Lúcio Flávio Barbour Fernandes

PERFIL BIOQUÍMICO E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOS PACIENTES COM SUSPEITA DE

TROMBOSE VENOSA PROFUNDA E TROMBOEMBOLISMO PULMONAR, TRATADOS NO

HOSPITAL DE CÂNCER

Dissertação apresentada ao programa de

Pós-graduação da Fundação Pio XII –

Hospital de Câncer de Barretos para

obtenção do título de Mestre em Ciências da

Saúde.

Área de Concentração: Oncologia

Orientador: Prof. Dr. Adhemar Longatto

Filho

Co-orientador: Prof. Dr. José Humberto

Tavares Guerreiro Fregnani

Barretos

2015

FICHA CATALOGRÁFICA

Preparada por Rafael de Paula Araújo CRB 8/9130

Biblioteca da Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de Barretos

F363p Fernandes, Lúcio Flávio Barbour Perfil bioquímico e características clínicas dos pacientes com

suspeita de trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar, tratados no Hospital de Câncer / Lúcio Flávio Barbour Fernandes. - Barretos, SP 2015. 89 f. : il.

Orientador: Prof. Dr. Adhemar Longatto Filho Co-orientador: Prof. Dr. José Humberto Tavares Guerreiro Fregnani Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) – Fundação Pio XII –

Hospital de Câncer de Barretos, 2015. 1.Câncer. 2.Trombose venosa. 3.Embolia pulmonar. 4.Interleucina-6

6. 5.Dímero-D. 6.P-Selectina. I. Autor. II. Longatto Filho, Adhemar

CDD 616.200428

FOLHA DE APROVAÇÃO

Lúcio Flávio Barbour Fernandes

Perfil Bioquímico e Característica Clínicas dos Pacientes com Suspeita de Trombose Venosa

Profunda e Tromboembolismo Pulmonar, Tratados no Hospital de Câncer

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação da Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de

Barretos para obtenção do Título de Mestre em Ciências da Saúde - Área de Concentração: Oncologia

Data da aprovação: 26/02/2015

Banca Examinadora:

Prof. Dr. Euclides Timoteo da Rocha

Instituição: Fundação Pio XII - Hospital de Câncer de Barretos

Prof. Dr. José Carlos Nicolau

Instituição: Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade

de São Paulo – FMUSP

Prof. Dr. Adhemar Longatto Filho

Orientador

Dr. José Humberto Tavares Guerreiro Fregnani

Presidente da Banca

SUPORTE À PESQUISA POR AGÊNCIA DE FOMENTO

Este trabalho recebeu apoio da Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo

(FAPESP) através de Auxílio à Pesquisa – Regular (processo número 2013/13124-0).

As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de

responsabilidade dos autores e não necessariamente refletem a visão da FAPESP.

Esta dissertação foi elaborada e está apresentada de acordo com as normas da Pós-

Graduação do Hospital de Câncer de Barretos – Fundação Pio XII, baseando-se no Regimento

do Programa de Pós-Graduação em Oncologia e no Manual de Apresentação de Dissertações

e Teses do Hospital de Câncer de Barretos. Os pesquisadores declaram ainda que este

trabalho foi realizado em concordância com o Código de Boas Práticas Científicas (FAPESP),

não havendo nada em seu conteúdo que possa ser considerado como plágio, fabricação ou

falsificação de dados. As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas

neste material são de responsabilidade dos autores e não necessariamente refletem a visão

da Fundação Pio XII – Hospital de Câncer de Barretos.

Embora o Núcleo de Apoio ao Pesquisador do Hospital de Câncer de Barretos tenha

realizado as análises estatísticas e orientado sua interpretação, a descrição da metodologia

estatística, a apresentação dos resultados e suas conclusões são de inteira responsabilidade

dos pesquisadores envolvidos.

DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSE

Os pesquisadores declaram não haver qualquer conflito de interesse relacionado a

este estudo.

Dedico este trabalho à Nicole Maria Pupin Fernandes e João Vitor Pupin Fernandes, que

souberam aceitar minha opção por trilhar um longo caminho, apoiar as escolhas quando

nem mesmo eu sabia o que fazer, estimularam nos momentos difíceis e compreender a

minha ausência em muitos momentos importantes.

AGRADECIMENTOS

Ao meu orientador, Prof. Dr. Adhemar Longatto Filho, por compartilhar comigo parte

de seu enorme conhecimento e pela sua inegável capacidade de fazer amigos, mostrando

que é possível crescer como profissional, com ética, respeito e objetividade, assim como

enriquecer com as inúmeras amizades conquistadas ao longo da jornada de trabalho,

transformando o trabalho árduo em rotina agradável.

Ao meu co-orientador Prof. Dr. José Humberto Tavares Guerreiro Fregnani, que, além

de impressionar pela sua capacidade técnica, é um convite aos novos pesquisadores ao

demonstrar como se faz pesquisa em alto nível, como prazer de quem desempenha suas

atividades com alegria.

Aos membros das bancas de acompanhamento e qualificação, Prof. Dra. Rossana

Verónica Mendoza López e Prof. Dr. Euclides Timoteo da Rocha, pelas contribuições

fundamentais que trouxeram “a luz” em momentos difíceis.

A todos os pacientes que, em meio ao turbilhão de emoções, encontraram forças

para doar muito mais do que seu próprio sangue, mas doaram sim uma esperança de que a

ciência encontre caminhos de sanar ou, pelo menos, minimizar o sofrimento de outros que

virão. Que Deus abençoe todos eles.

À equipe da Pós-graduação do Hospital de Câncer de Barretos, pelos inúmeros e

fundamentais auxílios sempre com muita disposição, demonstrando prazer em ajudar.

Aos colaboradores do Laboratório de Análises Clínicas do Instituto do Coração da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, especialmente a Dra. Célia Maria

Cássaro Strunz e a Adriana de Andrade Ramos Nogueira, pela realização alguns dos exames

fundamentais para o estudo.

À equipe do Núcleo de Apoio ao Pesquisador, especialmente ao Cleyton Zanardo de

Oliveira e Thaís Talarico Hosokawa, pelo auxílio no armazenamento, no processamento e na

análise dos dados.

Aos coordenadores de pesquisa Larissa de Melo Kuil, Júlio Cesar de Souza, Marielle

Borges Martins e Natalia Campacci, pela importante dedicação na condução dos trabalhos

diariamente.

À Rhafaela Lima Causin que, com sua dedicação e responsabilidade, pode ser notada

em cada parte deste estudo, pois, dia após dia, cuidou de todos os detalhes para que ele se

tornasse uma realidade.

À equipe da Medicina Nuclear, representada pelo Dr. Marcelo José Santos e o Dr.

Carlos Augusto Guimarães Menezes, pela contribuição na avaliação dos exames de

cintilografia pulmonar.

À equipe da radiologia, representada pelo Dr. Rodrigo Ribeiro Rossini, Dr. Marcos

Antônio Lopes Pinheiro, Dra. Caroline de Almeida Pereira Amaral, Dr. Samuel Fortes Arantes

da Silva, Dr. Mateus Ferreira Lacerda, Dr. Alexandre Oliveira Cecin, Dr. Maurício Wagner

Souto Ferraz, Dr. Rafael Darahem de Souza Coelho, Dr. Carlos Augusto Guimarães Menezes,

Dr. Fabiano Rubião Lucchesi, Dr. Felipe Pinto Ireno e Dra. Ana Karina Nascimento B.

Junqueira Netto, pela avaliação dos exames de doppler e de tomografia de tórax.

Aos colegas da Pós-graduação: Alini Mafra da Costa, Vanessa Regina Maciel Uzan,

Thiago Rabelo da Cunha, e muitos outros que com apoio mútuo fizeram com que as

barreiras se tornassem mais fáceis de serem vencidas.

Aos amigos Profa. Dra. Vanessa Soares de Oliveira e Almeida e Prof. Dr. Benedito

Aparecido Caiel, pela parceria, pela compreensão e pelo apoio recíproco nesses últimos sete

anos de trabalho árduo, mas que certamente renderão belos frutos.

Aos meus pais, Pedro Lúcio de Salles Fernandes e Fulvia Helena Barbour Fernandes, e

irmãos Luis Henrique Barbour Fernandes, Leandro Barbour Fernandes e Mirela Barbour

Fernandes, assim como todos os familiares, pelo o aprendizado contínuo. Sem terreno firme,

não se constrói uma fortaleza.

À D. Esmeralda Ferreira Molina, ao Sr. Walter Molina e família, pela energia e amor

incondicional que a mim desprenderam, fortalecendo não só o meu corpo, mas também a

minha alma.

Ao Sr. Edison Roberto Pupin, a Sra. Alice Maria Ribeiro dos Santos Pupin e toda a sua

família por me receberem de braços abertos.

À Nicole Maria Pupin Fernandes e João Vitor Pupin Fernandes, aos quais meu amor

transcende as barreiras deste nosso mundo!

“A persistência é o caminho do êxito”

Charles Chaplin

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 1

1.1 Conceito 2

1.2 Epidemiologia 2

1.3 Fatores de risco para eventos tromboembólicos 3

1.4 Eventos tromboembólicos e câncer 4

1.5 Fisiopatologia 4

1.6 Quadro clínico 7

1.6.1 Quadro clínico de trombose venosa profunda 7

1.6.1.1 Critérios para o diagnóstico de TVP pela ultrassonografia 10

1.6.1.2 Complicações de trombose venosa profunda 10

1.6.2 Quadro clínico de tromboembolismo pulmonar 10

1.6.2.1 O papel dos exames complementares para avaliação de TEP 11

1.6.2.2 Critérios para o diagnóstico de TEP pela tomografia 13

1.6.2.3 Critérios para o diagnóstico de TEP pela cintilografia pulmonar 13

1.6.2.4 Complicações do tromboembolismo pulmonar 13

1.7 Exames laboratoriais 14

1.7.1 Hemograma 14

1.7.2 Fibrinogênio 14

1.7.3 Fator de necrose tumoral alfa 15

1.7.4 Atividade do fator X ativado 15

1.7.5 Proteína C reativa ultrassensível 16

1.7.6 Interleucina-6 16

1.7.7 Dímero-D 17

1.7.8 P-selectina 17

2 JUSTIFICATIVA 19

3 OBJETIVOS 20

3.1 Objetivo geral (principal) 20

3.2 Objetivos específicos (secundário) 20

4 MATERIAIS E MÉTODOS 21

4.1 Desenho de estudo 21

4.2 População de estudo 21

4.3 Tamanho amostral 21

4.4 Critérios de inclusão 22

4.5 Critérios de exclusão 22

4.6 Considerações éticas 22

4.7 Métodos 23

4.7.1 Seleção dos participantes 23

4.7.2 Coleta e preservação de amostra sanguínea 23

4.7.3 Processamento e análise: INCOR-SP 24

4.7.4 Técnicas utilizadas para os exames laboratoriais 24

4.7.5 Equipamentos de imagem 25

4.8. Análise estatística 25

5 RESULTADOS 27

6 DISCUSSÃO 57

7 CONCLUSÕES 61

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 62

ANEXOS

Anexo 1 Parecer consubstanciado do Comitê de Ética em Pesquisa 73

Anexo 2 Termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) 77

Anexo 3 Formulário de questões 81

Anexo 4 Procedimento operacional padrão do Biobanco 83

Anexo 5 Formulário de requisição de material biológico e auxílio do

Núcleo de Apoio ao Pesquisador

84

Anexo 6 Frequência dos tipos de neoplasias encontradas classificados

pelo Código Internacional de Doenças (CID)

85

Anexo 7 Classificação da Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 86

Anexo 8 Classificação do índice de massa corporal (IMC) 87

Anexo 9 Declaração de compromisso do pesquisador com a Fundação

Pio XII

88

Anexo 10 Declaração de co-responsabilidade do estudo com pesquisador

externo

89

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 Esquema da cascata de coagulação proposto por Macfarlane 5

Figura 2 Cascata de coagulação baseada no conceito de iniciação, amplificação e

propagação

6

Figura 3 Representação esquemática do sistema fibrinolítico 7

Figura 4 Fluxograma de investigação diagnóstica para trombose venosa profunda 9

Figura 5 Fluxograma de orientação da Diretriz Brasileira de Embolia Pulmonar para

investigação diagnóstica

12

Figura 6 Fluxograma dos 300 participantes do estudo 27

Figura 7 Comparativo dos resultados da hemoglobina entre os grupos 38

Figura 8 Comparativo dos resultados do hematócrito entre os grupos 38

Figura 9 Comparativo dos resultados da proteína C reativa ultrassensível entre os

grupos

39

Figura 10 Comparativo dos resultados da interleucina-6 entre os grupos 39

Figura 11 Comparativo dos resultados do dímero-D entre os grupos 40

Figura 12 dos resultados da P-selectina entre o grupos 40

Figura 13 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a

taxa de hemoglobina

42

Figura 14 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com o

valor do hematócrito

43

Figura 15 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com o

valor das plaquetas

43

Figura 16 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com o

valor da creatinina

44

Figura 17 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a

dosagem do fibrinogênio

44

Figura 18 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a

dosagem do fator de necrose tumoral alfa

45

Figura 19 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a

dosagem do fator X ativado

45

Figura 20 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a

dosagem da proteína C reativa ultrassensível

46

Figura 21 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a

dosagem da interleucina-6

46

Figura 22 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a

dosagem do dímero-D

47

Figura 23 Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a

dosagem do P-Selectina

47

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Características clínicas e as pontuações para a determinação da

probabilidade de apresentar trombose venosa profunda, proposto por

Wells et. al

8

Tabela 2 Modelo clínico da probabilidade de apresentar trombose venosa

profunda, proposto por Wells et. al

8

Tabela 3 Características clínicas e as pontuações para a determinação da

probabilidade de apresentar embolia pulmonar, proposto por Wells et. al

10

Tabela 4 Modelo clínico da probabilidade de apresentar embolia pulmonar,

proposto por Wells et. al

10

Tabela 5 Cálculo do tamanho amostral 19

Tabela 6 Descritiva das características sócio-demográficas dos participantes 23

Tabela 7 Descritiva das características clínicas dos participantes 24

Tabela 8 Características clínico-oncológicas dos participantes 25

Tabela 9 Características medicamentosas e dos fenômenos tromboembólicos

participantes

26

Tabela 10 Descrição geral das variáveis clínicas e tromboembólicas dos

participantes

27

Tabela 11 Descrição geral das variáveis laboratoriais dos participantes 27

Tabela 12 Relação entre as características demográficas e os eventos

tromboembólicos

28

Tabela 13 Relação entre as características clínicas e os eventos tromboembólicos 28

Tabela 14 Relação entre as características oncológicas e os eventos

tromboembólicos

29

Tabela 15 Relação entre as características tromboembólicas atuais e de eventos

prévios

30

Tabela 16 Relação entre as características sócio-demográficas e clínicas com os

eventos tromboembólicos

31

Tabela 17 Relação entre as características laboratoriais e os eventos

tromboembólicos

32

Tabela 18 Achados laboratoriais do estudo comparando com os valores da

literatura

35

Tabela 19 Comparação ente os exames categorizados pela Curva ROC 48

Tabela 20 Comparação entre os grupos (positivo e negativo) por meio dos valores

de referência da literatura para os exames laboratoriais

49

Tabela 21 Regressão logística simples dos eventos tromboembólicos para cada

exames laboratorial individualmente, ajustados por contraceptivo oral,

metástase à distância e ECO (2, 3 e 4)

50

Tabela 22 Valor de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor

preditivo negativo e acurácia dos exames, com o melhor ponto de corte

obtido pela curva ROC

51

Tabela 23 Valor de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor

preditivo negativo e acurácia dos exames, com os valores de referência

da literatura

52

Tabela 24 Regressão logística dos eventos tromboembólicos com as variáveis

metástase a distância, ECOG (2, 3 e 4) e dímero-D

53

Tabela 25 Regressão logística dos eventos tromboembólicos com as variáveis

metástase a distância, ECOG (2, 3 e 4) e P-selectina

54

Tabela 26 Escore preditivo 1 de ETE baseado na regressão 1 (com dímero-D) 54

Tabela 27 Escore preditivo 2 de ETE baseado na regressão 2 (com P-selectina) 55

Tabela 28 Escore preditivo 3 com classificação de risco para ETE baseado (com

dímero-D)

55

Tabela 29 Escore preditivo 4 com classificação de risco para ETE baseado (com P-

selectina)

56

Tabela 30 Medidas de predição para os 4 modelos 56

LISTA DE ABREVIATURAS

AFXa Atividade do fator X ativado

B Coeficiente de regressão

CEP Comitê de Ética em Pesquisa

CID Código Internacional de Doenças

Cr Creatinina

Dif Diferença relevante

df Grau de liberdade

DM Diabetes melitus

DP Desvio padrão

ECOG Cooperative Eastern Oncology Group

EP Embolia pulmonar

ETE Evento tromboembólico

FAPESP Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo

FBN Fibrinogênio

FXa Fator X ativado

HAS Hipertensão arterial sistêmica

Hb Hemoglobina

HCB Hospital de Câncer de Barretos

HT Hematócrito

IC Intervalo de confiança

IL-1 Interleucina-1

IL-6 Interleucina-6

IMC Índice de Massa Corporal

INCOR Instituto do Coração

Kg Quilograma

M Monócitos

L Leucócitos

LI Limite inferior

LS Limite superior

M Monócitos

MABIN Material Biológico

mg/dl Miligramas por decilitro

N Neutrófilos

NAP Núcleo de Apoio ao Pesquisador

ng/dl Nanograma por decilitro

PC Ponto de corte

PCR Proteína C reativa

PCR-US Proteína C ultrassensível

Plq Plaquetas

QT Quimioterapia

R$ Reais

RT Radioterapia

TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido

TEP Tromboembolismo pulmonar

TNF Fator de necrose tumoral

TNF-alfa Fator de necrose tumoral alfa

TVP Trombose venosa profunda

USP Universidade de São Paulo

VPN Valor preditivo negativo

VPP Valor preditivo positivo

RESUMO

Fernandes, L.F.B. Perfil bioquímico e características clínicas de pacientes com suspeita de

trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar, tratados no Hospital de

Câncer.Dissertação. Barretos: Hospital de Câncer de Barretos, 2015.

JUSTIFICATIVA: Os dados disponíveis sobre a associação entre evento

tromboembólico (ETE) e câncer são escassos; ampliar esse conhecimento poderá minimizar

os impactos negativos da embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP),

reduzindo o número de óbitos e sequelas graves, com uma apropriada estratégia de

tratamento e seguimento.

OBJETIVOS: Avaliar as características clínicas e laboratoriais dos pacientes

oncológicos em tratamento ou acompanhamento no Hospital de Câncer de Barretos com

suspeita de ETE, diferenciando-os em dois grupos: confirmado e não confirmados. Os

exames laboratoriais de interesse foram: hemograma, creatinina, fibrinogênio, fator de

necrose tumoral alfa (TNF-alfa), atividade do fator X ativado (AFXa), proteína C reativa

ultrassensível (PCR-US), interleucina-6 (IL-6), dímero–D e P-selectina. Verificar os fatores de

predição para ocorrência de ETE e Propor um escore de predição para a ocorrência de ETE.

MATERIAIS E MÉTODOS: Foram recrutados 300 participantes com suspeita de TVP ou

EP. A cada exames solicitado para o diagnóstico de ETE agudo o Núcleo de Apoio ao

Pesquisador foi acionado. Após assinar do termo de consentimento livre e esclarecido foi

aplicado um questionário e, se houvesse indicação, a coleta de sangue era realizada. O

hemograma e a creatinina foram processados imediatamente e o restante das amostras

foram armazenadas a -80˚C e encaminhadas ao INCOR de São Paulo. Após avaliação dos

exames de imagem, foram classificados como confirmados para ETE (positivos) e não

confirmados (negativos).

RESULTADOS: Dos 297 participantes avaliados, 268 foram suspeita de TVP com 167

casos negativos e 101 casos positivos e 29 casos de TEP com 23 negativos e 6 positivos.

Houve diferença estatística entre os grupos para: gênero (p=0,028), mobilização (p=0,020),

ECOG (p=0,002), neoplasia (0,029), tempo entre a primeira consulta e o evento (p=0,008),

índice de massa corporal (p<0,001), hemoglobina (p=0,007), hematócrito (p=0,007),

interleucina-6 (p=0,032), dímero-D (p<0,001) e P-selectina (p<0,001). Pela Curva ROC,

encontramos o melhor ponte de corte para discriminar os grupos por meio dos exames:

hemoglobina >10g/dL, hematócrito >32%, plaquetas >240k/mm3, creatinina >0,80mg/dL,

Fibrinogênio >393mg/dL, TNF-alfa >12,9pg/mL, AFXa >104%, PCR-US >20,6mg/L, IL-6

>11,3pg/mL, dímero-D >633ng/mL e P-selectina >21,6ng/mL. Com base nestes resultados,

foi construído 4 escores preditivos: dois utilizaram a somatória dos valores aproximados do

odds ratio de cada modelo, o primeiro com metástases, ECO (2, 3 e 4), gênero e dímero D,

ou segundo com P-selectina no lugar do dímero-D. O terceiro e quarto modelos foram

construídos baseados nos modelos 1 e 2, respectivamente, classificando-os em baixo,

moderado, alto e muito alto risco.

CONCLUSÕES: Os participantes apresentaram média de idade de 57 anos, IMC

normal, pouca ou nenhuma restrição à locomoção; as neoplasias mais frequentes foram de

mama e de colo de útero; na maioria das vezes apresentavam metástases à distância, em

quimioterapia paliativa; e 39,78% usavam anticoagulante. Os grupos estudados mostraram

diferenças laboratoriais para hemoglobina, hematócrito, fibrinogênio, TNF-alfa, PCR-US, IL-6,

dímero-D e P-selectina. Os fatores preditores independentes para ETE foram definidos em:

modelo 1 (metástase à distância, ECOG 2, 3 e 4, gênero e dímero-D) e modelo 2 (metástase à

distância, ECOG 2, 3 e 4, gênero e P-selectina). A partir das variáveis identificadas dos 2

modelos, estabeleceram-se escores preditores, classificados pelo grau de risco. Ambos

mostram boa capacidade de predição.

PALAVRAS-CHAVE: câncer; trombose venosa; embolia pulmonar; interleucina-6;

dímero-D e P-Selectina.

ABSTRACT

Fernandes, L.F.B. Biochemical profile and clinical characteristics of patients with suspected

deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism treated at the Barretos Cancer

Hospital. Dissertation. Barretos: Cancer Hospital of Barretos, 2015.

BACKGROUND: The available data regarding the association between

thromboembolic events (TEE) and cancer are scarce; the enhancement of knowledge in this

area may minimize the negative impact of pulmonary embolism (PE) and deep vein

thrombosis (DVT), reducing the number of deaths and serious sequelae, once an appropriate

treatment strategy and follow-up is provided.

GOALS: To evaluate clinical and laboratory characteristics of cancer patients with

suspected TEE who are undergoing treatment or follow-up at Barretos Cancer Hospital,

separating them into two groups: confirmed and non-confirmed. Laboratory tests of interest

were: complete blood count, creatinine, fibrinogen, tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha),

and activated factor X activity (FXAA), ultrasensitive C - reactive protein (hsCRP), interleukin-

6 (IL-6), D-dimer and P-selectin. To verify the predictive factors for the occurrence of TEE and

to propose a prediction score for the occurrence of TEE.

MATERIALS AND METHODS: We recruited 300 participants with suspected DVT or

PE. To each test requested for the diagnosis of acute TEE, the Center for Researcher Support

came into play. After signing the informed consent, participants answered a questionnaire

and, in the event of having a referral, the blood was also collected. The blood count and

creatinine were processed immediately and the rest of the samples were stored at -80˚C and

forwarded to INCOR, in São Paulo. Once the images were assessed, they were classified as

confirmed for TEE (positive) and non-confirmed (negative).

RESULTS: Of the 297 participants evaluated, 268 had suspected DVT; a total of 167

negative cases and 101 positive cases, and 29 cases of PE, with 23 negatives and 6 positives.

There were statistical differences between groups: gender (p=0.028), mobilization (p=0.020),

ECOG (p=0.002), neoplasia (0.029), time elapsed between the first consultation and the

event (p=0.008), body mass index (p<0.001) and hemoglobin (p=0.007), hematocrit

(p=0.007), interleukin-6 (p=0.032), D-dimer (p<0.001) and P-selectin (p<0.001). Using the

ROC curve, we find the best cut-off point for discriminating groups by means of tests:

hemoglobin >10g/dL, hematocrit >32%, platelets >240k/mm3, creatinine >0,80mg/dL,

fibrinogen >393mg/dL, TNF-alpha >12.9pg/ml FXAA >104%, hsCRP>20.6mg/L, IL-6

>11.3pg/mL D-dimer >633ng/mL and P-selectin >21.6ng/mL. Based on these results, 4

predictive scores were built: two of them used the sum of the approximate values of the

odds ratio for each model, the first one with metastases, ECO (2, 3 and 4), gender and D-

dimer, and the second with P-selectin instead of D-dimer. The third and fourth models were

built based on models 1 and 2, respectively, classifying them as low, moderate, high and very

high risk.

CONCLUSIONS: Participants had a mean age of 57 years, normal body mass index,

little or no restriction on mobility; the most common cancers were breast and cervical

cancer; most often there were distant metastases in palliative chemotherapy; and 39.78%

used anticoagulants. Studied groups showed lab differences for hemoglobin, hematocrit,

fibrinogen, TNF-alpha, hsCRP, IL-6, D-dimer and P-selectin. Independent predictors factor for

TEE were defined in: Model 1 (distant metastasis, ECOG 2, 3 and 4, gender, and D-dimer) and

model 2 (distant metastasis, ECOG 2, 3 and 4, gender and P-selectin). From variables

identified in the two models, predictor scores were established, ranked by degree of risk.

Both models displayed good prediction capacity.

KEYWORDS: cancer; venous thrombosis; pulmonary embolism; interleukin-6; D-

dimer and P-Selectin.

1

1 INTRODUÇÃO

Os eventos tromboembólicos (ETE) podem ocorrer tanto no sistema circulatório

venoso quanto no arterial. Os ETE do sistema venoso compreendem a trombose venosa

superficial, trombose venosa profunda (TVP) e o tromboembolismo pulmonar (TEP) que,

apesar de provocar obstrução nas artérias pulmonares é, em geral, uma complicação da TVP,

portanto, o processo se inicia no sistema venoso. O ETE do sistema arterial é representado

pela embolia arterial, que pode se apresentar de várias formas como, por exemplo, acidente

vascular cerebral isquêmico, isquemia mesentérica, embolia arterial em membros, entre

outros. Esses êmbolos no sistema arterial são oriundos das cavidades esquerdas do coração

(átrios e ventrículos) ou originários das próprias artérias sistêmicas. Raramente, um êmbolo

venoso atinge a circulação arterial sistêmica, pois ocorre somente em casos em que existe

anomalias no sistema circulatório como, por exemplo, na comunicação atrial ou

comunicação interventricular. O presente estudo se propôs a analisar os eventos ETE

venosos, tendo como focos principais a TVP e a TEP.

Rudolf Ludwig Carl Virchow (1821-1902), um brilhante médico alemão, trouxe

enormes contribuições para a medicina com seus estudos em patologia, câncer entre outros.

Uma das suas principais contribuições foi descrever os mecanismos básicos do surgimento

da trombose e sua relação com êmbolos e embolia pulmonar. Os mecanismos descritos por

Virchow para a formação da trombose são: hipercoagulabilidade, estase sanguínea e lesão

endotelial, conhecidos como a “Tríade de Virchow”1. Já se passou mais de um século e este

assunto ainda é atual e excitante para o meio científico, não apenas interessante como tema

de estudo, mas também pela importância na prática clínica, pois a trombose é a terceira

causa de internação cardiovascular mais comum 2.

O evento tromboembólico venoso possui vários fatores de riscos como cirurgia,

trauma, neoplasia, entre outros. A doença neoplásica, de alguma forma, possivelmente, lesa

os vasos sanguíneos ao enviar as metástases. Os dos componentes da cascata de coagulação

atuam de forma a preservar da saúde do paciente, mas podem também atuar como ignição

de distúrbios hemodinâmicos. Ao que parece, ambos os fatores concorrem para fragilizar

ainda mais a saúde desses pacientes que além de desenvolver uma neoplasia, ainda

precisam cuidar das consequências de um evento tromboembólico (ETE), evento este que,

muitas vezes, torna-se uma complicação importante, podendo até tornar-se mais grave do

2

que a própria neoplasia. Guias de conduta3 ajudam a manejar de forma mais segura os

pacientes com tal patologia, porém, muito ainda precisa ser estudado, pois muitas perguntas

ainda estão sem respostas. Apesar das tentativas de padronização do tratamento4, os

resultados nos lançam a novos desafios para que a ciência descubra novas maneiras ainda

mais eficientes para o diagnóstico precoce a fim de minimizar os efeitos de tal afecção.

1.1 Conceitos

A presença de coágulo fixo na parede do vaso sanguíneo recebe a denominação de

trombo. Se este trombo estiver na circulação venosa profunda, receberá o nome de

trombose venosa profunda (TVP). Quando parte deste trombo se solta da parede do vaso e

circula livremente pelos vasos sanguíneos, recebe o nome de êmbolo. Portanto, o

tromboembolismo pulmonar (TEP), conhecido também como embolia pulmonar (EP), nada

mais é do que um trombo venoso que sofreu fragmentação, liberando um êmbolo, o qual se

moveu pela circulação venosa até o coração (átrio direito e ventrículo direito), ganhando a

circulação pulmonar que provoca oclusão das artérias ou arteríolas pulmonares5. Sendo

assim, TVP e TEP são apresentações diferentes de um mesmo problema, os eventos

tromboembólicos (ETE).

1.2 Epidemiologia

Os distúrbios trombóticos são causas importantes de morbidade e mortalidade em

todo o mundo. Depois de síndrome coronariana e acidente vascular, os eventos

tromboembólicos são a terceira causa de internação hospitalar6, independente do

mecanismo causador. A literatura nos mostra uma incidência de trombose venosa profunda

(TVP) nos Estados Unidos de aproximadamente de 117 casos por 100.000 pessoas/ano7, com

estudos que variam entre 43 a 145 casos por 100.000 pessoas/ano e de embolia pulmonar

entre 20 a 65 casos para cada 100.000 pessoas/ano7-12, com associação entre o aumento

progressivo da incidência de eventos e aumento da idade9.

3

Os eventos tromboembólicos venosos podem ser divididos em embolia pulmonar e

trombose venosa profunda. Porém, ambos estão tão relacionados que podemos estudá-los

conjuntamente. Em 1994, Moser et al. comprovaram que, dos 37 pacientes em tratamento

para TVP sem sintomas para TEP, 16 deles (43%) apresentaram alterações na cintilografia,

sugerindo alta probabilidade de embolia pulmonar13. Em uma revisão sistemática realizada

por Meigna et al., confirmaram esta relação com achados de 40% a 50% dos pacientes em

tratamento para TVP com sinais sugestivos de embolia pulmonar. Por outro lado, em

aproximadamente 70% dos pacientes com embolia pulmonar (EP),foram encontrados sinais

sugestivos de TVP, sem apresentar sintomas2, 14.

A TVP idiopática apresenta taxas de recorrência de aproximadamente 7,8% ao ano.

Entretanto, se o paciente apresentar neoplasia ativa, a taxa de recorrência será bem maior,

de aproximadamente de 14% ao ano, podendo chegar a 30,4% de recorrência em 8 anos15-17.

Como a recorrência é variável de acordo com a etiologia, o tempo de tratamento para um

evento tromboembólico continua a ser um desafio18, principalmente, em pacientes com

câncer19-21 e, especialmente, nos pacientes em cuidados paliativos22 em que, muitas vezes,

os riscos superam os benefícios. Quando a descoberta do ETE for incidental, como em casos

de exames de rotina, a dúvida terapêutica torna-se ainda maior23, pois não está bem

estabelecido, até o momento, quando e por quanto tempo deve promover a anticoagulação.

Na população em geral, os índices de mortalidade após os 28 dias do primeiro evento de

TVP está ao redor de 9,4% e de TEP 15,1%16. Nos pacientes com TVP idiopática, a

mortalidade encontrada em 28 dias após o primeiro ETE é de aproximadamente 5,2%

enquanto que nos pacientes com causa definida de condição predisponente é de

aproximadamente 7,3%, em especial, nos pacientes com câncer, estes valores podem chegar

a 25,4%. Estudos com avaliação de mortalidade após 6 meses do episódio de

tromboembolismo mostram valores semelhantes aos encontrados, nos 28 dias iniciais do

evento, de aproximadamente 10,5% para TVP e de 14,7% para TEP15, 24.

1.3 Fatores de risco para eventos tromboembólicos

São vários os fatores de risco para o desenvolvimento de ETE, dentre os mais

importantes estão: idade avançada, obesidade, evento prévio de tromboembolismo,

4

cirurgia, trauma, anticorpo antifosfolípede, trombofilia, síndrome nefrótica, insuficiência

cardíaca, imobilização, cateter venoso central e neoplasia ativa, principalmente, se estiver

em quimioterapia25-28, porém, aproximadamente 25% a 50% dos casos são considerados

idiopáticos, pois não apresentam uma causa bem definida de etiologia para explicar o

surgimento do evento tromboembólico17, 29.

1.4 Eventos tromboembólicos e câncer

Armand Trousseau, em 1865, foi o primeiro a descrever a associação de causa e

efeito entre evento tromboembólico e câncer. Teoria à qual ele pode comprovar

pessoalmente ao desenvolver um episódio de TVP nos seus últimos meses de vida, antes de

falecer por complicações decorrentes de câncer de pâncreas30. Em aproximadamente 15%

dos casos, o eventos tromboembólicos nada mais são do que a primeira manifestação de

uma neoplasia, sendo chamadas de síndrome paraneoplásica31, principalmente, se o ETE for

recorrente32. Entretanto, alguns estudos demonstraram que não se justifica uma busca

intensa ao câncer oculto31 em todos os pacientes com ETE primário de etiologia não

conhecida, mas apenas para os casos de ETE recorrente.

Pacientes oncológicos apresentam um risco quatro vezes maior de desenvolverem

TVP do que pacientes sem câncer. Se estiver em quimioterapia (QT), este risco aumenta para

até 6 vezes17 comparado a uma pessoa sem câncer. Os tumores que mais desenvolvem

eventos tromboembólicos são: pâncreas, pulmão, estômago e adenocarcinomas com sítio

primário desconhecido33.

O paciente que desenvolver qualquer evento tromboembólico tem uma perspectiva

de vida significativamente menor quando comparado a outro paciente com a mesma

doença, porém, sem o ETE. A diminuição da sobrevida global pode ser até 8 vezes menor15,

34. Este fato se deve não somente pelo risco do evento trombótico, mas também pelo fato

de que, provavelmente, a evolução do tumor seja mais agressiva35.

1.5 Fisiopatologia

As alterações da coagulação vão muito além dos eventos tromboembólicos, pois

5

podemos notar a participação do sistema de coagulação no crescimento e invasão tumoral,

fase de latência, angiogênese, metástase e na resposta terapêutica36. Apesar de ser

extremamente intrigante e relevante esse tema, em nosso estudo, abordaremos apenas a

relação do câncer com os distúrbios da coagulação e, para tanto, faremos algumas

considerações sobre o conhecimento atual dos principais fatores envolvidos no processo de

coagulação.

A cascata de coagulação é extremamente complexa e, apesar de ter sido muito

estudada, ainda apresenta algumas questões sem resposta. O modelo proposto em 1964 foi

amplamente utilizado por muitas décadas e até hoje é muito útil para entender os

mecanismos básicos do funcionamento da coagulação sanguínea. Esse modelo se baseava

no conceito de que a cascata de coagulação poderia ser dividida em duas vias: a via

intrínseca, composta pelos fatores XII, XI, IX e VIII; e a via extrínseca, composta pelo Fator VII

e fator tecidual (Fator III)37, 38.

Ambas as vias convergem na ativação do fator X que, quando ativado, estimula a

conversão de protrombina (Fator II) em trombina e esta, por sua vez, converte o fibrinogênio

em fibrina. Esta reação também é responsável pela ativação plaquetária assim como a

ativação do fator VIII, que estabilizam o coágulo de fibrina deixando-o com uma consistência

gelatinosa (Figura 1)39.

Figura 1 – Esquema da cascata de coagulação proposto por Macfarlane37, 38.

6

Apesar de todos os integrantes do sistema de coagulação estarem presentes na

circulação, os coágulos (trombos) formados nas artérias e veias são algo discretamente

diferente entre si, pois os trombos arteriais são mais ricos em plaquetas, enquanto os

trombos venosos são mais ricos em células vermelhas, com maior quantidade de fibrina e

poucas plaquetas. Outra forma de estudar o sistema de coagulação, consiste em classificar

didaticamente em hemostasia primária (formação do tampão plaquetário) e hemostasia

secundária (formação da rede de fibrina). Hoje, outros conhecimentos foram incorporados

sobre a coagulação, assim, a teoria da iniciação, amplificação e propagação 40, 41 é a mais

aceita (Figura 2).

Figura 2 – Cascata de coagulação baseada no conceito de iniciação, amplificação e propagação41.

7

A fibrinólise é o processo inverso da formação do coágulo – é a dissolução do coágulo

formado pelo mecanismo de fibrinogênese. A fibrinólise é a degradação da fibrina mediada

pela plasmina, enzima esta que é produzida a partir de uma proenzima inativa chamada de

plasminogênio, conforme a representação esquemática da Figura 339, 42. Um desses

fragmentos da degradação é conhecido como dímero-D.

Figura 3 – Representação esquemática do sistema fibrinolítico39, 42.

São vários os contribuintes para o equilíbrio do sistema de coagulação entre as forças

de fibrinogênese e fibrinólise, sendo que muitos deles encontram-se com suas dosagens e

funções modificadas nos pacientes com câncer, como ocorre com P-selectina, dímero-D e

fibrinogênio, inclusive, com algumas relações de pior prognóstico43-48.

1.6 Quadro clínico

1.6.1 Quadro clínico de trombose venosa profunda (TVP)

A grande maioria dos episódios de TVP é proveniente dos membros inferiores, pois

apenas 1% a 2 % origina-se dos membros superiores49. Dor, edema e aumento de

8

temperatura foram os sinais e sintomas com maior sensibilidade (86%, 97% e 72%,

respectivamente), porém, a especificidade desses sinais e sintomas é baixa50, 51. Outros sinais

e sintomas comumente encontrados em pacientes com TVP são: alteração da consistência

da panturrilha (“panturrilha empastada”), hiperemia e a dorsiflexão dos membros inferiores,

provocando dor na panturrilha (sinal de Homans).

Em 1997, Wells e colaboradores formularam um escore para classificar os pacientes

com suspeita de TVP em baixa, moderada ou alta probabilidade de realmente apresentarem

tal ETE, baseando-se estritamente em critérios clínicos, assim como suas pontuações, que

estão descritas na Tabela 152.

Tabela 1 – Características clínicas e as pontuações para a determinacão da probabilidade de apresentar trombose venosa profunda, proposto por Wells et. al 51, 52.

Características clínicas Pontuação

Cancer em atividade 1 Paresia, paralisia ou imobilizacão com gesso dos membros inferiores 1 Repouso no leito, recentemente, por mais de 3 dias ou grande cirurgia com anestesia ate 3 meses

1

Aumento da sensibilidade ao longo das veias profundas 1 Edema em todo o membro 1 Edema da panturrilha com diferença da circunferência medida a 10cm abaixo da tuberosidade da tíbia maior que 3 cm em relacão à perna normal

1

Edema depressivel (cacifo) maior na perna afetada (unilateral) 1 Veias colaterais superficiais (não varicosas) 1 Trombose venosa profunda documentada previamente 1 Diagnostico diferencial mais provavel (celulite, tromboflebite superficial, alteracoes osteoarticulares, caimbras, ruptura muscular ou tendinea, alteracoes linfaticas, cisto de Baker)

-2

9

Tabela 2 – Modelo clínico da probabilidade de apresentar trombose venosa profunda, proposto por Wells et. al51, 52.

Probabilidade Pontuação Chance de ter TVP (%)

Baixa zero ou menos 3

Moderada 1 a 2 17

Alta 3 ou mais 75

O diagnóstico de TVP, tanto para os membros inferiores, quanto para os membros

superiores, normalmente, é realizado por meio do doppler venoso. Métodos de diagnóstico

de sensibilidade de 93%, especificidade de 86%, baixo custo e não invasivo, valor preditivo

negativo de 78% e valor preditivo positivo de 95%53, 54. Outro exame complementar muito

importante para a investigação diagnóstica de TVP é o dímero-D, conforme demonstrado na

Figura 455.

Figura 4 – Fluxograma de investigação diagnóstica para trombose venosa profunda 55.

Suspeita de TVP

Baixa probabilidade

Dímero-D negativo

Ausência de TVP

Dímero-D positivo

Doppler

Doppler negativo

Ausência de TVP

Doppler positivo

Diagnóstico de TVP

Moderada/alta probabilidade

Dímero-D negativo

Doppler

Doppler negativo

Ausência de TVP

Doppler positivo

Diagnóstico de TVP

Dímero-D positivo

Iniciar tratamento com HBPM

Doppler

Doppler negativo

Outro exame de imagem ou repetir o doppler após 24 a 48 horas

Doppler positivo

Diagnóstico de TVP

10

1.6.1.1 Critérios para o diagnóstico de TVP pela ultrassonografia

Para definição de trombose venosa profunda, foi utilizado o doppler venoso, em sua

grande maioria, com acometimento dos membros inferiores. Para melhor avaliação do

sistema venoso profundo, os membros inferiores foram divididos em 4 regiões de interesse

para o exame: região inguinal, coxa, poplítea e perna56. Para a confirmação diagnóstica, é

necessário observar visualização direta do trombo, com alteração da ecogenicidade ao

doppler e ausência de compressibilidade total da veia devido ao trombo no seu interior57.

1.6.1.2 Complicações de trombose venosa profunda

Flegmasia alba dolens: edema e palidez do membro inferior provocado por trombose

venosa ileofemural, associado ao vasoespasmo arterial 58;

Flegmasia cerulea dolens: edema e cianose do membro inferior provocado pela

trombose venosa ileofemural 58;

Síndrome pós-trombótica com anormalidades residuais e incompetência valvar

venosas, ocasionando dor, edema crônico e até a formação de úlceras do membro

acometido;

Tromboembolismo pulmonar.

1.6.2 Quadro clínico de tromboembolismo pulmonar

O paciente com TEP pode ter sua apresentação clínica de formas variadas e

inespecíficas, pois os sinais e sintomas dependem da localização, do tamanho do trombo e

da condição clínica prévia do paciente. A dispneia e a dor torácica do tipo pleurítica são os

sintomas mais comuns em 75% e 66% das vezes, respectivamente59. Hipotensão arterial

sistêmica costuma estar presente em casos de embolia pulmonar maciça60. Assim como na

TVP, foi criado um escore para classificar os pacientes com suspeita de TEP em baixa,

moderada ou alta probabilidade de realmente apresentar tal evento61 (Tabela 3).

11

Tabela 3 – Características clínicas e as pontuações para a determinação da probabilidade de apresentar embolia pulmonar, proposto por Wells et. al61.

Características clínicas Pontuação

Sintomas de TVP 3

O diagnóstico de TEP é mais provável do que outro diagnóstico 3

Frequência cardíaca acima de 100 batimentos/minuto 1,5

Imobilização por mais de 3 dias (exceto, idas ao banheiro) ou cirurgias nas

últimas 4 semanas

1,5

Histórico prévio de TEP ou de TVP 1,5

Hemoptise 1

Histórico de neoplasia 1

Tabela 4 – Modelo clínico da probabilidade de apresentar embolia pulmonar, proposto por Wells et. al61.

Probabilidade Pontuação Chance de ter TVP (%)

Baixa 0 – 2 3

Moderada 3 – 6 27

Alta 7 ou mais 78

1.6.2.1 O papel dos exames complementares para a avaliação de TEP

Para o diagnóstico de TEP, além da avaliação clínica de probabilidade, são necessários

outros exames complementares, como dímero-D, gasometria arterial, creatinina,

eletrocardiograma, radiografia de tórax, eletrocardiograma, cintilografia pulmonar

ventilação/perfusão, angiotomografia tomografia e mais raramente a utilização da

angiorressonância e da arteriografia pulmonar. Dentre todos esses exames, recebem

12

destaque especial devido à relevância para o fluxograma de diagnóstico, os exames dímero-

D, radiografia de tórax, angiotomografia e a cintilografia pulmonar, como pode ser

observado na Figura 5.

Apesar da radiografia de tórax ser útil no fluxograma de investigação de embolia

pulmonar, o diagnóstico é definido basicamente através de um dos dois exames:

angiotomografia de tórax e cintilografia pulmonar de ventilação/perfusão. A cintilografia de

ventilação/perfusão com alta probabilidade clínica apresenta sensibilidade de 41% e

especificidade de 97%; porém, necessitam de um padrão radiológico normal. A

angiotomografia, desde que a creatinina não seja maior que 1,5mg/dl, é uma excelente

ferramenta para a confirmação ou exclusão do diagnóstico, além do que fornece dados

anatômicos do tórax que podem auxiliar no diagnóstico, mesmo que não haja embolia

pulmonar. A angiotomografia de tórax apresenta sensibilidade entre 53% a 100%, já a

especificidade de 81% a 100%. A última Diretriz Brasileira de Embolia Pulmonar foi lançada

há 10 anos (30/07/2004) e ainda é a referência no assunto62.

Figura 5 – Fluxograma de orientação da Diretriz Brasileira de Embolia Pulmonar para investigação diagnóstica62. AP: alta probabilidade; IP: probabilidade intermediária; BP: baixa probabilidade; ETE: Ecocardiograma transesofágico; AGP: arteriografia pulmonar; Rx: radiografia de tórax; Cint: cintilografia pulmonar; Cr: creatinina; DM: diabetes mellitus; RM: ressonância magnética; TC: tomografia computadorizada.

13

1.6.2.2 Critérios para o diagnóstico de TEP pela tomografia

O tromboembolismo pulmonar agudo pode ser diagnosticado pela tomografia com

protocolo para TEP (angiotomografia de tórax) por meio da visualização direta do trombo ou

sinais indiretos de embolia. A visualização do trombo pela tomografia pode ser por oclusão

total ou parcial da artéria pulmonar ou seus ramos. O defeito perfusional total, geralmente,

encontra-se com formato côncavo, já a oclusão parcial, pode ser evidenciada por defeito

perfusional central ou excêntrico. Os sinais indiretos de embolia pulmonar pela tomografia

são: oligoemia no território suspeito, infarto pulmonar, sinais indiretos de hipertensão

pulmonar e diminuição do calibre do vaso63, 64.

1.6.2.3 Critérios para o diagnóstico de TEP pela cintilografia pulmonar

Para a avaliação de tromboembolismo pulmonar agudo pela cintilografia pulmonar,

foram utilizados os critérios do PIOPED modificado65-67. Foram considerados como casos

positivos para TEP, aqueles que apresentaram resultados com alta probabilidade e

probabilidade intermediária. Foram considerados casos negativos aqueles exames com

resultados normais ou com baixa probabilidade para TEP.

1.6.2.4 Complicações do tromboembolismo pulmonar

Insuficiência respiratória aguda, com possibilidade de óbito;

Hipertensão pulmonar, proveniente de obstrução residual das artérias e/ou

arteríolas pulmonares;

Arritmias cardíacas.

14

1.7 Exames laboratoriais

1.7.1 Hemograma

As plaquetas são as células anucleadas, de menor dimensão entre as células

sanguíneas circulantes e apresentam como principal função a manutenção da homeostase68.

Normalmente, os valores de plaquetas são de 150k/mm3 até 350k/mm3. Pacientes

oncológicos com elevadas concentrações de plaquetas demonstram pior prognóstico69 e

maior relação com trombose70. As plaquetas apresentam um papel muito importante no

processo de metástase, que pode ser caracterizada por quatro ações: estabilização das

células metastáticas no vaso, estímulo à proliferação celular do tumor, promoção do

extravasamento de células tumorais e melhora na interação das células tumorais com a

matriz celular71. Estudos com inibição plaquetária em animais evidenciaram efeito

antimetastático72 e até efeito antineoplásico, como ocorreu com o ácido acetil salicílico73.

1.7.2 Fibrinogênio

A hipercoagulabilidade está intimamente relacionada ao processo inflamatório, que é

influenciado pelo fibrinogênio (FBN)74. Também conhecido como fator I, o fibrinogênio é

produzido pelos hepatócitos e desempenha um papel fundamental na coagulação

sanguínea. Ao ser estimulado pela trombina ativada (fator IIa), ocorre a conversão do

fibrinogênio em fibrina formando o coágulo. Níveis elevados de fibrinogênio estão

associados aos eventos tromboembólicos, independente de outros fatores de risco. O valor

sérico do fibrinogênio parece estar relacionado a tumores mais avançados e com

características mais agressivas75, especialmente, nos pacientes com câncer de pâncreas76. O

fibrinogênio sérico também pode ser útil como preditor de mortalidade global em pacientes

pré-operatórios para câncer urotelial do trato superior77.

15

1.7.3 Fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa)

O TNF-alfa é uma citocina multifuncional pertencente à família do fator de necrose

tumoral (TNF), secretada principalmente pelos macrófagos com funções autócrina, parácrina

e endócrina78-80, e está envolvida em uma grande quantidade de processos biológicos,

incluindo resistência à insulina e metabolismo lipídico80, 81, proliferação celular,

diferenciação, apoptose, coagulação, com atuação importante em doenças autoimunes, e

câncer. Durante um processo inflamatório da coagulação intravascular disseminada, o TNF-

alfa é a primeira enzima a se elevar, responsável pela ativação e elevação dos níveis de IL-6,

posteriormente82. A princípio, foi identificada pela capacidade de induzir à necrose

hemorrágica dos tumores 83.

1.7.4 Atividade do fator X ativado (AFXa)

Carcinogênese, angiogênese e hipercoagulabilidade são processos intimamente

envolvidos nas doenças neoplásicas84. O potencial metastático das células cancerígenas

depende, em parte, da ativação da cascata de coagulação, sendo que a mesma possui um

papel importante no processo de metástase e, consequentemente, na formação do

trombo85. O fator de coagulação depende da vitamina K86, o Fator X ativado (FXa) participa

ativamente da cascata de coagulação com a função de converter a protrombina em

trombina na presença do fator V ativado, cálcio efosfolípedes41. Por apresentar um papel

central no processo de coagulação86, muitos esforços tem sido desprendidos com a

finalidade de entender e controlar o fator X, principalmente em pacientes que necessitam

diminuir a atuação do sistema de coagulação, ou para o tratamento de evento

tromboembólico que já ocorreu, ou ainda na prevenção deste. Por isso, muitos

medicamentos para anticoagulação foram desenvolvidos com a intenção de diminuir a

atuação do fator X ativado, como heparina de baixo peso molecular (HBPM)87, 88,

rivaroxabana89, 90 e apixabana91, diminuem sua função e, consequentemente, diminuem a

conversão de protrombina em trombina e fibrinogênio em fibrina. Como alguns pacientes

oncológicos apresentam elevação dos valores basais da atividade do fator X ativado92, é

possível encontrarmos uma relação entre este exame laboratorial e metástases.

16

1.7.5 Proteína C reativa (PCR-US)

A proteína C reativa (PCR) é uma proteína de fase aguda, descrita como biomarcador

não específico do fator de inflamação e de risco para doença cardiovascular93. É sintetizada

pelo fígado após uma agressão tecidual como processo inflamatório, infeccioso ou, até

mesmo, após evento coronariano. A PCR também pode ser produzida nas lesões

ateroscleróticas por células musculares lisas e macrófagos, rins e outros tecidos94, 95. Nos

pacientes com câncer, os níveis basais de proteína C ultrassensível (PCR-US) podem estar

aumentando. Elevados níveis de PCR estão comprovadamente associados ao pior

prognóstico nos pacientes com câncer, mas não parece ser útil como preditor de eventos

tromboembólicos, entretanto, pode ser útil no diagnóstico desse evento48.

1.7.6 Interleucina-6 (IL-6)

A interleucina-6 é uma citocina pró-inflamatória que é normalmente encontrada em

níveis séricos baixos96, porém, em algumas situações especiais, como durante a infecção,

trauma ou outras formas de estresse, seus níveis podem estar elevados, apresentando um

papel importante no processo inflamatório tecidual97. Ela pode ser secretada por várias

células como linfócitos (T e B), macrófagos, monócitos, fibroblastos e algumas linhagens de

células neoplásicas. Apresenta um papel fundamental na indução de produção de proteínas

de fase aguda, como fibrinogênio e proteína C reativa98. Elevados níveis séricos de IL-6 estão

associados com elevados níveis séricos de PCR, provavelmente, pelo fato de que a IL-6

estimula a produção de PCR80. Pessoas saudáveis com levados níveis de IL-6 apresentam

maior risco de evento coronariano, podendo permanecer elevados até por 6 meses após o

evento, além de apresentarem pior prognóstico99, 100. A IL-6 atua de forma importante no

processo de coagulação101, tornando-se um dos exames de nosso interesse nesse estudo.

Nos pacientes com coagulação intravascular disseminada, são encontradas inicialmente

elevações do TNF-alfa, que por si só já estimula a produção de IL-6, sendo que esta provoca

aumento da produção de trombina (fator II)82, fator importantíssimo para a formação do

coágulo, pois, como já antecipado, catalisa a conversão de fibrinogênio em fibrina.

17

Alguns indícios levam a crer que a IL-6 apresenta relação com a caquexia

neoplásica102, 103, além de participar do processo de resistência ao tratamento de câncer de

mama por meio da diminuição dos receptores de estrogênio104.

1.7.7 Dímero-D

A fibrinólise é a degradação da fibrina mediada pela plasmina. O dímero-D é um

produto dessa degradação da fibrina que se apresenta como um dos principais exames na

investigação de TEP62. Possui sensibilidade próxima a 97%, especificidade de 42% quando

realizado pelo método de enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA); no entanto, o

método mais realizado é o de látex, com sensibilidade de 70% e especificidade de 76%, com

alto valor preditivo negativo62, 105, que o coloca como importante ferramenta para afastar o

diagnóstico de TEP. Contudo, em algumas situações como cirurgia, infarto agudo do

miocárdio98 e septicemia, pode-se alterar o valor basal do exame, assim como em pacientes

com câncer106; sendo assim, é preciso conhecer essas interferências para não criar um mal-

entendido do raciocínio clínico diante deste importante exame. Muitos pacientes com

câncer apresentam maior atividade do sistema fibrinogênese/fibrinólise, como pode ser

evidenciado pelos níveis elevados de dímero-D mesmo sem diagnóstico de evento

tromboembólico. Entretanto, o fato do dímero-D apresentar elevação sérica nos pacientes

com câncer não inutiliza o exame, necessariamente, pois talvez seja necessário redefinir o

valor de referência para pacientes com câncer e sem ETE. Sabe-se que pacientes com câncer

associados a elevados níveis séricos de dímero-D apresentam pior prognóstico46.

1.7.8 P-selectina

A P-selectina é uma glicoproteína presente no endotélio e nas plaquetas107, 108, que

induzidas pelo fator de necrose tumoral (TNF) e pela interleucina-1 (IL-1) ligam-se aos

leucócitos, principalmente aos neutrófilos109 com a função de facilitar a interação (adesão)

18

dos leucócitos com o endotélio ou com as plaquetas110. A P-selectina também atua na

formação de trombos e de processos inflamatórios111.

Existe uma relação bem definida entre elevados níveis séricos de P-selectina e

trombose112. Elevados níveis de P-selectina auxiliam na identificação do paciente com risco

mais elevado de apresentar eventos tromboembólicos, mostrando uma razão de risco de 2,6

para pacientes com P-selectina sérica acima de 53,1 ng/dL, mesmo ajustado para idade,

sexo, cirurgia, quimioterapia e radioterapia; no entanto, análises de subgrupo demonstram

que pacientes oncológicos apresentam valores alterados mesmo sem apresentar ETE44-46. É

possível que o valor de cut-off para pacientes com câncer seja diferente da população geral,

além de participar ativamente do processo de metástase hematogênica113.

Sendo assim, algumas substâncias já foram testadas experimentalmente, e com

sucesso, em ratos na tentativa de diminuir a ação da P-selectina hipotetizando um provável

potencial terapêutico para inibir inflamação, tromboses e metástases111; os ratos que

apresentavam deficiência de P-selectina e que receberam células de câncer colorretal de

humanos, apresentaram menor crescimento tumoral, além de menor incidência de

metástases pulmonares114.

19

2 JUSTIFICATIVA

Os dados disponíveis sobre o perfil bioquímico e as características clínicas dos

pacientes com suspeita de trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar, na

vigência de câncer, são poucos em todo o mundo, apesar da importância e relevância do

tema. No Brasil, não há estudos robustos e bem organizados que possam servir de referência

para o devido tratamento do assunto. Assim, esse trabalho buscou ampliar esse

conhecimento de forma sistemática para promover o diagnóstico precoce, e consequentemente

minimizar os impactos negativos da TEP e TVP no paciente oncológico, reduzindo o número

de óbitos e sequelas graves, com uma estratégia apropriada de prevenção, tratamento e

seguimento clínico.

20

3 OBJETVOS

3.1 Objetivo Geral (principal)

Caracterizar os pacientes oncológicos em tratamento ou em acompanhamento no

Hospital de Câncer de Barretos com suspeita de eventos tromboembólicos.

3.2 Objetivos específicos (secundário)

Caracterizar clinicamente os pacientes que desenvolveram ETE;

Comparar as diferenças laboratoriais (hemograma, plaquetas, creatinina,

fibrinogênio, TNF-alfa, dímero-D, PCR-US, P-selectina, atividade do fator X ativado, IL-

6) entre os pacientes com suspeita de ETE, separando-os em dois grupos –

“confirmados” e “não confirmados” para ETE;

Verificar os fatores de predição para ocorrência de ETE;

Propor um escore de predição para a ocorrência de ETE.

21

4 MATERIAIS E MÉTODOS

4.1 Desenho do estudo

Trata-se de um estudo transversal com coleta prospectiva.

4.2 População de estudo

Pacientes oncológicos em tratamento ou em acompanhamento no Hospital de

Câncer de Barretos (HCB) com suspeita de eventos tromboembólicos (ETE), durante o

período de 12/09/2013 até 16/10/2014.

4.3 Tamanho amostral

O tamanho amostral foi calculado levando-se em conta um estudo48 que avaliou 178

pessoas suspeitas de TVP, sendo que em 62 casos, houve confirmação do evento. Ao se

comparar os valores séricos de P-selectina dos grupos com e sem o evento, observou-se uma

diferença significativa entre eles. O grupo com TVP apresentou o valor médio da P-selectina

sérica de 87,3ng/dl com desvio padrão de 44ng/dl, já no grupo sem TVP, o valor foi de

53,4ng/dl com desvio padrão de 24ng/dl. Ao consideramos uma significância de 5% com

poder de teste de 90% e uma relevância clínica de 15 pontos entre os grupos, chegamos a

um valor de 98 casos (eventos de TVP), como apresentados na Tabela 1. Com base em

estimativas observacionais do Serviço de Emergência do Hospital de Câncer de Barretos,

durante o ano de 2012, para recrutar os 100 participantes com ETE confirmado, seria

necessário aproximadamente 6 meses, com uma proporção esperada de 3 participantes

suspeitos de evento tromboembólico para cada caso confirmado. Portanto, esperávamos

encontrar aproximadamente 300 suspeitos de TVP e TEP, com aproximadamente 100 casos

confirmados.

22

Tabela 5 – Cálculo do tamanho amostral.

Significância de 0,05 (alfa = 5%)

Dif = 5 Dif = 10 Dif = 15 Dif = 20 Dif = 25 Dif = 30 Dif = 35

Poder = 0,9 880 220 98 55 35 24 18

Poder = 0,8 662 165 74 41 26 18 14

Dif= diferença relevante.

4.4 Critérios de inclusão

Pacientes em tratamento ou seguimento no Hospital de Câncer de Barretos com

doença neoplásica confirmada;

Suspeita de TVP ou TEP no período de 11 de novembro de 2013 a 30 de junho de

2014;

Idade igual ou superior a 18 anos;

Pacientes que apresentaram indicação de exames de imagem para a confirmação ou

exclusão do diagnóstico.

4.5 Critérios de exclusão

ETE assintomático.

4.6 Considerações éticas

Este estudo foi autorizado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Câncer

de Barretos sob o número 742/2013 (Anexo 1);

Todos os participantes, ou seus responsáveis legais, assinaram o termo de

responsabilidade (TCLE) (Anexo 2);

Este estudo, assim como seus realizadores, não apresentam conflito de interesse.

23

4.7 Métodos

Todos os casos incluídos no estudo diziam respeito a pacientes atendidos no Hospital

de Câncer de Barretos, durante os anos de 2013 e 2014.

4.7.1 Seleção dos participantes

Ao surgir a hipótese diagnóstica de TVP ou TEP levantada por um médico assistente

do Hospital de Câncer de Barretos, independente de qual setor (ambulatório, enfermaria ou

emergência), ao chegar o pedido na Medicina Nuclear ou na Radiologia, a enfermeira

responsável tinha a incumbência de acionar o Núcleo de Apoio ao Pesquisador (NAP), que

designava um coordenador de pesquisa para identificar o(a) paciente, para fazer o convite

de participação do estudo e aplicar o TCLE (Anexo 2). Após assinar o TCLE, era aplicado o

questionário. Todos os pacientes respondiam ao questionário (Anexo3), mas nem todos

tinham indicação de coleta de sangue.

4.7.2 Coleta e preservação de amostra sanguínea:

Os participantes com indicação, foram submetidos à coleta de sangue venoso

periférico. Porém, para os participantes que tiveram o diagnóstico de TVP ou TEP

previamente, há menos de 60 dias, ou para aqueles que fizeram uso de contraceptivo oral

há 7 dias, ou heparina não fracionada e heparina de baixo peso molecular há menos de 48h,

foram colhidos exames de sangue apenas para realização de hemograma e creatinina. O

hemograma e a creatinina foram encaminhados ao laboratório central do Hospital de Câncer

de Barretos para o processamento imediato, segundo o procedimento operacional padrão

em anexo. Os outros exames laboratoriais (fibrinogênio, TNF-alfa, atividade do fator X

ativado, PCR-US, IL-6, dímero-D, P-selectina) foram encaminhados ao Biobanco da Fundação

Pio XII para o armazenamento a -80°C, de acordo com o procedimento operacional descrito

no Anexo 4.

24

4.7.3 Processamento e análises: INCOR-SP

As amostras foram enviadas ao Laboratório de Análises Clínicas do Instituto do

Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (INCOR-SP). O transporte

foi realizado através de caixa térmica contendo quantidades abundantes de gelo seco,

sempre com intervalo inferior a 24 horas entre a retirada do freezer do Biobanco e a entrega

no INCOR. As amostras foram processadas no laboratório do INCOR-SP sob a

responsabilidade de Dra. Célia Maria Cassaro Strunz.

4.7.4 Técnicas utilizadas pra os exames laboratoriais

O fibrinogênio plasmático foi determinado por dosagem pelo método de Clauss em

equipamento automatizado (TcoagDestinyMaxTM, Ireland) e kit específico

(TcoagTriniCLOT). Valores esperados: 175mg/dL até 400mg/dL115;

O Fator de Necrose Tumoral (TNF-alfa) foi determinado pela dosagem quantitativa em

ensaio imunométrico sequencial de fase sólida, quimioluminescente, em equipamento

automatizado IMMULITE 1000, marca Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los

Angeles, USA. Valores esperados: até 8,1 pg/mL;

O teste AFXa foi realizado por método cromogênico em equipamento

TcoagDestinyMaxTMTrinity Biotech, Ireland e kit específico (TcoagTriniCLOT). O TCLE e o

questionário foram aplicados pelos coordenadores de pesquisa designados pelo NAP;

Valor esperado < 100%.

A PCR-US foi quantificada por meio de anticorpos monoclonais, pelo método de

imunonefelometria em equipamento automatizado BN II Systems, utilizando o kit

CardioPhasehsCRP (Siemens Healthcare Diagnostics Products, Marburg, Alemanha). O

intervalo de referência é de < 1,0 mg/L para avaliação de risco de doença vascular e <

5,0mg/L para avaliação de processos inflamatório-infecciosos;

A Inteleucina-6 (IL-6) foi determinada pela dosagem quantitativa, em ensaio

imunométrico sequencial de fase sólida, quimioluminescente, em equipamento

automatizado IMMULITE 1000, marca Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los

Angeles, USA. Valores esperados: até 5,9pg/mL;

25

O dímero-D é determinado por Imunoturbidimetria, por meio de um ensaio de

aglutinação de micropartículas de poliestireno com produtos da degradação da fibrina

contendo o dímero-D, determinados quantitativamente em plasma humano citratado. O

equipamento utilizado foi um Coagulômetro, marca TCoag, modelo Destiny Max. O valor

de referência Foi considerado o valor de 500ng/mL;

A P-Selectina foi determinada pela dosagem quantitativa, em imunoensaio enzimático

ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), utilizando o kit da marca IBL IMMUNO-

BIOLOGICAL LABORATORIES. Valores esperados: soro: de 67ng/mL a 233ng/mL; plasma

(EDTA): de 50ng/mL a 233ng/mL; plasma (citrato): de 92ng/mL a 212ng/mL; plasma

(heparina): de 60 a 188ng/mL. Como nosso protocolo foi realizado com plasma,

aceitamos como limite de normalidade o valor de 233ng/mL.

4.7.5 Equipamentos de imagem

O aparelho de ultrassonografia utilizado foi o Logiq/GE com transdutor S8/GE. As

tomografias computadorizadas foram adquiridas em dois tomógrafos, descritos a seguir:

LightSpeed VCT/GE com 64 canais e BrightSpeed/GE com 16 canais). O equipamento

utilizado na Medicina Nuclear foi gama câmara, de dois detectores, GE/USA.

4.8 Análise Estatística

As variáveis quantitativas foram analisadas em suas médias (desvio padrão), quando

houve a recomendação ou por meio de mediana (diferença interquartílica) como alternativa.

Já as variáveis qualitativas, por meio de suas frequências relativas, tanto nos casos de

estimação, quanto de comparação ou de associação. As médias foram comparadas por

“teste t” (dois grupos), se aplicáveis. As medianas foram comparadas pelo teste não

paramétrico de Mann-Whitney. Associações por meio de frequências foram estudadas por

“teste qui-quadrado de Pearson”, ou “exato de Fisher” quando houve recomendação para

essa alternativa. Posteriormente, as variáveis foram analisadas conjuntamente por meio da

Regressão Logística Múltipla. Para verificar a assertividade dos exames de P-Selectina e

dímero-D, primeiramente, foi utilizada a Curva ROC para identificar o melhor ponto de corte

26

relacionado ao evento. Assim, seria possível analisar a acurácia (sensibilidade,

especificidade, valor preditivo positivo e negativo) de cada escore e, posteriormente,

compará-los utilizando o teste de McNemar.

O nivel de significancia adotado para os testes de hipoteses e α = 0,05, enquanto o

intervalo de confiança foi de 0,95. As análises foram realizadas utilizando o Software SPSS

versão 21.

27

5 RESULTADOS

Foram recrutados 300 participantes, entretanto, 3(1%) destes, foram excluídos por se

tratarem de achados incidentais em exames de rotina. Portanto, foram analisados 297

participantes, sendo 268(90,24%) com suspeita de TVP e 29 participantes com suspeita de

TEP (9,76%). Dentre os 268 suspeitos de TVP, 167 (62,31%) foram negativos, ou seja, o

exame de imagem não conseguiu confirmar o diagnóstico, enquanto que em 101 (37,69%)

casos foram positivos, isto é, o exame de imagem confirmou a suspeita, neste caso,

confirmando a suspeita diagnóstica de TVP. Entre os 29 participantes com suspeita de TEP,

houve 23 (79,31%) casos negativos e 6 (20,69%) casos positivos (Figura 6).

Figura6 – Fluxograma dos 300 participantes do estudo.

Entre os 297 participantes analisados, 177 (59,6%) eram do sexo feminino, 169

(65,25%) possuíam, no máximo, ensino fundamental completo, 54 (20,85%) ensino médio

incompleto ou completo e apenas 36 (13,9%) apresentavam curso superior, completo ou

incompleto (Tabela 6).

300 Total

268 (90,24%)

Suspeita de TVP

167 (62,31%)

TVP negativo

101 (37,69%)

TVP positivo

29 (9,76%)

Suspeita de TEP

23 (79,31%)

TEP negativo

6 (20,69%)

TEP positivo

3 excluídos

28

Tabela6–Descritiva das características sócio-demográficas dos participantes.

Variável Categoria Frequência %

Gênero Feminino 177 59,6

Masculino 120 40,4

Nível educacional

Analfabeto / sabe ler e escrever / Fundamental Incompleto e Completo

169 65,25

Ensino Médio Incompleto e Completo 54 20,85

Ensino Superior Incompleto e Completo 36 13,9

Apenas 117 (39,39%) participantes apresentaram hipertensão arterial sistêmica, 43

(4,53%) diabetes mellitus, 150 (50,51%) varizes, 150 (50,51%) nunca haviam feito uso de

tabaco,122 (41,08%) não tinham restrição à locomoção, desse modo se apresentava a

classificação de Eastern Cooperative Oncology Group116 (ECOG) 1118 (39,73%) e 129

(43,73%) dos participantes apresentavam o índice de massa corporal (IMC) dentro dos

padrões da normalidade (Tabela 7). Com relação ao IMC, o valor foi calculado levando em

consideração o peso, em quilogramas, dividido pelo quadrado da altura, em metros, de

acordo com a Diretriz Brasileira de Obesidade de 2011, no anexo Anexo 8117, 118. Para

avaliação da capacidade de auto-cuidado do participante, foi utilizado a classificação da

ECOG que encontra-se no Anexo 7.

Tabela 7 – Descritiva das características clínicas dos participantes.

Variável Categoria Frequência %

Hipertensão arterial sistêmica

Não 180 60,61

Sim 117 39,39

Diabetes mellitus

Não 253 85,47

Sim 43 14,53

Varizes

Não 147 49,49

Sim 150 50,51

Tabagismo

Nunca fez uso 150 50,51

Há mais de 6 meses não fuma 110 37,04

Faz uso atualmente 37 12,46 (continua na próxima página...)

29

Tabela 7(continuação) – Descritiva das características clínicas dos participantes. Variável Categoria Frequência %

Mobilização

Sem restrição à locomoção 122 41,08

Caminha sem ajuda, mas com dificuldade 93 31,31

Caminha apenas com ajuda de outras pessoas 43 14,48

Não consegue caminhar, mas senta fora da cama 17 5,72

Restrito à cama 22 7,41

ECOG

0 46 15,49

1 118 39,73

2 50 16,84

3 47 15,82

4 36 12,12

Índice de massa corporal

Baixo peso 23 7,80

Normal 129 43,73

Sobrepeso 76 25,76

Obesidade I 41 13,90

Obesidade II 17 5,76

Obesidade III 9 3,05

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

Entre osparticipantes,49 (16,5%) tinham o diagnóstico de neoplasia de mama, 34

(11,45%) neoplasia de colo de útero, 20 (6,73%) neoplasia de pulmão, 17 (5,72%) neoplasia

de reto, 16 (5,39%) neoplasia de próstata e 161 (54,21%) participantes com o diagnóstico de

outras neoplasias; 294 (98,99%) apresentavam doença neoplásica em atividade, 156

(52,53%) metástase à distância, 133 (44,78%) estavam em tratamento com quimioterapia,

96 (32,32%) já haviam terminado a quimioterapia; 128 (64%) dos tratamentos

quimioterápicos foram de caráter paliativo e 53 (79,1%) dos que já haviam realizado a

quimioterapia, terminaram o procedimento após completar todo o tratamento proposto,

sem interrupção precoce, 186 (62,63%) ainda não haviam realizado tratamento

radioterápico; dos que realizaram, 66 (61,11%) tinham indicação de radioterapia paliativa,

81 (91,01%) dos que já haviam realizado a radioterapia, terminaram o procedimento após

completar todo o tratamento proposto e 198 (66,67%) entre todos os participantes já

haviam sido submetidos ao tratamento cirúrgico proposto para o tratamento da neoplasia

(Tabela 8). O Anexo 6 apresenta uma relação das doenças oncológicas (neoplasias) em

tratamento, baseado no código internacional de doenças (CID-10).

30

Tabela 8 – Características clínico-oncológicas dos participantes. Variável Categoria Frequência %

Neoplasia

Mama 49 16,50

Colo de útero 34 11,45

Pulmão 20 6,73

Reto 17 5,72

Próstata 16 5,39

Outros 161 54,21

Doença em atividade Não 3 1,01

Sim 294 98,99

1,01

Metástase à distância Não 141 47,47

Sim 156 52,53

Quimioterapia

Não havia feito até o momento 96 32,32

Estava em andamento 133 44,78

Já havia encerrado 68 22,90

Intenção da quimioterapia Paliativa 128 64,00

Terapêutica 72 36,00

Motivo da interrupção da quimioterapia

Término da programação 53 79,10

Término precoce 14 20,90

Radioterapia

Não havia feito até o momento 186 62,63

Estava em andamento 19 6,40

Já havia encerrado 92 30,98

Intenção da radioterapia Paliativa 66 61,11

Terapêutica 42 38,89

Motivo da interrupção da radioterapia

Término da programação 81 91,01

Término precoce 8 8,99

Tratamento cirúrgico Não 99 33,33

Sim 198 66,67

Duzentos e sessenta e oito participantes (89,9%) apresentaram suspeita de trombose

venosa profunda, sendo que apenas 101 (37,67%) foram confirmados e 29 (10,1%)

apresentaram suspeita de tromboembolismo pulmonar e destes, apenas 6 (20,69%) foram

confirmados. O exame mais utilizado foi o doppler venoso em 267 (89,9%) das vezes; houve

internação hospitalar em apenas 51 (17,17%) dos participantes, 45 (15,31%) já tinham

episódios prévios de eventos tromboembólicos e, destes, 31 (77,5%) apenas um episódio

prévio. Somente 26 (8,81%) dos participantes estavam em tratamento para TVP e 12 (4,08%)

em tratamento para TEP, 25 (9,65%) em uso de contraceptivo oral, 66 (25,48%) em uso de

31

anticoagulante injetável, 22 (8,53%) em uso de antiagregante plaquetário e 19 (7,36%) em

uso de hormônio ou antagonistas hormonais para o tratamento oncológico (Tabela 9).

Tabela 9 – Características medicamentosas e dos fenômenos tromboembólicos dos participantes. Variável Categoria Frequência %

Hipótese diagnóstica TVP 267 89,9

TEP 29 10,1

Trombose venosa profunda Negativo 167 62,31

Positivo 101 37,67

Tromboembolismo pulmonar Negativo 23 79,31

Positivo 6 20,69

A suspeita foi confirmada por

Tomografia 28 9,43

Cintilografia 1 0,34

Doppler 267 89,9

Arteriografia 1 0,34

Houve internação devido ao evento tromboembólico

Não 246 82,83

Sim 51 17,17

Já teve evento tromboembólico anteriormente

Não 249 84,69

Sim 45 15,31

Se já teve ETE, quantas vezes

1 31 77,5

2 6 15

3 2 5

4 1 2,5

Estava em tratamento para trombose venosa profunda

Não 268 91,19

Sim 26 8,81

Estava em tratamento para tromboembolismo pulmonar

Não 282 95,92

Sim 12 4,08

Contraceptivo oral Não 234 90,35

Sim 25 9,65

Anticoagulante injetável Não 193 74,52

Sim 66 25,48

Antiagregante plaquetário Não 236 91,47

Sim 22 8,53

Hormônio ou antagonistas hormonais para o tratamento oncológico

Não 239 92,64

Sim 19 7,36

ETE: Evento Tromboembólico

32

No momento da suspeita do evento tromboembólico, a média da idade era de 56,58

anos; do momento entre a primeira consulta e o evento tromboembólico, foram 26,43

meses; entre a primeira quimioterapia e o ETE, foram 13,5 meses; sendo que a média do

IMC foi 26,02 (Tabela 10).

Tabela 10 – Descrição geral das variáveis clínicas e tromboembólicas dos participantes.

ETE: Evento Tromboembólico

A média da hemoglobina (Hb) foi de 10,79g/dl, do hematócrito (Ht) 32,78%, das

plaquetas (Plq) 245,62k/mm3, da creatinina (Cr) 1,08mg/dL, do fibrinogênio (FBN)

427,14mg/dL, do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) 16,76pg/mL, da atividade do fator

X ativado (AFXa) 105,43%, da proteína C reativa ultrassensível (PCR-US) foi de 52,62mg/L, da

Interleucina-6 (IL-6) foi de 22,86pg/mL, do dímero-D de 2.181,22ng/mL e da P-selectina foi

de 25,37ng/mL, conforme a Tabela 11.

Tabela 11 – Descrição geral das variáveis laboratoriais dos participantes.

N média

Desvio padrão

mínimo 1º

quartil mediana

3º quartil

máximo

Hemoglobina (g/dL) 170 10,79 2,04 4,00 9,00 11,00 12,00 16,00

Hematócrito (%) 170 32,78 5,68 11,00 28,75 34,00 47,00 44,00

Plaquetas (k/mm3) 170 245,62 252,00 1,00 153,00 228,00 280,75 3026,00

Creatinina (mg/dL) 159 1,08 1,22 0,20 0,70 0,80 1,02 10,00

FBN (mg/dL) 146 427,14 145,48 45,00 331,00 413,00 514,75 830,00

TNF-alfa (pg/mL) 136 16,76 16,23 4,00 9,43 11,90 17,00 109,00

AFXa (%) 146 105,43 28,76 18,00 85,50 103,00 128,00 179,00

PCR-US (mg/L) 138 52,62 66,86 0,29 6,36 20,20 82,43 334,00

IL-6 (pg/mL) 120 22,86 41,75 2,00 4,28 8,85 23,45 298,00

Dimero D (ng/mL) 136 2.181,22 4429,92 46,00 166,25 576,50 1.693,75 2.3796,00

P-selectina (ng/mL) 117 25,37 16,52 3,00 16,50 20,80 27,90 120,70

FBN: Fibrinogênio, TNF-alfa: Fator de Necrose Tumoral alfa; AFXa: Atividade do Fator X Ativado; PRC-US:

proteína C Reativa; IL-6: Interleucina 6.

Variável n Média Desvio padrão

mínimo 1º

quartil mediana

3º quartil

máximo

Idade 297 56,58 14,67 19,39 46,74 57,82 67,38 86,08

Tempo, em meses, entre a 1ª consulta e o ETE

297 26,43 47,34 0,00 2,83 7,80 26,23 364,34

Tempo, em meses, entre a quimioterapia e o ETE

200 13,37 23,61 0,00 2,70 6,38 13,21 239,97

Índice de Massa Corporal 295 26,02 6,12 13,74 21,72 24,91 29,40 47,75

33

Entre os casos considerados positivos para evento tromboembólico, 56 (51,37%) dos

participantes eram do sexo feminino versus 121 do grupo negativo (p=0,028); 63 (67,74%)

possuíam, no máximo, o ensino fundamental completo versus 106 (63,86%); ensino médio

completo ou incompleto 21 versus 33 e apenas 9 (9,67%) versus 27 (16,27%) tinham curso

superior, completo ou incompleto(p=0,332)(Tabela 12).

Tabela 12 – Relação entre as características demográficas com os eventos tromboembólicos.

Variável Categórica Positivo Negativo

p n % n %

Gênero Feminino 56 51,37 121 64,36

0,028 Masculino 53 48,62 67 35,64

Nível educacional

Analfabeto / sabe ler e escrever /

Fundamental Incompleto e Completo 63 67,74 106 63,86

0,332 Ensino Médio Incompleto e Completo 21 22,58 33 19,88

Ensino Superior Incompleto e Completo 9 9,67 27 16,27

Na avaliação das características cínicas, comparando os grupos dentre os 107 casos

considerados positivos para o evento tromboembólico e os 190 casos considerados

negativos, tinham: hipertensão arterial 41 (37,61%) versus 76 (40,43%) (p=0,633); diabetes

15 (13,89%) vs 28 (14,89%) (p=0,813); nunca fizeram uso de tabaco, 59 (54,13%) vs 91

(48,4%) (p=0,234); faziam uso atualmente 9 (8,26%) vs 28 (14,89%); não tinha restrição à

locomoção ou caminhava com dificuldade, mas sem ajuda, 71 (65,14%) vs 147 (76,59%);

caminhava apenas com a ajuda de outras pessoas, não caminhava ou era restrita à cama 38

(34,68%) vs 44 (23,41%) (p=0,020); apresentavam ECOG 138 (34,86%) vs 80 (42,55%)

(p=0,002); e, por fim, IMC normal 56 (52,34%) vs 73 (38,83%) (p=0,045) respectivamente

(Tabela 13).

34

Tabela 13 – Relação entre as características clínicas com os eventos tromboembólicos.

Variável Categórica Positivo Negativo

p n % n %

Hipertensão arterial Não 68 62,39 112 59,57

0,633 Sim 41 37,61 76 40,43

Diabetes

Não 93 86,11 160 85,11 0,813

Sim 15 13,89 28 14,89

Tabagismo

Nunca fez uso 59 54,13 91 48,40

0,234 Há mais de 6 meses 41 37,61 69 36,70

Faz uso atualmente 9 8,26 28 14,89

Mobilização

Não tem restrição à locomoção 36 33,03 86 45,74

0,020

Caminha sem ajuda, mas com dificuldade

35 32,11 58 30,85

Caminha apenas com ajuda de outras pessoas

15 13,76 28 14,89

Não consegue caminhar, mas senta fora da cama

9 8,26 8 4,26

Restrito à cama 14 12,84 8 4,26

ECOG

0 10 9,17 36 19,15

0,002

1 38 34,86 80 42,55

2 23 21,10 27 14,36

3 16 14,68 31 16,49

4 22 20,18 14 7,45

IMC

Baixo peso 11 10,28 12 6,38

0,045

Normal 56 52,34 73 38,83

Sobrepeso 25 23,36 51 27,13

Obesidade I 11 10,28 30 15,96

Obesidade II 2 1,87 15 7,98

Obesidade III 2 1,87 7 3,72

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; IMC: Índice de Massa Corporal

Estavam em tratamento de câncer de mama 9,17% dos participantes positivos versus

20,74% dos casos negativos; colo de útero 8,26% vs 13,30%; pulmão 5,5% vs 7,45%; reto

6,42% vs 5,32%; próstata 8,26% vs 3,72%; e outros 62,39% vs 49,47% (p=0,029); doença em

atividade 100% vs 98,40%; metástase à distância 55,05% vs 51,06; estava em tratamento

quimioterápico 43,12% vs 45,74%; por quimioterapia paliativa, 68,57% vs 61,54%; não

realizaram radioterapia 65,14% vs 31,17%; e, quando o fizeram, era por indicação paliativa,

62,16% vs 60,56%; e, por fim, foram submetidos ao tratamento cirúrgico para o tratamento

oncológico em 66,06% vs 67,02%, respectivamente (Tabela 14).

35

Tabela 14 – Relação entre as características oncológicas e os eventos tromboembólicos.

Variável Categórica Positivo Negativo

p n % n %

Neoplasia

Mama 10 9,17 39 20,74

0,029

Colo de útero 9 8,26 25 13,30

Pulmão 6 5,50 14 7,45

Reto 7 6,42 10 5,32

Próstata 9 8,26 7 3,72

Outros 68 62,39 93 49,47

Doença em atividade Não 0 0,00 3 1,60

0,301 Sim 109 100,00 185 98,40

Metástase à distância Não 49 44,95 92 48,94

0,508 Sim 60 55,05 96 51,06

Quimioterapia

Não havia feito até o momento 39 35,78 57 30,32

0,611 Estava em andamento 47 43,12 86 45,74

Já havia encerrado 23 21,10 45 23,94

Intenção da QT Paliativa 48 68,57 80 61,54

0,323 Terapêutica 22 31,43 50 38,46

Radioterapia

Não havia feito até o momento 71 65,14 115 61,17 0,766 Estava em andamento 6 5,50 13 6,91

Já havia encerrado 32 29,36 60 31,91

Intenção da RT

Paliativa 23 62,16 43 60,56 0,872 Terapêutica 14 37,84 28 39,44

Tratamento cirúrgico

Não 37 33,94 62 32,98 0,865

Sim 72 66,06 126 67,02

QT: Quimioterapia; RT: Radioterapia.

Foram suspeitos de TVP, 101 (94,39%) dos casos positivos vs 167 (87,90%) dos casos

negativos; suspeitos de TEP,6 (5,61%) vs 23 (12,10) (p=0,414); necessitou de internação,41

(37,61%) vs 10 (5,32%) (p<0,001); tinha apresentado ETE previamente, 15 (16,48%) vs 23

13,94% (p=0,584); estava em tratamento para TVP; 13 (12,03%) vs 14 (7,49%) (p=0,192);

estava em tratamento para TEP,6 (5,56%) vs 6 (3,23%) (p=0,330); em uso de contraceptivo

oral,12 (12,9%) vs 13 7,83% (p=0,185); em uso de anticoagulante injetável,25 (26,88%) vs 41

24,7% (p=0,699); em uso de antiagregante plaquetário,7 (7,61%) vs 15 (9,04%) (p=0,694); em

uso de hormônio ou antagonistas hormonais para o tratamento oncológico,6 (6,45%) vs 13

(7,88%) (p=0,673), respectivamente (Tabela 15).

36

Tabela 15 – Relação entre as características tromboembólicas atuais e de eventos prévios.

Variável Categórica Positivo Negativo

p n % n %

Suspeita clínica: TVP ou TEP TVP 101 94,39 167 87,90

0,414 TEP 6 5,61 23 12,10

ETE previamente Não 76 83,52 142 86,06

0,584 Sim 15 16,48 23 13,94

Estava em tratamento para TVP Não 95 87,96 173 92,51

0,192 Sim 13 12,04 14 7,49

Estava em tratamento para TEP Não 102 94,44 180 96,77

0,330 Sim 6 5,56 6 3,23

Em uso de contraceptivo oral Não 81 87,10 153 92,17

0,185 Sim 12 12,90 13 7,83

Em uso de anticoagulante injetável Não 68 73,12 125 75,30

0,699 Sim 25 26,88 41 24,70

Em uso de antiagregante plaquetário Não 85 92,39 151 90,96

0,694 Sim 7 7,61 15 9,04

Em uso de hormônio ou antagonistas hormonais para o tratamento oncológico

Não 87 93,55 152 92,12 0,673

Sim 6 6,45 13 7,88

TVP: Trombose Venosa Profunda; TE: Tromboembolismo Pulmonar.

A média da renda familiar era de R$ 2.441,17no grupo positivo para ETE vs R$

1.999,10 para o grupo negativo (p=0240); a média do peso era de 67,27Kg vs 70,94Kg

(p=0,082); altura de 1,66m vs 1,62m (p=0,002); anos de exposição ao tabaco, era de 26,18

anos vs 25,72 anos (p=0,955); idade ao diagnóstico de suspeita de evento tromboembólico

era de 57,1 anos vs 56,28 anos (p=0,641); tempo entre a primeira consulta no hospital de

câncer e o diagnóstico de suspeita de ETE de 20,05 meses vs 30,12 meses (p=0,008); tempo

entre a quimioterapia e a suspeita do evento tromboembólico era de 12,23 meses vs 13,98

meses (p=0,109); por fim, o índice de massa corporal médio foi de 24,44 vs 26,92 (p<0,001),

conforme a Tabela 16.

37

Tabela 16 – Relação entre as características sócio-demográficas e clínicas com os eventos tromboembólicos.

Variável Positivo Negativo

p n Média DP n Média DP

Renda familiar (R$) 102 2441,07 4.037,17 183 1.999,10 1821,61 0,240

Peso em quilos 109 67,27 16,53 188 70,94 18,04 0,082

Altura em metros 107 1,66 0,10 188 1,62 0,09 0,002

Anos de exposição ao tabaco 50 26,18 15,20 94 25,72 15,41 0,955

Idade ao diagnóstico 109 57,10 15,02 188 56,28 14,50 0,641

Tempo (meses) - 1ª consulta e ETE 109 20,06 34,78 188 30,12 53,02 0,008 Tempo (meses) QT/ETE 70 12,23 19,78 130 13,98 25,49 0,109 Índice de massa corporal 107 24,44 5,45 188 26,92 6,30 <0,001

DP: desvio padrão; ETE: evento tromboembólico; QT: quimioterapia.

O valor médio encontrado de hemoglobina (Hb) foi de 10,29g/dL no grupo positivo

para ETE versus 11,05g/dL no grupo negativo (p=0,007; Figura 7); a média do hematócrito

(Ht) foi de 31,38% vs 33,51% (p=0,007; Figura 8); das plaquetas (Plq) foram 220,14K/mm3 vs

258,83K/mm3; da creatinina (Cr) foi de 1,19mg/dL vs 1,01mg/dL; fibrinogênio 411,46mg/dL

vs 435,81mg/dL; fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) foi de 14,76pg/mg vs 17,85pg/mg;

atividade do fator X ativado (AFXa) 102,94% vs 106,81%; proteína C reativa ultrassensível

(PCR-US) foi de 68,42mg/L vs 43,92mg/L (p=0,056; Figura 9); da interleucina-6 foi

24,83pg/mL vs 21,72pg/mL; com desvio padrão de 27,02 vs 48,4 (p=0,032; Figura 10). A

média do dímero-D foi 4.615,38ng/mL vs 977,52ng/mL, com desvio padrão de 6.460,54

versus 2.145,50 (p<0,001; Figura 11), já a P-selectina apresentou média de 33,60ng/mL vs

20,40ng/mL, com desvio padrão de 23,35 vs 6,92 (p<0,001; Figura 12), conforme a Tabela

17.

Tabela 17 – Relação entre as características laboratoriais e os eventos tromboembólicos.

Variável Positivo Negativo

p n Média DP n Média DP

Hemoglobina (g/dL) 58 10,29 1,92 112 11,05 2,07 0,007 Hematócrito (%) 58 31,38 5,22 112 33,51 5,80 0,007 Plaquetas (k/mm3) 58 220,14 97,61 112 258,83 302,99 0,645 Creatinina (mg/dL) 59 1,19 1,40 100 1,01 1,12 0,136 Fibrinogênio (mg/dL) 52 411,46 149,96 94 435,81 143,01 0,240 Fator de necrose tumoral alfa (pg/mL) 48 14,76 6,48 88 17,85 19,57 0,215 Atividade do fator X ativado (%) 52 102,94 25,72 94 106,81 30,35 0,439 Proteína C reativa ultrassensível (mg/L) 49 68,42 73,39 89 43,92 61,70 0,056 Interleucina-6 (pg/mL) 44 24,83 27,02 76 21,72 48,40 0,032 Dimero-D (ng/mL) 45 4.615,38 6.460,54 91 977,52 2.145,50 <0,001 P-selectina (ng/mL) 44 33,60 23,35 73 20,40 6,92 <0,001

DP: desvio padrão.

38

Figura 7 – Comparativo dos resultados da hemoglobina entre os grupos.

Figura 8 – Comparativo dos resultados do hematócrito entre os grupos.

39

Figura 9 – Comparativo dos resultados da proteína C reativa ultrassensível entre os grupos.

Figura 10 – Comparativo dos resultados da interleucina-6 entre os grupos.

40

Figura 11 – Comparativo dos resultados do dímero-D entre os grupos.

Figura 12 – Comparativo dos resultados da P-selectina entre o grupos.

41

Foi construída a Curva ROC para cada um dos exames laboratoriais. Por meio dos

dados da Curva ROC, foi calculado o melhor ponto de corte para discriminar a ocorrência ou

não dos eventos tromboembólicos, demonstrados na Tabela 18. Foi calculada a área em

relação à curva de hemoglobina 0,63 (p=0,003; Figura 13), hematócrito 0,63 (p=0,05; Figura

14), plaquetas 0,52 (p=639; Figura 15) e creatinina 0,8 (p=0130; Figura16). Para os outros

exames, foi calculada a área em relação à curva, considerando dois pontos de corte, um

deles foi o melhor ponto de corte obtido nos exames laboratoriais deste estudo que, em

seguida, foi comparado com os valores conhecidos na literatura (Tabela 18).

Tabela 18 – Achados laboratoriais do estudo comparado com os valores da literatura. Variável

PC Área DP IC 95%

p LI LS

Hemoglobina* 10mg/dL 0,63 0,05 0,55 0,70 0,003 Hematócrito* 32% 0,63 0,05 0,55 0,70 0,005 Plaquetas* 243k/mm

3 0,52 0,05 0,44 0,59 0,639

Creatinina* >0,8 0,57 0,05 0,49 0,65 0,130

Fibrinogênio 393mg/dL 0,55 0,05 0,47 0,64 0,243

400mg/dL 0,43 0,04 0,33 0,53 0,184 Fator de necrose tumoral alfa 12,9pg/dL 0,56 0,05 0,48 0,65 0,200

8,1pg/dL 0,56 0,05 0,46 0,65 0,242 Atividade do fator X ativado 104% 0,55 0,05 0,46 0,63 0,345

100%: 0,46 0,50 0,37 0,56 0,513 Proteína C reativa ultrassensível 20,6mg/L 0,60 0,05 0,51 0,68 0,006

5,0mg/dL 0,54 0,0,5 0,45 0,64 0,350 Interleucina-6 11,3pg/mL 0,62 0,06 0,53 0,71 0,025

5,9pg/mL 0,57 0,05 0,47 0,67 0,149 Dímero-D 633ng/mL 0,75 0,05 0,67 0,20 <0,001

500ng/mL 0,68 0,04 0,59 0,77 <0,001 P-Selectina 21,6ng/mL 0,72 0,05 0,63 0,80 < 0,001

233ng/dL 0,50 0,50 0,402 0,598 1

PC: ponto de corte; DP: desvio padrão; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança; LI: limite inferior; LS: limite superior. *Não há valores de referência da literatura que relacione estes exames aos eventos tromboembólicos.

Foram encontrados os seguintes valores: fibrinogênio 0,55 (p=0,243; Figura 17) pelo

melhor ponto de corte deste estudo versus 0,434 (p=0,184) pela literatura; fator de necrose

tumoral alfa 0,56 (p=0,200; Figura 18) vs 0,56 (p=242); atividade do fator X ativado 0,55

(p=345; Figura 19); proteína C reativa ultrassensível 0,6 (p=0,006; Figura 20) vs 0,54

42

(p=0,350); interleucina-6 0,62 (p=0,025; Figura 21) vs 0,57 (p=149); dímero-D 0,75 (p<0,001;

Figura 22) vs 0,68 (p<0,001), respectivamente. A área em relação à curva da P-selectina foi

de 0,72 (p<0,001; Figura 11), porém, todos os resultados encontrados foram inferiores ao

resultado considerado ponto de corte para a literatura (Tabela 18).

Figura 13 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a taxa de hemoglobina.

Ht (%)

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Especificidade

Se

nsib

ilid

ad

e

43

Figura 14 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com o valor do hematócrito.

Figura 15 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com o valor das plaquetas.

Creatinina mg/dL

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Especificidade

Sensib

ilidade

Plq k/mm3

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Especificidade

Se

nsib

ilid

ad

e

44

Figura 16 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com o valor da creatinina.

Figura 17 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem do fibrinogênio.

Creatinina mg/dL

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Especificidade

Sensib

ilidade

Fibrinog

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Especificidade

Se

nsib

ilid

ad

e

45

Figura 18 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem do fator de necrose tumoral alfa.

Figura 19 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem do fator X ativado.

TNF-alfa pg/mL

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Especificidade

Se

nsib

ilid

ad

e

AFXa

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Especificidade

Se

nsib

ilid

ad

e

46

Figura 20 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem da proteína C reativa ultrassensível.

Figura 21 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem da interleucina-6.

PCR-US mg/L

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Especificidade

Se

nsib

ilid

ad

e

IL-6

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Especificidade

Se

nsib

ilid

ad

e

47

Figura 22 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem do dímero-D.

Figura 23 – Curva ROC para a definição de eventos tromboembólicos, de acordo com a dosagem do P-Selectina.

Dimero-D

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Especificidade

Sensib

ilidade

P - Selectina

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Especificidade

Se

nsib

ilid

ad

e

48

Por meio da curva ROC, foi encontrado o melhor ponto de corte para cada exame,

em seguida, foi realizada a comparação entre os dois grupos: positivos e negativos para ETE.

O melhor ponto de corte encontrado para a hemoglobina foi 10g/dL, estando acima deste

valor 23 participantes (39,66%) dos positivos e 71 (63,39%) dos negativos (p=0,003);

hematócrito >32%, com 20 (34,48%) versus 74 (66,07%) (p<0,001); plaquetas >240k/mm3, 20

(34,48%) vs 38 (65,52%) (p=0,166); creatinina >0,8mg/dL, 32 (54,24%) vs 40 (39,60%)

(p=0,081); fibrinogênio >393mg/dL, 23 (44,23%) vs 58 (61,7%) (p=0,042); fator de necrose

tumoral alfa >12,9pg/mL, 25 (51,02%) vs 29 (32,58%) (p=0,034); atividade do fator X ativado

>104%, 20 (38,46%) vs 51 (54,26%) (p=0,067); proteína C reativa ultrassensível >20,6mg/L,

31 (60,78%) vs 36 (40,00%) (p=0,018); interleucina-6 >11,3pg/mL, 28 (58,33%) vs 25 (28,09%)

(p=0,001); dímero-D >633ng/mL, 39 (76,47%) vs 33 (35,11%) (p<0,001); por fim, P-selectina

>21,6ng/mL, 28 participantes (63,6%) vs 23 (31,51%) (p< 0,001) (Tabela 19).

Tabela 19 – Comparação entre os exames categorizados pela curva ROC.

TNF-alfa: fator de necrose tumoral alfa; AFXa: atividade do fator X ativado; PCR-US: proteína C reativa.

Ponto de corte

Positivo Negativo p

n % n %

Hemoglobina <10g/dL 35 60,34 41 36,61

0,003 >10g/dL 23 39,66 71 63,39

Hematócrito <32% 38 65,52 38 33,93

<0,001 >32% 20 34,48 74 66,07

Plaquetas <240k/mm

3 38 65,52 61 54,46

0,166 >240k/mm

3 20 34,48 51 45,54

Creatinina <0,80mg/dL 27 45,76 60 60,40

0,081 >0,80mg/dL 32 54,24 40 39,60

Fibrinogênio <393mg/dL 29 55,77 36 38,30

0,042 >393mg/dL 23 44,23 58 61,70

TNF-alfa <12,9pg/mL 24 48,98 60 67,42

0,034 >12,9pg/mL 25 51,02 29 32,58

AFXa <104% 32 61,54 43 45,74

0,067 >104% 20 38,46 51 54,26

PCR-US <20,6mg/L 20 39,22 54 60,00

0,018 >20,6mg/L 31 60,78 36 40,00

Interleucina-6 <11,3pg/mL 20 41,67 64 71,91

0,001 >11,3pg/mL 28 58,33 25 28,09

Dímero-D <633ng/mL 12 23,53 61 64,89

<0,001 >633ng/mL 39 76,47 33 35,11

P-selectina <21,6ng/mL 16 36,36 50 68,49

0,001 >21,6ng/mL 28 63,63 23 31,51

49

Em seguida, foi realizada nova comparação entre os grupos, positivo e negativo para

ETE, porém, houve como o ponto de corte, os valores de referência encontrados na

literatura: fibrinogênio >400mg/dL, 24 (45,3%) vs 55 (58,5%) (p=0,122); fator de necrose

tumoral alfa >8,1pg/mL, 45 (91,8%) vs 71 (79,8%) (p=0,604); atividade do fator X ativado

>100%, 27 (50,9%) vs 54 (57,4%) (p=0,447); proteína C reativa ultrassensível >5,0mg/L, 42

(84,0%) vs 67 (74,4%) (p=0,192); interleucina-6 >5,9pg/mL, 42 (80,8%) vs 41 (43,6%)

(p=0,091); dímero-D >500ng/mL, 32 (66,7%) vs 46 (51,7%) (p<0,001); por fim, P-selectina

>212ng/mL, não houve participante com valor igual ou superior ao da literatura (Tabela 20).

Tabela 20 – Comparação entre grupos (positivo e negativo) por meio dos valores de referência da literatura para os exames laboratoriais.

Ponto de corte Positivo Negativo p

n % n %

Fibrinogênio <400mg/dL 29 54,7% 39 41,5%

0,122 >400mg/dL 24 45,3% 55 58,5%

Fator de necrose tumoral alfa <8,1pg/mL 4 8,2% 18 20,2%

0,604 >8,1pg/mL 45 91,8% 71 79,8%

Atividade do fator X ativado <100% 26 49,1% 40 42,6%

0,447 >100% 27 50,9% 54 57,4%

Proteína C reativa ultrassensível <5,0mg/L 8 16,0% 23 25,6%

0,192 >5,0mg/L 42 84,0% 67 74,4%

Interleucina-6 <5,9pg/mL 10 19,2% 53 56,4%

0,091 >5,9pg/mL 42 80,8% 41 43,6%

Dímero-D <500ng/mL 16 33,3% 43 48,3%

<0,001 >500ng/mL 32 66,7% 46 51,7%

P-selectina <212ng/mL 52 100,0% 93 100,0%

1 >212ng/mL 0 0,0% 0 0,0%

Foi realizada a regressão logística para determinar o odds ratio de cada exame

laboratorial separadamente, ajustados pelas variáveis uso de contraceptivo oral, ECOG e

metástase a distância; tendo como referência os valores encontrados como melhor ponto de

corte via Curva ROC. O odds ratio da hemoglobina foi 0,480 (p=0,152), hematócrito 0,368

(p=0,55), plaquetas 0,347 (p=0,061), creatinina 1,108 (p=0,852), fibrinogênio 0,579

50

(p=0,313), fator de necrose tumoral alfa 0,889 (p=0,834), atividade do fator X ativado 1,129

(p=0,828), proteína C reativa ultrassensível 1,200 (p=0,742), Interleucina-6 2,478 (p=0,105),

dímero-D 4,346 (p=0,017) e P-selectina 3,813 (p=0,029) (Tabela 21).

Tabela 21 – Regressão logística dos eventos tromboembólicos para cada exames laboratoriais individualmente, ajustado por contraceptivo oral, ECOG e metástase à distância.

B DP Wald df OR IC 95%

p LI LS

Hb >10g/dL -0,734 0,512 2,051 1 0,480 0,176 1,310 0,152

Ht >32% -1,000 0,520 3,694 1 0,368 0,133 1,020 0,055

Plaquetas >240k/mm3 -1,058 0,565 3,506 1 0,347 0,115 1,051 0,061

Creatinina >0,80mg/dL 0,102 0,548 0,035 1 1,108 0,379 3,242 0,852

FBN >393mg/dL -0,546 0,542 1,017 1 0,579 0,200 1,675 0,313

TNF-alfa >12,9pg/mL -,118 0,562 0,044 1 0,889 0,295 2,675 0,834

AFXa >100% 0,121 0,557 0,047 1 1,129 0,379 3,363 0,828

PCR-US 0,182 0,554 0,108 1 1,200 0,405 3,550 0,742

IL-6>11,3pg/mL 0,907 0,559 2,631 1 2,478 0,828 7,417 0,105

Dímero-D>633ng/mL 1,469 0,615 5,705 1 4,346 1,302 14,514 0,017

P-selectina >21,6mg/dL 1,338 0,612 4,779 1 3,813 1,148 12,659 0,029

B: coeficiente de regressão; DP: desvio padrão; df: grau de liberdade; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança; LI: limite inferior; LS: limite superior; Hb: hemoglobina; Ht: hematócrito; FBN: fibrinogênio; TNF-alfa: fator de necrose tumoral alfa; AFXa: atividade do fator X ativado; PCR-US: proteína C reativa ultrassensível;IL-6:interleucina-6.

A Tabela 22 apresenta os valores de sensibilidade, especificidade, valor preditivo

positivo, valor preditivo negativo e acurácia para todos os exames laboratoriais, tendo com a

referência o melhor ponto de corte obtido pela Curva ROC.

Foi calculado, também, sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor

preditivo negativo e acurácia para todos os exames laboratoriais, tendo com a referência os

valores encontrados na literatura; todavia, não foi possível calcular essas informações para

P-selectina, pois todos os resultados laboratoriais da amostra estavam abaixo dos dados de

literatura (Tabela 23).

51

Tabela 22 – Valor de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia dos exames, com o melhor ponto de corte obtido pela curva ROC.

Exame Sensibilidade (%) Especificidade (%) VPP (%) VPN (%) Acurácia (%)

Valor IC 95% Valor IC de 95% valor IC de 95% valor IC 95% Valor IC de 95%

Hb (10g/dL) 60.34 46.64 a 72.95 63.39 53.76 a 72.29 46.05 34.55 a 57.87 75.53 65.58 a 83.81 62,35 54,87 a 69,29

Ht (32%) 65.52 51.88 a 77.50 66.07 56.52 a 74.75 50.00 38.30 a 61.70 78.72 69.07 a 86.49 65,88 58,47 a 72,59

Plaquetas (240 k/mm3) 65,52 51.88 a 77,50 45.45 36,10 a 55,22 38.38 28, 78 a 48,70 71,83 59,90 a 81,86 47,65 40,27 a 55,12

Fibrinogênio (393mg/dL) 55.77 41.33 a 69.53 61.70 51.10 a 71.54 44.62 32.27 a 57.47 71.60 60.50 a 81.07 59,59 51,48 a 67,20

TNF-alfa (12,9pg/mL) 51.02 36.34 a 65.57 67.42 56.66 a 76.97 46.30 32.63 a 60.39 71.43 60.53 a 80.76 61,59 53,27 a 69,29

AFXa (104%) 61.54 47.02 a 74.69 54.26 43.66 a 64.58 42.67 31.31 a 54.62 71.83 59.90 a 81.86 56,85 48,74 a 64,61

PCR-US (20,6mg/L) 60.78 46.11 a 74.15 60.00 49.13 a 70.19 46.27 34.00 a 58.88 72.97 61.39 a 82.64 60,28 52,04 a 67,98

IL-6 (11,3pg/mL) 58.33 43.21 a 72.38 71.91 61.38 a 80.92 52.83 38.64 a 66.69 76.19 65.65 a 84.81 67,15 58,91 a 74,46

Dímero-D (633ng/mL) 76.47 62.50 a 87.20 64.89 54.36 a 74.46 54.17 42.01 a 65.97 83.56 73.04 a 91.20 68,97 61,03 a 75,92

P-selectina (21,6ng/mL) 63.64 47.77 a 77.58 68.49 56.56 a 78.87 54.90 40.34 a 68.87 75.76 63.64 a 85.46 66,67 57,72 a 74,56

IC: intervalo de confiança; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; Hb: hemoglobina; Ht: hematócrito; TNF-alfa: fator de necrose tumoral alfa; AFXa: atividade do fator X ativado; PCR-US: proteína C reativa ultrassensível; IL-6: interleucina-6.

52

Tabela 23 – Valor de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo e acurácia dos exames, com os valores de referência de literatura.

Exame Sensibilidade (%) Especificidade (%) VPP (%) VPN (%) Acurácia (%)

valor IC 95% Valor IC de 95% valor IC de 95% Valor IC de 95% Valor IC de 95%

Fibrinogênio (400mg/dL) 54.72 40.45 a 68.43 58.51 47.88 a 68.58 42.65 30.73 a 55.23 69.62 58.25 a 79.47 57,14 49,06 64,86

TNF-alfa (8,1pg/mL) 91.84 80.38 a 97.68 20.22 12.45 a 30.07 38.79 29.89 a 48.29 81.82 59.70 a 94.70 45,65 37,57 53,97

AFXa (100%) 49.06 35.07 a 63.16 57.45 46.82 a 67.59 39.39 27.58 a 52.19 66.67 55.32 a 76.75 54,42 46,36 62,26

PCR-US (5,0mg/L) 84.00 70.88 a 92.81 25.56 16.94 a 35.84 38.53 29.37 a 48.34 74.19 55.38 a 88.11 46,43 38,37 54,67

IL-6 (5,9pg/mL) 66.67 51.59 a 79.59 48.31 37.59 a 59.16 41.03 30.01 a 52.75 72.88 59.73 a 83.63 54,74 46,39 62,33

Dímero-D (500ng/mL) 80.77 67.46 a 90.36 56.38 45.76 a 66.59 50.60 39.40 a 61.76 84.13 72.73 a 92.10 65,07 57,04 72,33

IC: intervalo de confiança; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; TNF-alfa: fator de necrose tumoral alfa; AFXa: atividade do fator X ativado; PCR-US: proteína C reativa ultrassensível; IL-6: interleucina-6.

53

A fim de identificar a relação conjunta entre as variáveis que poderiam estar

influenciando a ocorrência de ETE, foi utilizada a regressão logística múltipla ajustada por

metástase à distância e ECOG (2,3 e 4). Para isso, selecionamos todas as variáveis com valor

de p menor do que 0,2: mobilização, necessidade de internação, altura, tempo entre a

primeira consulta e o evento, IMC, hematócrito, hemoglobina, fibrinogênio, TNF-alfa, PRC-

US, interleucina-6, dímero-D, P-selectina. As últimas variáveis a permanecerem foram:

gênero, dímero-D e P-selectina. No entanto, os dois últimos, não apresentavam significância

estatística quando colocados no mesmo modelo. Sendo assim, duas outras regressões

logísticas múltiplas foram construídas. A primeira (regressão 1), teve como variáveis:

metástase à distância, ECOG (2,3 e 4), gênero e dímero-D. Para este modelo de regressão,

foram obtidos os seguintes resultados de odds ratio: metástase à distância de 1,338

(p=0,479), ECOG (2,3 e 4) 3,039 (p=0,009), gênero 2,557(p=0,023) e dímero-D 5,072

(p<0,001) (Tabela 24).

Tabela 24 – Regressão logística dos eventos tromboembólicos com as variáveis: metástase à distância, ECOG (2,3 e 4), gênero e dímero-D (regressão 1).

B DP Wald df p OR

IC 95%

LI LS

Metástase à distância 0,291 0,411 0,501 1 0,479 1,338 0,597 2,996

ECOG (2,3 e 4) 1,112 0,424 6,882 1 0,009 3,039 1,325 6,973

Gênero 0,939 0,412 5,198 1 0,023 2,557 1,141 5,730

Dimero-D 1,624 0,426 14,519 1 <0,001 5,072 2,200 11,694

Constante -2,438 0,460 28,115 1 <0,001 0,087

B: coeficiente de regressão; DP: desvio padrão; df: grau de liberdade; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança; LI: limite inferior; LS: limite superior; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

A segunda regressão logística (regressão 2) teve como variáveis: metástase à

distância, ECOG (2,3 e 4), gênero e P-selectina. Esta, apresentou odds ratio para metástase à

distância de 2,488 (p=0,040), ECOG (2,3 e 4) 4,150 (p=0,003), gênero 2,709 (p=0,029) e P-

selectina 3,385 (p=0,007) (Tabela 25; p<0,001).

54

Tabela 25 – Regressão logística dos eventos tromboembólicos com as variáveis: metástase à distância, ECOG (2,3 e 4), gênero e P-selectina (regressão 2).

B DP Wald df p OR IC 95%

LI LS

Metástases à distância 0,911 0,444 4,207 1 0,040 2,488 1,041 5,943

ECOG (2,3 e 4) 1,423 0,479 8,825 1 0,003 4,150 1,623 10,613

Gênero 0,997 0,457 4,758 1 0,029 2,709 1,106 6,635

P-selectina 1,219 0,452 7,280 1 0,007 3,385 1,396 8,208

Constante -2,440 0,514 22,573 1 0,000 0,087

B: coeficiente de regressão; DP: desvio padrão; df: grau de liberdade; OR: odds ratio; LI: limite inferior; LS: limite superior; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

A partir dos dados acima, foram elaborados 4 modelos de escore de predição,

variando de 0 a 1, dos quais 1 indica presença de ETE e 0 ausência de evento.

O escore preditor 1 foi construído a partir da regressão 1 (com dímero-D), baseado

na soma dos valores aproximados do odds ratio obtidos na regressão em questão. Para este

modelo, o somatório pode variar de 0 até 11 pontos. No grupo com 0 (zero) ponto, a

probabilidade de apresentar ETE é de 5,7%; 3 pontos 23,5%; 5 pontos 39,3%; 6 pontos

50,0%; 8 pontos 56,7% e 11 pontos 78,6% (Tabela 26; p<0,001).

Tabela 26 – Escore preditivo de ETE baseado na regressão1 (com dímero-D).

Negativo Positivo Total

0 33 (94,3%) 2 (5,7%) 35

3 26 (76,5%) 8 (23,5%) 34

5 17 (60,7%) 11 (39,3%) 28

6 2 (50,0%) 2 (50,0%) 4

8 13 (43,3%) 17 (56,7%) 30

11 3 (21,4%) 11 (78,6%) 14

*P<0,001

O escore preditor 2 foi construído utilizando a soma dos odds ratio aproximados da

regressão 2 (com P-selectina). Este escore tem variação de 0 até 12 pontos, em que 0 ponto

apresenta probabilidade de 13,6% de apresentar ETE; 2 pontos 25,0%, 3 pontos 11,8%: 4

55

pontos 0,00%; 5 pontos 38,5%; 6 pontos 40,0%; 7 pontos 55,6%; 8 pontos 60,0%; 9 pontos

88,9%; 10 pontos 100,0% e 12 pontos 83,3% (Tabela 27; p<0,001).

Tabela 27 – Escore preditivo de ETE baseado na regressão 2 (com P-selectina).

Negativo Positivo Total

0 19 (86,4%) 3 (13,6%) 22

2 6 (75,0%) 2 (25,0%) 8

3 15 (88,2%) 2 (11,8%) 17

4 3 (100,0%) 0 (0,0%) 3

5 16 (61,5%) 10 (38,5%) 26

6 6 (60,0%) 4 (40,0%) 10

7 4 (44,4%) 5 (55,6%) 9

8 2 (40,0%) 3 (60,0%) 5

9 1 (11,1%) 8 (88,9%) 9

10 0 (0,0%) 2 (100,0%) 2

12 1 (16,7%) 5 (83,3%) 6

*P<0,001

Com a finalidade de facilitar a compreensão clínica dos achados, o escore preditor 1

(com ECOG 1,2 e 3, gênero e dímero D) foi classificado em faixas, como: baixo risco (0 à 3

pontos), moderado risco (5 à 6 pontos), alto risco (8 pontos) e muito alto risco (9 pontos),

com as seguintes probabilidades de ETE: 14,5%; 40,6%; 56,7% e 78,6% respectivamente

(Tabela 28; p<0,001).

Tabela 28 – Escore preditivo 3 com classificação de risco de ETE (com dímero-D).

Pontos Classificação de risco Negativo Positivo Total

0 à 3 Baixo risco 59 (85,5%) 10 (14,5%) 69

5 à 6 Moderado risco 19 (59,4%) 13 (40,6%) 32

8 Alto risco 13 (43,3%) 17 (56,7%) 30

9 Muito alto risco 3 (21,4%) 11 (78,6%) 14

*P<0,001

56

Assim como no modelo anterior, o escore preditivo 4, também foi elaborado com a

intensão de classificar em faixas de probabilidade de apresentar o ETE, tendo como

referência o escore preditivo 2, com P-selectina. As faixas foram assim divididas: de 0 à 4

pontos, classificado como baixo risco (14,0%); 5 à 6 pontos como moderado risco (38,9%); 7

à 8 pontos como alto risco (57,1%) e 9 ou mais pontos como 88,2% (Tabela 29; p<0,001).

Tabela 29 – Escore preditivo 4,com classificação de risco de ETE (com P-selectina).

Pontos Classificação de risco Negativo Positivo Total

0 à 4 Baixo risco 43 (86,0%) 7 (14,0%) 50

5 à 6 Moderado risco 22 (61,1%) 14 (38,9%) 36

7 à 8 Alto risco 6 (42,9%) 8 (57,1%) 14

9 ou mais Muito alto risco 2 (11,8%) 15 (88,2%) 17

*P<0,001

Por fim, na tabela 30 estão os valores de área sobre a Curva ROC, desvio padrão,

valor de p, limite inferior e superior do intervalo de confiança, respectivamente, para os 4

modelos de escores preditivo: 1 (0,783; 0,039; <0,001; 0,706 e 0,859), escore preditor 2

(0,784; 0,045; <0,001; 0,695; 0,873), escore preditor 3 (0,759; 0,043; <0,001; 0,675; 0,843) e

escore preditor 4 (0,788; 0,045; <0,001; 0,700; 0,876).

Tabela 30 – Área da Curva ROC para os 4 modelos.

AC DP p IC 95%

LI LS

Escore preditor 1 (com dímero-D) 0,783 0,039 <0,001 0,706 0,859

Escore preditor 2 (com P-selectina) 0,784 0,045 <0,001 0,695 0,873

Escore preditor 3 (com dímero-D) em faixas 0,759 0,043 <0,001 0,675 0,843

Escore preditor 4 (com P-selectina) em faixas 0,788 0,045 <0,001 0,700 0,876

AC: área sobre a Curva ROC; DP: desvio padrão; IC: intervalo de confiança; LI: limite superior; LS: limite inferior.

6 DISCUSSÃO

Esse estudo corroborou, em parte, com dados previamente relatados, de que o

evento tromboembólico é um fenômeno importante a ser considerado para pacientes

oncológicos, submetidos ou não a tratamento, com um total de 36,03% de eventos

tromboembólicos confirmados. Esses eventos são particularmente significativos se

considerarmos que dentre 297 pacientes recrutados em um período de 231 dias, em 107

deles foram confirmados a ocorrência de tromboembolismo, com uma média de um evento

tromboembólico confirmado a cada 2,15 dias. Esses números ratificam a importância do

tema e a urgência em se aprimorar as estratégias de prevenção e diagnóstico precoce. Com

base em estimativa observacional, era esperada a proporção de 1:3 (um caso confirmado

para cada três casos suspeitos), portanto, esperava-se 33% de casos positivos.

A média de idade da amostra foi de 56,58 anos; assim, sem diferença relevante entre

os grupos. Houve diferença estatisticamente significativa entre os sexos. No grupo positivo

os homens representaram 48,62%, enquanto que no grupos negativo apenas 34,64%.

Porém, este dado pode questionado, pois ao analisar o percentual de participantes que

tiveram confirmação diagnóstica, 51,37% eram mulheres e 48,62% eram homens (p=0,028),

valores semelhantes aos encontrados em grande parte dos dados da literatura9, 10, 16, 17. A

maioria dos participantes (62,25%) possuía, no máximo, ensino fundamental completo, fato

que reflete o baixo grau de escolaridade da população atendida no Hospital de Barretos.

Não houve diferença entre os grupos quanto à hipertensão arterial sistêmica (HAS),

diabetes melitus e tabagismo. No grupo positivo para ETE, o percentual encontrado de

hipertensos foi de 40,43%, compatível com os valores encontrados na população em geral,

de 22,3% a 43,9%, com média de 32,5%; porém, na população entre 60 a 69 anos, estes

valores podem aumentar para 50%; e acima dos 70 anos pode chegar a 75%119-121. O

percentual de diabetes encontrado foi 14,89%, maior que a média encontrada na população

brasileira (5%). No entanto, ao analisar faixas etárias mais elevadas, por exemplo, entre 70 e

79 anos, o percentual pode subir até 17,5%122. Esse é um dado relevante na população

estudada, posto que é notoriamente conhecida a relação entre diabetes e eventos

vasculares anormais. O tabagismo ativo apresentou 12,46%, discretamente abaixo da média

brasileira, que é de 16,1%123. Sabidamente, o tabagismo é um fator de risco independente

para evento tromboembólico26, 124; porém, a diferença encontrada (8,26%, no grupo positivo

58

e 14,98%, no grupo negativo) pode ser explicada ao acaso, pois o valor p não foi significativo

(p=0,234).

A literatura apresenta dados robustos que comprovam a relação entre a diminuição

da capacidade de mobilização e de auto-cuidados com a ocorrência de ETE7, 27, 52. Grande

parte da amostra avaliada, apresentou ECOG 0 ou 1 (55,22%). Houve maior percentual de

participantes com restrição (ECOG 2, 3 e 4) de 55,96% no grupo positivo e menor no grupo

negativo 38,3%. Raciocínio semelhante pode ser aplicado para mobilização, pois a maioria

não tinha restrição à locomoção, ou caminhava com dificuldade, mas sem precisar de ajuda

em 72,39% (35,14% no grupo positivo e 76,59% no grupo negativo), ratificando-se mais uma

vez a comprovação entre a restrição à movimentação e ECOG com a ocorrência de ETE, em

nosso estudo.

Apesar de obesidade ser um fator de risco para ETE28, nos participantes avaliados,

22,71% apresentaram obesidade de grau I, II ou III, sendo 14,02% para o grupo positivo e

27,26% para o grupo negativo. Portanto, o índice de obesidade foi menor no grupo positivo

para ETE. É possível que essa relação tenha sofrido interferência de outros fatores, pois

pacientes com metástases, claramente debilitados, ou em estágio avançado da doença

oncológica, apresentam risco mais elevado para ETE; porém, apresentam baixo peso devido

ao estado de consumo do paciente.

O índice de recorrência de eventos tromboembólicos na população oncológica pode

chegar à 25%, aproximadamente. Na população estudada, 18 (16,82%) dos 107 participantes

confirmados para ETE estavam em uso de anticoagulante para tratamento de ETE prévio.

O estudo foi projetado para captar 300 pacientes e contava com perda de coleta de

sangue de aproximadamente 5%, esperado para aqueles participantes em uso de

antiagregante plaquetário ou anticoagulante, oral ou injetável. Entretanto, a perda de coleta

de sangue foi muito maior: 126 (42,42%) dos 297 participantes. Sendo assim, foi coletado

sangue para 171 participantes. Boa parte dessa perda foi ocasionada pelo uso de

anticoagulante, quer seja para tratamento de ETE, ou para profilaxia de ETE. Pacientes em

uso de antiagregante plaquetário também não tiveram sangue coletado. Os demais

pacientes se recusaram a colher sangue.

Os eventos tromboembólicos em pacientes oncológicos estão altamente relacionados à

doença neoplásica avançada. Na população estudada não foi diferente, pois 68,75% das

quimioterapias e 62,16% fizeram uso deste tratamento com caráter paliativo. Esta relação

59

entre doença avançada e ETE continua a ser intrigante e desafiadora aos olhos da medicina,

necessitando de muitos outros estudos para esclarecer tal desafio.

Ao relacionar os exames laboratoriais individualmente com os eventos

tromboembólicos, foi evidenciado, surpreendentemente, a associação entre hemoglobina e

hematócrito com os eventos tromboembólicos. É possível que a explicação esteja na relação

da queda da hemoglobina com casos de doença mais avançada e, consequentemente, maior

risco de evoluir para ETE. A interleucina-6, dímero-D e P-selectina foram, estatisticamente,

diferentes entre os grupos positivos e negativos, acenando para uma possibilidade de

utilização destes exames no auxílio diagnóstico.

A casuística estudada apresentou algumas características laboratoriais bem

interessantes e diferentes dos resultados encontrados na literatura. Dentre eles, o mais

intrigante foi o valor encontrado da P-selectina. Apesar de manter a capacidade de

diferenciar os grupos com e sem ETE, os valores médios estiveram muito abaixo do

esperado, ao ponto de nenhuma das dosagens dos participantes apresentar valor superior

ao estabelecido como limite pela literatura, nem mesmo entre aqueles confirmados para

ETE.

Ao calcular o valor da Curva ROC do dímero-D e comparar a área sobre a curva do

ponto de corte e compará-lo com os da literatura, encontramos o ponto de corte calculado

pelo estudo mais fidedigno do que o ponto de corte estabelecido pela literatura. Como já

suspeitado pelos autores de estudo, o cut off do dímero-D para diferenciar os grupos, foi

mais elevado do que o da literatura (633ng/mL versus 500ng/mL respectivamente).

Uma das explicações para as diferenças laboratoriais entre a amostra e os resultados

da literatura, pode ser pelo fato de que é uma característica do povo brasileiro a grande

miscigenação, fato esse que poderia influenciar nos achados aqui estabelecidos, diferentes

de populações mais homogêneas como as dos estudos reportados em literatura. Ainda,

pode-se atribuir ao, simples fato de que pacientes com câncer apresentam diferenças

inerentes ao desenvolvimento anárquico característicos das neoplasias malignas

necessitando-se de maior investigação sobre as grandes variações decorrentes da

carcinogênese.

60

Apesar de estar relacionado com tumores mais avançados e com características mais

agressivas75, a elevação sérica do fibrinogênio, este estudo não encontrou relação com o

ETE, mesmo sabendo que doenças mais avançadas apresenta mais ETE. Mesmo que alguns

dados indiquem que pacientes oncológicos apresentam elevação dos valores da atividade do

fator X ativado92, possivelmente por interferir na cascata de coagulação, principalmente nos

pacientes metastáticos, mas para diferenciar os grupos, com e sem ETE, este exame não se

mostrou eficaz. Os níveis de proteína C reativa, foram bem mais altos do que os valores de

referência, o que já era de se esperar48, entretanto também não apresentou ser para o

diagnóstico de ETE.

Os quatro modelos de escore preditor de eventos se mostram úteis, tanto com dímero-

D, quanto com P-selectina, com a diferença que para o dois modelos baseados no dímero-D,

não necessitam da variável metástase. O fato é que tanto o Dímero-D, quanto P-selectina,

apresentam úteis no diagnóstico de ETE, desde que não estejam no mesmo modelo. Seja de

forma independente ou dentro de um escore preditor.

61

7. CONCLUSÕES

1. Os participantes apresentaram média de idade de 57 anos, IMC normal, pouca

ou nenhuma restrição à locomoção. As neoplasias mais frequentes foram os

carcinomas de mama e de colo de útero; na maioria das vezes apresentavam

metástases à distância e em quimioterapia paliativa; e 39,78% estavam em uso

de anticoagulante;

2. Os grupos estudados mostraram diferenças laboratoriais para hemoglobina,

hematócrito, fibrinogênio, TNF-alfa, PCR-US, IL-6, dímero-D e P-selectina;

3. A partir das variáveis identificadas dos modelos, estabeleceram-se escores

preditores de ETE, classificados pelo grau de risco, baseado no dímero-D e o com

a P-selectina. Ambos mostram boa capacidade de predição.

62

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73

Anexo 1

74

75

76

77

Anexo2

78

79

80

81

Anexo 3

1 Identificação

1

2 Nome

2

3 Registro hospitalar

3

4 Data da primeira consulta do HCB

DD-MM-AAAA 4

5 Data de Nascimento

DD-MM-AAAA 5

6 Gênero

1- Feminino; 2- Masculino 6

7

Nível educacional 1- Analfabeto; 2- Sabe ler e escrever;

3- Ensino fundamental incompleto; 4- Ensino fundamental completo; 5- Ensino médio incompleto; 6- Ensino médio completo;

7- Ensino superior incompleto; 8- Ensino superior completo

7

8 Renda familiar

R$ 8

DADOS CLÍNICOS

9 Peso

KILOS 9

10 Altura

METROS 10

11 Hipertensão arterial

0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 11

12 Diabetes

0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 12

13 Varizes

0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 13

14 Tabagismo

0- Nunca fez uso; 1- Já fez, no passado (há mais de 6 meses); 2- Faz uso atualmente 14

15 Tempo de exposição ao tabaco

ANOS 15

16

Mobilização 0- Não tem restrição à locomoção; 1- Caminha sem ajuda, mas com dificuldade;

2- Caminha apenas com ajuda de outras pessoas; 3- Não consegue caminhar, mas senta fora da cama; 4- Restrito à cama

16

17

ECOG (Escala de Performance) 0- Completamente ativo; capaz de realizar todas as suas atividades sem restrição;

1- Restrição a atividades físicas rigorosas; é capaz de trabalhos leves e de natureza sedentária 2- Capaz de realizar todos os auto-cuidados, mas incapaz de realizar qualquer atividade de trabalho; em

pé aproximadamente 50% das horas em que o paciente está acordado; 3- Capaz de realizar somente auto-cuidados limitados, confinado ao leito ou cadeira mais de 50% das horas em que o paciente está

acordado; 4- Completamente incapaz de realizar qualquer auto-cuidado básico. Totalmente confinada á cama ou cadeira

17

DOENÇA ONCOLÓGICA

18 CID da doença oncológica em tratamento (principal se houver mais de uma)

ESPECIFICAR 18

19 CID da doença oncológica em tratamento (se houver mais de uma)

ESPECIFICAR 19

20 CID da doença oncológica em tratamento (se houver mais de duas)

ESPECIFICAR 20

21 Data do diagnostico da doença em atividade

DD-MM-AAAA 21

22 Doença em atividade?

0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 22

23 Recidiva loco-regional

0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 23

24 Metástase à distância

0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 24

25 Quimioterapia

0- Não havia feito até o momento; 1- Estava em andamento; 2- Já havia encerrado 25

26 Data do início da Quimioterapia

DD-MM-AAAA 26

27 Data do término da Quimioterapia

DD-MM-AAAA 27

82

28 Intenção da Quimioterapia 1- Paliativa; 2- Terapêutica

28

29 Motivo da interrupção da Quimioterapia

1- Término da programação; 2- Término precoce 29

30 Radioterapia

0- Não havia feito até o momento; 1- Estava em andamento; 2- Já havia encerrado 30

31 Data do inicio da Radioterapia

DD-MM-AAAA 31

32 Data do término da Radioterapia

DD-MM-AAAA 32

33 Intenção da Radioterapia

1- Paliativa; 2-Terapêutica 33

34 Motivo da interrupção da radioterapia

1-Término da programação; 2-Término precoce 34

35 Tratamento cirúrgico

0- Não; 1- Sim 35

36 Qual cirurgia? (última se houver mais de uma)

36

37 Data da cirurgia (última se houver mais de uma)

DD-MM-AAAA 37

38 Trauma (físico) nos últimos 3 meses?

0- Não; 1- Sim 38

EVENTO TROMBOEMBÓLICO

39 Suspeita clínica

1-TVP; 2-TEP 39

40 Dia do diagnóstico do evento tromboembólico

DD-MM-AAAA 40

41 A suspeita clínica foi confirmada por:

1- Tomografia; 2- Ressonância Nuclear Magnética; 3- Cintilografia; 4- Doppler; 5- Arteriografia

41

42 Em caso de confirmação de TPV (hipótese diagnóstico inicial) houve posteriormente o diagnóstico de TEP?

0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 42

43 Em caso de confirmação de TEP (hipótese diagnóstico inicial) houve posteriormente o diagnóstico de TVP?

0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 43

44 Necessitou de internação devido ao evento tromboembólico?

0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 44

45 Se houve internação, por quantos dias?

Nº DE DIAS 45

46 Já teve evento tromboembólico anteriormente?

0- Não; 1- Sim, TPV; 2- Sim TEP; 3- Sim TPV e TEP; 99- Ignorado 46

47 Estava em tratamento para TVP?

0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 47

48 Estava em tratamento para TEP?

0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado 48

49 Se já teve evento tromboembólico, quando (última vez se houve mais de um)?

DD-MM-AAAA 49

50 Se já teve evento tromboembólico, quantas vezes

50

51 Está em uso de anticoagulante oral (marevan, marcoumar, varfarina, rivaroxabana ou dabigatrana)

0- Não; 1- Sim, uso irregular; 2- Sim, uso regular; 99- Ignorado 51

52 Está em uso de anticoagulante injetável (Heparina, Enoxaparina ou Fondaparinux)

0- Não; 1- Sim, uso irregular; 2- Sim, uso regular; 99- Ignorado 52

53 Está em uso de antiagregante plaquetário (AAS, Somalgim, Bufferinm, Aspirina, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Ticlopidina)

0- Não; 1- Sim, uso irregular; 2- Sim, uso regular; 99- Ignorado 53

54 Está em uso de anticoncepcional

0- Não; 1- Sim, uso irregular; 2- Sim, uso regular; 99- Ignorado 54

55 Está em uso de hormônios ou antagonistas hormonais para o tratamento oncológico (tamofixeno, anastrozol, leuprorrelina, bicalutamida,...)

0- Não; 1- Sim, uso irregular; 2- Sim, uso regular; 99- Ignorado 55

56 Está em uso de estatina (Sinvastatina, Atorvastatina, Pravastatina, Rosuvastatina)?

0- Não; 1- Sim, uso irregular; 2- Sim, uso regular há menos de 60 dias; 3- Sim, uso regular há mais de 60 dias; 99- Ignorado

56

57 Está em uso de Ginko biloba (Ginsen)?

0- Não; 1- Sim 57

83

Anexo 4

Perfil bioquímico e características clínicas dos pacientes com suspeita de trombose venosa profunda e tromboembolismo

pulmonar tratados no Hospital de Câncer

P.I. Lúcio Flávio B. Fernandes

Coleta dos exames a serem encaminhado para USP-São Paulo

Será coletado:

- 03 tubos de Citrato de sódio (para PALASMA - tampa azul) e

- 02 tubos com gel separador (para SORO - tampa amarela)

03 Tubo de citrato (dímero-D, atividade do fator Xativado e Fibrinogênio):Colher 4,5ml se sangue total em tubo de citrato de sódio Vacutainer®Buff. Na Citrate (9NC). Centrifugar a 4°C, 3.500rpm por 10 minutos. Separar no mínimo 1,5mlde plasma sobrenadante em outro tubo (criotubo). Centrifugar o plasma sobrenadante do criotubo nas mesmas condições. Retirar no mínimo 1ml do sobrenadante e congelar à - 80°C. Importante: o material depositado no fundo do tubo de citrato após a centrifugação deve ser desprezado! Ao final deste processo, para cada tubo de citrato, deverá ser extraído no mínimo 1,0ml de plasma pobre em plaquetas para o congelamento em tubos individuais.

02 Tubos com gel separador (P-Selectina, Interleucina-6, Fator de Necrose Tumoral-Alfa e Proteína C Reativa Ultrassensível):Colher5,0ml de sangue total em tubo BD Vacutainer® SST™ II Advance Ref 367955, aguardar 30 minutos para a formação do coágulo. Centrifugar a 4°C, 3.500rpm por 10 minutos. Cada tubo coletado deverá proporcionar 2ml de alíquota de soro que serão colocadas em 2 amostras de 2ml cada e congeladas à -80°C.

Importante:

Os tubos de Citrato devem ser centrifugados 2 vezes!

Conferir o RH do paciente com as alíquotas de amostras;

Mapa das amostras: preencher com o RH, tipo da amostra (soro ou plasma);

Armazenar todas as amostras em freezer -80°C de acordo com a localização preenchida no

mapa impresso;

No máximo em 3 meses, as amostras deverão ser encaminhadas para o laboratório central

da USP-São Paulo aos cuidados da Dra. Célia.

O transporte será realizado pelo pesquisador principal, estando as amostras acondicionadas

em caixa com gelo seco.

84

Anexo 5

85

Anexo 6

Frequência de pacientes classificados pelo código internacional de doenças (CID)

CID Frequência %

C50 Neoplasia maligna de mama 49 16,5

C53 Neoplasia maligna de colo de útero 34 11,4

C34 Neoplasia maligna dos brônquios e pulmões 20 6,7

C20 Neoplasia maligna de reto 17 5,7

C61 Neoplasia maligna de próstata 16 5,4

C16 Neoplasia maligna do estômago 13 4,4

C25 Neoplasia maligna de pâncreas 13 4,4

C71 Neoplasia maligna de encéfalo 13 4,4

C54 Neoplasia maligna do corpo do útero 12 4,0

C49 Sarcoma 10 3,4

C18 Neoplasia maligna de cólon 8 2,7

C43 Neoplasia maligna de pele – melanoma 7 2,4

C48 Neoplasia maligna de retroperitônio e peritônio 2 0,7

C64 Neoplasia maligna de rim, exceto pelve renal 7 2,4

C82 Linfoma não-Hodgkin 10 3,4

C19 Neoplasia maligna de retossigmóide 6 2,0

C81 Doença de Hodgkin 6 2,0

C67 Neoplasia maligna de bexiga 4 1,3

C80 Neoplasia maligna sem especificação de localização 4 1,3

C90 Mieloma múltiplo 4 1,3

C21 Neoplasia maligna do canal do ânus 3 1,0

C38 Neoplasia de pleura 3 1,0

C41 Osteossarcoma 3 1,0

C56 Neoplasia maligna de ovário 3 1,0

C60 Neoplasia maligna de pênis 3 1,0

C91 Leucemia linfocítica 3 1,0

C92 Leucemia mieloide 3 1,0

C15 Neoplasia maligna de esôfago 2 0,7

C17 Neoplasia maligna de intestino delgado 2 0,7

C23 Neoplasia maligna de vesícula biliar 2 0,7

C00 Neoplasia maligna de lábio 1 0,3

C10 Neoplasia maligna de orofaringe 1 0,3

C11 Neoplasia maligna de nasofaringe 1 0,3

C12 Neoplasia maligna de sio piriforme 1 0,3

C18 Neoplasia maligna de seio piriforme 1 0,3

C22 Neoplasia maligna de fígado 1 0,3

C24 Neoplasia maligna das vias biliares 1 0,3

C51 Neoplasia maligna da vulva 1 0,3

C62 Neoplasia maligna de testículo 1 0,3

C66 Neoplasia maligna de ureter 1 0,3

C69 Neoplasia maligna de olho 1 0,3

C72 Neoplasia maligna de medula espinhal, dos nervos cranianos e de outras partes do sistema nervoso central

1 0,3

C73 Neoplasia maligna de tireoide 1 0,3

C77 Neoplasia maligna de maligna secundária e não especificada dos gânglios linfáticos

1 0,3

D04 Carcinoma in situ de pele 1 0,3

Total 297 100,0

86

Anexo 7

Classificação da Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Grau Definição

0 Completamente ativo

1 Restrição à atividade física rigorosas

2 Capaz de realizar o auto-cuidado, mas incapaz de realizar qualquer atividade de trabalho

3 Capaz de realizar somente auto-cuidado limitado

4 Completamente incapaz de realizar qualquer auto-cuidado básico

5 Óbito

87

Anexo 8

Classificação do Índice de Massa Corporal (IMC)117, 118

Classificação IMC

Baixo Peso <18,5

Normal >18,5 <25

Sobrepeso >25 e <30

Obesidade Grau I >30 e <35

Obesidade Grau II >35 <40

Obesidade mórbida >40

88

Anexo 9

89

ANEXO 10