Malária

300-500 milhões/ano1.7 - 2.4 milhões óbitos/anocrianças menores de 5 anos40% população mundial

Malária

90%

Malária: áreas endêmicas

Principais patogenias devidas a malária:

1. África (regiões de alta endemicidade):- crianças <5 anos = alta incidência de

malária cerebral e morte. - crianças >5 anos e adultos = baixa in- cidência de malária grave

(aumenta em mulheres grávidas) - visitantes (adultos) -> malária grave.

2. Brasil (regiões de baixa endemicidade) - malária pulmonar

- complicações renais

Plasmódios e a Malária

- Agentes da malária: Filo ApicomplexaFamília Plasmodiidae

Gênero Plasmodium

-100 espécies de plasmódios das quais 22 infectam macacos e 50 infectam aves ou répteis

-Ciclo: http://www.sumanasinc.com/scienceinfocus/sif_malaria.html

Plasmodium falciparum – febre terçã maligna – 36 a 48 hs

Plasmodium vivax – febre terçã benigna – 48 hs

Plasmodium ovale – febre terçã benigna – 48 hs – África

Plasmodium malariae – febre quartã – 72 hs

- são extenoxenos em relação ao hospedeiro vertebrado- exceção P. malariae que infecta algumas sps de macacos -hospedeiro invertebrado e definitivo:

mosquitos do Gênero Anopheles

75% Plasmodium vivax e 25% Plasmodium falciparum

- alguns casos de Plasmodium malariae na costa de SP

Registro de casos de malária (P. falciparum e P. vivax) - Amazônia Legal

Período de 1976 a 2002*

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0 1 2

Falciparum Vivax

FUNASA 2002

0

10.000

20.000

30.000

40.000

50.000

60.000

70.000

80.000

1999 37.238 39.111 43.162 45.402 47.833 53.119 69.628 73.201 66.780 59.729 53.747 46.694

2000 51.130 46.858 51.070 47.193 56.171 55.322 65.220 67.488 54.496 51.404 39.393 27.496

2001 34.052 27.152 30.075 27.102 33.856 36.109 39.898 41.788 33.574 34.843 28.972 20.883

2002 29.704 26.539 25.285 27.976 30.296 28.281 35.304 38.421 33.106 28.782 25.187 19.378

2003 30.944 26.989 27.190 25.851 25.982 27.649 25.449

JAN FEV MAR ABR MAI JUN JUL AGO SET OUT NOV DEZ

– Malária: redução de 42% entre 1999 e 2002;

Registro mensal de casos de malária. Amazônia legal, 1999 a 2003*.

Fonte:SIVEP

*Dados parciais sujeitos a alterações

Populações Ribeirinhas

An. darlingi

An. aquasalis

Vetores no BrasilClasse DipteraOrdem NematoceraFamília CulicidaeSubfamília Anophelinae

Anopheles (Nyssorhynchus) darlingiAn.(N) aquasalisAn. albitarsisAn. (Kerteszia) cruziAn. (K) belator

An. darlingi An. albitarsis

An. gambiae (África) An. aquasalis

Anophelinae

Anopheles ssp

Fêmeas – Repasto sanguíneo – 2-3 dias, postura 70-90 ovos/fêmea

Holometábolo

Ovos – 1-3 dias

Larvas – 7-9 dias

Pupas – 24 hs

Alados – Machos ~ 15 dias - Fêmeas ~ 40 - 50

Anofelinos

desenvolvimento em diferentes tipos de coleções de água - salobra, doce

adulto: hábitos noturnos ou crepusculares

ciclo esporogônico completo de Plasmodium

vetores mais importantes da malária no Brasil: An. darlingi, An. aquasalis e An. cruzi

CRIADOUROS NATURAIS DE ANOFELINOS

Locais sombreados

Repasto sanguíneoSomente as fêmeas

CICLO EVOLUTIVO NO HOSPEDEIRO INVERTEBRADO (INSETO)

Esporogonia

Ciclo de Plasmodium sp. no mosquito

Quitinases de Plasmodium

Penetração do oocineto pela matriz peritrófica

microvilosidades

sangue

OOCINETO

MATRIZPERITRÓFICA

Trends in Parasitol 17:269-272, 2001

Matriz Peritrófica

• composição: fibrilas de quitina mergulhadas em uma matriz glico-proteica

• amadurecimento: média 4-12 horas

• desintegração: 36 horas

• invasão dos oocinetos: 22-30 horas

Shahabuddin et al., 1998, sugeremproteases intestinais devem afetar a atividade da quitinasea) extrato de Intestino Médio

oua) tripsina purificada

atividade da quitinase

Modelo proposto para a travessia de oocinetos Plasmodium spp pela MP de Anopheles spp

-MP pode atuar como barreira física para o processo de desenvolvimento esporogônico porém não pode bloquear oocinetos maduros;- Oocinetos são capazes de atravessar a MP com alta eficiência através da expressão de quitinase estágio-específica;- Quitinase deve ser secretada pelos oocinetos como uma pro-quitinase ativada pela tripsina secretada pelo mosquito;- tripsina sinalizadora para migração

Desenvolvimento do Plasmodium no mosquito

A) oocistos em desenvolvimentoB) oocistos – 3-4 dias

Rompimento dos oocistos de Plasmodium sp

Trato digestivo

Glândulas salivares

esporozoíta

SPZs

1

Esquizogonia hepática

merozoítos

2 anel

3

trofozoíto

4

esquizonte

5

Esquizogonia sanguínea

6gametócitos

7

                                                    

Schematic representation of some of the major morphological events associated with merozoite invasion into erythrocytes. Attachment, apical reorientation, junction formation, the beginning of rhoptry discharge, penetration of the host cell membrane by the merozoite, and formation of the parasitophorous vacuole membrane (PVM) are shown. After the merozoite has fully invaded the red blood cell, resealing of the host cell plasma membrane occurs. The invaded parasite is completely enveloped by the PVM.

Diagnóstico

Pv Pf Pm Po

•Esfregaço

( 20x menos sensível que a gota )

Testes Imunocromatográficos

QBC

PCR

VACINAS

EC EC

MatureAsexual-PRBC

VACCINETARGETS

Ag332 (?)PfEMP-1 (?)PfHRP-2Rosettins (?)

Knob

Trophozoite-PRBC

Ring-PRBC

RBC

Segmenter-PRBC

Schizont-PRBC

MerozoiteVaccineTargets

Ama-1Ama-2Eba-175Msa-1Mas-2

Rap-1Rap-2ResaSpf66

Merozoite

SolubleAntigenVaccineTargets

Ag2Ag7PfHRP-2Sera

Parasitophorousduct

Target Antigens for AsexualMalaria Vaccine DevelopmentHoward and Pasloske, 1993

Limitações

• Polimorfismo alélico• Memória imunológica curta• Estimulação de anticorpos de bloqueio e/ou de baixa

afinidade e reação cruzada• Modelos de macacos e cepas em P. vivax• Folding• Não existe um ensaio in vitro para predizer antígenos

protectores in vivo.

“VACINAS MULTI-ESTÁGIO”

Proteínas recombinantes produzidas em:

procariotos (E. coli)

eucariotos (Toxoplasma)

sistemas virais (adenovírus)

Peptídeos sintéticos

Ácidos Nucléicos

NOVAS

ESTRATEGIAS

DE ERRADICAÇÃO

- Rastreamento de bibliotecas químicas (WHO-Kitasato-10.000 compostos)

- eflorithrina (tripanossomas africanos), miltefosina (leishmaniose visceral)

- drogas contra alvos já conhecidos (reversão da resistência a cloroquina)

- drogas contra novos alvos (apicoplasto).

Descoberta de novas drogas antimaláricas

Mosquito Net

“A diminuição nos casos de malária na Inglaterra

foi devida não a fatores naturais ou aplicação de

qualquer método preventivo mas, sim, devido à

melhora progressiva das condições sociais,

econômicas, educacionais, médicas e de saúde pública”

Erradicação da Malária

S.P. JAMES, 1929