dos casos, 52,8% foram por P. vivax (n=235),
43,8% por P. falciparum (n=195) e 3,4% (n=15) por infecção mista (P. vivax + P.
falciparum). A síndrome anêmica, traduzida pelos valores de hemoglobina e
hematócrito foi a complicação mais freqüente, sendo observada em 91,6% das
pacientes com malária falciparum. A prevalência de baixo peso ao nascer foi de
1,2% (5/428), sendo que as mães apresentaram respectivamente infecção por P.
falciparum 1,5% (3/195) e por P. vivax 1,0% (2/192). 32
Na Venezuela, no período de 2000 à 2002 um hospital registrou 12 casos de
malária vivax em gestantes, sendo que a frequência de BPN foi de 30% (3/10),
sendo que as três pacientes apresentaram parto prematuro. 33
11
Um estudo realizado na Venezuela com 449 gestantes entre 2005 e 2006,
mostrou a prevalência de malária de 27,4%: 87% por P. vivax, 12,2% por P. falciparum e
0,8% por infecção mista. Estas infecções ocorreram principalmente durante o segundo
trimestre (41,5%). A prevalência de anemia foi de 26,2% nas 449 gestantes. A
prevalência de baixo peso ao nascer em recém-nascidos de mães com P. vivax foi de
3,3%. Foi encontrado uma associação entre mães que faziam uso de quimioprofilaxia e
peso adequado dos recém-nascidos (chi2 = 41 23gl. p < 0.0001) independentemente da
regularidade do tratamento, concluindo que a administração de quimioprofilaxia contra a
malária vivax nas gestantes poderia ser justificada em áreas endêmicas e que é
aconselhável estabelecer diagnóstico rotineiro e oportunidade de tratamento durante o
atendimento pré-natal nas áreas de transmissão de malária. 34
Na Colômbia, entre 1993 e 2007, entre 1716 gestantes acompanhadas no
CPN, 23% apresentaram malária durante a gestação, sendo que 73% por P. vivax.
O estudo mostrou que o P. vivax teve efeitos adversos sobre os recém-nascidos, tão
semelhantes à forma como são produzidos por P. falciparum. Não se encontrou um
risco diferente para BPN, RCF e outros efeitos nos recém-nascidos segundo a
espécie de Plasmodium. A prematuridade teve maior probabilidade estatisticamente
significativa de apresentar-se no grupo de malária por P. falciparum comparados
com o grupo de malária vivax. Os recém-nascidos de mães com malária na gestação
têm uma probabilidade maior de apresentar BPN, RCF, baixa estatura e parto pré-
termo. Respectivamente, a incidência do BPN nos filhos das grávidas com malária e
sem malária foi de 9,1% e 6,1% (χ2, p = 0.037). A incidência de BPN distribuído
segundo a espécie foi de 13% no grupo de malária falciparum e 7,7% no grupo de
malária vivax. 35
1.1.4 Fisiopatogenia da malária na mulher grávida 36
Quase todo o conhecimento sobre patogênese e imunidade da malária
associada à gravidez vem de áreas de alta transmissão. Em áreas de baixa
transmissão, mulheres em qualquer gestação são suscetíveis à doença sintomática
e à gravidade da doença materna; aborto, natimorto e malária congênita são
complicações comuns; e a malária é uma causa importante de baixo peso ao
12
nascer. A resposta imune frente aos parasitas que infectam a placenta em mulheres
de áreas de baixa endemicidade fora da África é fenotipicamente semelhante à da
África, mas a aquisição de imunidade é atrasada.
A infecção malárica crônica tem sido associada com diminuição do peso ao
nascer devido à RCF e a infecção aguda (especialmente com alta parasitemia) tem
sido associada ao parto prematuro. A infecção crônica também foi mais associada
com baixa hemoglobina materna ou anemia grave. Juntos, estes resultados sugerem
que a malária associada com a gravidez não é causada pela presença de tipos
diferentes de parasitas na gravidez, mas, ao invés disso, é causada por um aumento
na densidade parasitária. Mulheres que se mantêm ábeis a controlar a densidade
parasitária podem não experimentar conseqüências adversas na malária associada
à gravidez.
Muitos pesquisadores sugeriram que a supressão da resposta imune mediada
por células em mulheres grávidas responde por sua suscetibilidade aumentada à
doença grave; porém, dados sustentando esta conclusão são escassos. Os
primeiros estudos acharam que a resposta in vitro de células T aos antígenos da
malária eram mais baixos em mulheres grávidas, especialmente em primigestas, do
que em não grávidas.
Hoje, sabe-se que um grande número de mulheres grávidas apresenta
parasitemia submicroscópica – isto é, apresentam diagnóstico negativo por
microscopia mas positivo por biologia molecular. Deste modo, células T de memória
que são medidas em ensaios de proliferação in vitro podiam estar seqüestradas ao
invés de circularem no sangue periférico. Então, as respostas diminuídas de células
T proliferativas podiam ser causadas pela ausência de células T de memória
trafegando no sangue periférico, e não devido à imunossupressão.
Um estudo realizado na Tailândia onde foram realizadas avaliações
histopatológicas de placentas de mulheres com infecção por P. falciparum e P. vivax
na gestação encontrou as seguintes alterações placentárias: aumento de células
inflamatórias, deposição de fibrina, proeminência citotrofoblástica e nós sinciciais.
13
Essas alterações foram significativamente maiores nas mulheres infectadas por P.
falciparum comparadas com as mulheres infectadas por P. vivax, porém foi
observado que recém-nascidos de mulheres infectadas por P. vivax também
apresentaram redução do peso ao nascer. O estudo sugere que os danos
patológicos persistentes na placenta, ou o tipo de infecção placentária, não é o fator
mais determinante na redução do peso ao nascer. 22
Apesar do recente relato da existência de citoadesão de reticulócitos
infectados por P. vivax no tecido placentário 27, as alterações inflamatórias e
patológicas induzidas pela infecção por P. vivax na placenta são menos acentuadas
que as descritas na infecção por P. falciparum 28,18. Porém, P. vivax pode mostrar
um efeito adverso no feto através da anemia materna e da indução de resposta
inflamatória local, ambos interferindo na hemodinâmica útero-placentária e no
crescimento fetal. 26
1.1.5 Fisiopatogenia da restrição do crescimento fetal e do parto prematuro
devido a malária 28, 36
A adesão dos eritrócitos infectados pelo P. falciparum na placenta é o
principal mecanismo descrito para justificar a malária placentária e sua associação
com a RCF.
Sugere-se que a malária placentária no início da gestação atue de forma
semelhante a pré-eclampsia. No início da gestação (até a semana 20) o trofoblasto
necessita invadir o útero e promover um remodelamento na vasculatura uterina e
placentária, essencial ao desenvolvimento apropriado da função placentária e ao
crescimento fetal. A pré-eclampsia desregula os fatores que atuam nesse processo,
levando a RCF. A hipótese de que a infecção malárica neste período impeça a
invasão do trofoblasto vem sendo aventada. Ativação excessiva do sistema
complemento pode ser a base da indução da disfunção vascular; o principal efetor
do sistema complemento, o C5a causa RCF em modelos animais, desregulando a
angiogênese. A RCF neste caso é do tipo simétrica.
14
Eritrócitos infectados
Sincício-trofoblasto
↓ Invasão trofoblástica
Monócitos Anemia
↑ Cortisol
Ativação C5a
Citocinas
Angiogênese disregulada
Hormônio de regulação do crescimento (IGF, Leptina)
↓ Fluxo sanguíneo placentário
↓Transporte AA ↓GLUT-1
Restrição no crescimento fetal
A malária placentária induz a secreção de quimioatraentes pelo
sinciciotrofoblasto e o acúmulo de monócitos secretores de citocinas nos espaços
intervilosos. Esta inflamação pode alterar os níveis de hormônios do crescimento
fetal ou diminuir diretamente a atividade placentária de transporte de nutrientes.
Eritrócitos infectados, monócitos e deposição de fibrina no espaço interviloso
poderiam diminuir o fluxo sanguíneo placentário por meios mecânicos. Inflamação
placentária e fluxo sanguíneo placentário diminuído são conhecidos por prejudicar a
função de transporte de nutrientes na placenta. Vários mecanismos têm sido
implicados na restrição do crescimento fetal devido à insuficiência placentária. Essas
alterações placentárias relacionadas ao infiltrado de monócitos na segunda metade
de gravidez causa RCF do tipo assimétrico.
A RCF devido ao P. falciparum poderia, portanto resultar de alterações no
fluxo sanguíneo, no desenvolvimento vascular e/ou no transporte de nutrientes, ou
de alterações hormonais na circulação materna e fetal. Alguns destes mecanismos
estão ilustrados na figura 1.
Figura 1 – Possíveis mecanismos pelo qual a malária placentária poderia levar à restrição no crescimento fetal. GLUT1 = transportador de glicose 1. AA = aminoácidos. Adaptado de Umbers, 2011.
15
Foi observado que o impacto do ambiente intrauterino adverso no
crescimento fetal depende do momento da exposição ao evento adverso. Relações
hipotéticas entre o momento da infecção malárica e o consequente desenvolvimento
do processo que contribui à RCF estão descritas na figura 2.
Figura 2. Momento da infecção placentária e suas possíveis consequências. Linha cinza = malária durante a invasão trofoblástica levando a insuficiência placentária, alteração da angiogênese e hipertensão, causando RCF simétrico; Linha vermelha = infecção tardia associada com sequestro de monócito podendo alterar o metabolismo do cortisol e o transporte de nutrientes e causando desregulação dos hormônios de crescimento fetal (HCF), resultando em RCF assimétrico. Adaptado de Umbers, 2011.
Infecção por P. vivax tem sido associado com anemia materna e baixo peso
ao nascer, embora o impacto seja menos grave que na infecção por P. falciparum.
Indicações provenientes da infecção por P. vivax na gravidez sugerem que a
patogênese da RCF provavelmente inclua adicional, mas ainda não identificado,
sistema ou mecanismo hormonal independente da malária placentária mas comum a
ambas as espécies. Conhecimentos sobre a adesão do P. vivax e a abilidade do
parasita de produzir inflamação placentária semelhante a associada a RCF na
infecção por P. falciparum poderia ajudar a identificar se é possível que P. vivax
desempenhe um papel significativo na malária placentária associada à RCF.
O parto prematuro (nascimento antes de 37 semanas de gestação) está
associado à malária, anemia e níveis altos de TNFα e, em particular a interleucina
10. Apesar disso, ainda entende-se pouco sobre como a malária leva a indução do
Invasão do trofoblasto
1º Trimestre 2º Trimestre 3º Trimestre
RCF Simétrico RCF Assimétrico
Implantação Parto
Pico da incidência de infecção
Espaço interviloso aberto a parasitas+monócitos ↑ Exposição ao cortisol
↓ Transporte de nutrientes Desregulação dos HCF
Insuficiência placentária Angiogênse alterada Hipertensão
16
parto, e deste modo como se poderia prevenir partos prematuros, que leva a um alto
risco de morte no início da vida.
Parto prematuro pode ser causado por mecanismos mais comumente vistos
em outras doenças infecciosas (indução aguda de prostaglandinas e metabólitos da
lipogenase araquidônica na gravidez tardia). Entender possíveis diferenças na
malária associada ao baixo peso ao nascimento ajudará a adaptar programas
existentes de prevenção à malária, reavaliando a necessidade de mulheres com
gravidez tardia a respeito da prevenção e tratamento da malária. 15
Conhecer os mecanismos na patogênese da malária placentária levando à
restrição do crescimento fetal poderia levar a novas intervenções.
1.1.6 Fisiopatogenia da anemia da infecção malárica
A anemia é a consequência patológica da malária vivax mais frequentemente
observada, tanto em episódios agudos quanto em infecções repetidas ou crônicas.
Diseritropoiese e hemólise de eritrócitos infectados e não-infectados têm sido
implicados em anemia devido à malária vivax. Um estudo recente conduzido em
região endêmica para P. vivax no Sri Lanka falhou em detectar um impacto
significante de malária na gravidez ou no recém-nascido – ou, reciprocamente, da
gravidez afetando o risco ou severidade da infecção malárica. Outros estudos,
porém, tem mostrado alta densidade parasitária e um maior grau de anemia
associada com malária vivax na gravidez assim como baixo peso ao nascer. 29
A influência da malária por P. vivax na gravidez provavelmente relaciona à
anemia sua causa. Isto deve ser provavelmente mais afetado pelo nível e duração
da parasitemia, pela frequência da infecção por P. vivax e pelo acesso à saúde. 22
A anemia malárica é causada por uma combinação entre disfunção da
medula óssea e destruição de eritrócitos infectados e não-infectados. Na gravidez,
isto freqüentemente é sobreposto à deficiência de micronutrientes (ferro e ácido
17
fólico), infecção por HIV, infecção por ancilostomíneo, ou inflamação crônica. A
acumulação placentária de monócitos pigmentados tem sido associada com anemia
materna, talvez porque estas células lançam mediadores inflamatórios como TNF
que suprime a eritropoiese na ausência de níveis adequados de interleucina 10 ou
porque eles causam estresse oxidativo, alterando as membranas do eritrócito e
levando ao aumento da destruição dos mesmos. Até que ponto a anemia resulta de
reduzida eritropoiese ou da remoção de eritrócitos danificados na placenta ou em
outro lugar não é conhecido. 36
A maioria das manifestações hematológicas da malária está relacionada à
invasão do parasita nos eritrócitos. Das espécies que infectam o homem, P. vivax e
P. ovale invadem apenas reticulócitos; P. malarie invade apenas células maduras e
P. falciparum invade eritrócitos de todas as idades. Como resultado, a proporção de
células parasitadas por P. vivax raramente excede 1%, ao passo que até 50% das
células podem ser afetadas por P. falciparum. 37
Um estudo sobre modelos de dinâmica da infecção malária em relação à
idade das hemácias e ao tipo de parasita mostrou que a susceptibilidade restrita à
idade da hemácia influencia fortemente a dinâmica da infecção pelo Plasmodium e
deste modo, a resposta imune do hospedeiro. Os dados sugerem que a produção
compensatória de hemácias normalmente agrava as infecções. Porém, os
resultados argumentam contra a convicção de que devido a uma fração pequena de
hemácias serem reticulócitos, infecções por P. vivax e P. ovale são intrinsecamente
menos perigosas que a infecção por P. falciparum: os ataques aos reticulócitos
podem comprometer o fornecimento de glóbulos vermelhos maduros e levar à
anemia grave, o controle demanda reações agressivas do organismo. 38
Os resultados também mostram que, na ausência de resposta imune, a
hemólise direta induzida pelo parasita pode levar à anemia. Em alguns pacientes
com malária um efeito pode contribuir para a anemia: o aumento da atividade dos
macrófagos removendo hemácias infectadas e não infectadas, e destruindo, talvez,
8,5 hemácias não-infectadas para cada hemácia infectada. A diseritropoiese pode
também contribuir para a anemia. 38
18
Para entrar na hemácea o parasita malárico induz uma interrupção controlada
e temporária da organização normal da membrana do eritrócito. Após a entrada, o
parasita modifica as características da permeabilidade e adesividade da sua célula
hospedeira para promover a sua própria sobrevivência. 39
A excessiva destruição das hemácias é o fator mais importante na
patogênese da anemia. A digestão e a ruptura da célula pelo parasita são causas
óbvias de hemólise. Além disso, o parasita altera os lipídios da membrana do
eritrócito, levando a um aumento da permeabilidade. O baço desempenha também
um importante papel na destruição do eritrócito, tanto pela remoção como pela
destruição das células invadidas. As células parasitadas são menos deformáveis do
que as células normais contribuindo, portanto, para o sequestro esplênico. Os
eritrócitos não-parasitados também são destruídos a taxas aumentadas. Mesmo
após completa depuração dos parasitas, a hemólise pode persistir por quatro a cinco
semanas. A anemia associada com a malária resulta também em parte da relativa
insuficiência da medula como ocorre em associação com outras formas de
infecção.37
O fator de necrose tumoral (TNF) tende a estar aumentado em pacientes com
malária grave por P. falciparum. A porcentagem de reticulócitos tende a ser baixa
durante a formação ativa e a aumentar transitoriamente após o tratamento eficaz.
Contudo, na malária por P. vivax, a baixa contagem de reticulócitos pode ser
explicada em parte pelo aumento da afinidade do organismo pelos reticulócitos. Em
um modelo experimental de malária em camundongos, a secreção de eritropoietina
estava aumentada, mas a celularidade na medula e seu conteúdo de células-tronco
pluripotentes (UFC-S) diminuía à medida que a parasitemia aumentava. Com base
nessas observações, a depleção de células-tronco pode ser uma explicação parcial
para a relativa insuficiência da medula na malária. 37
Infecção por Plasmodium vivax é um fator de risco importante para anemia
grave em áreas endêmicas para malária vivax, particularmente em crianças jovens e
gestantes. A etiologia é complexa e pode ser confundida pela intercorrente infecção
por P. falciparum, helmintíase, deficiências nutricionais e hemoglobinopatias, mas
19
em regiões equatoriais onde mais de 80% das infecções por P. vivax recai em
intervalos de 3-4 semanas, anemia progressiva está associada com turnos
reincidentes de hemólise e diseritropoiese. A baixa parasitemia do P. vivax indica
que anemia grave não resulta somente de destruição de hemácias infectadas.18
Estudos tem mostrado que para cada hemácea infectada destruída durante a
malária vivax, 32 hemácias não infectadas são removidas da circulação. Isto
contrasta com a perda de apenas 8 hemácias para cada hemácea infectada na
malária falciparum. Os mecanismos decorrentes desta diferença ainda não são
conhecidos; a proporção de hemácias não infectadas destruídas comparada com a
proporção no extravascular (por exemplo, esplênico) também não é conhecida.
Recentes estudos demonstram fragilidade aumentada das hemácias com P. vivax;
50% das hemácias infectadas e 15% das hemácias não-infectadas foram destruídas
depois da passagem por um canal de 2 mm imitando um sinusóide esplênico. Os
mecanismos postulados incluem dano oxidativo ou por outros mediadores imunes do
hospedeiro. Citocinas relacionadas com a diseritropoiese provavelmente também
contribuem para a anemia. 18
1.1.7 Estratégias para o controle da malária na gestação
As ferramentas para o controle de malária incluem mosquiteiros impregnados
com inseticida de longa duração, terapia combinada baseada em artemisina,
tratamento preventivo intermitente na gravidez. 40
O uso sistemático de tratamento preventivo intermitente na gravidez é restrito
à África, onde 33 dos 45 países africanos adotaram a TPI como política nacional até
o fim de 2006. 40
Em áreas de alta transmissão, o tratamento preventivo intermitente (TPI) com
sulfadoxina-pirimetamina (SP) deve ser administrada às mulheres grávidas pelo
menos duas vezes durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez, e três vezes
no caso de gestantes HIV positivas. 40
20
Um estudo transversal no Gabão encontrou que o uso do tratamento
preventivo intermitente com SP (maior ou igual a uma dose) combinado com o uso
de mosquiteiro foi associado a redução da infecção malárica nas multigrávidas e
reduzido risco de anemia materna. 41
Os diferentes impactos da infecção por P. vivax e P. falciparum na gravidez e
suas diferentes susceptibilidades às drogas antimaláricas usadas atualmente,
representam difíceis desafios no manejo da mulher grávida em situações onde
ambas espécies de parasitas coexistem. Isto tem um porte nas políticas de saúde,
como o tratamento intermitente preventivo da malária na gravidez versus o
tratamento profilático semanal convencional. 22
Um estudo realizado com 987 recém-nascidos na Papua Nova Guiné, entre
1994 e 1996, identificou vários determinantes da prematuridade e da RCF que
podiam ser modificados pelos serviços de saúde daquela comunidade na tentativa
de reduzir a mortalidade infantil, como o atendimento pré-natal que poderia
promover medidas efetivas para prevenir a malária, especialmente nas primigestas,
e para prevenção da anemia na gravidez. Melhorar a condição nutricional de
meninas e mulheres jovens e durante a gravidez, e desencorajar o tabagismo
também preveniria o baixo peso ao nascer nesta população. 42
Aumento na acessibilidade às ferramentas de diagnóstico se faz necessário
para identificar casos positivos e evitar a administração desnecessária de drogas.43
1.1.8 Estratégias para o controle da malária na gestação no Brasil
A coordenação geral do Programa Nacional de Controle da Malária do
Ministério da Saúde (CGPNCM/DIGES/SVS/MS), em nota técnica de maio de 2006,
recomendou a realização do exame de gota espessa nas gestantes em todas as
consultas pré-natais nos municípios da Amazônia Legal. 44
O MS recomenda que após o primeiro episódio de malária vivax na gravidez,
deve ser iniciada a quimioprofilaxia para prevenção de novas recaídas. Todas as
gestantes deverão ser tratadas primeiramente com o tratamento convencional com
21
cloroquina e, em seguida, iniciar o esquema de cloroquina semanal profilática (300
mg, nas maiores de 50 quilos), durante 12 semanas. 45
1.2 Baixo peso ao nascer
O recém nascido de baixo peso (RNBP) é definido pela Organização
Mundial da Saúde (OMS), como a criança com menos de 2500 gramas ao nascer,
independente da idade gestacional, no momento do parto. 46
O BPN é resultado de parto prematuro (antes da 37ª semana de gestação)
ou de RCF. O BPN está fortemente associado com morbi-mortalidade fetal e
neonatal, restrição no crescimento e no desenvolvimento cognitivo e doenças
crônicas posteriores. 47
BPN é o maior fator de risco isolado para a mortalidade infantil e neonatal.
Um estudo em cinco países da África Subsahariana mostrou que a mortalidade
infantil é três vezes maior nas crianças com BPN do que nas de peso adequado ao
nascer. Os efeitos na mortalidade neonatal foram mais marcantes, um RNBP teve
nove vezes mais chance de vir a falecer no primeiro mês de vida do que o RN de
peso adequado ao nascer. 48
Muitos fatores afetam a duração da gestação e o crescimento fetal, e assim,
o peso ao nascer: 47
• Para a mesma idade gestacional, as meninas pesam menos do que
meninos, os primeiros filhos pesam menos que os subseqüentes, e os gemelares
pesam menos do que os filhos únicos;
• O peso ao nascer é afetado pelo próprio crescimento fetal da mãe, pela
dieta e composição do corpo materno no momento da concepção;
• As mulheres da estatura baixa, as mulheres que vivem em altas altitudes, e
as mulheres jovens têm bebês menores;
• Uma vez grávida, a nutrição, o estilo de vida (uso de álcool, tabaco ou
abuso de drogas) e outras exposições maternas (por exemplo, malária, HIV ou
sífilis), ou complicações tais como a hipertensão, podem afetar o crescimento fetal e
o desenvolvimento, assim como a duração da gravidez;
22
• As mães com baixas condições sócio-econômicas e o trabalho com
demanda física elevada contribuem para o crescimento fetal.
Em países desenvolvidos, onde a incidência de RNBP é cerca de 7%, 2/3
deles são prematuros, enquanto o 1/3 restante, a termo, apresenta RCF. Nos países
em desenvolvimento com taxas de BPN mais elevadas, até 40%, ocorre o contrário,
menos de 20% são prematuros e mais de 80% a termo. Nesses, a má nutrição, as
infecções e outros fatores que conduzem à gestação de alto-risco são responsáveis
pela RCF. 46
Segundo Marcondes 46, embora o peso ao nascimento seja um índice
razoavelmente bom do risco a que se encontra exposto um recém-nascido, muitas
crianças de peso baixo apresentam evolução favorável durante o período neonatal,
enquanto outras de maior tamanho, podem apresentar problemas importantes de
adaptação à vida extra-uterina. Sabe-se que na maioria dos casos, o recém-nascido
de baixo peso é também prematuro. No entanto, em cerca de 30% dos casos, o
recém-nascido de baixo peso é nascido de termo e não está, portanto sujeito a
certos riscos do prematuro como a doença da membrana hialina, hemorragia
periventricular, fibroplasia retrolental, entre outros, mas sim a outros problemas
como a hipoglicemia, síndrome de aspiração meconial, entre outros. É importante
lembrar que, em geral, a mortalidade perinatal é maior nos prematuros do que nos
de peso comparável a termo. Além disso, sua permanência no hospital é mais
prolongada, o que resulta em maiores despesas para a família ou comunidade. O
prognóstico a longo prazo, do ponto de vista de seqüelas neurológicas é difícil de ser
examinado em separado nesses dois tipos de recém-nascidos.
Todas essas considerações supõem o conhecimento da idade gestacional. A
determinação da idade gestacional tem por fim a avaliação do grau de maturidade
do recém-nascido. 46 Um erro na estimação da idade gestacional de até uma
semana tem importante implicação no peso do recém-nascido. O ganho de peso de
um feto no final do terceiro trimestre é de cerca de 250 gramas, valor similar a
redução de peso atribuível à malária em estudos em áreas endêmicas para malária
falciparum. 49
23
O crescimento fetal e o peso ao nascer são determinados geneticamente,
mas alterações fetais e maternas (sistêmicas ou placentárias) pode levar a RCF.
Causas maternas que são comuns em áreas endêmicas de malária incluem mães
jovens, presença de anemia, infecção por HIV, má-nutrição, tabagismo e infecções
sexualmente transmissíveis. 28
A melhor definição de RCF é "pequeno para a idade gestacional”, embora o
termo abrange recém-nascidos que são constitucionalmente pequenos (pela
genética) e aqueles que são patologicamente pequenos devido à RCF. Um RN
pequeno para a idade gestacional é definido como menor do que o percentil 10 do
peso fetal/neonatal alcançado para a idade gestacional. No entanto, isto exige
curvas de crescimento padrão que corresponda aos percentis de nascimento para a
população de interesse, visto que as curvas padrão são normalmente baseadas em
populações caucasianas de países industrializados. 28
O momento do crescimento abaixo do ideal é refletido nas alterações na
simetria do corpo e nos índices antropométricos como a circunferência da cabeça, o
diâmetro biparietal, a circunferência abdominal e o comprimento do fêmur, e podem
ser classificados ao nascimento com base no Índice Ponderal de Rohrer (IP; peso
g/comprimento cm3). Em geral, o crescimento abaixo do ideal no primeiro e início do
segundo trimestre produz recém-nascidos que são proporcionais, porém pequenos
(PI 2,32-2,85, devido à hiperplasia celular reduzida), e é conhecida como RCF
simétrico. Recém-nascidos nos quais a restrição do crescimento ocorreu mais tarde
na gestação mostram índices desproporcionalmente pequenos de crescimento (PI
<2,32), e são considerados como RCF assimétrico, muitas vezes devido à
insuficiência placentária. O crescimento assimétrico é uma resposta adaptativa que
envolve a redistribuição do débito cardíaco a fim de preservar o fluxo sanguíneo em
órgãos vitais como o coração e o cérebro. Existe uma gradação considerável de
variação em resposta a um ambiente adverso intra-uterino; o impacto exato sobre o
crescimento fetal depende da natureza e do tempo da exposição, juntamente com
outros fatores como o sexo fetal. 28
24
O feto submetido a condições intrauterinas adversas adota estratégias de
crescimento diferentes de acordo com o sexo, mediado por mudanças sexo-
específicas na função placentária. Em estudos sobre o sexo fetal e a resposta à
malária, a infecção materna foi associada com a diminuição do peso ao nascer em
recém-nascidos do sexo feminino, mas não de sexo masculino, e o feto feminino
teve maior risco de apresentar RCF. 28
25
2 OBJETIVOS
2.1 Geral
Estimar a freqüência de baixo peso ao nascer em recém-nascidos de mães
com malária que consultaram de forma espontânea a Fundação de Medicina
Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HDV) no período de dezembro de 2005
à março de 2008.
2.2 Específicos
Estimar a incidência de baixo peso ao nascer no grupo
Identificar recorrência malárica durante a gravidez como fator de risco para BPN
Identificar anemia ao momento do recrutamento como fator de risco para BPN
Estabelecer possíveis associações entre fatores ligados à mãe (como a idade
materna, a paridade e a duração da gestação, número de consultas pré-natais,
escolaridade materna) e ao recém-nascido (má formação congênita e sexo) com a
presença de baixo peso ao nascer nos recém-nascidos.
26
3 PACIENTES E MÉTODOS
3.1 Desenho do estudo
O estudo foi desenhado como série de casos, trabalhando com demanda
espontânea, portanto, sem seleção de amostra.
3.2 Universo do estudo
3.2.1 População de Referência
Manaus apresentou índice Parasitário Anual (IPA) de 39,2/1000 habitantes em
2005 e de 14,6/1000 habitantes em 2008, classificada como área de transmissão de
médio risco para malária (10-49,9 casos/1000 habitantes). 50
No período de janeiro de 2005 à dezembro de 2008, foram registrados em
Manaus 4879 episódios de malária em mulheres gestantes. A frequência de
distribuição por espécies foi de 70,2% por P. vivax (3427/4879), 28,5% por P.
falciparum (1390/4879) e 1,3% por infecção mista (62/4879). 31
Em 2007, segundo o SINASC (Sistema de Informações sobre Nascidos
Vivos) foram registrados 38.533 nascidos vivos em Manaus. Excluindo as gestações
que evoluíram com aborto ou natimorto, e a possibilidade de gestação múltipla,
podemos estimar o número de nascidos vivos igual ao número de gestantes em
Manaus em 2007. 47 Neste mesmo ano, a incidência de baixo peso ao nascer na
população geral em Manaus foi de 8,16%. 51
3.2.2 População e local do estudo
A população deste estudo foi composta por recém-nascidos de gestantes com
lâmina positiva para Plasmodium sp que procuraram atendimento espontaneamente
na FMT-HDV e que foram atendidas no Ambulatório especial de grávidas no período
de dezembro de 2005 à março de 2008.
27
A FMT-HDV é um centro de referência para doenças tropicais e infecciosas
na bacia amazônica brasileira, porém atende livre demanda ambulatorial.
No período de dezembro de 2005 à março de 2008, mulheres gestantes da
demanda espontânea da FMT-HDV, foram convidadas a participar do Ambulatório
especial de grávidas. As gestantes procuraram a FMT-HDV neste período para
busca passiva de infecção malárica. Após o consentimento informado por escrito,
amostras de sangue eram coletadas para a realização de detecção ativa e passiva
de infecção por microscopia, além de teste de anemia e sorologias do pré-natal.
Neste período o estudo intitulado “Malária e gravidez na região Amazônica:
diagnóstico, tratamento e acompanhamento clínico-laboratorial de pacientes da
Fundação de Medicina Tropical do Amazonas” estava sendo realizado na FMT-HDV.
Em caso de internação hospitalar a FMT-HDV contava com enfermaria
feminina e equipe médica em tempo integral.
A população do estudo em sua maioria era procedente do município de
Manaus, mas também do interior do estado do Amazonas e de outros estados.
Dos 4879 episódios de malária em mulheres gestantes notificados em
Manaus, no período de janeiro de 2005 à dezembro de 2008, 59,4% dos casos
(2896/4879) foram diagnosticados na FMT-HDV (Figura 3). 31
28
Figura 3. Número de casos notificados de malária em gestantes na cidade de Manaus e proporção diagnosticada na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, 2005-2008, segundo o SIVEP-Malária.
3.3 Critérios de elegibilidade
Critérios de elegibilidade: os recém-nascidos de mulheres que apresentaram
pelo menos uma lâmina positiva para Plasmodium sp., no ambulatório de gestação
da FMT-HDV.
3.4 Critérios de exclusão
Recém-nascidos de mulheres gestantes que:
eram puérperas no momento do recrutamento
evoluíram para aborto ou que deram a luz um natimorto
não foram encontradas no SINASC
29
3.5 Avaliação da exposição
A exposição foi avaliada por meio de microscopia realizada pela equipe de
funcionários da Gerência de Malária da FMT-HDV, e revisada por um microscopista
experiente da equipe do estudo.
3.6 Avaliação do evento de interesse
O evento de interesse, o peso do recém-nascido, foi um dado secundário
coletado do Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos - SINASC do Ministério da
Saúde. O banco de dados dos nascidos vivos no Amazonas de 2005 à 2008 foi
fornecido pela Fundação de Vigilância em Saúde (FVS) do Amazonas em novembro
de 2010.
Todo recém-nascido vivo é notificado no SINASC. O instrumento de coleta de
dados utilizado pelo SINASC é a declaração de nascido vivo (DNV) (Anexo 7.2) que é
preenchida nos serviços de saúde em que a criança nasce ou pelo cartório de registro
civil no caso de nascimento no domicílio. 52 A cobertura do SINASC no Amazonas, no
período de 2000 a 2007, elevou-se de 78,2% para 100%, representando aumento de
27,9%. 53
3.7 Duração do estudo
O recrutamento das gestantes iniciou-se em dezembro de 2005 e se encerrou
em março de 2008, o último parto ocorrendo em novembro de 2008. A avaliação do
desfecho para este estudo foi realizada em novembro de 2010.
3.8 Procedimentos do estudo principal
No período de dezembro de 2005 à março de 2008, 597 mulheres entre
gestantes e puérperas da demanda espontânea da FMT-HDV, foram admitidas no
Ambulatório especial de grávidas, que funcionava de segunda a sexta das 08:00 às
30
17:00 horas. As pacientes procuraram a FMT-HDV neste período para busca
passiva de infecção malárica.
Após o consentimento informado por escrito, amostras de sangue eram
coletadas para a realização de detecção ativa e passiva de infecção por
microscopia, além de teste de anemia e sorologias do pré-natal. As pacientes com
malária receberam tratamento conforme as diretrizes brasileiras e foram reavaliadas
clínica e laboratorialmente nos dias (D) 3, 7, 14, 21, 28 e 35 após o diagnóstico.
Após o D35, os controles eram feitos a cada quatro semanas até o momento do
parto. A cada novo episódio de malária, a gestante voltava ao dia zero (D0) e uma
nova sequência de controles era realizada. As gestantes que apresentassem outro
tipo de infecção foram tratadas pelo infectologista e obstetra da equipe.
3.9 Procedimentos do estudo retrospectivo atual
O banco de dados SINASC do Amazonas de 2005 à 2008 fornecido pela FVS
continha 156.504 registros. Inicialmente, os registros foram separados por ano
usando o SPSS, dando origem a quatro bancos, com o número de registros e de
variáveis descritas abaixo:
2005 = 38.800 registros, 32 variáveis;
2006 = 39.637 registros, 54 variáveis;
2007 = 38.536 registros, 55 variáveis;
2008 = 39.531 registros, 55 variáveis.
A pesquisa no SINASC pelas 597 pacientes recrutadas no estudo prospectivo
se deu pelo nome da mãe, idade, endereço e data provável do parto. A data
provável do parto foi importante na busca a fim de garantir que se tratava da mesma
gestação do acompanhamento, visto que foram encontrados casos de gestantes que
deram a luz no mesmo ano duas vezes, porém apenas uma das gestações foi
acompanhada pelo estudo prospectivo. Não houve casos de acompanhamento de
mais de uma gestação por paciente.
31
A busca foi inicialmente realizada por uma primeira pessoa da equipe. Os
registros não encontrados foram buscados pela segunda vez por um revisor
diferente do primeiro, e a última revisão foi realizada pela investigadora principal,
que além de realizar nova busca dos registros não encontrados, revisou todos os
registros encontrados a fim de garantir que se tratava da mesma paciente e da
mesma gravidez em questão. Após as revisões, não foram encontrados os registros
de 75 gestantes. O total de mulheres excluídas foi de 94, assim distribuídos: 14
puérperas, 2 que evoluíram para aborto, 1 com natimorto, 2 gestantes gemelares e
75 não encontradas. O fluxograma das pacientes se encontra na figura 4.
Figura 4. Fluxograma das pacientes eleitas para a análise.
As 503 gestantes eleitas haviam apresentado 753 episódios de malária na
gestação, distribuídos assim: 622 episódios de P. vivax (82,6%), 121 de P.
falciparum (16,1%) e 10 de infecção mista (1,3%). Em relação à distribuição das
espécies e a quantidade de episódios por paciente, 384 gestantes apresentaram 579
episódios de malária vivax isolados; 26 mulheres apresentaram 36 episódios de
malária vivax e 32 episódios de malária falciparum em momentos isolados, mas na
mesma gravidez; e 4 mulheres apresentaram 7 episódios de malária vivax e 4
episódios de infecção mista em momentos isolados mas na mesma gravidez. Das
109 mulheres que apresentaram malária falciparum, 83 pacientes apresentaram 89
597 mulheres recrutadas
94 Mulheres Excluídas Puérperas 14 Aborto 2 Natimorto 1 Gemelares 2 Sem dados SINASC 75
503 Recém-nascidos eleitos
503 gestantes eleitas
32
episódios de malária falciparum isolados. Das 10 mulheres que apresentaram
malária mista, 6 pacientes apresentaram 6 episódios de malária mista isolados. Não
houve paciente com episódio de malária mista e de malária falciparum na mesma
gravidez. A distribuição da frequência do número de gestantes e do número de
episódios de malária por tipo de infecção nas gestantes eleitas para este estudo se
encontra descrita nas tabelas 1 e 2.
Tabela 1. Distribuição da frequência do número de gestantes por tipo de
infecção nas gestantes do Ambulatório de gestação da FMT-HDV, 2005-2008
eleitas para o estudo.
Gestantes N=503
N=503
Tipo de infecção n %
P. vivax isolada 384 76
P. falciparum isolada 83 16
Mista isolada 6 1,2
P.vivax e P.falciparum 27 5,4
P.vivax e Mista 5 1
Tabela 2. Distribuição da frequência do número de episódios de malária por tipo
de infecção nas gestantes do Ambulatório de gestação da FMT-HDV, 2005-2008
eleitas para o estudo.
Episódios
N=757
N=753
Tipo de infecção n
P. vivax isolada 579
P. falciparum isolada 89
Mista isolada 6
P.vivax e P.falciparum 68 *
P.vivax e Mista 11 †
* 36 episódios de P. vivax e 32 episódios de P. falciparum † 7 episódios de P. vivax e 4 episódios de infecção mista
Todas as variáveis dos 507 registros encontrados foram selecionadas e
armazenadas em um banco Excel. Além do peso do RN, as variáveis de interesse
33
deste estudo retiradas do SINASC foram: números de consultas pré-natais, data do
parto, sexo do recém-nascido e presença de má formação fetal. Todas as outras
variáveis foram dados primários, retiradas do banco do estudo principal. As fontes
das variáveis se encontram descritas na tabela 2.
Tabela 3 - Fontes das variáveis selecionadas para o estudo retrospectivo.
Variável Fonte
Dependente
Peso ao nascer SINASC
Independente
Malária Banco estudo prospectivo
Anemia Banco estudo prospectivo
Idade mãe Banco estudo prospectivo
Residência Banco estudo prospectivo
Estado civil Banco estudo prospectivo
Escolaridade Banco estudo prospectivo
Paridade Banco estudo prospectivo
IG Banco estudo prospectivo
Data do parto SINASC
Número CPN SINASC
Má formação congênita SINASC
Sexo RN SINASC
As variáveis de interesse retiradas do banco do estudo principal e do SINASC
foram então registradas e armazenadas em outro banco Excel, a fim de se proceder
a análise estatística. O banco final continha 33 variáveis. A descrição de cada
variável se encontra em anexo (Anexo 7.3).
34
3.10 Definição das Variáveis
3.10.1 Dependente
Baixo peso ao nascer: recém-nascido que tenha peso menor ou igual à 2500
gramas ao nascimento, assim classificado:
Baixo peso: 1500-2499 g;
Muito baixo peso: 1000-1499 g;
Extremo baixo peso: < 999 g.
Avaliação do peso para a idade gestacional pela classificação de Battaglia e
Lubchenco em nove categorias: prematuro, a termo e pós-termo, e em cada
uma dessas categorias de idade gestacional, ser adequado, pequeno, ou
grande para a idade, conforme seu peso se situe dentro, abaixo ou acima das
faixas de normalidade estabelecidas (Anexo 7.4).
3.10.2 Independentes
Infecção por P. vivax foi definida pela presença de formas assexuadas de
P. vivax no sangue periférico, em qualquer densidade, na ausência de
outra espécie de Plasmodium, por microscopia.
Infecção por P. falciparum foi definida pela presença de formas
assexuadas de P. falciparum no sangue periférico, em qualquer
densidade, na ausência de outra espécie de Plasmodium, por microscopia
Infecção mista por P. vivax/P. falciparum foi definida pela presença de
formas assexuadas de P. vivax e P. falciparum no sangue periférico, em
qualquer densidade, na ausência de outra espécie de Plasmodium, por
microscopia
Anemia foi definida como Hemoglobina menor que 11 g/dL
Anemia leve foi definida como Hemoglobina entre 9 - 10,9 g/dL
Anemia moderada foi definida como Hemoglobina entre 7 – 8,9 g/dL
Anemia grave foi definida como Hemoglobina <7g/dL
Recém-nascido: até 28 dias de vida.
35
Primeiro trimestre gestacional: período compreendido entre a primeira
semana e a 12ª semana de gestação.
Segundo trimestre gestacional: período compreendido entre a 13ª semana
e a 24ª semana de gestação.
Terceiro trimestre gestacional: período compreendido entre a 25ª semana
e a 40ª semana de gestação.
Prematuridade: idade gestacional <37 semanas (avaliado por
ultrassonografia materna, e na ausência deste exame, pela data da última
menstruação (DUM).
Adolescente: gestantes com idade menor ou igual à 18 anos.
Primípara: Mulher no seu primeiro parto
Multíparas: Mulher com história de dois ou mais partos.
3.11 Desfecho
O desfecho foi definido como a presença ou ausência de baixo peso ao
nascer nos recém-nascidos.
3.12 Limitações metodológicas do estudo
Pacientes não encontradas no SINASC: apesar de a cobertura do SINASC
para o estado do Amazonas ser considerada de 100%, muitas pacientes não foram
encontradas. Possíveis explicações se devem a pacientes que podem ter evoluído
para aborto ou natimorto, além de gestantes que podem ter dado à luz em outro
estado que não o Amazonas e assim terem sido registradas em outro banco de
dados.
Dados do peso dos natimortos: não foram avaliados, pois a ficha preenchida
ao nascimento é diferente - declaração de óbito, e os dados são alimentados em um
banco diferente do acessado.
Presença de má formação congênita: foi observada uma subnotificação da
presença de má formação congênita. Isso pode se dever a não identificação de
36
patologias ao exame físico, à falta de notificação nas fichas clínicas nas
maternidades ou a erro de digitação.
Estimação da idade gestacional: a avaliação foi baseada na maioria dos
casos, pela data da última menstruação, método de baixa precisão.
Mensuração do peso do recém-nascido: por ter trabalhado com dado
secundário, o método para a mensuração do peso do recém-nascido não foi
controlado e não foi homogêneo: foi realizado em balança da maternidade de
escolha da mãe, submetida ou não a controle de qualidade próprio da maternidade,
realizado e registrado por profissionais da rotina de atendimento.
Método diagnóstico: Não foram realizados testes diagnósticos de maior
sensibilidade para detecção de malária. Infecções submicroscópicas poderiam ter
sido detectadas por biologia molecular.
Variável de interação: a presença de anemia nas mães poderia superestimar
uma possível associação entre a malária (fator de risco) e o baixo peso ao nascer
(enfermidade). Para avaliar essa possível variável de interação, o cálculo estatístico
do risco foi ajustado.
Anemia: pode ter sido subestimada, visto que o estudo principal deu entrada
em gestantes em qualquer idade gestacional e em qualquer momento do
acompanhamento no pré-natal de rotina, portanto haviam gestantes em
acompanhamento ambulatorial e em uso de medicação para a anemia, e outras
mães sem uso do tratamento.
Outros fatores que poderiam levar ao BPN não foram avaliados, como o estilo
de vida (tabagismo) e as condições nutricionais da mãe.
37
3.13 Manejo dos dados e análise estatística
Todos os dados clínicos e de laboratório das gestantes acompanhadas
ambulatorialmente foram coletados em questionários padronizados, registrados em
fichas clínicas eletrônicas no programa EPI 6.04.
As análises dos dados foram realizadas nos programas SPSS e EpiInfo.
A comparação entre as proporções entre o grupo com BPN e o grupo sem
BPN foi validada pelo teste estatístico qui-quadrado, com correção de Yates para
variáveis dicotômicas. Para comparar as diferenças entre as médias, foi utilizado o
teste t de Student. A força da associação entre o BPN e a variável de exposição foi
estudada por meio de análise univariada, pelo cálculo do Odds Ratio (OR). Foram
estabelecidos intervalos de confiança a 95% com nível de significância de 5%.
As associações entre o BPN e as variáveis de exposição foram estudadas por
meio de análise univariada, com o cálculo do OR, e por análise de regressão
logística. Nos dois casos foram estabelecidos intervalos de confiança a 95% com
nível de significância de 5%. A validação estatística foi dada pelo teste χ2, com nível
de significância de 5%, na análise univariada, e pelo teste de Wald na análise de
regressão logística.
3.14 Considerações éticas
O estudo “Malária e gravidez na região Amazônica: diagnóstico, tratamento e
acompanhamento clínico-laboratorial de pacientes da Fundação de Medicina
Tropical do Amazonas” foi aprovado no Comitê de ética em pesquisa da FMT-HDV
sob o nº 0836-05/2005.
O protocolo do estudo retrospectivo foi aprovado no Comitê de ética em
Pesquisa da FMT-HDV no dia 25/10/10 sob o nº 2013. Todos os estudos seguiram a
regulamentação brasileira 196/96.
38
Para este subprojeto, solicitou-se a dispensa da utilização do Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido, tendo em vista que o mesmo utilizou somente
dados secundários obtidos dos bancos de dados do Ministério da Saúde, e que as
mães dos grupos já haviam consentido em participar do estudo. Além disso, o
estudo atual não ofereceu nenhum risco aos pacientes, não foram oferecidos
nenhum tipo de reembolso, incentivo ou indenização.
Privacidade individual e confidencialidade dos dados: Todos os bancos de
dados fornecidos pela FVS e pela Investigadora dos estudos principais foram
armazenados com segurança. O acesso ao banco de dados será limitado à pessoas
autorizadas da equipe do estudo.
Disseminação dos resultados ao público: Os resultados da pesquisa serão
divulgados e tornados públicos, sejam eles favoráveis ou não.
Revisão Científica: Os resultados deste estudo serão publicados em pelo
menos um artigo que será submetido a uma revista científica com revisores
externos.
Conflitos de Interesse: Não houve nenhum conflito de interesse.
3.15 Considerações financeiras
O estudo principal foi financiado pelo CNPq/FAPEAM pelo Programa de
Desenvolvimento Regional (DCR/AM). Uma vez que para a realização deste
subprojeto se previu apenas a execução das atividades descritas acima, não se fez
necessário um aporte de recursos adicionais para o seu desenvolvimento.
39
4 RESULTADOS
Malária vivax na gravidez em uma unidade da Amazônia Brasileira
Camila Bôtto-Menezes1,2*, Isabel Costa3, Eda Cristina da Silva Chagas1, Cristiana
Teixeira do Nascimento1, Flor Martínez-Espinosa1,4
1 Fundação de Medicina Tropical-Dr. Heitor Vieira Dourado, Manaus, Amazonas,
Brazil
2 Universidade do Estado do Amazonas, Manaus.
3 Universidade Federal do Amazonas, Manaus.
4 Centro de Pesquisas Leônidas e Maria Deane/Fundação Oswaldo Cruz, Manaus.
*Correspondência
Endereço de e-mail
CBM: [email protected]
FEME: [email protected]
40
Resumo
Introdução
Plasmodium vivax é a espécie mais prevalente de malária na região das Américas,
sendo o Brasil o país com maior notificação dos casos. A malária por Plasmodium
vivax na gravidez foi associada ao baixo peso ao nascer em áreas endêmicas. Por
sua vez, o baixo peso ao nascer é conhecido por ser o fator de risco mais importante
para a mortalidade neonatal e infantil. O estudo teve como objetivo estimar a
frequência de baixo peso ao nascer em recém-nascidos de mães que apresentaram
malária durante a gravidez na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira
Dourado (FMT-HDV), em Manaus, no período de dezembro de 2005 à março de
2008.
Métodos
O peso do recém-nascido foi considerado como desfecho de gestantes com malária
que foram acompanhadas no Ambulatório especial de gestação da FMT-HDV,
utilizando o Sistema de Informações sobre Nascidos vivos (SINASC) como fonte de
dados.
Resultados
A incidência de baixo peso ao nascer nos recém-nascidos de gestantes com malária
na gravidez (8,9%) e com anemia (11%) foi maior que a da população geral de
Manaus (8,17%), porém não foi encontrada associação significativa entre ter mais de
um episódio de malária ou anemia e apresentar maior risco de baixo peso ao nascer.
(OR 1,08; IC95% 0,54-2,17; p > 0,9) e (OR 1,93; IC95% 0,93-3,97; p > 0,5),
respectivamente. Outros fatores de risco maternos encontrados foram ser
adolescente (OR 2,2; IC 95% 1,14-4,32; p < 0,05), primípara (OR 2,74; IC 95% 1,46-
5,13; p < 0,005), e duração da gestação inferior a 37 semanas (OR 9,46; IC 95% 4,58-
19,53; p < 0,001).
Conclusões
O baixo peso ao nascer foi maior entre as gestantes da nossa casuística que na
população geral e mostrou-se associado aos mesmos eventos já apontados pela
41
literatura como adolescência, primiparidade ou redução do tempo da gestação. Não
houve associação entre anemia e baixo peso ao nascer o que pode ser atribuído ao
tamanho da amostra. O fator acompanhamento pode ter tido efeito positivo no peso
dos recém-nascidos de gestantes atendidas na demanda espontânea da FMT-HDV e
posteriores estudos que comparem as pacientes da nossa casuística com pacientes
que não sofreram o mesmo possível efeito benéfico se fazem necessários para
esclarecer esta questão.
42
Introdução
Plasmodium vivax é a espécie mais prevalente de malária na região das Américas.
Segundo a Organização Mundial da Saúde, do total de casos de malária por P. vivax
notificados no mundo, a América é responsável por 17% dos casos [1].
A infecção por Plasmodium falciparum tem seus efeitos sobre a gravidez e o feto bem
descritos. Está associado ao baixo peso ao nascer (BPN) devido à prematuridade
e/ou restrição no crescimento fetal (RCF) [2]. Por sua vez, o baixo peso ao nascer é
conhecido por ser o fator de risco mais importante para a mortalidade neonatal e
infantil [3]. A adesão dos eritrócitos infectados pelo P. falciparum à placenta e a
resposta inflamatória gerada são os principais mecanismos descritos para justificar a
malária falciparum e sua associação com a RCF [4]. Apesar de evidências tímidas da
existência de citoadesão de reticulócitos infectados por P. vivax no tecido placentário
terem sido relatadas recentemente [5], as alterações inflamatórias e patológicas
induzidas pela infecção por P. vivax na placenta são menos acentuadas que as
descritas na infecção por P. falciparum [4,6]. Apesar disso, evidências de que a
infecção por P. vivax esta associada com diminuição do peso fetal foram encontradas
em estudos realizados na Tailândia, Papua e Índia [7,8,9,10], porém essa relação foi
pouco descrita na região das Américas [11,12,13].
Além da RCF, o BPN pode ser consequência de parto prematuro. Em regiões de
transmissão instável, as gestantes não são imunes à infecção malárica e
desenvolvem doença, cujos sintomas incluem o aumento da atividade uterina e assim
à ameaça de parto prematuro.
A anemia é a consequência patológica da malária vivax mais frequentemente
observada e é um fator de risco independente de BPN. Apesar de P. vivax ser pouco
frequente associado à malária grave na mulher gestante, ela é responsável por
anemia materna e redução do peso ao nascer. Anstey considera que devido ao BPN
estar associado à alta mortalidade infantil, P. vivax na gravidez pode ser considerado
como malária grave do ponto de vista de saúde pública visto que pode ser
responsável indiretamente por mortalidade infantil [6].
43
Em 2008, 5740 casos de malária em gestantes foram notificados na América, ou 6%
dos 91.105 casos de malária relatados entre as mulheres em idade fértil. Cerca de
75% dos casos registrados de malária em gestantes foram notificados no Brasil
(4315/5740) [14]. Destes, 571 foram notificados em Manaus, representando 13,2% do
Brasil e 10% da América [15].
Manaus apresentou índice Parasitário Anual (IPA) de 39,2/1000 habitantes em 2005 e
de 14,6/1000 habitantes em 2008, classificada como área de transmissão de médio
risco (10-49,9 casos/1000 habitantes) [16].
Entre 2003-2006, 85% dos casos notificados de malária em mulheres em idade fértil,
entre 10 e 49 anos, não gestantes, na cidade de Manaus foram causados pelo
Plasmodium vivax, 14,3% pelo Plasmodium falciparum; e 0,6% pela associação dos
dois [17].
O estudo teve como objetivo estimar a frequência de baixo peso ao nascer em recém-
nascidos de mães que apresentaram malária durante a gravidez na Fundação de
Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HDV), em Manaus, no período de
dezembro de 2005 à março de 2008.
Métodos
Desenho do estudo
O estudo foi desenhado como uma série de casos, com demanda espontânea e
realizado na FMT-HDV (3°8′S, 60°1′O), na cidade de Manaus, capital do estado do
Amazonas, no Brasil, entre 2005 e 2008. A FMT-HDV é um hospital terciário de
referência para doenças infecciosas, mas que também atende livre demanda. Em
dezembro de 2005 foi iniciado um ambulatório especial de grávidas, que
acompanhava gestantes com malária e realizava testes sorológicos do controle pré-
natal.
44
No período de janeiro de 2005 à dezembro de 2008, foram registrados em Manaus
4879 episódios de malária em mulheres gestantes, sendo que 59,4% dos casos
(2896/4879) foram diagnosticados na FMT-HDV. A frequência de distribuição por
espécies foi de 70,2% por P. vivax (3427/4879), 28,5% por P. falciparum (1390/4879)
e 1,3% por infecção mista (62/4879) [15].
No Brasil, todos os diagnósticos de malária são confirmados laboratorialmente por
microscopia, não existindo diagnóstico clínico isolado. Todo o caso é de notificação
compulsória e incluído em um Sistema de Informação (SIVEP-Malária).
O Programa Nacional de Controle da Malária do Ministério da Saúde tem como
estratégias bases o diagnóstico e tratamento precoces. Além disso, o Ministério da
Saúde recomendou em 2006 a realização do exame de gota espessa nas gestantes
em todas as consultas pré-natais nos municípios da Amazônia Legal [18], fato não
observado na rotina.
Todo o tratamento é gratuito e não há antimalárico para venda nas farmácias. O
tratamento padrão da malária por P. vivax na gestante é realizado com Cloroquina na
dose de 1500 mg. A resistência da CQ em um estudo na FMT-HDV em 2004-2005 foi
de 10,1% [19].
Não há dados de falha terapêutica ou da frequência de recaída nas gestantes em
Manaus. Para a prevenção de recaídas, é iniciado o esquema de cloroquina semanal
profilática (300 mg, nas maiores de 50 quilos), durante 12 semanas.
Todo recém-nascido vivo é notificado no Sistema de Informação sobre Nascidos
Vivos (SINASC) do Ministério da Saúde. O instrumento de coleta de dados utilizado
pelo SINASC é a declaração de nascido vivo (DN) que é preenchida nos serviços de
saúde em que a criança nasce ou pelo cartório de registro civil no caso de nascimento
no domicílio. [20]. A cobertura do SINASC no Amazonas, no período de 2000 a 2007,
elevou-se de 78,2% para 100%, representando aumento de 27,9% [21].
45
Manaus conta com 14 estabelecimentos de saúde para emergências obstétricas [22],
onde todos os partos são realizados por médicos obstetras. A atenção à puérpera é
feita por enfermeiras, e todos os recém-nascidos são pesados logo após o
nascimento ainda na sala de parto. Em Manaus, em 2007, 99,6% das mulheres
deram a luz em maternidades e 80,1% compareceram a mais de 4 consultas do CPN
em unidades primárias de saúde [23].
O Ministério da saúde realiza de rotina e de forma gratuita o exame para HIV, sífilis,
toxoplasmose, sumário de urina, teste de anemia e de glicemia. No período de 2005 à
2008 a FMT-HDV disponibilizava estes exames à população. A incidência de
infecção por HIV e sífilis foi de 0,6% e 1%, respectivamente, em gestantes atendidas
na FMT-HDV entre março e setembro de 2008 [24].
Em Manaus, em 2006, um estudo transversal encontrou uma prevalência de anemia
de 26,1% em gestantes acompanhadas no pré-natal na rede pública (hemoglobina
inferior a 11g/dL) [25].
Foram registrados em Manaus 38.533 nascidos vivos em 2007, a incidência de baixo
peso ao nascer na população geral em Manaus foi de 8,16% e a incidência de parto
prematuro foi de 6,6% [23].
População do estudo
No período de dezembro de 2005 à março de 2008, mulheres gestantes da demanda
espontânea da FMT-HDV, foram convidadas a participar do Ambulatório especial de
grávidas. As gestantes procuraram a FMT-HDV neste período para busca passiva de
infecção malárica e para a realização dos exames de rotina do pré-natal. Após o
consentimento informado por escrito, amostras de sangue eram coletadas para a
realização de detecção ativa e passiva de infecção por microscopia, além de teste de
anemia e sorologias do pré-natal. As pacientes com malária recebiam tratamento
conforme as diretrizes brasileiras e eram reavaliadas clínica e laboratorialmente nos
dias (D) 3, 7, 14, 21, 28 e 35 após o diagnóstico. Após o D35, os controles eram feitos
a cada quatro semanas até o momento do parto. A cada novo episódio de malária, a
gestante voltava ao dia zero (D0) e uma nova sequência de controles era realizada.
46
Todas as gestantes com anemia receberam sulfato ferroso e ácido fólico como
determinam as diretrizes brasileiras.
Aspectos éticos
O protocolo principal foi aprovado pelo Comitê de ética em Pesquisa da FMT-HDV em
2005 sob o número nº 0836-05/2005. Este estudo foi aprovado no mesmo comitê no
dia 25/10/10 sob o nº 2013. Ambos seguiram a regulamentação brasileira 196/96.
Para este projeto, foi solicitada a dispensa da utilização do Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido, tendo em vista que o mesmo utilizou somente dados primários
obtidos do banco de dados do Ambulatório especial de grávidas e dados secundários
do Ministério da Saúde, e que as pacientes já haviam consentido em participar do
estudo principal.
Procedimentos do estudo atual
O critério de elegibilidade foi ser recém-nascido de mulheres que apresentaram pelo
menos uma lâmina positiva para Plasmodium sp., no ambulatório de gestação da
FMT-HDV, no período de dezembro de 2005 à março de 2008. Deste grupo, foram
excluídos os recém-nascidos de mulheres puérperas no momento do recrutamento,
de gestantes que evoluíram para aborto ou que deram a luz à natimorto e os não
encontrados no SINASC.
O evento de interesse, o peso do recém-nascido, foi um dado secundário coletado do
SINASC. O banco de dados dos nascidos vivos no Amazonas de 2005 à 2008 foi
fornecido pela Fundação de Vigilância em Saúde do Amazonas em novembro de
2010. Além do peso ao nascimento, as variáveis números de consultas pré-natais,
data do parto, sexo do recém-nascido e presença de má formação fetal foram
retiradas do SINASC. Todas as outras variáveis eram primárias e foram retiradas do
banco do estudo principal.
Definições
Infecção por P. vivax foi definida pela presença de formas assexuadas de P. vivax no
sangue periférico, em qualquer densidade, na ausência de outra espécie de
Plasmodium sp., por microscopia. O recém-nascido com peso menor ou igual à 2500
47
gramas ao nascimento foi definido com baixo peso. A anemia na gestante foi definida
como hemoglobina menor que 11 mg/dl. Recém-nascido prematuro foi definido com
idade gestacional menor que 37 semanas determinada por ultrassonografia materna
mais precocemente realizada ou na falta desta, pela data da última menstruação.
Análise estatística
Todos os dados clínicos e laboratoriais das pacientes foram coletados em
questionários padronizados e registrados em um banco de dados no programa EPI
6.04. Os bancos de dados do SINASC foram armazenados em banco do Programa
SPSS. As análises foram realizadas no Programa SPSS e Epi info. A comparação
entre as proporções entre o grupo com BPN e o grupo sem BPN foi validada pelo
teste estatístico qui-quadrado, com correção de Yates para variáveis dicotômicas.
Para comparar as diferenças entre as médias, foi utilizado o teste t de Student. A
força da associação entre o BPN e a variável de exposição e a anemia foi estudada
por meio de análise univariada, pelo cálculo do Odds ratio (OR). Foram estabelecidos
intervalos de confiança a 95% com nível de significância de 5%.
Resultados
Características demográficas e clínicas das gestantes
Um total de 597 mulheres entre gestantes e puérperas da demanda livre da FMT-HDV
foram recrutadas. Para esta análise, foram excluídas 94 pacientes: 14 puérperas,
duas que evoluíram para aborto e um natimorto, duas com gravidez gemelar e 75 não
encontradas no SINASC, totalizando 503 gestantes eleitas (Figura 1).
As 503 gestantes eleitas haviam apresentado 753 episódios de malária na gestação,
distribuídos assim: 622 episódios de P. vivax (82,6 %), 121 de P. falciparum (16,1%)
e 10 de infecção mista (1,3%). Das 503 gestantes, 64,6% (325/503) apresentaram
um único episódio e 35,4% (178/503) apresentaram mais de um episódio de malária
na gestação em questão. Em relação à distribuição das espécies e a quantidade de
episódios por paciente, 384 gestantes apresentaram 579 episódios de malária vivax
isolados; 26 mulheres apresentaram 36 episódios de malária vivax e 32 episódios de
malária falciparum em momentos diferentes da gestação; e quatro mulheres
48
apresentaram sete episódios de malária vivax e quatro episódios de infecção mista
em momentos diferentes. Das 109 mulheres que apresentaram malária falciparum,
83 pacientes apresentaram 89 episódios de malária falciparum isolados. Das dez
mulheres que apresentaram malária mista, seis pacientes apresentaram seis
episódios de malária mista isolados. A distribuição da frequência do número de
gestantes e do número de episódios de malária por tipo de infecção nas gestantes
eleitas para este estudo encontra-se descrita na tabela 1 e tabela 2.
A maioria das pacientes (331/502, 65,9%) pertencia à faixa etária entre 20 e 35 anos,
28,1% eram adolescentes (141/502) [média 24,04 ± 6,1, variação 10-45 anos). Um
total de 30,7% (150/498) era primigesta. A média da idade gestacional no momento
do recrutamento foi de 23,72 ± 8,88. Em relação ao trimestre gestacional no momento
do recrutamento, a maioria se encontrava no segundo trimestre [46% (204/443)]. A
maioria tinha entre um e 8 anos de escolaridade, o que corresponde ao ensino
fundamental brasileiro (68%, 323/475), e eram procedentes de Manaus (72,3%,
353/488). As cinco pacientes procedentes de fora do estado do Amazonas, tinham
como local de provável infecção: os países da Guiana Inglesa e Guiana Francesa, do
estado de Roraima, as cidades de Boa vista e Rorainópolis, e do estado de Rondônia,
a cidade de Porto Velho. A maioria das pacientes realizou entre quatro e seis
consultas pré-natais [42,8%, 208/486]. As características clínicas e demográficas das
mães estão descritas nas tabelas 3 e 4.
Características clínicas dos recém-nascidos
Um pouco mais da metade dos recém-nascidos era do sexo masculino [50,3%
(252/501)]. A incidência de baixo peso foi de 8,9% (45/503), sendo que a média do
peso ao nascer em gramas foi de 3141,96 ± 558,06. Em relação à classificação do
peso, a maioria foi classificada como peso adequado [59,2% (298/503)] e em relação
à idade gestacional apresentaram peso adequado para a idade gestacional 77,4% dos
recém-nascidos (339/438). A incidência de RCF foi de 2,7% (12/503). Dos 438 recém-
nascidos com informação da idade gestacional, 67 (15,3%) foram classificados como
prematuros. Apenas dois RN foram classificados como apresentando má formação
fetal, porém no SINASC não havia informação sobre qual o tipo de má formação. As
características clínicas dos recém-nascidos estão descritas nas tabelas 5.
49
Baixo peso ao nascer e malária e anemia na gravidez
A incidência de baixo peso ao nascer foi de 8,9% nos pacientes. A incidência de baixo
peso ao nascer nas pacientes com mais de um episódio de malária na gravidez foi de
9,2%, porém não houve associação significativa entre ter mais de um episódio de
malária, independentemente de seu agente etiológico e maior risco para baixo peso
ao nascer [OR 1,08; IC95% 0,54-2,17; p > 0,9].
Dentre os pacientes com BPN, 44,4% foram prematuros (20/45), 37,8% nasceram a
termo e 17,8% não havia informação da idade ao nascer (8/45). A incidência de RCF
nos RNBP foi de 8,8% (4/45), porém destes, três apresentaram também parto
prematuro.
A prevalência de anemia materna no momento do recrutamento foi de 59%. A
incidência de baixo peso ao nascer nas pacientes com anemia foi de 11% porém não
houve associação significativa entre ter anemia e maior risco para baixo peso ao
nascer [OR 1,93; IC95% 0,93-3,97; p > 0,5] (tabela 6).
Na análise da relação entre o peso do recém-nascido em gramas e o número de
episódios de malária durante a gravidez, não houve correlação entre essas duas
variáveis (r = 0,03) e entre o peso do recém-nascido em gramas e o valor da
hemoglobina no momento do recrutamento houve correlação positiva, sendo esta
estatisticamente significativa embora seja considerada uma correlação fraca.
Outros possíveis fatores de risco para o baixo peso
Na análise univariada de outros possíveis fatores de risco associados ao baixo peso
ao nascer ligados à mãe, ser adolescente (OR 2,2; IC 95% 1,14-4,32; p < 0,05),
primípara (OR 2,74; IC 95% 1,46-5,13; p < 0,005), e duração da gestação inferior a 37
semanas (OR 9,46; IC 95% 4,58-19,53; p < 0,001) apresentaram associação
estatisticamente significativa. Os fatores ligados ao recém-nascido (sexo e a
presença de má formação fetal) não apresentaram associação estatisticamente
significativa com o BPN. Na análise da relação entre o peso do recém-nascido em
gramas com a paridade materna e a idade gestacional ao momento do parto também
mostrou correlação positiva (tabela 7).
50
Discussão
A incidência de baixo peso ao nascer nos recém-nascidos de gestantes com malária
na gravidez e com anemia foi maior que encontrada na população geral de Manaus,
porém não foi encontrada associação significativa entre ter mais de um episódio de
malária e anemia e apresentar maior risco de baixo peso ao nascer. Outros fatores de
risco maternos encontrados foram ser adolescente, primípara, e duração da gestação
inferior a 37 semanas. Fatores ligados aos recém-nascidos, como o sexo, não
apresentaram associação com o baixo peso ao nascer.
Apesar da fisiopatologia da malária vivax na gestante não proporcionar mecanismo
patológico direto e apresentar alterações inflamatórias e patológicas placentárias
menos acentuadas que as descritas na infecção por P. falciparum [4,6,7], evidências
de que a infecção por P. vivax está associada com diminuição do peso fetal foram
encontradas nos estudos realizados na Tanzânia [7].
Foi encontrada uma associação entre o parto prematuro e o risco de apresentar BPN.
Sobre o BPN devido ao parto prematuro na gestante com malária, acredita-se que a
resposta imune induzida por anticorpos, citocinas e macrófagos na placenta possam
induzir ao parto prematuro embora o mecanismo preciso que leva a placenta
infectada à induzir o parto prematuro não esteja claro [3]. Em regiões de transmissão
instável e baixa como a deste estudo, onde as gestantes não são imunes e
respondem clinicamente a uma infecção, cada episódio de malária expõem à mãe ao
paroxismo malárico, que por sua vez, está associado ao aumento da atividade uterina
e assim à ameaça de parto prematuro.
A anemia materna foi observada com considerada frequência, confirmando que a
anemia é a consequência patológica da malária vivax mais frequentemente observada
[6]. Outros fatores inerentes às condições sócio demográficas maternas que poderiam
levar à anemia e aumentar a chance do risco de apresentar BPN, não foram
investigados neste estudo.
O sexo do recém-nascido não apresentou associação com o risco de BPN, diferente
de descrições atuais de que o feto submetido a condições intrauterinas adversas
51
adota estratégias de crescimento diferentes de acordo com o sexo, mediado por
mudanças sexo-específicas na função placentária. Em estudos sobre o sexo fetal e a
resposta à malária, a infecção materna foi associada com a diminuição do peso ao
nascer em recém-nascidos do sexo feminino, mas não do sexo masculino, e o feto
feminino teve maior risco de apresentar RCF [4].
Estudos realizados em países da Ásia mostraram associação entre malária vivax e
BPN. O primeiro estudo publicado mostrando essa associação ocorreu na Tailândia,
em um estudo entre 1986 e 1997 que acompanhou gestantes no controle pré-natal; das
pacientes positivas 25,3% eram por P. vivax. A infecção por P. vivax foi associada
(independentemente) com aumento no risco de anemia e com aumento no risco de baixo
peso ao nascer. Após ajuste para idade, local de procedência, número de gestações e
atendimentos pré-natal, a média do peso dos recém-nascidos de mães com malária vivax
foi menor do que nos recém-nascidos de mães não infectadas, com média da diferença –
107 g [IC 95% – 61 à 154]). P. vivax não foi associado à parto prematuro, aborto ou
natimorto [8]. Em Papua, foi encontrado frequência de malária vivax no momento do
parto de 33,8% e o mais importante determinante do baixo peso foi o parto prematuro
com 22% dos partos prematuros associados à malária. Apesar da diminuição do peso
ao nascer associado à malária vivax ter sido mais modesto que na malária por P.
falciparum, a infecção por P. falciparum e por P. vivax foram associadas com risco
semelhantes ao baixo peso (18,5% e 17,9% respectivamente) [9]. Na Índia, a
frequência de malaria vivax em um estudo foi de 33% durante o curso da gestação e
a frequência de BPN também foi similar nos dois grupos (41% vivax e 43%
falciparum) [10].
Na região das Américas, há relatos publicados desta associação na Colômbia,
Venezuela e Brasil. Na Colômbia, entre as pacientes positivas acompanhadas no
controle pré-natal, 73% apresentaram malária por P. vivax e indica que o P. vivax tem
efeitos adversos sobre os recém-nascidos, tão semelhantes à forma como são
produzidos por P. falciparum. Respectivamente, a incidência do BPN nos filhos das
grávidas com malária e sem malária foi de 9,1% e 6,1%, e distribuído segundo a
espécie foi de 13% no grupo de malária falciparum e 7,7% no grupo de malária vivax
[11]. Na Venezuela, onde foi descrito um pequeno trabalho sobre o desfecho da
52
gestação de 12 pacientes com malária vivax, a frequência de BPN foi de 30% (3/10),
sendo que as três pacientes apresentaram parto prematuro [12]. Um estudo realizado
na FMT-HDV em 1997 avaliou 12 recém-nascidos e também observou uma
associação para BPN nos RN das primigestas (OR=11,88; IC =11,72-91,45; p=0,016)
quando comparadas com as multíparas. Segundo a idade materna, o peso foi 122g
maior em recém-nascidos de mães maiores de 20 anos [13].
Apesar de a cobertura do SINASC para o estado do Amazonas ser considerada de
100%, muitas pacientes não foram encontradas. Possíveis explicações se devem a
pacientes que podem ter evoluído para aborto ou natimorto, além de gestantes que
podem ter dado à luz em outro estado diferente do Amazonas e assim terem sido
registradas em outro banco de dados. Dados do peso dos natimortos não foram
avaliados, pois a ficha preenchida ao nascimento é diferente - declaração de óbito, e
os dados são alimentados em um banco diferente do acessado. Foi observada uma
subnotificação da presença de má formação congênita. Isso pode se dever a não
identificação de patologias ao exame físico, à falta de notificação nas fichas clínicas
nas maternidades ou a erro de digitação.
Por ter trabalhado com dado secundário, a metodologia da mensuração do peso do
recém-nascido não foi homogênea: foi realizado em balança da maternidade de
escolha da mãe, submetida ou não a controle de qualidade próprio da maternidade, e
por profissionais da rotina de atendimento.
Um viés na estimação da idade gestacional deve ser considerado, visto que a
avaliação foi baseada na maioria dos casos, pela data da última menstruação. Erros
no cálculo da idade gestacional têm importantes implicações no peso do recém-
nascido, visto que o valor do ganho de peso do feto por semana no último trimestre se
mostrou similar à redução de peso atribuído a malária em estudos em áreas
endêmicas para malária falciparum [26].
Não foram realizados testes diagnósticos de maior sensibilidade para detecção de
malária. Infecções submicroscópicas poderiam ter sido detectadas por biologia
molecular.
53
O efeito do momento da infecção malárica materna no peso do recém-nascido não foi
avaliado. Evidências de que não só o número de episódios, mas o momento em que a
infecção ocorre pode aumentar o risco de BPN foi encontrado em estudos com P.
falciparum (o segundo trimestre, ou terceiro trimestre apresentaram maior risco)
[27,28]. No estudo realizado na Tailândia foi observado que as alterações placentárias
foram mais acentuadas naquelas com o último episódio de malária próximo ao
momento do parto, reforçando que a detecção e o tratamento precoce permitem que a
placenta se recupere e que o efeito da redução do peso ao nascer pode ser resultado
não da presença física ou irreversível das alterações placentárias, mas sim do insulto
agudo. [7] No estudo de 1997 da FMT-HDV, observada uma diferença na média do
peso dos RN de mães que pariram durante o episódio agudo de malária e depois
deste. Quando comparados os pesos dos RN durante o evento agudo e fora deste,
observou-se que a diferença foi de 254,9g; entre os filhos de primigestas foi de
735,5g; entre as multíparas a diferença foi de 171,6g, entre prematuros foi de 350,0g
e entre os nascidos a termo foi de 155,1g; por último de 271,4 gramas entre crianças
de sexo masculino e de 280,5g entre as de sexo feminino [13].
A quimioprofilaxia semanal com cloroquina a fim de evitar as recaídas pode ter tido
um efeito positivo no peso do recém-nascido. Evidências sobre o efeito do tratamento
preventivo intermitente para a malária falciparum na gestação na saúde do feto e do
recém-nascido existem [29]. Na Venezuela, foi observada uma associação entre
receber quimioprofilaxia e peso adequado do recém-nascido, independentemente da
regularidade do tratamento [30]. Estudos robustos evidenciando o efeito da
quimioprofilaxia materna com cloroquina contra o P. vivax no peso do recém-nascido
se fazem necessários [31].
A anemia materna pode ter sido subestimada visto que o estudo deu entrada em
gestantes em qualquer idade gestacional e em qualquer momento do
acompanhamento no pré-natal de rotina, portanto havia gestantes em tratamento para
a anemia.
Outros fatores ligados à mãe como o estilo de vida, outras doenças infecciosas e as
condições nutricionais da mãe não foram avaliados neste estudo. O tabagismo, a
54
infecção por HIV e sífilis e o status nutricional materno podem afetar o crescimento e
o desenvolvimento fetal [26,32].
O fator acompanhamento pode ter tido efeito positivo no peso dos recém-nascidos,
visto que a parceria ambulatório-mãe possibilitou o comparecimento e o atendimento
precoce na presença de uma recaída, diminuindo a duração do paroxismo malárico. A
mesma observação foi encontrada na Tailândia, onde a infecção por P. vivax não foi
associado ao parto prematuro, aborto ou natimorto, talvez devido ao acompanhamento
pré-natal intenso que identificou a infecção em um estagio inicial [8].
Apesar de a FMT-HDV ser o hospital de referência do Amazonas para doenças
tropicais, no período do desenvolvimento do estudo prospectivo, atendia livre
demanda, e quase 60% dos casos de malária em gestantes foram diagnosticados
nesta instituição.
Conclusões
O baixo peso ao nascer e o parto prematuro foi maior entre as gestantes da nossa
casuística que na população geral e mostrou-se associado aos mesmos eventos já
apontados pela literatura como adolescência, primiparidade ou redução do tempo da
gestação. Não houve associação entre anemia e baixo peso ao nascer o que pode
ser atribuído ao tamanho da amostra. O fator acompanhamento pode ter tido efeito
positivo no peso dos recém-nascidos de gestantes atendidas na demanda
espontânea da FMT-HDV e posteriores estudos que comparem as pacientes da
nossa casuística com pacientes que não sofreram o mesmo possível efeito benéfico
se fazem necessários para esclarecer esta questão.
Declaração de interesses
Os autores declaram não haver conflito de interesse.
Contribuição dos autores
FME realizou a análise dos dados. CME e FEME escreveram o artigo. Todos os
autores leram, revisaram e aprovaram o artigo final.
55
Agradecimentos e financiamento
Agradecemos a todas as pacientes e aos funcionários e bolsistas da FMT-HDV, à
Fundação de Vigilância em Saúde do Amazonas pela liberação do banco de dados
SINASC e ao Marco Saboia pela liberação do banco de dados SIVEP-Malária. O
estudo principal foi financiado pelo CNPq/FAPEAM. Este trabalho foi apresentado ao
Programa de Pós-graduação da Universidade do Estado do Amazonas em convênio
com a FMT-HDV, para obtenção do título de Mestre em Doenças Tropicais e
Infecciosas a CBM.
56
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59
Figura
Figura 1. Fluxograma dos participantes do estudo.
597 mulheres recrutadas
94 Mulheres Excluídas Puérperas 14 Aborto 2 Natimorto 1 Gemelares 2 Sem dados SINASC 75
503 Recém-nascidos eleitos
503 gestantes eleitas
60
Tabelas
Tabela 1. Distribuição da frequência do número de gestantes por tipo de
infecção nas gestantes do Ambulatório de gestação da FMT-HDV, 2005-2008
eleitas para o estudo.
Gestantes N=503
N=503
Tipo de infecção n %
P. vivax isolada 384 76
P. falciparum isolada 83 16
Mista isolada 6 1,2
P.vivax e P.falciparum 27 5,4
P.vivax e Mista 5 1
Tabela 2. Distribuição da frequência do número de episódios de malária por tipo
de infecção nas gestantes do Ambulatório de gestação da FMT-HDV, 2005-2008
eleitas para o estudo.
Episódios
N=757
N=753
Tipo de infecção n
P. vivax isolada 579
P. falciparum isolada 89
Mista isolada 6
P.vivax e P.falciparum 68 *
P.vivax e Mista 11 †
* 36 episódios de P. vivax e 32 episódios de P. falciparum † 7 episódios de P. vivax e 4 episódios de infecção mista
61
Tabela 3. Características demográficas e clínicas das gestantes
Variável n %
Idade (anos) *
< 19 141 28,1
20 – 35 331 65,9
≥ 35 30 6,0
Paridade †
Primípara 150 30,7
≥ Dois 339 69,3
Trimestre gestacional no recrutamento ‡
Primeiro 61 13,8
Segundo 204 46,0
Terceiro 178 40,2
Duração da gestação (semanas) §
< 37 67 15,3
≥ 37 372 84,7
Escolaridade (anos) ¶
Nenhuma 4 0,8
1-8 323 68,0
9-11 137 28,8
≥ 11 11 2,3
Local de procedência ‖
Manaus 353 72,3
Interior AM 130 26,6
Outros estados/países 5 1,0
Número de consultas pré-natais **
Nenhuma 26 5,4
1-3 106 21,8
4-6 208 42,8
≥7 146 30,0
Frequência de episódios
Um 325 64,6
≥ Dois 178 35,4
Anemia materna ††
Sim 265 59,0
Não 184 41,0
Excluídas por não haver informação: * Idade=1; † Paridade=14; ‡ Trimestre
gestacional=60; § Duração da gestação=64, ¶ Escolaridade=28; ‖ Local de
procedência=15; ** Número de consultas pré-natais=17 (5 ignorados e 12
informação ausente); †† Anemia=54.
62
Tabela 4. Características demográficas e clínicas das gestantes
Variáveis Média ± DP
Idade (anos) 24,04 ± 6,1
Paridade 2,77 ± 2,0
Idade gestacional ao recrutamento
(semanas)
23,72 ± 8,88
Duração da gestação (semanas) 39,27 ± 2,46
Escolaridade (anos) 6,6 ± 3,41
Hemoglobina materna 10,58 ± 1,48
DP=Desvio Padrão
63
Tabela 5. Características clínicas dos recém-nascidos
Variável N %
Sexo *
F 249 49,7
M 252 50,3
Baixo peso ao nascer
Sim 45 8,9
Não 458 91,1
Peso ao nascer (g) † 3141,96 ± 558,06
Classificação do peso ‡
Extremo baixo peso 4 0,8
Muito baixo peso 4 0,8
Baixo peso 37 7,4
Peso deficiente 136 27,0
Peso adequado 298 59,2
Acima do peso 24 4,8
Prematuridade §
Sim 67 15,3
Não 371 84,7
Classificação do peso em relação à idade gestacional ¶
AIG 339 77,4
GIG 87 19,9
PIG 12 2,7
Má formação fetal ‖
Presente 2 0,4
Ausente 452 99,6
† Valor apresentado como média ± Desvio Padrão
‡ Classificação do peso: Extremo baixo peso (≤ 1000), Muito baixo peso (1001-1500),
Baixo Peso (1501-2500), Peso deficiente (2501-3000), Peso adequado (3001-4000),
Acima do peso (≥4000). Excluídos por não haver informação: * Sexo=2; §
Prematuridade=65; ¶ Classificação Peso IG=65; ‖ Má formação fetal=49;
64
Tabela 6. Recorrência parasitária na gravidez e anemia materna como fatores de
risco para o baixo peso ao nascer
BPN OR IC 95% P
SIM NÃO
Episódio
Recorrência 15 163 1,08 [0,54-2,17] > 0,9
Único 30 295
Anemia materna *
Sim 29 236 1,93 [0,93 – 3,97] > 0,05
Não 11 173
* 54 excluídos por não haver informação
65
Tabela 7. Fatores ligados à mãe e ao recém-nascido como fatores de risco para
o baixo peso ao nascer
BPN OR IC 95% P
SIM NÃO
Gestantes
Adolescente †
Sim 20 121 2,2 [1,14-4,32] <0,05
Não * 25 336
Paridade ‡
Primigesta 23 127 2,74 [1,46-5,13] <0,005
Multigesta * 21 318
Duração da gestação (semanas) §
< 37 20 47 9,46 [4,58-19,53] <0,001
≥ 37 * 16 356
Escolaridade (anos) ¶ 6,47 ± 3,41 6,67 ± 3,42 > 0,5
Consultas CPN ‖
Nenhuma 3 23 1,35 [0,31-5,01] > 0,5
1 * 41 424
Recém-nascidos
Sexo **
F 25 224 1,37 [0,73-2,55] >0,1
M * 19 233
* Categorias de referência para o cálculo do OR. Excluídas por não haver informação: † Idade=1; ‡
Paridade=14; § Duração da gestação=64, ¶ Escolaridade=28; ‖ Número de consultas pré-natais=17; ** Sexo
RN=2.
66
5 CONCLUSÕES
Foi encontrada maior incidência de baixo peso ao nascer em recém-nascidos
de mães com malária e anemia na gravidez acompanhadas na FMT-HDV do
que a incidência na população em geral de Manaus, porém não foi possível
estabelecer associação estatisticamente significativa entre ter mais de um
episódio de malária ou de ter anemia e apresentar baixo peso ao nascer o que
pode ser atribuído ao tamanho da amostra e ao acompanhamento que teve
como objetivo principal evitar novos episódios de malária ou seus efeitos
adversos ou o diagnostico precoce dos mesmos.
Outros eventos maternos foram encontrados como ser adolescente, primípara,
e duração da gestação inferior a 37 semanas.
Não foi possível estabelecer associação entre fatores ligados aos recém-
nascidos, como o sexo, com o baixo peso ao nascer na nossa casuística.
O fator acompanhamento pode ter tido efeito positivo no peso dos recém-
nascidos, visto que a parceria ambulatório-mãe possibilitou o comparecimento
e o atendimento precoce na presença de uma recaída, diminuindo a duração
do paroxismo malárico.
67
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72
7 ANEXOS
7.1 Equipe do estudo
Ambulatório Gestação FMT-HDV
2005-2008
Nome Formação (Titulação) Atividades no projeto
Flor Ernestina Martinez Espinosa Médica, Dr Investigadora Principal
Luiz Carlos de Lima Ferreira Médico, Dr Histopatologia da placenta
Cristiana Teixeira Médico (a), Msc Apoio ambulatório Gestação
Franklin Simões
Felipe Sardinha Bioquímico Gerência do LAC
Eva Batista Bioquímica Apoio laboratório Gestação
Camila Bôtto de Menezes
Bolsista Medicina Ambulatório Gestação
Isabel Cristina Costa
Kelly Gomes
Jandira Menezes de Medeiros
Mônica Caroline Santos
Janicéia Simplício
Pricila Santos
Bolsista
Farmácia-bioquímica Laboratório Gestação
Susy Caroline Lopes
Alrilene Santana
Sarah Silva
Sabrina Silva
José Eckner Microscopista Laboratório Gestação
Estudo retrospectivo
2010-2011
Nome Formação (Titulação) Atividades no projeto
Flor Ernestina Martinez Espinosa Médica, Dr Orientadora
Camila Bôtto de Menezes Médica Aluna Mestrado
Alejandro Marín Menendez Bioquímico, Dr Busca SINASC
Ciro Átalo da Silva Benarrós Bolsista Digitador
73
7.2 Declaração de Nascido Vivo do Ministério da Saúde, Brasil
74
7.3 Variáveis do banco de dados
Tabela 4 – Descrição das variáveis dispostas no banco de dados.
Variável Nome Legenda Tipo Unidade Descrição
1 CODIGOPROJ Número de registro da mãe
no projeto Nominal - 1-1770
2 NOME Nome da mãe Nominal - -
3 DATARECRUT Data do recrutamento no
estudo Nominal - dd/mm/aaaa
4 SEMANAS1
Diferença entre a data do
parto e a data do
recrutamento
Continua semanas -
5 IDADEGESTARECRUT Idade gestacional no
momento do recrutamento Continua -
6 IDADE Idade da mãe Contínua anos 09-50
7 RESIDENCIA Local de residencia da mãe Nominal - -
8 ESCOLAR Escolaridade da mãe Contínua anos 00-17
9 HGB Valor da hemoglobina
materna Contínua mg/dl 5,00-15,00
10 MALARIA Presença de malária nesta
gestação Dicotômica -
1-Sim
2-Não
11 VIVAX Número de episódios de
vivax Contínua vezes 00-10
12 FALCIP Número de episódios de
falciparum Contínua vezes 00-10
13 MISTA Número de episódios de
mista Contínua vezes 00-10
14 NUMEROEPISODIOS
Total de número de
episódios de malária nesta
gestação
Contínua vezes 00-10
15 GRAVIDA Presença de gravidez Dicotômica - 1-Sim
2-Não
16 TIPOGRAV Tipo de gravidez Dicotômica - 1-Normal
2-Gemelar
17 GESTA Número de gestações Contínua vezes 00-15
18 PARA Número de partos Contínua vezes 00-15
19 DATAPROVPARTO Data provável do parto pela
DUM ou USG Nominal - dd/mm/aaaa
20 DATAPARTO Data do parto Nominal - dd/mm/aaaa
21 SEMANAS2 Diferença entre a DPP e a
data do parto Continua semanas -
22 IDADEGESTAPARTO Idade gestacional calculada
pela data do parto Contínua semanas -
23 NUMEROCPN Número de consultas CPN Categórica 1-Nenhuma
75
2-1 a 3
3-4 a 6
4-≥7
24 SEXORN Sexo do RN Dicotômica - 1-Feminino
2-Masculino
25 PESORN Peso do RN Contínua gramas 0400-5000
26 BPN Presença de BPN Dicotômica - 1-Sim
2-Não
27 CLASSBPN Classificação do BPN Ordinal -
1-BP
2-MBP
3-MMBP
4-PD
28 LUBCHENCO
Classificação da avaliação
do peso do RN de acordo
com a IG
Nominal -
1-AT-AIG
2-AT-GIG
3-AT-PIG
4-PMT-AIG
5-PMT-GIG
6-PMT-PIG
7-PT-AIG
8-PT-GIG
9-PT-PIG
29 TEMPOGESTA Classificação de acordo com
a IG Nominal -
1-AT
2-PMT
3-PT
30 PESOIG Classificação do peso do RN
de acordo com a IG Nominal -
1-AIG
2-GIG
3-PIG
31 MAFORMACONG Presença de má formação
congênita Dicotômica -
1-Sim
2-Não
32 CODMAFORMA Tipo da má formação
congênita Nominal - -
76
7.4 Avaliação do peso do recém-nascido para a idade gestacional segundo o
método de Lubchenco
MÉTODO DE LUBCHENCO