Introdução - Migrânea

• Desordem neurológica mais prevalente.• Prevalência ~ 43 milhões na Europa.• Absenteísmo e menor eficiência no trabalho.• Custo ~ €27 milhões/ano – perde para

demências e AVCs. • Desordem de transmissão neurovascular, sem

lesões estruturais.• Tratável se drogas efetivas e específicas

puderem ser encontradas.

• Triptanos - agonistas 5HT(1B/D): há > 15 anos.• Auxiliou uma compreensão da fisiopatologia.• Despertou o interesse da indústria farmacêutica.• Venda total dos triptanos ~ $3 bilhões/ano.• 10% dos migranosos na Dinamarca são tratados

com triptanos.• Considerar como as drogas existentes foram

desenvolvidas e como identificar novos alvos para tratamentos mais eficazes.

Desenvolvimento das drogas

• Analgésicos inespecíficos: aspirina. • 1925: ergotamina pela atividade

simpaticolítica presumida. Atividade vasoconstritora e agonista 5-HT(1B/1D) e 5-HT2.

• Metisergida: antagonista 5-HT potente, a partir do LSD25, pela Sandoz. Sicuteri mostrou eficácia na profilaxia.

• Excreção aumentada do ácido 5-hidroxi-indolacético durante ataques migranosos.

• 5-HT mostrou-se reduzido no plasma após ataques migranosos.

• Sua infusão aliviava os ataques.• Os estudos com humanos focando a

importância do 5-HT inspirou o desenvolvimento dos triptanos.

• Sumatriptano, por P. Humphrey da Glaxo.

Desenvolvimento das drogas

1. Modelo da Inflamação Neurogênica (de Moskowitz).– Estimulação elétrica do gânglio trigeminal causa

extravasamento de proteínas durais. – Papel das fibras trigeminais envolvendo os vasos

sanguíneos. – Durante o ataque migranoso, um estímulo não

identificado estimularia essas fibras trigeminais a liberar peptídeos que causam inflamação asséptica dos vasos.

– Triptanos: ligam-se aos receptores 5-HT1D e 5-HT1F, pressinapticamente, hiperpolarizando os terminais.

Modelos animais de migrânea

1. Modelo da Inflamação Neurogênica (de Moskowitz).– Diidroergotamina e AINEs previnem a liberação de

proteínas plasmáticas na dura-mater. – Modelo usado para predizer drogas eficazes sem causar

vasoconstrição.– Várias substâncias encontradas: antagonistas NK1

(RPR100893, LY303870, GR205171 e MK-0869); agonistas seletivos 5-HT1D (PNU 142633, CP-122,288); e o antagonista do receptor da endotelina 1B, bosentan.

– Bloqueiam a inflamação neurogênica, mas falharam em aliviar a migrânea em ensaios clínicos.

Modelos animais de migrânea

2. Estimulação dos vasos sanguíneos cerebrais no gato (P. Goadsby).– Seio sagital superior.– A atividade neuronal no tronco encefálico é

registrada. – Este modelo respondeu às drogas lipofílicas

naratriptan, eletriptan e zolmitriptan.– Não respondeu ao sumatriptan, ao antagonista do

CGRP e à ergotamina e diidroergotamina.– Além de ser caro, nenhuma droga ainda foi utilizada

no homem com base nesse modelo.

Modelos animais de migrânea

3. Administração de moléculas inflamatórias à dura-mater (Strassman). – Os neurônios no gânglio trigeminal eram ativados e

sensibilizados.– Importância da sensibilização dos neurônios

trigeminovasculares periféricos e centrais.– Importância: os triptanos não demonstraram efeito no

estado hiperssensibilizado dos neurônios centrais; clinicamente apresentado como alodínia em 70% dos pacientes.

– Promissor, mas ainda não foi usado para validar novas drogas.

Modelos animais de migrânea

4. Modelo da janela cranial fechada em ratos.– Gravação contínua por laser Doppler do diâmetro

das artérias piais e durais. – Contribuição para a farmacologia das artérias

cerebrais e intracerebrais. – Avaliar ação de novos agonistas e antagonistas e

seus efeitos vasculares.– Ainda não demonstrou relevância nas pesquisas de

migrânea.

Modelos animais de migrânea

• Depressão alastrante cortical (CSD):– Demonstrado em modelo animal por Leão em 1944.– Nos anos 80, estudos humanos sobre fluxo sanguíneo

cerebral regional (rCBF) durante ataques de migrânea mostraram alterações patgnomônicas da CSD.

– Início no polo posterior do cérebro, uma área de CBF reduzido espalha-se gradualmente para a frente numa taxa de 2-3mm/min.

– Tonabersat (Smith Kline Beecham): sem sítio de ligação conhecido, com habilidade de bloquear a CSD em experimentos animais. Falhou no tratamento agudo, mas tem mostrado uma tendência na profilaxia.

Modelos humanos de migrânea

• Óxido Nítrico (NO)– Experimentos provocadores utilizando nitroglicerina

e gliceril trinitrato (GTN) como doadores de NO.– GTN: altamente lipossolúvel; induz cefaléia em

voluntários normais de forma dose-dependente.– Em pacientes migranosos a infusão de GTN causa

cefaléia mais intensa e imediata e, mais importante, leva a uma cefaléia tardia que é máxima após 6-7h do início da infusão.

– Característica dos ataques de migrânea sem aura. – Inibidor não seletivo da óxido nítrico sintase (NOS),

L-NMMA, foi efetivo em ataques espontâneos.

Modelos humanos de migrânea

• Óxido Nítrico (NO)– L-NMMA: baixa biodisponibilidade, curta duração de ação e

o bloqueio da NOS endotelial leva a hipertensão.– GW274150: iNOS seletivo, em fase II.

• Histamina– Mecanismo via receptor H1.– Mepyramine foi efetivo em prevenir migrânea induzida por

histamina.– Entretanto os antagonistas H1 e H2 são inefetivos em tratar

a migrânea espontânea.– Se uma substância pode induzir uma crise migranosa, não

significa que bloquear os seus receptores será efetivo no tratamento de uma migrânea espontânea.

Modelos humanos de migrânea

• Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP).– Ensaio clínico fase II, Boehringer Ingelheim:

composto BIBN4096BS olcegepam. – Mostrou efeito dose dependente.– Infusão EV lenta.– Não foi para frente por não ser disponível VO.– Outras companhias farmacêuticas estão

pesquisando antagonistas do receptor CGRP por via oral e pelo menos um composto já se mostrou efetivo na fase II e agora está em fase III.

Modelos humanos de migrânea

• Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP).– Detectado em nervos perivasculares do cérebro e da dura-

máter e seus receptores nos músculos lisos dos vasos. – Um vasodilatador potente, com maior atividade no crânio

que nas artérias abdominais, onde não induz relaxamento.– Estudos humanos demonstraram um aumento no CGRP na

veia jugular externa, durante ataques migranosos (não confirmado em outro estudo).

– Infusão de CGRP em migranosos desencadeou cefaléia migranosa em 8 de 10 indivíduos (critérios completos em 3).

Modelos humanos de migrânea

• Experimentos animais são importantes em demonstrar a presença de moléculas sinalizadoras, receptores, canais iônicos ou enzimas nos tecidos relevantes. Também é útil em saber se há dilatação dos vasos cranianos.

• Até agora todos os agentes provocadores de migrânea tinham propriedade vasodilatadoras.

• Otimamente, a validação de um alvo deve ser feita em experimentos humanos. Isto é possível com todas as substâncias naturais e com entidades químicas que passaram por estudos toxicológicos.

Identificação de alvos na migrânea

• Os autores validaram e usaram extensivamente um modelo de provocação de migrânea em humanos em voluntários normais e em migranosos.

• A experiência atual é que os voluntários normais devem ser testados primeiro.

• Somente substâncias que causam cefaléia considerável nos voluntários saudáveis têm potencial para induzir migrânea nos migranosos.

Identificação de alvos na migrânea

• O modelo foi usado para validar o inibidor de NOS e o antagonista do CGRP.

• Sugeriu-se que a inibição da adelinil cíclica monofosfato e da gualinil cíclica monofosfato pode ser efetiva.

• O antagonismo da adenosina e do VIP parece ser um princípio menos provável.

• Se o estudo humano não for possível, deve-se utilizar modelos animais.

• São importantes para estudar substâncias ou mecanismos já conhecidos por induzir migrânea, para o melhor entendimento do seu mecanismo de ação.

Identificação de alvos na migrânea

• Existem mais alvos terapêuticos novos e interessantes na migrânea que na maioria das doenças do SNC.

• Isto se deve ao extenso uso da experimentação humana.• Se uma substância de ocorrência natural é capaz de

desencadear migrânea, então é provável, embora não seja certo, que o bloqueio do seu efeito seja efetivo no tratamento de um ataque agudo.

• Os autores sugerem a condução do desenvolvimento de drogas para a migrânea exclusivamente baseado em evidências experimentais humanas e no conhecimento do local e da função dos receptores/íons, canais/enzimas relevantes.

Conclusões