+

IX CURSO BIX CURSO BÁÁSICO DESICO DEDOENDOENÇÇAS HEREDITAS HEREDITÁÁRIASRIASDO METABOLISMODO METABOLISMO

21 a 23 Março 2011

(carga horária de 20 horas)

Unidade de Doenças Metabólicas

+ Doenças do Metabolismo Energético

� Erros inatos do metabolismo que comprometem a produção ou utilização de energia

1. Défice de Piruvato Desidrogenase e défices do Ciclo

de Krebs

2. Défices da β-Oxidação dos Ácidos Gordos (BOAG),

3. Défices da síntese ou degradação dos Corpos

Cetónicos

4. Glicogenoses

+vias metabólicas de produção de energia

+

GLICOGENOSESGLICOGENOSES

+ GLICOGENOSESGLICOGENOSES

�O glicogénio é uma macro

molécula resultante da ligação

entre moléculas de glicose e é a

sua forma de armazenamento

em todos os tecidos (+++

fígado e músculo) Estrutura do glicogénio

A síntese e degradação do glicogénio é catalizada por

enzimas, activadas ou inactivadas por hormonas

+ GLICOGENOSESGLICOGENOSES

�Os défices de qualquer uma

dessas enzimas são

responsáveis pelos diversos

tipos de glicogenoses (++AR)

(GSD I OMIM 23220)

Estrutura do glicogénio

�De um modo geral existem defeitos maioritariamente

localizados ao fígado, outros de expressão muscular e

outros generalizada

0 – glycogen synthase

I – glycose-6-phosphatase

II – acid maltase/alfaglucosidase

III – debranching enzyme

IV – branching enzyme

V – myophosphorylase

VI – liver phosphorylase

VII – phosphofructokinase

IX – phosphorylase b kinase

X – phosphoglycerate mutase

XI – lactate dehydrogenase

XII –fructose-1,6-biphosphate aldolase A

XIII – beta enolase

PGK – phosphoglyrcerate kinase

LAMP2 – lysosomal-associatedmembrane protein 2

+

GlicogenosesGlicogenoses fisiopatologia

Ia

IIIIV

V, VI e IX/VIII

VII

Não Ia

0 ?

Hepática, muscular, ambas

(translocase/prot estab)

α-1,4

α-1,6

+

Hepatica

Muscular

Generalizada

+

+

+

+

�Fenótipo característico

(face de boneca...)

�Baixa estatura

�Hepatomegalia

�Disfunção neutrófilos

�Doença Inflamatória intestinal

�Desenvolvimento N

�Miopatia (III)

(não Ia)

GSD IaGSD Ia

GLICOGENOSES GLICOGENOSES HEPHEPÁÁTICASTICAS

+GLICOGENOSES HEPGLICOGENOSES HEPÁÁTICASTICAS

�Hipoglicémia jj curto

�Hiperlactacidémia

�Dislipidémia

�Hiperuricémia

�Hepatite

�Sangramento fácil

�Neutropenia cíclica (infecções)

�> CPK

GSD GSD IbIb

O ∆∆∆∆∆∆∆∆ pode ser feito no período NN (3-6 M)

Ia/Ib

III

Ib

+

Glucose-6-fosfatase

Glicogenose Ia

+ID AgeFirst

clinical signsDiagnosis

Other therapies

Complications Evolution

AEPM

♂1978

33 Y

4 mo

seizures

hypoglycemia

Liver biopsy

IVS4 3C�G

Citrate

Allopurinol

Captopril

Cimetidine

GI bleeding

GlomerulonephritisUTI

QI 67

Short stature

Puberty delay

SPS

♀1978

33 Y

4 mo (France)

hypoglycemia

Liver biopsy

R83CAllopurinol ∅

QI N

Obesity

NMRV

♂1982

29 Y

3 mo

liver ��

lactic acidosis

Liver biopsy

Q54P

Allopurinol

Citrate

Testosterone

Teleangiectasias

Xanthomas

QI subnormal

Short stature

Puberty delay

SSG

♀1983

28 Y

5 mo (France)

liver ��

Liver biopsy

R83CAntiepileptics*

Hepatic adenomas

QI 71

Epilepsy

ADA

♀1990

21 Y

5 mo

liver ��

lactic acidosis

Liver biopsy

IVS4 3C�G

Captopril

Allopurinol

Diuretics

Salmon oil

Estrogens

Osteoporosis

anaemia

Hepatic aden

Adenocarcinoma

Nephrocalcinosis

QI N

Short stature

Puberty delay

TRH

ASM

♀1991

20 Y

5 mo

liver ��

lactic acidosis

Liver biopsy

R83C

IVS4-3C�G

Citrate

Salmon oil

Allopurinol

Hepatic nodules

Osteoporosis

QI N

Short stature

Puberty delay

TRH

Glycogenosis Type Ia

+ID Age

First

clinical signsDiagnosis

Other therapies

Complications Evolution

GJRR

♂1993

18 Y

6 mo

liver ��

Live biopsy

Q54PAllopurinol Nephrocalcinosis?? QI N

FVS

♂1993

18 Y

5 mo

liver ��

Liver biopsy

R83Callopurinol

Osteoporosis

Anaemia

QI N

Obesity

WSD

♂1995

16 Y

4 mo

liver ��

lactic acidosis

Liver biopsy Q54P

Citrate

Allopurinol

IECA

Diuretics

Nephrocalcinosis

Hypertension

QI N

Short stature

DRM

♀1995

16 Y

3 mo

liver ��

lactic acidosis

Liver biopsy

D38VAllopurinol ?

Luxemburg

4 Y

DANL

♂1998

13 Y

3 mo

liver ��

lactic acidosis

Liver biopsy

R83C

G188R

Nissen

IECA

Diuretics

Allopurinol?

EG reflux

Gastritis

Nephrocalcinosis

AHT

QI N

Short stature

Obesity

TRH

LMSM

♂1998

� 2nd Y

Neonatal acidosis

recurrent ↓ G

3 mo liver ��

Liver biopsy

R83C

Citrate

AllopurinolSepsis

� Metabolic crisis

Adolescent mother

Familiar alcoholic habits

Glycogenosis Type Ia

+Glycogenosis type Ib

ID AgeFirst

clinical signsDiagnosis

Other therapies

Complications Evolution

AMSV

♂1986

� 15 Y

4 mo

seizures

hipoglicemia

Liver biopsy

1211delCT

Antiepileptic

Epilepsy

Mucosal ulcers

Recurrent infections

QD<50

Obesity

� 15 Y

CSLM

♀1987

22 Y

5mo

bronchiolitis

liver ��

lactic acidosis

Liver biopsy

1211delCT

Alopurinol

GMCSF

Colchicine

Thalidomide Naproxen

Mucosal ulcers

Recurrent infections

QD<50

Deaf

Obesity

GAVF

♂2002

7 Y

5 mo

seizures

hipoglicemia

1211delCT

Alopurinol

GMCSF

Nissen

gastrostomy

Recurrent infections

GE reflux

Gastritis

QD 78

Short stature

Obesity

TRH

MLPM

♀2006

3 Y

6 mo

seizures

hipoglicemia

1211delCTAlopurinol

GMCSF

Recurrent infections

GE reflux

QD 100

Obesity

+

��Intolerância ao exercIntolerância ao exercííciocio

��Mialgias de esforMialgias de esforççoo

��MiMióóliselise /mioglobin/mioglobinúúriaria

��Miopatia Miopatia (>CPK)(>CPK)

��Anemia hemolAnemia hemolíítica tica (VII)(VII)

��CardiomiopatiaCardiomiopatia (II, III)(II, III)

GSD ?GSD ?

GLICOGENOSES MUSCULARESGLICOGENOSES MUSCULARES

+

Doença de Pompe

�Doença lisosómica de transmissão AR por deficiência em maltase ácida / α-glucosidase

� Presença intralisosómica de glicogénio nos tecidos (++ muscular) e doseamento enzimático muito diminuído. Pode haver excreção anómala de oligossacáridos na urina. O conhecimento das mutações envolvidas facilita o diagnóstico pré natal

� Terapia de substituição enzimática iv com Alglucosidase, MyozymeR,) >2006.

GSD IIGSD II

GLICOGENOSES GENERALIZADASGLICOGENOSES GENERALIZADAS

+

O espectro das manifestações clínicas varia

desde formas infantis severas até formas frustres do adulto

Doença de Pompe

+tipotipo infantilinfantil

•Hipotonia, atraso motor

•Fraqueza/atrofia muscular

•Hepatomegalia, macroglossia

•Glicogénio no SNC

•Dificuldades alimentares

•Má progressão ponderal

•Insuficiência respiratória progressiva

•Infecções respiratórias

•Necessidade de apoio ventilatório

Cardiomiopatia

Insuficiência cardíaca

ECG característicoPR curtoQRS altos

+ TipoTipo juvenil/adultojuvenil/adulto

•Fraqueza muscular proximal

•Anomalia da marcha

•Desaparecimento dos reflexos OT

•Atrofia muscular progressiva (>CK)

•Lordose/escoliose

•Apneias do sono

•Ortopneia

•Infecções respiratórias

•Insuficiência respiratória

•Necessidade de apoio ventilatório

+GlicogenosesGlicogenosesdiagndiagnóósticostico

��Suspeita:Suspeita:� Achados no exame físico (formas hepáticas)

� Alterações bioquímicas

� Testes de provocação (G, Glucagon, exercício)

� Acumulação de glicogénio (F, M, C)

��Certeza:Certeza:� Estudo molecular (Ia, Ib, III…)

� Doseamento enzimático em tecidos (F, M)

GSD IaGSD Ia

+GlicogenosesGlicogenoses IIterapêuticaterapêutica

��Tratamento dietTratamento dietééticotico

��TT farmacolTT farmacolóógicogico

��TT de emergênciaTT de emergência

��PreparaPreparaçção para cirurgiaão para cirurgia

��TT complicaTT complicaççõesões

GSD IaGSD Ia

GSD IaGSD Ia

+

““GuideGuide LinesLines”” GSD IGSD I

objectivos objectivos terapeuticosterapeuticos

+ Glicogenoses Iterapêuticanutricional

�� Objectivo:Objectivo: controlo metabólico simulando as necessidades

endógenas de glicose nas 24 h, evitando a hipoglicémia e

suprimindo a descompensação metabólica secundária

� Refeições de 2-3h + maltodextrinas ou amido crú(1-2,5 g/Kg/dose)

e DCN ou bolús de amido crú (em alternativa, Glycosade®)

� 60-65% HC; 10-15% P; 20-30% L

� G (mg/Kg/min) 7-9 dos 0-3 A 6-8 dos 3-6A

5-6 dos 6-18A 3-4 nos adultos

+ Glicogenoses Iterapêutica nutricional

+ Glicogenose I terapêutica nutricional

+ Glicogenose I terapêutica nutricional

+ Glicogenose Iterapêutica nutricional

�Ciclo glicémico no domicilio (pré-prandialG>3,5 mmol/L))

�Glucoday – medição contínua de G em 48h

+ Glicogenose Iterapêutica

�� TT farmacolTT farmacolóógicogico� Hiperuricémia – halopurinol 10 mg/Kg/d 3id ate 900 mg/d

� Acidose láctica – bicarbonato (1-2 mmol/Kg/d 4id) ou citrato (5-10 mEq2-3 id . Melhora nefrocalcinose). BE<-5 mmol/L ou HCO3- < 20 mmol/L.

� Microalbuminúria – IECA (captopril)

� Dislipidémia – clofibratos (TG>10mmol/L)

� Ib –tt infecções/profilaxia CTX/GCSF

GSD GSD IbIb

TT de emergênciaTT de emergência (informa(informaçção personalizada)ão personalizada)

G iv bolús

seguido de de G10% a 125-150% nas 1ºs 12 h

100-125% nas seguintes (DX)

+

��PreparaPreparaçção para cirurgiaão para cirurgia

�DC 1 semana ou G 10% 24-48h antes, manter durante cirurgia

�Monitorizar glicémia e lactato

��TT complicaTT complicaççõesões

�Adenomas - >20A risco hepatocarcinoma (α-FP, ACE, eco, TAC ou RMN. TT� TRH

�Doença renal progressiva (hiperfiltração): Microalbuminúria. Tubulopatia. IRC. TT�Diálise ou Transplante Renal

�Osteopenia

�Anemia

�Ovário poliquístico

�Ateroesclerose

�HTP com ICC

GlicogenoseGlicogenose IIterapêuticaterapêutica

GSD IaGSD Ia

+GLICOGENOSESGLICOGENOSES

+�14 Y � 15 Y

� Hepatic nodules size (4,4 cm) and number (6)� Puberty delay

� (LH 0,7 , FSH 2,93, Estradiol )

� Estrogen therapy (14Y)

� Hepatic adenoma (carcinoma?)

� Orthotropic liver transplantation

� Confirmed incipient hepatocarcinoma

� Procedure well tolered

� CMV hepatitis treated with gancyclovir� Good metabolic control

� Catch up growth, menarche� Therapies: PDN, FK506, Cyclosporin TRH

O

TRH