JÉSSICA ZAMONELLI DE SOUSA

O PAPEL DO CIRURGIÃO-DENTISTA FRENTE AO USO DE BIFOSFONATOS

Londrina 2016

JÉSSICA ZAMONELLI DE SOUSA

O PAPEL DO CIRURGIÃO-DENTISTA FRENTE AO USO DE BIFOSFONATOS

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Departamento de Serviço Social da Universidade Estadual de Londrina. Orientador: Prof. Dr. Ricardo Alves Matheus

Londrina 2016

JÉSSICA ZAMONELLI DE SOUSA

O PAPEL DO CIRURGIÃO-DENTISTA FRENTE AO USO DE BIFOSFONATOS

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Departamento de Serviço Social da Universidade Estadual de Londrina.

BANCA EXAMINADORA

Prof. Dr. Ricardo Alves Matheus

____________________________________ Prof. Orientador

Universidade Estadual de Londrina

Profa. Ms Lígia Pozzobon Martins

____________________________________ Prof. Componente da Banca

Universidade Estadual de Londrina

Londrina, 21 de novembro de 2016

Dedico esse trabalho a Deus e a meus pais.

AGRADECIMENTOS

Agradeço ao meu orientador pelo apoio e dedicação durante a

realização deste trabalho.

A Deus que guiou o meu caminho até aqui.

A Universidade Estadual de Londrina e aos professores por todo

aprendizado e capacitação.

A meus pais que me ajudaram a trilhar uma maravilhosa jornada.

ZAMONELLI, Jéssica Zamonelli. O papel do cirurgião-dentista frente ao uso de bifosfonatos, 2016. Trabalho de Conclusão de Curso (Odontologia) – Universidade Estadual de Londrina.

RESUMO Os bisfosfonatos são drogas antireabsortivas utilizadas por via oral no tratamento de diversas doenças que acometem os ossos como doença de Paget e osteoporose. Já em sua forma intravenosa são indicados para o tratamento do câncer, principalmente aqueles em que se tem um tumor sólido e metástase em ossos, como o câncer de mama, de pulmão e também lesões do mieloma múltiplo. São responsáveis em muito dos casos tratados pelo surgimento de osteonecrose nos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ) que é um estado patológico caracterizado pela presença de uma área de exposição óssea necrótica na região maxilofacial com duração de mais de 8 semanas, sendo uma condição que afeta a qualidade de vida do paciente. O tratamento da MRONJ visa aliviar os principais sinais e sintomas, bem como prevenir a progressão da exposição óssea por meio de antibioticoterapia e colutórios com clorexidina 0,12%. O objetivo desse trabalho é informar o cirurgião-dentista quanto a importância do acompanhamento do paciente antes e durante o tratamento com bifosfonatos. Para isso foi realizado um levantamento bibliográfico através das bases de dados PUBMED e CAPES. É necessário, portanto, que o paciente busque o acompanhamento com um cirurgião-dentista a fim de eliminar possíveis focos de infecção antes mesmo de se iniciar o tratamento com bifosfonatos, é papel do cirurgião-dentista instruir o paciente quanto a importância da manutenção odontológica como também quanto a se manter uma boa higiene oral. Palavras-chave: Cirurgia Bucal, Diagnóstico, Osteonecrose

ZAMONELLI, Jéssica Zamonelli de Sousa The role of the dental surgeon facing the use of Bisphosphonate,2016. Trabalho de Conclusão de Curso (Odontologia) – Universidade Estadual de Londrina. ABSTRACT The bisphosphonates are antiresorptive drugs used orally in the treatment of several illness that affects the bones as Paget disease and osteoporosis. Nevertheless, its way intravenously is indicated in cancer treatment, mainly those ones that have a solid tumor and metastasis in bones, as breast cancer, lung cancer, and also to handle multiple myeloma lesions. They are responsible for many treated cases by osteonecrosis of the jaws emergence driven by drugs (MRONJ) which is a pathological condition featured by the presence of an exposed necrotic bone area in the maxillofacial region with lasts more than 8 weeks, it is a condition that affects the patient’s life quality. The MRONJ aims to alleviate the main signs and the symptoms, as well as to prevent the progression of bone exposure through antibiotics therapy and mouthwashes with chlorhexidine 0,12%. The objective of this work is to inform the dental surgeon, as for the importance to go along patient before and during the treatment with bisphosphonates. Thereunto it was realized a bibliographic survey through PUBMED and CAPES databases. It is required, therefore, that the patient seek for attendance with a dental surgeon in order to eliminate possible sources of infection even before starting the treatment with bisphosphonates, it is the dentist's role to direct the patient as for the importance of dental maintenance as well as to maintain good oral hygiene. Key words: Surgery, Oral, Diagnosis, Osteonecrosis

RELEVÂNCIA CLÍNICA Orientar o cirurgião-dentista quanto às características, tratamento e conduta da osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ) e sobre qual é o seu papel junto de pacientes que fazem uso de bifosfonatos.

INTRODUÇÃO Os bifosfonatos são drogas antireabsortivas, compostos análogos ao pirofosfoto utilizados no tratamento de diversas condições incluindo osteoporose, câncer metastático como câncer de mama e câncer de pulmão, mieloma múltiplo, hipercalcemia e doença de Paget. O uso prolongado desses medicamentos pode causar osteonecrose dos maxilares induzida por medicamento (MRONJ) que se caracteriza clinicamente pela exposição de osso necrótico e ulceração da mucosa, acompanhada em muitos casos por inchaço, dor e infecção. A saúde bucal está diretamente relacionada com o surgimento dessa condição, por isso o paciente deve ser orientado a procurar um cirurgião-dentista antes de ser iniciada a terapia com bifosfonatos e este deve orientar o paciente quanto a importância da manutenção da higiene bucal e sobre o risco pequeno, mas existente de se desenvolver MRONJ, risco que aumenta após quatro anos de tratamento. Cabe ao cirurgião-dentista fazer exame clínico que seja capaz de detectar possíveis focos de infecção que devem ser eliminados, restaurações a serem feitas e cirurgias dentoalveolares ou procedimentos que traumatizem o osso devem ser realizados preferencialmente prévio ao início da terapia com bifosfonatos devido ao fato desse ser um fator de risco para o desenvolvimento da MRONJ. Dessa forma, para o sucesso da terapia com bifosfonatos deve haver comunicação entre médico oncologista, cirurgião-dentista e paciente. O objetivo desse trabalho é fazer um levantamento bibliográfico sobre a importância do cirurgião-dentista frente ao paciente que faz uso de bifosfonatos e traçar parâmetros quanto a condutas e formas de tratamento.

REVISÃO SISTEMÁTICA DE LITERATURA Migliorati et al. (2005) realizaram uma revisão de literatura que teve como objetivo abordar a prevenção da osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ) e a gestão dos cuidados dos pacientes com osteoporose e/ou câncer que estão recebendo bifosfosnato e e em risco de desenvolver MRONJ ou já a possuem. As lesões de MRONJ são parecidas com aquelas causadas por radioterapia. Clinicamente, elas aparecem como ulceração da mucosa oral com exposição do osso subjacente e em muitos casos são extremamente dolorosas. As lesões são persistentes e não respondem a forma convencional de tratamento como debridamento, antibioticoterapia ou oxigenoterapia hiperbárica. A presença destas lesões comprometem a gestão nutricional e oncológica dos pacientes afetados. O mecanismo exato pelo qual é desenvolvida a MRONJ é desconhecido. Entretanto, fatores de risco têm sido reconhecidos e são classificados em sistêmicos ou locais. Podemos citar como fatores de risco sistêmicos o uso intravenoso de bifosfonatos como pamidronato ou ácido zolendrônico, câncer metastático do osso, tais como câncer de próstata, mama e pulmão. Já os fatores de risco locais incluem extrações dentárias, má saúde bucal, trauma causado por prótese, manipulação óssea cirúrgica e presença de infecção oral (apesar de alguns desses fatores locais possivelmente participarem do processo, os mecanismos pelos quais ocorrem não é totalmente esclarecido). Existem algumas comorbidades que podem ser consideradas fatores de risco sistêmicos, porém sua influência ainda não foi determinada como diabetes mellitus, imunossupressão e histórico do uso de outros medicamentos como quimioterápicos ou corticosteróides. Fatores de risco locais incluem histórico de radioterapia e presença de mieloma ou outro câncer metastático no local da MRONJ, além de outros fatores já citados. Apesar da publicação de vários relatos de casos dessa complicação associada a medicação, não foram documentadas estratégias de tratamento padrão que produzem uma consistente resolução e cura da MRONJ. Na verdade, muitos casos tiveram resultados insatisfatórios, apesar da terapia, progredindo para uma extensa área de osso exposto e deiscência. As estratégias de tratamento local incluem debridamento cirúrgico, irrigação local com antibióticos, curetagem óssea e terapia com oxigênio hiperbárico. Entretanto, nenhuma dessas modalidades terapêuticas provou ser bem sucedidas. Portanto, a incapacidade de tratar as lesões de MRONJ compromete o manejo nutricional, oncológico e oral dos pacientes afetados. Assim, a prevenção é de extrema importância para se obter o melhor resultado Não há evidência científica para suportar a descontinuação da terapia com bifosfonatos para promover a cura do tecido ósseo necrótico na cavidade oral. A descontinuação da terapia deve ser discutida com o oncologista que prescrever o bifosfonato ao paciente. A meia vida dos bifosfonatos é em anos. É extremamente necessário que o cirurgião-dentista bem como o especialista e médicos estejam familiarizados com essa condição. É igualmente importante que o dentista tenha acesso ao histórico médico e de medicações completo de

cada paciente. Devem documentar cuidadosamente qualquer história de câncer tratado com bifosfonatos e, se não são familiarizados com a condição contactem um dentista local familiarizado para que ele dê as medidas preventivas necessárias escritas nesse trabalho. Como ainda não há evidências científicas satisfatórias e necessárias para criação de um protocolo de tratamento, é necessária, pois, a comunicação entre dentistas e médicos oncologistas, para promover o melhor tratamento dos pacientes. Um consenso entre paciente, médico e cirurgião-dentista deve ser obtido antes da terapia começar. Dimopoulos et al. (2008) realizaram um estudo que teve como objetivo avaliar se a aplicação de medidas preventivas resultou na diminuição da ocorrência de osteonecrose nos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ) em pacientes com mieloma múltiplo (MM) tratados com ácido zoledrônico. Foram coletadas informações de um banco de dados que continha pacientes tratados com bifosfonatos desde 2003, para assim avaliar o desenvolvimento de MRONJ. Ao mesmo tempo medidas preventivas foram aplicadas aos pacientes. Todos os pacientes passaram por uma avaliação com um dentista antes do início do tratamento com ácido zoledrônico a fim de identificar infecções existentes, próteses mal ajustadas, e dentes comprometidos que podem eventualmente necessitar de intervenção, assim realizaram os procedimentos odontológicos que eram necessários previamente. Caso procedimentos maiores como cirurgias dentoalveores fossem necessárias o paciente era encaminhado para um profissional especialista. Sempre que possível as técnicas endodônticas, menos invasivas, eram realizadas para a preservação das raízes dentárias ao invés da cirurgia dentoalveolar. O ácido zoledrônico foi iniciado 6-8 semanas após a realização de procedimentos invasivos e desde que se obtivesse a cicatrização necessária. Todos os dentistas e pacientes foram orientados sobre o risco de desenvolver ONJ e instruídos a não realizar procedimentos odontológicos sem antes avisar os autores do artigo. Todos os pacientes foram informados sobre a importância e necessidade de se manter higiene oral adequada. Após o desenvolvimento do estudo constatou-se redução de cerca de três vezes do desenvolvimento de MRONJ desde que foram adotadas as medidas preventivas. Fantasia et al. (2009) escreveram um trabalho que tinha como objetivo passar orientação quanto ao que o cirurgião-dentista deve saber com relação ao uso de bifosfonatos. A freqüência, dosagem e duração podem influenciar o potencial para o desenvolvimento de osteonecrose, que é a principal complicação decorrente do uso de bifosfonatos.Nos estágios iniciais da osteonecrose nos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ) há pouca ou nenhuma mudança na arquitetura óssea que possa ser notada pela radiografia periapical, panorâmica, tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética. A freqüência com que a osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos (MRON) se desenvolve é difícil de ser determinada. A incidência global da MRONJ é baixa, dada a freqüência com que os medicamentos são prescritos, mas se apresenta como uma condição preocupante por causa da morbidade associada. Atendimento odontológico de rotina, com a realização de profilaxia, tratamento periodontal não cirúrgico, restaurações e próteses parciais e fixas não são contra-indicados. Cirurgia oral eletiva, cirurgia apical, implantes, cirurgia periodontal, e possivelmente a movimentação ortodôntica

devem ser submetidos a uma avaliação quanto aos potenciais riscos e benefícios do tratamento no contexto do paciente. Lee, Hsiao e Chen (2012) realizaram um estudo com 40 pacientes afetados pela osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ) que teve como objetivo determinar se a abordagem conservadora ou agressiva pode ter sucesso no tratamento das lesões de MRONJ e se a administração concomitante de esteróides ou o uso de tabaco pode impedir a cicatrização das feridas. Ainda não há um regime de tratamento padrão para os diferentes estágios de MRONJ. Também não é claro se a abordagem agressiva é melhor do que a abordagem conservadora. Além disso, não é sabido se os fatores de risco podem retardar a cicatrização das lesões de MRONJ. Os critérios de inclusão de pacientes no presente estudo foram: 1-Tratamento anterior ou atual com bifosfonato, 2- Osso exposto e necrosado na região maxilo-facial que tem persistido por mais de 8 semanas, e 3- Sem história de radioterapia nas região maxilo-facial; de acordo com o que propõe a AAOMS.Foi percebido que nos pacientes que tomavam corticosteróides a cicatrização foi mais lenta do que naqueles que não tomavam. Assim como ocorreu com aqueles que possuem o hábito de fumar quando comparado aos que não possuem esse hábito.Os resultados da pesquisa mostram que o tratamento agressivo obteve uma melhor evolução cicatricial em relação ao conservador.Foi observado também que os pacientes que receberam bifosfonatos por via intravenosa (zolendronato) desenvolveram MRONJ em uma duração de tempo mais curta do que os pacientes que receberam bifosfonatos por via oral (alendronato). Além disso, 75% dos pacientes desenvolveram MRONJ devido a extração dentária.Os resultados indicam que todos os locais de infecção devem ser eliminados antes de ser iniciada a terapia com bifosfonatos para reduzir a necessidade de cirurgia dentoalveolar e assim diminuir o risco de se ter MRONJ. Esse estudo concluiu que pacientes que fazem uso de medicamentos corticosteróides ou que são tabagistas são mais difíceis de serem tratados dos que os não fazem uso desses medicamentos ou que não são tabagistas. E ambas as abordagens cirúrgicas (conservadora ou agressiva) podem resultar em sucesso do tratamento de MRONJ, o tratamento cirúrgico agressivo pode precisar de uma menor duração para alcançar a remissão de MRONJ comparado ao tratamento conservador. Dahiya, Shukla e Gupta (2013) realizaram um trabalho com o objetivo de conceder informações aoa dentistas e médicos sobre as implicações do uso de bifosfonatos. As implicações do uso de bifosfonatos em odontologia ainda estão sendo determinadas. A complicação mais comum relacionada com o uso de bifosfonatos é a osteonecrose dos maxilares. A apresentação clínica da osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ) inclui dor, infecção e inchaço, exposição óssea e mobilidade dos dentes. No entanto, MRONJ também pode permanecer assintomática por meses ou até anos e pode se tornar evidente somente após o descobrimento do osso exposto. Existem recomendações para o manejo dental de pacientes tomando bifosfonatos por via intravenosa (IV), porém não existem para aqueles que fazem uso dos bifosfonatos por via oral. MRONJ tem maior ocorrência a partir de procedimentos dentários que traumatizam o osso, como extração. A idade avançada, o uso de glicocorticóides por via oral para tratar condições crônicas, periodontite e uso prolongado de bifosfonatos são tidos como fatores de risco para o desenvolvimento de MRONJ. De acordo com os autores consultas

regulares ao dentista são a melhor forma de prevenir a MRONJ. Não há ainda técnicas de diagnóstico para identificar os pacientes com maior risco de desenvolver MRONJ. Em 2014, a Associação Americana de Cirurgiões Maxilofacias e Orais (AAOMS) através do Comitê Especial de medicamentos relacionados à osteonecrose, indica a mudança da nomenclatura osteonecrose maxilar relacionado ao uso de bifosfonatos (BRONJ) para osteonecrose maxilar relacionado ao uso de medicamento (MRONJ), devido ao crescimento do número de casos de osteonecrose envolvendo a maxila e mandíbula associado com outro anti-reabsortivo (denosumab) e drogas anti-angiogênicas. Os bifofonatos podem ser divididos em intravenosos, que são medicamentos anti-reabsortivos usados para tratamento do câncer relacionado a condições que incluem hipercalcemia maligna, e eventos esqueléticos associados com metástases ósseas no contexto de tumores sólidos, tais como o câncer de mama, e para o tratamento do mieloma múltiplo e bisfofonatos orais, utilizados no tratamento de osteoporose e da osteopenia, além de condições menos comuns como doença de Paget. O diagnóstico de MRONJ é dado se as características seguintes estiverem presentes:

1. Tratamento atual ou prévio, com agentes anti-reabsortivos ou anti-angiogênicos ;

2. Osso exposto ou osso que pode ser sondado através de uma fístula intra-oral ou extra-oral em região maxilofacial que persistiu por mais de oito semanas;

3. Sem histórico de radioterapia ou doença metastática óbvia na região de mandíbula.

De acordo com a AAOMS existem fatores de risco para o desenvolvimento de MRONJ que podem ser divididos em: relacionados com a medicação, fatores de risco locais, demográficos, sistêmicos e outros fatores relacionados à medicação e fatores genéticos. O referido artigo orienta uma abordagem multidisciplinar para o tratamento de pacientes que fazem uso de drogas anti-reabsortivas e anti-angiogênicas. Esta conduta inclui a consulta com um profissional da área odontológica quando é determinado que o paciente fará o uso de drogas anti-reabsortivas ou anti-angiogênicas. O início do tratamento dental adequado não só diminui a incidência de ONJ como também beneficia os pacientes em relação a uma ótima saúde oral. Considerações durante a avaliação clínica e radiográfica incluem: motivação do paciente, educação do paciente quanto ao atendimento odontológico, bochecho com clorexidina, a doença periodontal, patologia periapical, cárie, edentulismo e estabilidade dentária. É controverso o conceito de intervalo de drogas anti-reabsortivas em pacientes que necessitam de exodontias. Além de não haver evidência de que a interrupção na terapia com bifosfonatos altere o risco de ONJ em pacientes que passaram por exodontia. Indivíduos recebendo mensalmente bifofosnatos ou denosumab intravenoso para o tratamento do câncer tem um risco elevado de desenvolver ONJ após exodontia, esse procedimento deve ser evitado se possível.

Se as condições sistêmicas permitirem, o início da terapia anti-reabsortiva deve ser adiada até a saúde dental estar otimizada. Essa decisão deve ser feita em conjunto com o médico e dentista responsáveis e outros especialistas envolvidos no cuidado do paciente. Dentes não restauráveis e aqueles com um prognóstico desfavorável devem ser extraídos. Outras cirurgias dentoalveolares eletivas necessárias também devem ser concluídas nesse tempo. Baseado na experiência com osteorradionecrose, a terapia anti-reabsortiva ou anti-angiogênica deve ser adiada, caso as condições sistêmicas permitirem até o local operado estar curado ou até que haja cicatrização óssea adequada. Profilaxia, controle de cárie e dentística restauradora conservadora são fundamentais para manutenção dos dentes sadios. Estes níveis de cuidados devem ser mantidos indefinidamente. Pacientes com próteses totais ou parciais, devem ser examinados para procurar possíveis áreas de trauma da mucosa. É fundamental que esses pacientes sejam educados sobre a importância da higiene bucal e visitas regulares ao dentista, e especialmente instruídos a reportar qualquer dor, inchaço ou osso exposto. O risco de desenvolver MRONJ associado a bifofonatos orais aumento quando a duração da terapia excede quatro anos.Embora o atual nível de evidência não seja forte, o comitê continua a considerar essas estratégias para pacientes recebendo bifofosnatos orais como um conjunto prudente de orientações que não irão comprometer a gestão a longo prazo da osteoporose. Conforme mais dados se tornam disponíveis e um melhor nível de evidência é obtido, essas estratégias serão atualizadas e modificadas caso necessário. Pacientes recebendo terapia anti-reabsortiva para osteoporose também estão em risco de desenvolver MRONJ, mas em um menor grau que aquele com terapia anti-reabsortiva intravenosa. MRONJ pode ser desenvolvida espontaneamente ou depois de um pequeno trauma. Em geral, esses pacientes parecem ter manifestações menos severas de necrose e respondem prontamente ao regime de tratamento especifico ao estágio. Se as condições sistêmicas permitirem, o clínico pode considerar descontinuação de bifofosnatos orais pelo período de dois meses previamente a três meses seguido da cirurgia dental invasiva na ordem de diminuir o risco de MRONJ. Os objetivos do tratamento para pacientes com um diagnóstico estabelecido de MRONJ são eliminar a dor, controlar a infecção dos tecidos moles e duros, e minimizar a progressão ou ocorrência de necrose óssea. Pacientes com MRONJ estabelecida devem evitar procedimentos cirúrgicos dentoalveolares eletivos, uma vez que estas áreas cirúrgicas podem resultar em focos adicionais de osso exposto necrosado. Zaleckas et al. (2015) realizaram um trabalho onde o objetivo foi relatar os primeiros casos de osteonecrose induzida por medicamentos (MRONJ) e mostrar as tendências da literatura moderna sobre o assunto, sendo que para isso acompanharam o tratamento de nove pacientes.. Os pacientes que preenchiam os critérios diagnósticos da AAOMS de MRONJ foram selecionados para o estudo. Em todos os casos o tratamento foi iniciado de forma conservadora. Os pacientes foram prescritos com antimicrobiano por via oral (clorexidina 0,12%) combinados com antibioticoterapia. De acordo com a cultura e sensibilidade os pacientes foram também prescritos com benzilpenicilina, clindamicina, lincomicina, metronidazol ou cefuroxima.

Pacientes que receberam bifofosnatos intravenosos e foram submetidos a cirurgia dentoalveolar são 7 vezes mais susceptíveis a desenvolver MRONJ. A maioria dos pacientes do presente estudo desenvolveu MRONJ após cirurgia dentoalveolar.O estudo não é consistente com dados da literatura, como há cinco casos de MRONJ na maxila, três casos na mandíbula e um caso em ambos os ossos. Curiosamente, todos os pacientes do sexo masculino tiveram lesões na maxila e três pacientes do sexo feminino tiveram lesões na mandíbula. Uma mulher teve osteonecrose na maxila e também na mandíbula. Não foi encontrada nenhuma relação entre sexo e o osso afetado na literatura. A manipulação da dose de IV bifofosnato empregado pode ser eficaz na redução de complicações ósseas reduzindo e diminuindo o risco de desenvolver MRONJ. Além disso, a prevenção odontológica pode reduzir mas não eliminar o risco de MRONJ.Foi realizado debridamento ósseo somente em casos que tiveram um claro seqüestro ósseo que pode ser observado em OPT ou CBCT escaneamentos. Todos os tratamentos realizados foram selecionados de acordo com o tratamento internacional de MRONJ e provaram ter sucesso. No estudo realizado por Kajizono et al. (2015) foi avaliado a incidência e fatores de risco da osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ) em pacientes com câncer avançado após o tratamento com ácido zolendrônico ou denosumab. Os principais objetivos do estudo foram compreender melhor a manifestação clínica da MRONJ, identificar fatores de risco associados com o desenvolvimento da osteonecrose nos pacientes estudados e estimar a freqüência de MRONJ em pacientes tratados com ácido zoledrônico ou denosumab. Foi realizado um estudo restrospectivo para determinar os fatores de risco e a freqüência de MRONJ em pacientes com câncer tratados com bifosfonatos ou anticorpo anti-RANKL.O diagnóstico de MRONJ foi dado através dos achados clínicos e radiográficos, e seguindo o pressuposto dado pela AAOMS.O estudo sugere que o aumento da dose cumulativa de ácido zoledrônico a longo prazo ou o tratamento com denosumab são os principais fatores de risco para o desenvolvimento de MRONJ. Além disso, o pus também desempenha um papel importante no desenvolvimento de MRONJ de acordo com os achados desse estudo.Foi visto no trabalho que um aumento do número de infusões e administração prolongada de ácido zoledrônico ou denosumab resultou em um maior risco de MRONJ. Os resultados sugerem que houve uma significativa redução do risco de desenvolvimento de MRONJ em pacientes que faziam manutenção periódica com um dentista, mesmo com um aumento do número de infusões. Houve um alto índice de MRONJ que pode ser explicado pela atuação dos dentistas, que diagnosticaram essa condição antes da sua progressão. Foi realizada uma análise de regressão logística que mostrou que a presença de pus foi significativamente associada com o desenvolvimento de MRONJ. Esta constatação enfatiza a importância da saúde oral, bem como a condição física dos pacientes e implementação de odontologia preventiva antes do início da terapia. Foi relatado que incidência de MRONJ diminuiu após procedimento preventivos de rotina serem implementados. A MRONJ, nomeadamente, é uma condição controlável e evitável. Os dados do estudo confirmam que os riscos de MRONJ são reduzidos pela manutenção periódica com um dentista, evitando condições prejudiciais na boca dos pacientes.

O estudo realizado por Heggendorn et al. (2015) teve como objetivo aplicar um tratamento conservador para a osteonecrose nos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ) no estágio 2 através da utilização de solução antibacteriana e laserterapia de baixo nível. No fim do tratamento o paciente teria uma melhora das lesões e cura da mucosa.O estadiamento da MRONJ seguido no estudo é o proposto pela AAOMS.Considerando as possíveis etiologias, a prevenção é a melhor abordagem. Portanto sempre que possível, antes do início do tratamento com bifosfonato, é importante resolver todas as condições que requerem remodelação óssea, ou que apresentam risco de lesionar a mucosa. Bolsas periodontais devem ser eliminadas, tratamento endodôntico e restaurador devem ser realizados e todas as extrações dentárias necessárias devem ser feitas. A paciente do estudo apresentou exposição óssea na região posterior lingual mandibular. Tal achado é compatível com os relatos da literatura. MRONJ é uma condição de difícil resolução e até o momento não existe um tratamento que garanta sucesso absoluto. O diagnóstico precoce é um dos mais importantes determinantes para melhorar o controle da doença. Devido a falta de protocolos válidos para o tratamento de MRONJ, a laserterapia tem sido recomendada para o controle desta condição. No entanto, os relatórios usando lasers com essa finalidade variam de acordo com a forma de aplicação, tipo de laser e dosimetria. No presente trabalho foi escolhido, imediatamente após o seqüestro ósseo espontâneo, a lasertepia usando luz infravermelha, como alternativa, com o propósito de estimular a biomodelação do osso e da mucosa. Até o momento, existem poucos estudos relatando o uso de LLLT para tratar MRONJ, portanto é necessária uma maior investigação para elucidar um protocolo definitivo. Um tratamento conservador antes da aplicação de LLLT parece ser uma outra opção para lidar com a MRONJ. No estudo foi escolhida uma terapia tópica com a associação de digluconato de clorexidina, 1% de potássio iodeto, 10% de peróxido de hidrogênio e LLLT. A paciente demonstrou uma boa recuperação com a resolução dos sinais e sintomas de MRONJ. O estudo feito por Kim et al. (2015) teve como objetivo desenvolver um guia para o diagnóstico e tratamento da osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ).Existem diversos artigos de revisão que tentam explicar o porque de a osteonecrose ocorrer na maxila e mandíbula e não no restante do corpo. As hipóteses incluem a supressão excessiva da remodelação óssea maxilar e mandibular, o sistema imunológico, infecção/inflamação, toxicidade dos tecidos moles, inibição da angiogênese e o acúmulo de micro-fraturas.É recomendada uma abordagem multidisciplinar para o manejo da MRONJ. A instrução sobre o risco de desenvolver MRONJ pode ajudar a reduzir o risco de MRONJ em pacientes recebendo bifosfonatos que estão em risco maior de desenvolver MRONJ.O paciente deve ser informado que o risco de desenvolver MRONJ é pequeno no início, mas aumenta se o tratamento exceder 4 anos. Embora não seja obrigatória, a realização de uma consulta com um dentista pode ajudar a diminuir o risco de MRONJ devido ao fato de descobrir condições em que a inflamação pode facilmente ocorrer em pacientes programados para receber bifosfonatos. O paciente deve ser motivado a manter uma correta higiene oral. O dentista deve realizar aplicação de flúor, prescrever bochechos com antibacteriano, avaliar a mobilidade dental, raízes remanescentes, doença gengival, lesões periapicais, cáries, áreas edêntulas e estabilidade da prótese.Há risco crescente de

desenvolver MRONJ naqueles casos em que se faz o uso de bifosfonatos há mais de 4 anos.A administração de bifosfonatos para aqueles pacientes que estão programados para recebê-los deve ser feita após a otimização das condições de saúde oral. Deve ser realizada a extração de dentes incuráveis ou que tem um mau prognóstico e conclusão de todos os tratamentos dentais. Antes da readministração dos bifosfonatos após o término do tratamento odontológico devem ser verificadas a conclusão da cicatrização óssea da área que foi tratada. São necessários alguns fatores para manter os dentes saudáveis funcionalmente como a conclusão do tratamento odontológico preventivo adequado, tratamento restaurador conservador, controle da cárie dentária, cuidado dos pacientes com próteses, controle de superfícies onde as próteses se encontram mal ajustadas (especialmente a superfície da língua a fim de minimizar o trauma da mucosa, visitas regulares ao dentista, educação do paciente, notificação imediata em caso de sintomas como dor, exposição óssea alveolar, inchaço, entre outros. Em pacientes com sintomas de MRONJ o objetivo do tratamento deve ser alívio da dor devido a necrose, controle da infecção do tecido necrosado, e prevenção da progressão da osteonecrose. A incidência de MRONJ em pacientes que fazem uso de bifosfonatos para tratamento da osteoporose é considerada menor e tendo mais sintomas responsivos ao tratamento do que aqueles que fazem uso por uma indicação oncológica. Nos casos em que se tem um seqüestro o tecido necrótico é facilmente separado do tecido circundante saudável. Se relacionada a uma doença maligna ou a osteoporose, uma vez que a MRONJ ocorra, é inevitável que os bifosfosnatos sejam descontinuados ou o paciente é inserido em um intervalo de drogas sem terminação programada. Porque uma das causas para a ocorrência de MRONJ é a supressão excessiva da reformulação óssea pelo uso de bifosfonatos a longo prazo, para o término do uso dos bifofosnatos deve se esperar o processo de recuperação óssea ser finalizado. Os bifosfonatos são drogas efetivas para prevenir fraturas e no tratamento da osteoporose. Embora a taxa de incidência seja muito baixa, a MRONJ pode ocorrer quando os bifosfonatos são administrados por um longo período de tempo. A descontinuação do tratamento com bifosfonatos é recomendada quando se tem a ocorrência de MRONJ. Hong-Joon, Tae-Jun e Kang-Min (2016) realizaram um estudo que teve como objetivo reportar a ocorrência de MRONJ em pacientes com câncer de mama metastático. Para isso avaliaram 25 pacientes do sexo feminino que apresentavam câncer de mama e foram encaminhadas por apresentarem um desconforto mandibular. Os tratamentos conservadores como a irrigação, antibióticos, analgésicos e bochechos foram aplicados para todos os pacientes como tratamento inicial. Nos pacientes que tiveram seqüestro ósseo foram realizados debridamento e fechamento primário. O diagnóstico de MRONJ em todos os pacientes se baseou nas orientações dadas pela AAOMS, assim como o estadiamento. Quando se suspeita da ocorrência de MRONJ o bifosfonato deve ser suspenso. A terapia com bifosfonato deve ser adiada até que todos os procedimentos dentários sejam realizados, com exceção no caso de hipercalcemia com risco de vida. No referido artigo, a extração dentária foi a causa mais comum de MRONJ. Durante a terapia com bifosfonato os pacientes devem manter uma correta higiene bucal. Procedimentos dentários invasivos devem ser evitados durante o uso de bifosfonato quando possível. Recomenda-se que o bifosfonato fique suspenso por 6-8 semanas antes e

depois do tratamento dentário. Após a cicatrização da ferida, a terapia com bifosfonatos podem ser reiniciada. A prevenção da MRONJ é essencial em pacientes com câncer metastático. Terapia conservadora para reduzir desconforto, dor e infecção é recomendado como terapia inicial. No entanto se houver um seqüestro ósseo que é separado do osso basal da mandíbula, debridamento cirúrgico e fechamento primário são a chave para tratar a MRONJ.

MATERIAIS E MÉTODOS Os artigos utilizados na revisão sistemática de literatura foram pesquisados base de dados PubMed (Medline) e do portal de periódicos CAPES. Foram selecionados os artigos que abordavam o tema da osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ) com enfoque maior naqueles que abordavam a conduta do cirurgião-dentista frente a essa condição e frente ao uso de bifosfonatos. Foram escolhidos onze artigos abordando esse tema e então foi realizada a revisão de todos os artigos seguida pela discussão.

DISCUSSÃO

A osteonecrose é uma condição incomum, mas séria decorrente do uso de drogas anti-reabsortivas, como os bifosfonatos, e as drogas anti-angiogênicas, porém a freqüência com que ocorre é difícil de ser determinada conforme afirmam Fantasia et al em 2009. As lesões da osteonecrose dos maxilares induzida por medicamento (MRONJ) são parecidas com as causadas pela radioterapia. Clinicamente, elas aparecem como ulceração da mucosa oral com exposição do osso subjacente e em muitos casos são extremamente dolorosas é o que afirmam Migliorati et al em 2005. Já Dahiya, Shukla e Gupta (2013) afirmam que a apresentação clínica da osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ) inclui dor, infecção e inchaço, exposição óssea e afrouxamento dos dentes, no entanto, MRONJ também pode permanecer assintomática por meses ou anos e pode se tornar evidente somente após o descobrimento do osso exposto. Kajizono et al em 2015 afirmam que a coleção purulenta desempenha um importante papel no desenvolvimento da MRONJ, assim podemos observar que a manutenção da higiene bucal é importante para prevenir o surgimento da mesma. A MRONJ tem maior ocorrência após procedimentos dentários que traumatizam o osso de acordo com Dahiya, Shukla e Gupta (2013). Zaleckas et al em 2015 afirmam que pacientes que receberam bifosfonatos por via intravenosa e foram submetidos a cirurgia dentoalveolar são 7 vezes mais susceptíveis a desenvolver MRONJ, assim como Ruggiero (2014) afirma que indivíduos recebendo mensalmente bifosfonato intravenoso para o tratamento do câncer tem um risco elevado de desenvolver MRONJ após exodontia, e portanto esse procedimento deve ser evitado sempre que possível. De acordo com Ruggiero (2014) existem fatores de risco para o desenvolvimento da MRONJ que podem ser divididos em fatores de risco locais, relacionados com a medicação, demográficos, sistêmicos e fatores genéticos, já Migliorati (2005) classifica os fatores de risco como sistêmicos e locais. O risco de desenvolver MRONJ é pequeno no início, mas aumenta após quatro anos, e o paciente deve ser informado disso de acordo com o que diz Kim (2015) que afirma também que o paciente deve ser motivado a ter uma correta higiene oral, e na consulta com o cirurgião-dentista deve ser realizada a aplicação de flúor, prescrição de bochechos com antibacterianos, avaliação da doença gengival, cáries, lesões periapicais, mobilidade dental, áreas edêntulas, raízes remanescentes e estabilidade da prótese e realizada a extração de dentes incuráveis ou que tem um mau prognóstico No estudo realizado por Lee, Hsiao e Chen (2012) foi observado que os pacientes que receberam bifosfonatos por via intravenosa (zolendronato) desenvolveram MRONJ em uma duração de tempo mais curta do que os pacientes que receberam bifosfonatos por via oral (alendronato), esta constatação está de acordo com os achados encontrados na literatura. Hong-Joon, Tae-Jun e Kang-Min (2016) afirmam que a terapia com bifosfonatos deve ser adiada até que todos os procedimentos dentários sejam realizados, com exceção no caso da hipercalcemia com risco de vida. Apesar de existirem diferentes protocolos de tratamento para a MRONJ, Migliorati et al. (2005) relata que não foram documentadas estratégias de tratamento padrão que promovem resolução e cura da MRONJ de acordo com o que afirmam Lee, Hsiao e Chen (2012), dessa forma a comunicação entre o cirurgião-dentista e médico oncologista é necessária para promover o melhor tratamento

para o paciente. A terapia conservadora é recomendada no início para reduzir infecção, desconforto e dor de acordo com o que diz Hong-Joon, Tae-Jun e Kang-Min (2016). Migliorati et al. (2005) descreve debridamento cirúrgico, irrigação local com antibióticos, curetagem óssea e terapia com oxigênio hiperbárico como sendo estratégias de tratamento local. Devido a falta de protocolos válidos para o tratamento da MRONJ, a laserterapia tem sido recomendada para o controle dessa condição, é o que afirmam Heggendorn et al. (2015). No estudo realizado por Lee, Hsiao e Chen (2012), o tratamento agressivo teve melhor resposta do que o conservador, apesar de na literatura não ter indícios de que a terapia agressiva é mais efetiva. A melhor forma de se tratar a MRONJ é através da prevenção conforme afirmam Dimopoulos (2008), Kajizono (2015),Heggendorn (2015),Hong-Joon, Tae-Jun e Kang-Min (2016), Migliorati (2005) e Zaleckas (2015). Tão importante quanto a prevenção é o tratamento multidisciplinar do paciente de acordo com o que afirma Ruggiero (2014) e em conformidade com o que afirma Kim (2015). É recomendada uma consulta prévia com um cirurgião-dentista pois pode ajudar a diminuir a ocorrência de MRONJ de acordo com o que afirmam Kajizono (2015) e Kim (2015), apesar de Migliorati et al 2005 afirmarem que não existem estudos científicos prospectivos que suportem recomendações específicas sobre providenciar o tratamento dental para pacientes tomando bifosfonatos e em risco de desenvolver MRONJ.

CONCLUSÃO A osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos (MRONJ) é uma condição incomum, mas séria decorrente do uso de bifosfosnatos. Essa condição deve ser tratada por uma equipe multidisciplinar e o foco principal do tratamento deve ser a prevenção que provou ser a melhor forma de se tratar essa condição.

REFERÊNCIAS

1. Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel MA, Woo SB. Managing the care of patients with bisphosphonate associated osteonecrosis, An American Academy of Oral Medicine position paper. The Journal of the American Dental Association. 2005; 136: 1658-1668.

2. Dahiya V, Shukla P, Gupta S. Bisphosphonates: An update to the general dentist. Dental Hypotheses. 2013;4(2): 39-43.

3. Fantasia JE. Bisphosphonates-What the Dentist Needs to Know. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009; 67:53-60.

4. Kajizono M, Sada H, Sugiura Y, Soga Y, Kitamura Y, Matsuoka J ,Sendoa T. Incidence and Risk Factors of Osteonecrosis of the Jaw in Advanced Cancer Patients after Treatment with Zoledronic Acid or Denosumab: A Retrospective Cohort Study. The Pharmaceutical Society of Japan. 2015; 38(12)1850–1855.

5. Kim KM, Rhee Y, Kwon YD, Kwon TG, Lee JK, Kim DY. Medication Related Osteonecrosis of the Jaw: 2015 Position Statement of the Korean Society for Bone and Mineral Research and the Korean Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. Journal of Bone Metabolism. 2015;22:151-165.

6. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, Melakopoulos I, Gika D, Roussou M, Migkou M, Eleftherakis-Papaiakovou E, Christoulas D, Terpos E, Bamias A. Reduction of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Oxford University Press. 2008; 20: 117–120.

7. Kim HJ, Park TJ, Ahn KM. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in metastatic breast cancer patients: a review of 25 cases. Maxillofacial Plastic and Reconstructive Surger. 2016; 38:6, 1-8.

8. Heggendorn FB, Leite TC, Cunha KSG, Junior AS, Gonçalves LS, da Costa KBFF, Dias EP. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: Report of a case using conservative protocol. Special Care Dentistry Association and Wiley Periodicals. 2015; 36(1) 43-47.

9. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw–2014 update. J Oral Maxillofac Surg 72:1938–56

10. Zaleckas L, Stacevičius M, Proškutė D, Povilaitytė J. Medication – related osteonecrosis of the jaws. The first reported cases in the Baltic States and a literature review. Baltic Dental and Maxillofacial Journal. 2015; 17: 89-96.

11. Lee LW, Hsiao SH, Chen LK. Clinical treatment outcomes for 40 patients with bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaws. Elsevier Taiwan. 2014; 113, 166-172.