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JOÃO BATISTA MACEDO VIANNA
O TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA A GLICOSE É
FREQÜENTEMENTE ALTERADO EM PACIENTES COM
EPILEPSIA DE DIFÍCIL CONTROLE
Tese apresentada à Universidade
Federal de São Paulo – Escola
Paulista de Medicina, para obtenção
do título de Doutor em Ciências
São Paulo
2006
JOÃO BATISTA MACEDO VIANNA
O TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA A GLICOSE É
FREQÜENTEMENTE ALTERADO EM PACIENTES COM
EPILEPSIA DE DIFÍCIL CONTROLE
Tese apresentada à Universidade
Federal de São Paulo – Escola
Paulista de Medicina, para obtenção
do título de Doutor em Ciências
Orientador:
Prof. Dr. Álvaro Nagib Atallah
Co-Orientadores:
Prof. Dr. Gilmar Fernandes do Prado
Prof. Dr. Luiz Eugênio de Araújo
Moraes Mello
São Paulo
2006
Vianna, João Batista Macedo
O Teste Oral de Tolerância a Glicose é freqüentemente alterado em pacientes com epilepsia de difícil controle /João Batista Macedo Vianna. - São Paulo, 2006. XVII, 57 p.
Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-graduação em Medicina Interna e Terapêutica.
Título em inglês: The oral glucose tolerance test is frequently abnormal in patients with uncontrolled epilepsy.
1. Epilepsia 2. Epilepsia resistente a drogas 3. Metabolismo da glicose 4. Dieta cetogênica 5. Farmacorresistência 6. Epilepsia refratária
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
Chefe do Departamento de Medicina:
Profa. Dr. Emilia Enoue Sato
Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Terapêutica:
Prof. Dr. Álvaro Nagib Atallah
Financiamento Este trabalho foi parcialmente financiado por verbas do IMBT - CNPq e
FAPESP – CEPID.
João Batista Macedo Vianna
O TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA A GLICOSE É
FREQÜENTEMENTE ALTERADO EM PACIENTES COM
EPILEPSIA DE DIFÍCIL CONTROLE
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. Gilmar Fernandes do Prado
Prof. Dr. Humberto Saconato
Prof. Dr. Wilson Roberto Catapani
Prof. Dr. Renato Anghinah
Prof. Dr. Afonso Carlos Neves
Suplentes Prof. Dr. Sandro Luiz de Andrade Mattas
Profa. Dra. Ana Maria Soares Menezes
A Érika
e nossas filhas
Anna Luisa
e Anna Beatriz
Aos Meus Pais
Waldemar da Rocha Vianna (IN MEMORIAN)
Therezinha de Jesus Macedo Vianna
Ao meu irmão
Walther
Prof. Dr. Expedito Magalhães Ribeiro,
Por ter acreditado em mim
Prof. Dr. Luiz Carlos Pinto,
Meu Grande Mestre e Amigo
Prof. Dr. José Alberto Ferreira Filho,
Pelo Incentivo
A Deus
e a todos
que direta ou indiretamente
contribuíram para a realização deste trabalho
Agradecimentos
Ao Prof. Dr. ÁLVARO NAGIB ATALLAH, Professor Titular da
Disciplina de Medicina de Urgência e Medicina Baseada em Evidências do
Departamento de Medicina da UNIFESP, Coordenador do Programa de
Pós-graduação em Medicina Interna e Terapêutica da UNIFESP.
Orientador deste trabalho.
Ao Prof. Dr. GILMAR FERNANDES DO PRADO, Professor Adjunto
da Disciplina de Medicina de Urgência e Medicina Baseada em Evidências
do Departamento de Medicina da UNIFESP, Diretor do Laboratório Neuro-
Sono da Disciplina de Neurologia da UNIFESP. Co-orientador deste
trabalho.
Ao Prof. Dr. LUIZ EUGÊNIO DE ARAÚJO MORAES MELLO, Pró-
reitor de Graduação da UNIFESP. Professor Titular do Departamento de
Fisiologia da UNIFESP. Co-orientador deste trabalho.
Ao Prof. Dr. ORSINE VALENTE, Professor Adjunto da Disciplina de
Medicina de Urgência e Medicina Baseada em Evidências do
Departamento de Medicina da UNIFESP.
Ao Prof. NERY BAZZARELLI, por sua valiosa colaboração me
auxiliando nas revisões dos testos em inglês.
A Profa. MARIA APARECIDA MACEDO VIANNA, por sua valiosa
colaboração em revisar o texto em português.
Aos Secretários da Disciplina de Medicina de Urgência e Medicina
Baseada em Evidências do Departamento de Medicina da UNIFESP,
Centro Cochrane do Brasil e Programa de Pós-graduação em Medicina
Interna e Terapêutica da UNIFESP SR. ANDERSON ANACLETO, SR.
DAVI LEITE DA SILVA, SRA. JOANA AMÉLIA PANTOJA e SR.
MAURO ISHIOKA pela dedicação, não só a mim dispensada, mas a
todos os pós-graduando do Programa de Medicina Interna e Terapêutica da
UNIFESP.
Abreviaturas
CEP: Comitê de Ética em Pesquisa.
DAE: Drogas Antiepilépticas.
DMU: Disciplina de Medicina de Urgência.
ER: Epilepsia Refratária.
GABA: Ácido γ- Amino – Butírico.
GAD: Descarboxilase do Ácido Glutâmico.
GC: Grupo Controle.
GE: Grupo Estudo.
GIP: Peptídeo Gastrintestinal.
GLUT: Glucose Transporter - Proteína Transportadora de Glicose.
GTPS: Síndrome da Deficiência da Proteína Transportadora de
Glicose - Glut 1.
HF: Hipoglicemia Funcional.
IMC: Índice de Massa Corpórea.
SNC: Sistema Nervoso Central.
TOTG: Teste Oral de Tolerância à Glicose.
TOTGa: TOTG Alterada.
TOTGn: TOTG Normal.
Índice
Resumo ............................................................................................................1
Abstract ...........................................................................................................3
Introdução ......................................................................................................5
Métodos ...........................................................................................................7
Resultados .....................................................................................................11
Discussão .......................................................................................................17
Referências ....................................................................................................24
Anexo1 - Obras Consultadas ..........................................................................................28
Anexo2 - Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa da UNIFESP.....................................30
Anexo 3 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ..............................................31
Anexo 4 - Carta de aceite final do artigo........................................................................35
Anexo 5 - Artigo original aceito para publicação na revista Epilepsy & Behavior. ......36
1
Resumo a
Objetivo: A eficácia clínica da dieta cetogênica, como medida terapêutica
para os pacientes com epilepsia de difícil tratamento, levou-nos a investigar
o metabolismo da glicose de pacientes submetidos à sobrecarga oral de
glicose, o teste oral de tolerância à glicose (TOTG).
Material e Método: Trinta pacientes (12 homens e 18 mulheres, com idade
de 17 a 59 anos, média 35,1 anos), com epilepsia de difícil tratamento e 23
pacientes com epilepsia controlada (11 homens e 12 mulheres, com idade
de 14 a 66 anos, media 36,9 anos) e trinta e nove pacientes (8 homens e 21
mulheres, com idade de 16 a 58 anos, média 33,3 anos) compreendendo o
grupo controle, foram avaliados com o TOTG. Para os pacientes com
epilepsia nós também medimos o peptídeo - C e a hemoglobina glicosilada
em estado de jejum. Os níveis de glicose abaixo de 70 mg/dl em qualquer
ponto da curva foram considerados anormais.
Resultados: Todos os pacientes do grupo controle e do grupo de pacientes
com epilepsia controlada apresentaram um TOTG normal. Por outro lado,
cada um dos trinta pacientes do grupo com epilepsia de difícil tratamento
teve no mínimo 1 ponto da curva de TOTG abaixo da faixa normal
(P<0.001), mais freqüentemente aos 180 e 240 minutos após a carga de
glicose oral (P<0.001). Os níveis de peptídeo - C e insulina sérica em jejum
2
foram significantemente mais baixas no grupo de pacientes com epilepsia
de difícil tratamento, quando comparados ao grupo de pacientes com
epilepsia controlada. Os níveis da hemoglobina glicosilada em jejum não
diferiu entre ambos os grupos de pacientes com epilepsia.
Conclusões: Sugerimos que o distúrbio metabólico, não diagnosticado nos
pacientes com epilepsia de difícil tratamento, poderia, de algum modo,
contribuir para a refratariedade à terapia farmacológica convencional.
a Versão do artigo aceito para publicação na revista Epilepsy & Behavior – 2006 (in press)
3
Abstract b
Purpose: The clinical efficacy of the ketogenic diet as a therapeutic means
for patients with difficult-to-treat epilepsy prompted us to investigate the
glucose metabolism of those patients under oral overload of glucose, the
Oral Glucose Tolerance Test (OGTT).
Material and Method: Thirty patients (12 males and 18 females, ages
ranging from 17 to 59 years, mean 35.1 years), with difficult-to-treat-
epilepsy, and 23 patients with controlled epilepsy (11 males and 12
females, ages ranging from 14 to 66 years (mean 36.9 years) and 39
subjects (18 males and 21 females, ages ranging from 16 to 58 years, mean
33.3 years) comprising the control group, were evaluated with the OGTT.
For patients with epilepsy we also measured C-peptide and glycosilated
hemoglobin in the fasting state. Glucose levels lower than 70 mg/dL at any
point of the curve were considered to be abnormal.
Results: All of the subjects in the control group and in the group of patients
with controlled epilepsy had a normal OGTT. In contrast, every one of the
thirty patients of the group with difficult-to-treat-epilepsy had at least one
point of the OGTT curve below the normal range (P<0.001), most often at
180 and 240 minutes after the oral glucose load (P<0.001). C-peptide levels
were significantly lower in the group of patients with difficult-treat-
4
epilepsy as compared to the group of patients with controlled epilepsy.
Fasting glycohemoglobin and insulin levels did not differ between both
groups of patients with epilepsy.
Conclusions: We suggest that undiagnosed metabolic disturbances in
patients with difficult-to-treat epilepsy might somehow contribute to their
refractoriness to conventional pharmacological therapy.
Key Words: Epilepsy, drugs-resistant epilepsy, glucose metabolism,
ketogenic diet, pharmacoresistance, refractory epilepsy.
b Original aceito para publicação na revista Epilepsy & Behavior – 2006 (in press)
5
Introdução c
A epilepsia resistente a drogas constitui um sério problema de
saúde pública. Atualmente, cerca de 20 a 25% dos pacientes epilépticos que
se encontram em tratamento com uma droga ou múltiplas drogas com
compostos anti-epilépticos, em doses máximas toleradas, evoluem sem um
controle eficaz de seus ataques. Os distúrbios metabólicos têm sido
freqüentemente associados à intolerância e ao transporte deficitário de
glicose no nível da barreira hemato-encefálica ou a membrana do neurônio
pode estar associada à deficiência de GLUT 1(2). A glicose é a fonte
principal de energia para o cérebro e, por essa razão, qualquer fator, que
limite seu suprimento adequado, pode acarretar uma faixa ampla de
distúrbios do SNC, considerando que os neurônios são altamente sensíveis
à falta deste substrato, que equivale à falha no suprimento de oxigênio (3).
Os relacionamentos entre epilepsia e metabolismo da glicose
já são conhecidos há mais de 85 anos, quando o uso da dieta cetogênica foi
iniciado para o tratamento da epilepsia (4). Até o presente, no entanto, ainda
se desconhece o exato mecanismo de ação desta poderosa medida
terapêutica (5)(6). Pacientes com epilepsia de difícil tratamento usam doses
elevadas de medicação ou tratamentos com múltiplas drogas que agem no
SNC. Isto (bem como a epilepsia per se) pode causar mudanças no
6
metabolismo da glicose(7), além de distúrbios neurovegetativos
relacionados com o controle do apetite e outras funções.
A avaliação metabólica dos pacientes epilépticos raramente
inclui o TOTG, que se supõe identificar algumas mudanças de pouca ou
nenhuma importância (8) (9). A eficácia clínica da dieta cetogênica, como
meio terapêutico para os pacientes com epilepsia de difícil tratamento,
levou-nos a investigar o metabolismo de glicose dos pacientes com
sobrecarga oral de glicose, o TOTG.
Nós analisamos os resultados do TOTG numa série de
pacientes com epilepsia controlada ou refratária, de modo a comparar a
proporção das curvas alteradas em nossa amostra com aquela da população
como um todo.
c Versão do artigo aceito para publicação na revista Epilepsy & Behavior – 2006 (in press)
7
Métodos d
Trinta pacientes (12 homens e 18 mulheres), com idade de 17
a 59 anos (média 35.1 anos), com epilepsia de difícil tratamento e 23
pacientes com epilepsia controlada (11 homens e 12 mulheres, com idade
de 14 a 66, media 36.9 anos) encaminhados ao ambulatório de neurologia
da Faculdade de Medicina de Itajubá (MG, Brasil) e profissionais de
clínicas particulares de Itajubá foram selecionados para o estudo. Nós
usamos os critérios da Liga Internacional Contra Epilepsia para definir os
pacientes com epilepsia controlada e epilepsia de difícil tratamento (1). O
conceito de epilepsia de difícil tratamento é presentemente relevante
somente em termos de candidatos a cirurgia, não sendo mais possível
definir intratabilidade em termos de tratamento farmacológico (10). Neste
caso, os pacientes eram definidos como tendo epilepsia de difícil
tratamento se suas crises não fossem controladas com uma combinação de
duas drogas anti-epilépticas principais em doses máximas toleradas. Todos
os pacientes com epilepsia de difícil tratamento arrolados no presente
estudo apresentavam no mínimo uma história de dois anos de crises
incontroláveis apesar do tratamento adequado, adotando o critério sugerido
por Reynolds (11). Os pacientes com seqüelas neurológicas de causas não
epilépticas foram excluídos. Obteve-se o consentimento por escrito antes
dos exames. Trinta e nove pacientes (18 homens e 21 mulheres), com idade
8
de 16 a 58 anos (media 33,3 anos), compreendendo o grupo controle, foram
incluídos a partir das pessoas interessadas num check-up metabólico que
não apresentavam uma história de distúrbios gastrintestinais significativos,
consumo crônico de álcool, diabetes, história de epilepsia e distúrbios
conhecidos por afetar o TOTG. Nenhum dos pacientes recrutados para o
estudo atual estava com qualquer tipo de dieta por ocasião do estudo. Cinco
dos pacientes com epilepsia de difícil tratamento (16,7%), 4 pacientes com
epilepsia controlada (17,4%) e 2 pacientes formando o grupo controle
(5,1%) referiam história familiar de diabetes.
Fenobarbital foi a droga prescrita mais freqüentemente para os
pacientes (n=19) com epilepsia de difícil tratamento, sendo usada
isoladamente ou em combinação com carbamazepina (n=17), fenitoína
(n=10), clobazam (n=10), ácido valpróico (n=8), clonazepam (n=5),
lamotrigina (n=2), oxcarbazepina (n=1), primidona (n=1), gabapentina
(n=1), vigabatrina (n=1), topiramato (n=1) e barbexaclone (n=1). Os
pacientes foram classificados como tendo epilepsia de difícil tratamento
quando deixaram de responder adequadamente a, no mínimo, duas drogas
anti-epilépticas principais com máximas dosagens possíveis. Os pacientes
do grupo com epilepsia controlada estavam em monoterapia (n=13) com
carbamazepina, fenobarbital, valproato de sódio, fenitoína ou clonazepam
ou receberam uma combinação de duas drogas (n=10) numa dosagem
9
média. A tabela 1 apresenta uma descrição detalhada do tipo e freqüência
da crise, bem como a medicação anti-epiléptica para cada paciente com
epilepsia de difícil tratamento. As drogas prescritas para os pacientes
(Tabela 1), por ocasião do estudo, não refletiram todos os compostos
testados para cada paciente e são uma representação atual das drogas mais
eficazes para o paciente no momento em que este estudo foi realizado.
Dos 23 pacientes com epilepsia de difícil tratamento
submetidos à imagem de ressonância magnética, sete (30%) apresentaram
anormalidades tais como encefomalácia frontal direita, atrofia hipocampal
direita, lesões isquêmicas de vasos pequenos, desmielinização da
substância branca, redução de volume no giro supramarginal e no giro pré-
central esquerdo, enquanto os 16 pacientes restantes apresentaram exames
normais.
Os pacientes foram submetidos ao TOTG com 75 g de
dextrose dissolvidos em 300 ml de água. A glicose do plasma (para todos
os pacientes) e a insulina sérica (somente para os pacientes com epilepsia)
foram medidas como a seguir: Em jejum, 30, 60, 120, 180 e 240 minutos.
Para os pacientes com epilepsia, nós também medimos o peptídeo - C e a
hemoglobina glicosilada em jejum. A glicose do plasma foi medida
enzimaticamente; a insulina foi medida por quimioluminescência, peptídeo
- C por quimioluminescência e a hemoglobina glicosilada por captação
10
iônica. Os resultados do TOTG foram interpretados como alterados se, a
qualquer momento do teste, os valores de glicose sangüínea estivessem
abaixo de 70 mg/dl. Nós comparamos o número de curvas alteradas,
observado em nossa amostra, com os resultados esperados para o teste na
população geral, onde a probabilidade de TOTG alterado é de 25 % (12).
Nós comparamos o número de pacientes com o TOTG alterado ou normal
aos 120 e 180 minutos.
ANOVA, seguida dos testes de Fisher PLSD pos-hoc, foi
usada para comparar os três diferentes grupos. O teste t de Student não
pareado foi usado quando comparamos apenas dois grupos. O teste de Qui-
quadrado foi usado para avaliar a freqüência de pacientes com TOTG
alterada em pontos diferentes de tempo. Consideramos significante p<0.05.
Os dados são expressos como média ± erro padrão, exceto onde estiverem
indicados diferentemente.
d Versão do artigo aceito para publicação na revista Epilepsy & Behavior – 2006 (in press)
11
Resultados e
Todos os 39 pacientes do grupo controle apresentaram TOTG
normal. A glicemia de jejum noturno (± 8 h) para os controles foi de 91 ± 2
mg/dl, que foi então significantemente elevada em 50% aos 30 minutos e
retornou gradativamente para os níveis padrões. Aos 120 e 180 minutos, os
valores de sobrecarga de dextrose haviam voltado ao normal (menos que
12% diferente do jejum). Os valores mais elevados e mais baixos para
quaisquer dos pacientes do grupo controle foram de 197 e 70 mg/dl
respectivamente. Os pacientes com epilepsia controlada apresentaram
curvas de TOTG similares àquela descrita acima para os controles, partindo
de um nível de glicose de plasmática em jejum de 92,7 ± 2,4 mg/dl,
alcançando um pico 51% mais elevado aos 30 minutos e gradativamente
voltando aos níveis basais. (Figura 1). Nenhum dos pacientes com epilepsia
controlada apresentou episódio de hipoglicemia em qualquer dos pontos da
curva.
O nível basal em jejum a 85,6 ± 1,1 mg/dl para o grupo com
epilepsia de difícil tratamento não foi diferente daqueles dos controles ou
pacientes com epilepsia controlada. Os níveis de glicose plasmática dos
pacientes com epilepsia de difícil tratamento diferiram significantemente
daqueles de pacientes com epilepsia controlada e dos controles aos 120,
12
180 e 240 minutos após a sobrecarga de dextrose (ANOVA, P<0.01,
seguido por Fisher PLSD P<0.05) (Figura 1).
Cada um dos trinta pacientes do grupo com epilepsia de difícil
tratamento apresentou no mínimo um ponto da curva de TOTG abaixo da
faixa normal (70 mg/dl). Para 6 pacientes (20%), o primeiro ponto abaixo
de 70 mg/dl foi observado 60 minutos após a sobrecarga de dextrose
(Tabela 2). Aos 120, 180 e 240 minutos respectivamente 8, 18 e 11
pacientes (38%, 65% e 42%) apresentaram níveis baixos de glicose (Qui-
quadrado P<0.001). O primeiro ponto abaixo da normalidade foi mais
freqüentemente (22 dos 30 pacientes) observado aos ou após 120 minutos.
Vinte pacientes apresentaram apenas 1 ponto da curva abaixo da
normalidade. Cinco dos 5 pacientes restantes com epilepsia de difícil
tratamento apresentaram dois pontos abaixo da normalidade e outros cinco
apresentaram três pontos abaixo. Portanto, os pacientes com epilepsia de
difícil tratamento apresentaram um total de 45 pontos da curva abaixo da
normalidade (de 180, isto é, 6 pontos/paciente em 30 pacientes)
comparando-se a zero ponto (de 138, isto é, de um total de 9
pontos/paciente em 23 pacientes) para os pacientes com epilepsia
controlada (Qui-Quadrado, P<0.001).
A insulina sérica (em todos os tempos testados), o peptídeo - C
e os níveis de hemoglobina glicosilada em jejum não diferiram entre ambos
13
os grupos de pacientes com epilepsia. Além disso, os valores de
hemoglobina glicosilada individuais para os pacientes em ambos os grupos
encontravam-se na faixa normal do teste (Tabela 3). Os níveis de peptídeo-
C, entretanto estiveram significantemente menores (40% de redução) nos
pacientes com epilepsia de difícil tratamento.
Dado o possível efeito da fenitoína sobre os níveis de glicose,
nós também fizemos uma análise separada dos 10 pacientes com epilepsia
de difícil tratamento recebendo fenitoína, que, no entanto, não diferiu em
mais de 5% em quaisquer das medidas dos pacientes restantes. Um
agrupamento adicional dos pacientes baseado na história familiar de
diabetes também não indicou qualquer efeito sobre as variáveis medidas
entre os dois grupos (com ou sem história familiar de diabetes).
e Versão do artigo aceito para publicação na revista Epilepsy & Behavior - 2006 (in press)
14
Tabela 1 - Características clínicas de 30 pacientes com epilepsia de difícil controle.
Sexo Idade
(anos) Tipo de Crises Freqüência das crises
(crises/semana) DAEs em uso
F 54 CPC 25 PB +VPA M 31 CTCTGM - CPC 10 PB+PHT+CBZ M 34 CTCTGM 2 PB+CBZ+CLN M 39 CTCTGM 5 PB+CLN F 34 CPC 2 TPM+CLB+PRM F 25 CTCTGM 10 VPA+CBZ+PB F 59 CPS 1 CBZ+CLN F 35 CTCTGM 3 PB+PHT M 38 CPC 5 PB+CBZ+CLN F 32 CPC 1 PB+PHT+CLN F 35 CTCGTGM 1 PB+CBZ F 36 CTCTGM 2 PB+CBZ+CLB F 46 CPC 10 PB+CBZ+LTG F 44 CPC 30 OXC+CLB M 22 CPC 2 PHT+CBZ M 54 CTCTGM - CPC 2 PHT+CBZ+VGB+GPT F 29 CPC 1 CBZ+CLB F 35 CPC 1 CBZ+BEC M 19 CTCTGM 2 PB+VPA F 19 CTCTGM 1 PHT+VPA M 37 CTCTGM - CPC 3 VPA+CBZ+CLB F 23 CPC 1 PHT+CBZ F 26 CTCTGM 2 PB+PHT M 24 CPC 4 PB+CBZ+CLB F 41 CTCTGM - CPC 5 PB+VPA+LTG+CLB M 17 CPC 25 PB+VPA+CBZ M 23 CTCTGM - CPC 15 PB+VPA+CLB M 67 CPC 2 PB+PHT+CLB F 39 CPC 1 PB+PHT F 35 CPC 1 CBZ+CLB
M - Masculino; F - Feminino; CPC - Crise Parcial Complexa; CPS - Crise Parcial Simples; CTC -Crise Tonico Clônica; DAE - Drogas Anti - Epiléptica; BEC - barbexaclone; CBZ - carbamazepine; OXC - oxcarbazepine; CLB - clobazam; CLN - clonazepam; GPT - gabapentin; LTG - lamotrigine; PB - fenobarbital; PHT - fenitoína; TPM - topiramate; VGB - vigabatrine; VPA - ácido valpróico; PRM - primidone.
15
Tabela 2 - Indivíduos com glicemia abaixo de 70 mg/dl durante a realização do TOTG.
Controle
(n=38) Epilépticos Controlados
(n=21)
Epilépticos de Difícil controle
(n=26) Glicemia de jejum 0 0 0
30 min 0 0 0 60 min 0 0 6 (23 %)
120 min 0 0 10 (38 %) 180 min 0 0 17 (65 %) 240 min 0 0 11 (42 %)
Tabela 3 - Perfil bioquímico do grupo de pacientes com epilepsia.
Epiléptico Controlado (n=23)
Epiléptico de difícil controle (n=30)
Insulina de jejum ng/ml 3.86 ± 0.46 2.38 ± 0.35 Insulina 30 min TOTG ng/ml 27.53 ± 3.72 24.02 ± 2.97 Insulina 60 min TOTG ng/ml 21.25 ± 3.92 20.02 ± 2.63 Insulina 120 min TOTG ng/ml 20.01 ± 6.15 12.66 ± 1.49 Insulina 180 min TOTG ng/ml 7.42 ± 1.08 5.72 ± 0.79 Insulina 240 min TOTG ng/ml 3.98 ± 0.48 2.63 ± 0.49 Peptídeo – C ng/ml 2.58 ± 0.46 1.55 ± 0.14* Hemoglobina glicosilada (%Hb Total)
5.42 ± 0.59 5.34 ± 0.19
Repetidas Medidas ANOVA para insulina F = 1.97 e P=0.17; * Student t test P<0.03; TOTG - Teste Oral de Tolerância a Glicose; Hb - hemoglobina.
16
Figura 1 - Curva Glicêmica após sobrecarga de dextrose para os indivíduos do
grupo controle (n=39, triângulos abertos), pacientes com epilepsia
controlada (n=23, círculos abertos) e paciente com epilepsia de
difícil controle (refratários) (n=30, círculos fechados), durante o
teste oral de tolerância a glicose (TOTG). Os dados mostram a
média ± MEP. Medidas repetidas ANOVA F4, 552=69.42,
P<0.0001; * Scheffe post-hoc P<0.05 diferente do grupo de
epilepsia controlada e o controle.
17
Discussão f
A presença de curvas alteradas no TOTG em todo paciente
com epilepsia de difícil tratamento avaliado neste estudo é uma forte
indicação de distúrbios metabólicos relevantes nestes pacientes. Neste
contexto, é importante observar que estudos recentes, avaliando os efeitos
da terapia com o ácido valpróico sobre a curva do TOTG, não encontraram
evidência de um efeito de epilepsia per se sobre esta curva (13). No entanto,
revendo a literatura anterior sobre este assunto, Natelson e colaboradores
(14) concluíram que nos pacientes com epilepsia a curva de tolerância à
glicose mostrou-se anormal em 70% dos pacientes testados (15-17). Nossos
estudos atuais oferecem uma perspectiva conciliatória para a discrepância
aparente. Enquanto que no recente trabalho de Luef e colaboradores (13),
apesar de não ter sido explicitamente declarado se os pacientes tinham
epilepsia controlada, a grande maioria dos pacientes encontrava-se em
monoterapia e, desta maneira, provavelmente, estavam com epilepsia
controlada. Por outro lado, consideradas as opções terapêuticas em termos
de drogas antiepilépticas disponíveis nos estudos anteriores é provável que
muitos dos pacientes houvessem desenvolvido epilepsia não controlada.
Nossos achados de níveis de glicose plasmática no grupo de pacientes com
epilepsia controlada são surpreendentemente similares àqueles relatados
18
por Luef e colaboradores (13). Em contraste, nossos achados para os
pacientes com epilepsia de difícil tratamento são acentuadamente similares
àqueles de relatos anteriores. Portanto, é concebível que a resistência ao
tratamento com droga antiepilépticas poderia estar no mínimo parcialmente
associada aos perfis metabólicos alterados. Consequentemente nossos
resultados poderiam prover indicações para o entendimento das
conseqüências positivas das dietas cetogênicas ou com restrição calórica
sobre as crises.
A hipoglicemia, especialmente se for suficientemente grave
para causar coma (18), é uma condição patológica que acarreta perda
neuronal extensa em áreas cerebrais selecionadas. No entanto, durante a
hipoglicemia aguda moderada, não há mudanças na atividade funcional
cerebral. A utilização de glicose cerebral diminui e o fluxo sanguíneo
aumenta somente quando a hipoglicemia é mais baixa do que 2 µmol/mL
(19). Durante a hipoglicemia crônica, o cérebro se adapta aos níveis baixos
de circulação da glicose: o número dos transportadores locais de glicose
aumenta e a utilização e função da glicose cerebral são mantidas em níveis
normais, enquanto o fluxo sanguíneo cerebral é aumentado mais
moderadamente do que durante a hipoglicemia aguda (19). Contudo, pode-se
especular que episódios brandos diários de hipoglicemia repetidos por
19
muitos anos ou mesmo décadas podem acabar tendo efeitos contribuidores
para o dano neuronal.
Tem-se hipotetizado recentemente que as epilepsias de difícil
tratamento possam estar associadas a anomalias ontogenéticas na
maturação do cérebro, alterações epilepsia-induzida na rede, propriedades
gliais e neuronais em regiões propensas a crises como hipocampo,
fenômeno de exacerbação (Kindling) e reorganização do tecido cortical em
resposta aos distúrbios crises induzidos no suprimento de oxigênio (19).
Hipotetizamos que a refratariedade pode também estar associada com o
metabolismo alterado de glicose.
Os níveis de insulina sérica encontrados indicam que os baixos
níveis de glicose do plasma de pacientes com epilepsia de difícil tratamento
não são provavelmente devidos á resistência insulínica, mas aos níveis
anormalmalmente elevados de insulina. Similarmente, os níveis mais
baixos de peptídeo – C, encontrados nos pacientes com epilepsia de difícil
tratamento (20) não endossam a perspectiva de a insulina estar envolvida nos
níveis elevados de glicose destes pacientes. Recentemente foi relatado que
adultos jovens com epilepsia generalizada idiopática têm um risco quatro
vezes maior para desenvolver diabetes tipo 1 (21), Como demonstrado aqui,
é possível que os teste oral de glicose patológicos não estejam
necessariamente associados a resistência a drogas (como em nossos casos
20
de epilepsia parcial), mas podem ser parte de síndromes epilépticas em
outros pacientes, pelo menos nos pacientes portadores de epilepsia
idiopática generalizada.
Tem se demonstrado a expressão alterada dos transportadores
de glicose nos pacientes com epilepsia, desta forma caracterizando uma
entidade clínica distinta, a síndrome de deficiência de Glut-1 (22) (23). Num
nível mais amplo, é bem reconhecido que os eventos hiperglicêmicos
possam acarretar crises em pacientes normais. O transporte de glicose para
os eritrócitos para conjugar com a hemoglobina, desta maneira formando a
hemoglobina glicosilada, depende deste mesmo transportador de glicose
(Glut-1). Os níveis observados da hemoglobina glicosilada dos pacientes
com epilepsia de difícil tratamento, similar àqueles dos pacientes com
epilepsia controlada, e dentro da faixa normal para o teste, indica que a
nossa amostra não consistia de pacientes com a síndrome de deficiência do
Glut-1.
A dieta cetogênica parece ser tratamento bem eficiente para a
epilepsia, especialmente na infância (24). A eficácia da dieta cetogênica em
adultos com epilepsia de difícil tratamento, apesar de menos caracterizada,
também foi demonstrada (25). O mecanismo exato da dieta cetogênica é
desconhecido. Os mecanismos relacionados à relação de corpos cetônicos,
acidose e concentração alterada de sódio e potássio têm sido todos
21
descartados ao longo do tempo como responsáveis pela resposta clínica da
dieta (6). Esta questão, no entanto, ainda está longe de ser um consenso,
como demonstrado numa pesquisa recente usando o modelo
pentilenetetrazol de epilepsia em ratos, indicando que os níveis de
esteróides neuroativos de androstane e pregnane, ou seus precursores,
poderiam subjazer os efeitos anti-epilépticos da dieta cetogênica (26).
Sugeriu-se, recentemente que a restrição calórica sozinha, fosse ela
cetogênica ou não, teria efeitos anti-convulsivos num modelo animal de
epilepsia, possivelmente realçando a inibição GABAérgica rápida (27).
O que poderia ser o efeito benéfico de uma dieta cetogênica
sob os valores de TOTG em pacientes com epilepsia de difícil tratamento?
Uma alternativa seria a de uma resistência insulínica elevada induzida pela
dieta cetogênica, levando à glicemia (pós-prandial) elevada. Isto levaria à
normalização dos valores de TOTG e talvez a uma resposta melhor ao
tratamento com droga antiepiléptica ou à diminuição de ocorrência das
crises. Além disso, várias mudanças diferentes, incluindo a expressão
alterada do transportador de glicose 4 (Glut-4) ou Glut-1 e mudanças na
neuro-transmissão de GABA, poderiam ocorrer como conseqüência de uma
normalização de TOTG devida à dieta cetogênica e desta maneira explicar
os efeitos benéficos esperados no tratamento da epilepsia.
22
Nossos achados atuais de curvas alteradas de TOTG sugerem
que para os pacientes com epilepsia de difícil tratamento, a restrição
calórica sozinha, não necessariamente cetogênica seria capaz de influenciar
a recorrência as crises. De fato, demonstrou-se recentemente que a restrição
calórica de branda a moderada sozinha poderia influenciar
significativamente a suscetibilidade de crises num modelo de epilepsia
idiopática no rato (28). Similarmente, Bough e colaboradores (29) também
relataram que a restrição calórica branda realçou os efeitos anticonvulsivos
da dieta cetogênica (28) nas crises pentilenetetrazol induzida. Finalmente, é
preciso indicar que a estabilização dos níveis de glicose, evitando os altos e
os baixos, poderia ser crítica para um controle adequado das crises, como
foi hipotetizado anteriormente (30). Nosso relato atual é uma forte evidência
a favor de tal hipótese.
As questões referentes à segurança e à tolerância da dieta
cetogênica têm desde seus primeiros dias, limitado sua aceitação e seu uso
mais amplos. A falta de estudos controlados randomizados da dieta
cetogênica tem até agora evitado a identificação de suas características
críticas. Estudos apropriados também avaliariam a eficácia da dieta no
tratamento de tipos diferentes de crises e crises de diferente etiologia (24).
Nós adiantamos que a hipótese das dietas com restrição calórica
objetivando a correção das curvas de TOTG poderia mostrar-se benéfica no
23
tratamento de pacientes com epilepsia de difícil tratamento. Nossa hipótese
cria um claro desfecho para a dieta atingir um melhor controle das crises e
a sua demonstração poderia proporcionar novos padrões para regimes
antiepilépticos baseados em dieta.
f Artigo original aceito para publicação na revista Epilepsy & Behavior – 2006 (in press)
24
Referências
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25
11. Reynolds, E.H. Early treatment and prognosis of epilepsy. Epilepsia 1987; 28:97-106. 12. Charles, M.A., Hofeldt, F., Shackelford, A., et al. Comparison of oral glucose tolerance tests and mixed meals in patients with apparent idiopathic postabsortive hypoglycemia. Diabetes 1981; 30:465-70. 13. Luef G., Abraham I., Hoppichler F., et al. Increase in postprandial serum insulin levels in epileptic patients with valproic acid therapy. Metabolism 2002; 51:1274-1278. 14. Natelson S., Miletich D.J., Seals C.F., et al. Clinical biochemistry of epilepsy. I. Nature of the disease and a review of the chemical findings in epilepsy. Clinical Chemistry 1979; 25:889-97. 15. Craig R.N.. Blood sugar curves in certain mental disorders. Lancet 1927; i:925-7. 16. Mackay G.W.J., Barbash H. The glucose tolerance curve in epilepsy. Journal of Mental Sciences 1931; 77:83-5. 17. Tyson G.N., Otis L., Joyce T.F. A study of blood sugar of epileptics. American Journal of Medical Sciences 1935; 190:64-169. 18. Meyer A. Intoxications. In W. Blackwood, W.H. McMenemey, A. Meyer, R.M. Norman and D.S. Russel (Eds.), Greenfield’s Neuropathology, Arnold, London, 1963:235-287. 19. Nehlig A. Cerebral energy metabolism, glucose transport and blood flow: Changes with maturation and adaptation to hypoglycaemia. Diabetes & Metabolism 1997; 23:18-29. 20. Regesta G., Tanganelli P. Clinical aspects and biological bases of drug-resistant epilepsies. Epilepsy Research 1999; 34:109-122. 21. McCorry D., Nicolson A., Smith D., Marson A., Feltbower R.G., Chadwick D.W. An association between type 1 diabetes and idiopathic generalized epilepsy. Annals of Neurology 2006; 59:204-206. 22. Wang D., Kranz-Eble P., DeVivo D.C. Mutational analysis of GLUT1 (SLC2A1) in Glut-1 deficiency syndrome. Human Mutations 2000; 16:224-31.
26
23. Lyon G. Early infantile progressive metabolic encephalopathies: clinical problems and diagnostic considerations. In G. Lyon, R. D. Admas and E. H. Kolodny (Eds.), Neurology of hereditary metabolic disease of children., McGraw-Hill, New York 1996:84. 24. Thiele E.A. Assessing the efficacy of antiepileptic treatments: the ketogenic diet. Epilepsia 2003; 44(Suppl. 7):26-9. 25. Sirven J., Whedon B., Caplan D., et al. The ketogenic diet for intractable epilepsy in adults: Preliminary results. Epilepsia 1999; 40:1721-6. 26. Rhodes M.E., Talluri J., Harney J.P., Frye C.A. Ketogenic diet descreases circulating concentrations of neuroactive steroids of female rats. Epilepsy and Behavior 2005; 7:231-9. 27. Bough K.J., Schwartzkroin P.A., Rho J.M. Calorie restriction and ketogenic diet diminsh neuronal excitability in rat dentate gyrus in vivo. Epilepsia 2003; 44:752-60. 28. Greene A.E., Todorova M.T., McGowan R., Seyfried T.N. Caloric restriction inhibits seizure susceptibility in epileptic EL mouse by reducing blood glucose. Epilepsia 2001; 41:1371-8. 29. Bough K.J., Valiyil R., Han F.T., Eagles D.A. Seizure resistance is dependent upon age and calorie restriction in rats fed a ketogenic diet. Epilepsy Research 1999; 35; 21-8. 30. Greene A.E., Todorova M.T., Seyfried T.N. Perspectives on the metabolic management of epilepsy through dietary reduction of glucose and elevation of ketone bodies. Journal of Neurochemistry 2003; 86:529-37.
ANEXO 1
28
Obras Consultadas
1. Michaelis: moderno dicionário de língua portuguesa. São Paulo:
Companhia Melhoramentos, 1998.
2. Hornby AS. Oxford advanced learner’s dictionary of current english.
Fifth ed. Oxford, England: Oxford University Press; 1995.
ANEXO 2
30
Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa da UNIFESP.
31
Anexo 3 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
O (a) Sr. (a) está sendo convidado a participar do estudo
PREVALÊNCIA DE TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA À GLICOSE
(TOTG) ALTERADO EM PACIENTES COM EPILEPSIA
REFRATÁRIA como paciente ou voluntário.
Estas informações estão sendo fornecidas para a sua
participação voluntária neste estudo que visa avaliar se o exame de TESTE
ORAL DE TOLERÂNCIA À GLICOSE, que nós abreviamos com a sigla
TOTG, altera-se em pacientes epilépticos refratários. Paciente refratário é
aquele que apresenta crises convulsivas freqüentes apesar de toda a
medicação que está tomando.
Não haverá necessidade de internação, mas poderá ocorrer um
pequeno desconforto durante a execução do teste devido à punção venosa
(“picada na veia”) e eventual enjôo ao ingerir “água com açúcar” (bem
doce). Não há riscos à sua saúde decorrente do exame TOTG. Não há
benefício direto ao participante, exceto se o exame TOTG detectar alguma
anormalidade que já permita aconselhamento clínico. Somente no final do
estudo poderemos concluir se haverá algum benefício para os pacientes.
32
O (a) Sr.(a) poderá optar por não participar deste estudo, e dar
continuidade ao tratamento da forma como vem sendo feito neste serviço.
Em qualquer etapa do estudo, o (a) Sr.(a) terá acesso aos
profissionais responsáveis pela pesquisa para esclarecimento de eventuais
dúvidas. O principal investigador é o Dr. João Batista Macedo Vianna que
pode ser encontrado em São Paulo no endereço Rua Pedro de Toledo, nº
650 2º andar, prédio dos ambulatórios pelo telefone 5576-4641 e em
Itajubá no endereço Rua Miguel Viana 420 pelo telefone (035) 3623-5555.
Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da pesquisa,
entre em contato pessoalmente com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)
à Rua Botucatu, 572 – 1º andar/conjunto 14 ou através do telefone (11)
5571-1062, FAX: 5539-7162 e e-mail: [email protected]
É garantida a liberdade da retirada de consentimento a
qualquer momento e deixar de participar do estudo, sem qualquer prejuízo
à continuidade de seu tratamento na Instituição. As informações obtidas
serão analisadas em conjunto com outros pacientes, não sendo divulgado a
identificação de nenhum paciente.
O (a) Sr.(a) será informado sobre os resultados parciais das
pesquisas, quando em estudos abertos, ou de resultados que sejam do
conhecimento dos pesquisadores. Não há despesas pessoais para o
participante em qualquer fase do estudo, incluindo exames e consultas.
33
Também não há compensação financeira relacionada à sua participação. Se
existir qualquer despesa adicional, ela será absorvida pelo orçamento da
pesquisa.
Em caso de dano pessoal, diretamente causado pelos
procedimentos ou tratamentos propostos neste estudo (nexo causal
comprovado), o participante tem direito a tratamento médico na Instituição,
bem como às indenizações legalmente estabelecidas.
Os pesquisadores se comprometem a utilizar os dados e o
material coletado somente para esta pesquisa.
Eu__________________________________________________________
acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que
li ou que foram lidas para mim, descrevendo o estudo PREVALÊNCIA DE
TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA À GLICOSE (TOTG) ALTERADO
EM PACIENTES COM EPILEPSIA REFRATÁRIA para verificar a
possível associação entre Hipoglicemia Funcional (HF) & Epilepsia
Refratária (ER).
Eu conversei com o Dr. João Batista Macedo Vianna sobre a
minha decisão em participar deste estudo. Ficaram claros para mim quais
são os propósitos do estudo, os procedimentos a serem realizados, seus
desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de
34
esclarecimentos permanentes. Ficou claro também que minha participação
é isenta de despesas e que tenho garantia do acesso a tratamento hospitalar
quando necessário. Concordo voluntariamente em participar deste estudo e
poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante
o mesmo, sem penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer benefício que
eu possa ter adquirido, ou no meu atendimento neste Serviço.
Data / /
Assinatura do paciente ou do representante legal
_____________________________ Data / /
Assinatura da testemunha
(para casos de pacientes menores de 18 anos, analfabetos, semi-analfabetos
ou portadores de deficiência auditiva ou visual)
Eu _______________________________________________ declaro que
obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e
Esclarecido do paciente _______________________________________
(ou do seu representante legal) para a participação neste estudo.
______________________________________
Data___/___/____ Assinatura do responsável pelo estudo
35
Anexo 4 - Carta de aceite final do artigo.
From: "Epilepsy & Behavior" <[email protected]>
> Date: Wed, 03 May 2006 02:42:04 +0100 > To: <[email protected]> > Cc: <[email protected]> > Subject: EB-05-181R2: Final Decision >
> Ms. No.: EB-05-181R2
> Title: The oral glucose tolerance test is frequently abnormal
in
patients with uncontrolled epilepsy
> Corresponding Author: Prof. Luiz E Mello
> Authors: Jo?o B Vianna, MD; Alvaro N Atallah, MD PhD; Gilmar F
Prado,
MD PhD; Erika C Vianna, MD; Orsine Valente, MD PhD; Maristela L
Duarte
De Barros, MD;
>
> Dear Prof. Mello,
>
> I am pleased to inform you that your manuscript referenced
above has
been accepted for publication in Epilepsy & Behavior. Proofs of
the
article will be sent to you in the near future.
> Many thanks for submitting your fine paper to Epilepsy &
Behavior.
> With kind regards,
> Steven C. Schachter
> Editor-in-Chief
> Epilepsy & Behavior
>
> Epilepsy & Behavior, Editorial Office > Elsevier > 525 B Street, Suite 1900 > San Diego, CA 92101-4495 USA > Phone: (619) 699-6721 > Fax: (619) 699-6855 > E-mail: [email protected]
36
Anexo 5 - Artigo original aceito para publicação na revista Epilepsy & Behavior.
37
38
39
40