Reaching Further Together

LIVRO BRANCO

PRODUZIR ASCÁPSULAS MOLES PERFEITAS

Este documento informativo trata das principais considerações para garantir que a gelatina é ideal para formulação de cápsulas moles, produção eficiente de gel e fornecimento ideal do Princípio Ativo, bem como os potenciais desafios que as Organizações de Fabricação e Desenvolvimento por Contrato (CDMO) podem enfrentar se a gelatina correta não for selecionada. Também discute a pesquisa que a Rousselot desenvolveu, salientando o impacto de fatores, incluindo compatibilidade de ingrediente, peso molecular e desenvolvimento de gelatina, na qualidade e estabilidade das cápsulas moles.

Por Pierre-Albert Thomas, Gerente de Suporte Técnico Global da Rousselot, dezembro de 2016

Devido a suas capacidades funcionais únicas e total compatibilidade com o corpo humano, a gelatina é o principal ingrediente das cápsulas moles de gelatina. Os fabricantes de cápsulas moles trabalham constantemente em novas fórmulas para se adaptar a preenchimentos específicos, desenvolver novos tipos de cápsulas moles, como cápsulas de liberação controlada ou mastigáveis, ou diminuir custos. Contudo, criar um sistema de fornecimento de cápsulas moles que cumpre as mais recentes especificações e requisitos para uso final é um processo complexo e altamente desafiador.

Escolher uma gelatina de alta qualidade com as características corretas é fundamental para conseguir ótimas cápsulas moles e isto exige, frequentemente, um tipo de gelatina específico.Por exemplo, a cápsula mole deve permitir um fornecimento ideal do princípio ativo (API) ao organismo.Assim, a estabilidade das cápsulas moles e as propriedades cruzadas da gelatina usada na fabricação devem ser compreendidas e consideradas. Além disso, usar a gelatina certa também é fundamental para promover um processo de fabricação eficiente para evitar defeitos típicos das cápsulas moles, como dispersões, desigualdades e fragilidades. As etapas críticas incluem a preparação de uma massa de gel, a qual apresenta uma qualidade consistente e mínima espuma,

produção de película e secagem, entretanto a gelatina deve ser solúvel, fácil de usar e apresentar uma boa força mecânica.

GELATINA, UM EXCIPIENTE FUNDAMENTAL PARA CÁPSULAS MOLESA gelatina é uma proteína natural totalmente digerível extraída do colágeno encontrado na pele, ossos e tecidos conjuntivos dos animais.

Fibrilas de Colágeno Moléculas de Colágeno (triplo hélice)

cadeias-∂

Cadeias de aminoácidos

Fibras de Colágeno

Imagem 1: Estrutura das fibras de colágeno.

Sua disponibilidade, versatilidade e capacidades funcionais únicas, incluindo a formação de película, termorreversibilidade e rápida absorção contribuem para seu uso constante em várias aplicações farmacêuticas.1 Estas incluem cápsulas moles, cuja popularidade entre consumidores está levando a pesquisa na direção do desenvolvimento de novas fórmulas.

APRESENTAÇÃO DE PIERRE-ALBERT THOMAS Pierre-Albert Thomas é Gerente de Suporte Técnico Global da Rousselot. Ele e sua equipe são responsáveis pela difusão de soluções técnicas para questões farmacêuticas, alimentares e de nutrição por todo o mundo. Pierre-Albert entrou na Rousselot em 2003 como Gerente de Suporte Técnico para o Japão.

Entre 2006 e 2011 foi responsável pelo Suporte Técnico e Laboratório de Aplicação da região Ásia-Pacífico. Com graduação em Ciência Alimentar pela Universidade AgroParisTech, Pierre-Albert tem 20 anos de experiência na indústria farmacêutica e amplos conhecimentos sobre gelatina e seus usos nas aplicações farmacêuticas e alimentares.

INTRODUÇÃO

1 Marques MRC, Cole E, Kruep D, Gray V, Murachanian D, Brown WE and Giancaspro GI. Liquid-filled Gelatin Capsules. Pharmacopeial Forum 2009 Vol. 35(4)

2

Imagem 2: As capacidades e propriedades funcionais de um excipiente de gelatina adequada para cápsulas moles.

Produzir cápsulas de gel com qualidade e integridade continua sendo uma grande prioridade para a indústria farmacêutica. Todavia, muitas vezes isto é difícil devido à complexidade da cápsula de gel e à tecnologia sofisticada exigida em seu processo de produção. Um ingrediente fundamental e vital para as cápsulas de gel é a gelatina. Escolher o tipo correto de gelatina com as propriedades funcionais adequadas tem uma função crítica em um processo de fabricação eficiente, que produzirá uma cápsula sem nenhum defeito.

GELATINA PARA FÓRMULA IDEAL As CDMO estão cada vez mais tentando desenvolver novas fórmulas de cápsulas moles. Os objetivos disso podem ser para se adaptarem a preenchimentos específicos, desenvolver novos tipos de cápsulas moles, como cápsulas de liberação controlada ou mastigáveis, ou diminuir custos. Além disso, o número crescente de princípios ativos sendo desenvolvidos significa que os fabricantes têm de equacionar as interações que podem ocorrer entre o invólucro e o enchimento ao desenvolver novas fórmulas. É crucial escolher uma gelatina de alta qualidade com características específicas que cumpra o objetivo do produto final. Porém, para cumprir as necessidades específicas da ação terapêutica do produto e as preferências do consumidor, frequentemente é necessário construir uma gelatina adequada com as propriedades e funcionalidades corretas. Os testes com fórmulas de cápsulas moles com lecitina provam que fatores, como o tipo de gelatina e as condições de processamento, podem ter um impacto significativo no risco de

vazamento do invólucro da cápsula mole.Por exemplo, sem usar um intervalo de alta temperatura durante a produção, os tipos de gelatina com maior peso molecular formam selos lentamente devido a sua alta viscosidade, provocando má-formação e vazamento das cápsulas de gel. Os testes também concluíram que, nas condições da experiência, as cápsulas moles de gelatina de processo alcalino ou misto exibem menos vazamentos do que as gelatinas fabricadas através de processos ácidos; e otimizar o tipo de gelatina e intervalo de encapsulamento usado durante a produção de cápsulas moles diminuiu a taxa de vazamento de 2% para quase 0% (Estudo interno da Rousselot, Laboratório de Aplicação Wenzhou, abril de 2016).

A imagem 3 demonstra a importância de otimizar o intervalo de encapsulamento durante a produção para melhor vedação nas cápsulas moles, mostrando que uma excelente faixa de viscosidade da massa do gel foi determinada como uma função do tipo de intervalo de encapsulamento.

1

4,000 20,000

30,00015,00010,000

Optimized wedge Regular wedge

Gelmass viscosity, mPa.s

1

4,000 20,00030,00015,00010,000

Optimized wedge Regular wedge

Gelmass viscosity, mPa.s

4,000

10,000 15,000

20,000

30,000

Viscosidade da massa do gel, mPa.s

Intervalo otimizado Intervalo regular

Imagem 3: Relação entre intervalo de encapsulamento e viscosidade da massa do gel (Estudo interno da Rousselot, Laboratório de Aplicação Wenzhou, abril de 2016).

TRANSPARÊNCIA

PROTEÍNA NATURAL

DERRETE À

TEMPERATURA

CORPORALEM

ULSI

FICA

NTE

FORMAÇÃO

DE PELÍCULA

ESPUMANTE

CLARIFICANTE

GELIFICANTE

ABSO

RÇÃO

DE

ÁGU

A

ESTABILIZANTE

A MELHOR GELATINA DO

MUNDO

PRO

PRIE

DADE

S

FUN

CION

ALIDADES

AD

ERÊN

CIA

ESPE

SSA

NTE

COMPATIBILIDADE

COM TECIDOS

HUMANOS

TERMORRE-

VERSIBILIDADE

3

Intervalo

O objetivo para as CDMO é a produção sem defeitos de cápsulas moles. Contudo, o processo de produção pode ser desafiador.As etapas críticas durante esta fase incluem a preparação da massa de gel, formação de película e secagem. A gelatina usada deve ser solúvel, fácil de usar e ter uma boa força mecânica.

Uma massa de gel de qualidadePreparar uma massa de gel que apresente um bom desempenho e espuma mínima é essencial para impedir maiores custos de produção e defeitos do produto final. Devido a suas propriedades anfotéricas, a capacidade de agir como ácido e base, dependendo do pH da solução, a gelatina apresenta características de formação de espuma. Uma boa compreensão da capacidade de formação e estabilidade da espuma dos diferentes tipos de gelatina é essencial para ter controle completo do processo de produção das cápsulas moles, onde a espuma pode gastar tempo de vácuo adicional do processo de produção e ter impacto na produtividade.

Neste contexto, a Rousselot desenvolveu um teste de análise comparativa para permitir aos fabricantes de cápsula mole avaliarem as características intrínsecas de formação de espuma de diferentes tipos de gelatina. Se for usada gelatina que produza espuma, as condições de mistura e o vácuo devem ser adaptados para limitar a espuma na massa de gel.

O gráfico 1 mostra três curvas que representam três tipos diferentes de gelatina – Tipo 1 com alta função espumante e alta estabilidade, Tipo 2 com alta função espumante, mas baixa estabilidade e Tipo 3, função espumante e estabilidades inferiores.

Toda curva apresenta duas fases - Fase 1 mostrando o aumento da concentração da espuma seguida da injeção de um gás inerte e Fase 2, a concentração diminui após a injeção do gás.

Como a formação de espuma não é desejável nas fórmulas de cápsulas moles, o teste comparativo da Rousselot é valioso para a seleção da gelatina e das condições de operação.

PRODUÇÃO DE CÁPSULASMOLES EFICIENTES

160

140

120

100

80

60

40

20

050 100 150 200 250 300

Tempo(s)

Volu

me

da e

spum

a (c

m3 )

gráfico 1: análise comparativa da capacidade de formação de espuma e estabilidade da espuma de diferentes tipos de gelatina. (estudo interno da Rousselot, Laboratório Ghent P&D, janeiro de 2016).

Massa de gel

4

A película perfeitaAs funcionalidades únicas de formação de película da gelatina permitem que firme rapidamente e forme películas reproduzíveis de espessura definida, conhecidas como faixas. Esta fase exige extrema precisão, com os fabricantes tendo de monitorar e controlar de forma precisa a temperatura da gelatina, espessura da faixa, largura da junção e quantidade do preenchimento. As propriedades de viscosidade e formação de película da gelatina são cruciais para o sucesso desta etapa de produção. Por exemplo, os procedimentos de processamento da gelatina têm um forte impacto em sua viscosidade e, assim, em suas capacidades de formação de película. Há uma forte relação entre a viscosidade e a formação de película: A viscosidade representa o peso molecular da gelatina e, assim, influencia a cinética da formação da rede da gelatina. Isto tem um impacto, não somente na velocidade à qual a faixa de gelatina se firmará, mas também em sua qualidade, influenciando a temperatura na qual a gelatina derreterá e restabelecerá durante o encapsulamento. Desta forma, conhecer o comportamento viscoelástico correto do sistema da gelatina é essencial para criar a faixa perfeita para cápsulas moles e também para garantir a eficiência da produção.

Secar para preservar a vida útilPara que as cápsulas moles permaneçam em perfeitas condições durante sua vida útil, devem passar por um processo de secagem para impedir a aderência. Um estudo da Rousselot realizado em fórmulas de óleo de peixe salienta o efeito do nível de umidade final em cápsulas moles, mostrando que um nível de umidade acima de 11% aumenta significativamente o risco de aderência (Gráfico 2). A pesquisa da Rousselot também descobriu que os parâmetros da fase de secagem, como as condições de secagem e cinética, são essenciais para alcançar um nível de umidade ade- quado. Além disso, as cápsulas de gel preparadas com diferentes plastificantes, como PEG, exigem diferentes processos de secagem das cápsulas moles preparadas usando glicerol ou sorbitol.

Umidade > 11% Umidade < 11%Normal15%

Pegajoso 85%

Normal94%

Pegajoso 6%

Gráfico 2: Efeito do nível de umidade final nas cápsulas moles (Estudo Interno da Rousselot, Laboratório de Aplicação Wenzhou, setembro de 2013).

O gráfico 3 destaca a influência de diferentes combinações de temperatura e umidade relativa (RH) sobre o conteúdo final de umidade. O gráfico demonstra que, apesar de a 25 °C graus com 25% de umidade relativa permitir mais evaporação de água nos primeiros dois dias de secagem, as condições de 15 °C graus e 15% de umidade relativa são as condições mais eficientes para alcançar um conteúdo inferior de umidade ideal das cápsulas que impede a aderência durante a vida útil2.

Dias de secagem

22

20

18

16

14

12

10

0

0 1 2 3 4 5 6 7

T(°C) /RH (%)15°C/15%

T(°C) /RH (%)25°C/25%

Dife

rent

es c

ondi

ções

de

seca

gem

IngredienteGelatinaÁguaGlycerina

Receita41.7%41.7%16.6%

Influência de diferentes condições de secagem

Gráfico 3: Efeitos de diferentes combinações de temperatura/RH no nível final de umidade da gelatina. (Estudo interno da Rousselot, Laboratório de Aplicação Wenzhou, outubro de 2012).

Velocidade do processo otimizada Escolher uma gelatina com alta solubilidade, funcionalidade e baixa viscosidade acima de 50 °C é importante para otimizar a velocidade de produção. A proximidade de gelificação, temperatura de firmamento e as características de termorreversibilidade da gelatina selecionada influenciam o encapsulamento a alta velocidade. Assim como isto, a gelatina deve ter uma força mecânica ideal e propriedades de elasticidade para permitir que estique durante o preenchimento.

5

2 Liquid-filled Gelatin Capsules. Pharmacopeial Forum 2009 Vol. 35(4)

No final das contas, o motivo para desenvolver uma cápsula mole é poder fornecer um princípio ativo com eficiência. A biodisponibilidade de ativos em uma cápsula mole depende da dissolução tanto de seu invólucro e preenchimento como da gastrorresistência do princípio ativo. A cápsula também deve proteger os princípios ativos durante o armazenamento, liberando-os apenas no momento e local do organismo corretos quando consumida. Contudo, as cápsulas moles podem ser sensíveis ao calor e à umidade durante o armazenamento, afetando a estabilidade da vida útil3. Para impedir a instabilidade através de uma distribuição ideal do princípio ativo, a diminuição de ligações cruzadas e a migração do soluto podem ser evitadas com a escolha de uma gelatina compatível de características corretas; a gastrorresistência pode ser administrada com a adição de um revestimento de biopolímero.

Inércia do invólucroUm grande desafio no desenvolvimento de cápsulas moles é o fato de serem sistemas muito dinâmicos. A migração física de componentes entre o invólucro e o enchimento, bem como do ambiente externo para o invólucro, e a ocorrência de reações físicas e químicas entre os componentes do invólucro e do enchimento podem provocar instabilidade, quebras e amolecimento do invólucro ou até mesmo perda de forma, afetando a proteção do princípio ativo contra oxidação e provocando uma possível recristalização.

PREENCHIMENTOCOM BAIXAUMIDADE

Invólucro -35%

Imagem 4: Migração da água em uma cápsula preenchida com PEG imediatamente após o encapsulamento.

Os sistemas com base em PEG, por exemplo, apresentam um gradiente nos níveis de umidade entre o enchimento de PEG hidrófilo e o invólucro. Isto provoca a migração de água após o encapsulamento e subsequente instabilidade, reduzindo a eficiência da cápsula. Contudo, isto pode ser evitado com a escolha cuidadosa das técnicas de processamento de gelatina e fórmula do invólucro.

CruzamentoCruzamentos extensos, ou seja, a formação de fortes ligações químicas entre as cadeias de gelatina, podem tornar o invólucro rígido, emborrachado e insolúvel, afetando a estabilidade da cápsula mole. As pesquisas revelaram que alguns parâmetros, incluindo a distribuição do peso molecular da gelatina, pode ter impacto na capacidade de cruzamento da gelatina; porém, as gelatinas personalizadas podem impedir o cruzamento e subsequente instabilidade (gráfico 4). A Rousselot desenvolveu um protocolo prevendo o comportamento da gelatina na presença de agentes de cruzamento para ajudar a indústria farmacêutica a construir o melhor tipo de gelatina para suas cápsulas moles.

Alta reatividade

Vis

cosi

dade

Baixa reatividadeReatividade cruzada

Gráfico 4: Efeito de diferentes tipos de gelatina no comportamento de cruzamento na presença de aldeídos. Um aumento acentuado da viscosidade corresponde a um maior cruzamento. (Estudo interno da Rousselot, Laboratório de Aplicação Ghent, outubro de 2016).

3 Shanker G and Tabibi E. Water insoluble Drug Formulation, 2nd Edition, CRC Press 2008

FORNECIMENTO IDEALDO PRINCÍPIO ATIVO

6

7

CONCLUSÃO

A produção de cápsulas moles à base de gelatina que cumpram os requisitos de uso final e as exigências do consumidor, bem como regulamentos industriais rigorosos, é um desafio complexo para os fabricantes farmacêuticos. Um conhecimento profundo do mercado de cápsulas moles e do processo de produção de cápsulas é fundamental para escolher a gelatina correta para uma fórmula excelente, um processo de produção eficaz e fornecimento ideal do princípio ativo. A Rousselot pode fornecer a assistência necessária para o sucesso.

PRODUTOR LÍDER MUNDIAL DE GELATINA NATURAL E PEPTÍDEOS DE COLÁGENOA Rousselot, produtor líder mundial de gelatina natural e peptídeos de colágeno, oferece às CDMO da indústria farmacêutica uma variedade de soluções e produtos de gelatina de classe mundial, bem como uma experiência e inovação na produção de cápsulas moles. Ter uma parceria com a equipe da Rousselot significa beneficiar-se de 125 anos de experiência mundial na produção e aplicação de gelatina farmacêutica. Os clientes têm acesso a um serviço abrangente e compreensão excepcional do mercado de cápsulas moles, ajudando a eliminar o risco durante a fabricação, maximizar a produtividade em todas as fases do processo e economizar nos custos.

As gelatinas seguras, não alergênicas e totalmente compatíveis da Rousselot são obtidas através de uma seleção cuidadosa de matérias-primas e produção em total conformidade com as mais altas práticas e normas de qualidade e segurança, incluindo IFS, HACCP e GMP. Também é oferecida aos clientes da Rousselot uma grande variedade de gelatinas com certificação Halal e Kosher.

A Rousselot garante qualidade, segurança e rastreabilidade para assegurar que a gelatina perfeita seja criada, garantindo o sucesso das cápsulas de gel. Além disso, também conta com

ações para alcançar um maior progresso em seus objetivos ambientais e éticos, implementando métodos de produção sustentável para diminuir o uso de energia e consumo de água para proteger o planeta.

ASSISTÊNCIA

TÉCNICAAPOIADO

PELA CIÊNCIA

SERVIÇOS REGULATÓRIOS

INSPIRAÇÃO E

CO-INOVAÇÃO

SUPORTE NAS

APLICAÇÕES

SEGURANÇA

ESPECIFICAÇÕES

PRAZOS

QU

ALI

DA

DE

SUSTENT-

ABILIDADE

INTEGRIDA

DE

TRA

NSP

ARÊ

NCI

A

1. EX

PERT

ISE

GLOB

AL

2. ALTOS PADRÕES

3. RESPONSABILIDADE TOTALNOSSAS

PROMESSAS

Imagem 5: Promessas da Rousselot: Experiência apoiada localmente, altos padrões e total responsabilidade.

rousselot.comrousselot.com

NOSSOS ESCRITÓRIOS DE VENDAS EM TODO O MUNDO

© R

ouss

elot

BV.

- Pi

ctur

es: R

ouss

elot

©,S

hutt

erst

ock,

iSto

ckph

oto

- Des

ign:

wea

rew

im.c

om -

01-2

017

- V1.

0

Sobre Rousselot. A Rousselot é uma marca da Darling Ingredients Inc.A Rousselot é líder global* de gelatinas e peptídeos de colágeno. A grande variedade de peptídeos de colágeno na Rousselot é comercializada sob a marca Peptan. Trabalhamos com nossos clientes de todo o mundo, proporcionando soluções de ingredientes inovadores e avançados fabricadas através de operações de alta qualidade. Ajudamos nossos clientes a alcançar seus objetivos, permitindo que eles criem produtos farmacêuticos, alimentares e nutricionais de classe mundial para inspirar e estimular os clientes exigentes de hoje.

*Fonte: Global Industry Analysts, Inc, Gelatin a Global Strategic Business

Sua informação de contato de vendas de Rousselot e Peptan:

Todos os direitos reservados. Nenhuma parte deste folheto poderá ser reproduzida, distribuída ou traduzida em qualquer formato ou por quaisquer meios nem armazenada em uma base de dados ou sistema de recuperação, sem a autorização prévia e escrita da Rousselot. Apenas a Rousselot detém os direitos autorais sobre todo o conteúdo deste folheto e os direitos de propriedade intelectual de todas as designações de nossos produtos indicadas neste folheto e os direitos de propriedade intelectual dos próprios produtos. Nada neste folheto constitui uma autorização (explícita ou implícita) de quaisquer direitos de propriedade intelectual da Rousselot. A duplicação ou utilização de designações de produtos, imagens, gráficos e textos não é permitida sem a autorização prévia, escrita e explícita da Rousselot. A Rousselot não declara nem garante, expressa ou implicitamente, a precisão, confiabilidade ou integridade da informação, nem assume qualquer responsabilidade legal, direta ou indireta, sobre qualquer informação. O uso desta informação é de sua única responsabilidade.

EUROPA,ORIENTE MÉDIO, ÁFRICAeurope@rousselot.com

Norte, Centro e Leste da Europa, Reino Unido e IrlandaRousselot B.V.B.A.Meulestedekaai 81 9000 Gent Belgica+32 9 255 18 60

França, Sul da Europa, Oriente Médio, África Rousselot S.A.S.4 rue de l’abreuvoir92400 Courbevoie France+33 1 46 67 87 00

Espanha e PortugalRousselot Gelatin S.L.Paratge Pont de Torrent, S/N17464 Cervia de Ter (Girona) Espanha+34 972 49 67 00

AMÉRICA DO SUL E AMÉRICA CENTRALrousselot.brasil@rousselot.com

BrasilRousselot Gelatinas Do Brasil LTDARua Santo Agostinho, N° 280Distrito de ArcadasCEP 13908-080Amparo - São Paulo Brasil+ 55 19 3907 9000

América do Sul e Central (exceto Brasil)Rousselot Argentina S.A.Avenida Gobernador Vergara 25321688 Villa Tesei - Hurlingham(Provincia de Buenos Aires) Argentina+ 54 11 44 89 81 00

AMÉRICA DO NORTE E MÉXICO gelatin.usa@rousselot.com

Rousselot Inc.1231 South Rochester Street, Suite 250Mukwonago, WI 53149 USA+1 888 455 3556

CHINAinfo@rousselotchina.com

Rousselot China25/A, No. 18 North Cao Xi RoadShanghai – PO: 200030 China+86 21 6427 7337

JAPÃO E COREIA DO SULjapan@rousselot.com

Rousselot Japan K.K.Ishikin-nihonbashi Bldg, 6F4-14-7 Nihonbashihoncho, Chuo-Ku,Tóquio 103-0023 Japão+81 3 5643 7701

SUDESTE ASIÁTICO sea@rousselot.com

Taiwan, Hong Kong, Austrália, Nova Zelândia, Índia e Sri LankaRousselot (M) SDN. BHD.Block P3-21, Plaza DamasJalan Sri Hartamas 150480 Kuala Lumpur Malásia+603 6201 8282

Sede RousselotRousselot B.V. Kanaaldijk Noord 20 5691 NM Son Holanda+31 499 364 100 gelatin@rousselot.com