las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes b
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Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B
Mauricio Lema Medina
Inspirado en conferencia impartida por Ari Melnick
en Weill Cornell, NY, 03/2016
Epigenética• La secuencia de DNA es el código genético.• Todas las células del cuerpo tienen el
mismo DNA• Qué programas de ese código ejecuta cada
célula es establecido por mecanismos epigenéticos
–Ari Melnick
“La epigenética determina el programa que va a ejecutar una célula específica,
que la diferencia de todas las otras”
El silenciamiento epigenético de la inmensa mayoría de los genes, con la
activación específica de los genes determinantes es la clave para que una célula diferenciada pueda ejecutar su
función
Mecanismos epigenéticos
• Existen muchos mecanismos epigenéticos• Metilación de los CpG• Metilación de histonas• Acetilación de histonas• Otros
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
La activación de la transcripción de genes,
INHIBE la proliferación celular en los linfocitos B
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
La activación de la transcripción de genes,
INHIBE la proliferación celular en los linfocitos B
La inactivación de la transcripción de genes,
ESTIMULA la proliferación celular en los linfocitos B
Metilación de las CpG
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
Metilación de las CpGpor las DNMTs (1 y 3a)
La metilación de promotores silencia los genes…
Metilación de histonas en el promotor…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
La trimetilación de la lisina 27 de la Histona 3, silencia el promotor (H3K27me3)
La H3K27me3 silencia los genes…
Metilación de histonas en el promotor…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
La trimetilación de la lisina 4 de la Histona 3, estimula el promotor el promotor (H3K4me3)
La H3K4me3 estimula la transcripción de genes…
Metilación de histonas en el promotor…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
Las timetilaciones de H3K27 (inhibitoria) y H3K4 (estimulatorias) establecen un delicado
equilibrio…
El balance entre H3K27me3 y K3K4me3 determina si hay actividad transcripciones (poised)…
Metilación de histonas en el promotor…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
La trimetilación de la lisina 27 de la Histona 3, silencia el promotor (H3K27me3)
La EZH2 metila metila la H3K27
Acetilación de histonas en el enhancer…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
Los enhancers activan la transcripción cuando se acetilan los residuos de lisina en la posición 27 de
la histona H3 (H3K27ac)
Los enhancers se caracterizan por la mono y dimetilación, pero no la trimetilación, de las H3K4. Estimulan la transcripción si hay acetilación de los H3K27…
H3K4me1/2
Metilación de histonas en el enhancer…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
La proteína KMT2D es una Histona Metil Transferasa que se encarga de la mono-metilación del H3K4, esencial para la función del enhancer.
La H3K4me1 es esencial para que el enhancer estimule la transcripción.
H3K4me1/2
Acetilación de histonas en el enhancer…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
Las proteínas EP300 y la CREBBP son HATs (Histone Acetyl Transferases) que acetilan
residuos de Lysina en H3K27 y otros (en histonas, y otros cientos de targets)
Las acetilasas de histonas (HATs) como la EP300 y la CREBBP estimulan la transcripción de genes
H3K4me1/2
Acetilación de histonas en el enhancer…
DNA
Gen a transcribirPromotorEnhancer
El complejo BCL6+SMRT/HiDAC3 desacetilan la H3K27
El BCL6 (con la HiDAC3) inhiben la transcripción de genes por inactivación de los enhancers
H3K4me1/2
Los linfocitos B deben mutarse para construir las inmunoglobulinas
C:G U:GMis-match
AICDA
AICDA es “activation-induced cytidine deamninase”
Los linfocitos B deben proliferar para responder a los estímulos
inmunológicos
Centroblastos
Centrocitos (en el Centro Germinal, GC)
Linfocito B mutado (con inmunoglobulinas)
AICDA Prolifera
Los linfocitos B deben proliferar para responder a los estímulos
inmunológicos
Centroblastos
Centrocitos (en el Centro Germinal, GC)
Linfocito B mutado (con inmunoglobulinas)
AICDA Prolifera
EZH2BCL6
KMT2DEP300
CREBBP
Alteraciones epigenéticas en DLBCL
• Mutaciones del EZH2
• Ocurren en 21% de los DLBCL del tipo Centro Germinal
• La mitad son activantes (ie, Y641)• Aumentan la metilación del H3K27 de los
promotores
Alteraciones epigenéticas en DLBCL
• Mutaciones del EP300 y CREBBP
• Ocurren en 5-10% y 18-23% de los DLBCL, respectivamente
• Son inactivantes• Normalmente funcionan como HATs que
activan los enhancers por la acetilación de la H3K27
• También aceitan a muchas otras proteínas como p53 y BCL6
Alteraciones epigenéticas en DLBCL
• Mutaciones del KMT2D
• Ocurren en 23-27% de los DLBCL • Son inactivantes• Normalmente funcionan activando los
enhancers por la monometilación de los H3K4
Conclusiones• El control epigenético de los linfocitos es
fundamental para su función normal.• La desregulación epigenética es clave para
el fenotipo oncológico de los linfomas B del centro germinal que se derivan de los centroblastos.
• Las mutaciones del EZH2, CREBBP, EP300, y KMT2D son muy frecuentes, y pueden explicar el fenotipo tumoral.
Lectura recomendada
Jiang Y, Melnick A. The Epigenetic Basis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Semin
Hematol. 2015;52:86-96.