FUNDAO OSWALDO CRUZ

FARMANGUINHOS

ALESSANDRA MICHERLA RODRIGUES DO NASCIMENTO

INTERAES SLIDO-LQUIDO E SUA IMPORTNCIA

NO DESENVOLVIMENTO DE FORMAS

FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO

IMEDIATA

RIO DE JANEIRO

2011

ii

ALESSANDRA MICHERLA RODRIGUES DO NASCIMENTO

INTERAES SLIDO-LQUIDO E SUA IMPORTNCIA

NO DESENVOLVIMENTO DE FORMAS

FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO

IMEDIATA

Rio de Janeiro

2011

Monografia apresentada ao Curso de Ps-

Graduao Lato Sensu como requisito para

obteno do ttulo de Especialista em Tecnologias

Industriais Farmacuticas. Sob a orientao da Dra.

Alessandra Lifsitch Viosa.

iii

N244i Nascimento, Alessandra Micherla Rodrigues do

Interaes Slido-Lquido e sua Importncia no

Desenvolvimento de Formas Farmacuticas Slidas Orais de

Liberao Imediata/ por Alessandra Micherla Rodrigues do

Nascimento. Rio de Janeiro: [s.n.], 2011.

60f.

Trabalho de Concluso de Curso. Fiocruz, Instituto de

Tecnologia em Frmacos. Coordenao de Ensino e

Capacitao.

Orientador: Alessandra Lifsitch Viosa

1. Interao slido-lquido 2. Molhabilidade 3. Formas farmacuticas orais

CDD660-092

iv

ALESSANDRA MICHERLA RODRIGUES DO NASCIMENTO

Orientadora: Profa. Alessandra Lifsitch Viosa

Doutora em Cincia e Tecnologia de Polmeros

BANCA EXAMINADORA

PhD, Alessandra Lifsitch Viosa, Farmanguinhos/FIOCRUZ

Msc. Thiago Frances Guimares, Farmanguinhos/FIOCRUZ

Msc. Rafael Cardoso Seiceira, Farmanguinhos/FIOCRUZ

Monografia apresentada junto ao Curso de Ps-Graduao

Lato Sensu do Instituto de Tecnologia de Frmacos

Farmanguinhos/FIOCRUZ, como requisito final obteno

do ttulo de Especialista em Tecnologias Industriais

Farmacuticas.

v

RESUMO

Muitos fenmenos relevantes para a rea farmacutica se iniciam na superfcie.

As interaes interfaciais slido-lquido so de especial interesse e foco deste trabalho,

pois tem implicao direta na dissoluo do frmaco e em sua solubilidade. A

molhabilidade da partcula um pr-requisito para estes processos e pode afetar

diretamente a qualidade biofarmacutica do medicamento. O conhecimento das

interaes de superfcie pode ajudar no entendimento dos eventos mediados nas

interaes e racionalizar o desenvolvimento de formulaes farmacuticas. Esta

monografia prope a realizao de uma reviso bibliogrfica com enfoque na

identificao dos principais estudos de interaes slido-lquido e no desenvolvimento

de formas farmacuticas orais de liberao imediata. Os resultados mostram a existncia

de um nmero limitado de metodologias para avaliao da molhabilidade de ps

farmacuticos e destacou alguns mtodos, tais como: de Stevens, de ascenso capilar

(Washburn) e a medida direta do ngulo de contato e mtodos associados. Este ltimo

mostrou-se ser o mais vantajoso para frmacos pouco solveis em gua, pois alm de

ser um mtodo instrumental depende somente do contato dos dois meios (superfcie

slida e meio dispersante). O tema molhabilidade no muito difundido no Brasil e

poucos so os trabalhos cientficos publicados em territrio nacional para a rea

farmacutica. O fato que muito se preocupa com a dissoluo do frmaco ou de seu

produto formulado, sem o adequado conhecimento da etapa anterior dissoluo que

o momento em que o slido entra em contato com o meio de dissoluo (interao

slido-lquido).

Palavras chaves: interao slido-lquido, molhabilidade, frmacos pouco solveis em

gua.

vi

ABSTRACT

Many of relevant phenomena of pharmaceutical area begins at the surface. The

solid-liquid interfacial interactions have been special interest and there are focus of this

work, and have direct implications on the drug dissolution and solubility. The particle

wettability is a prerequisite for these processes and can directly affect the

pharmaceutical product biopharmaceutical quality. The knowledge of surface

interactions can aid in understanding the events and simplify the pharmaceutical

formulation developments. The propose of this work is to conduct a literature review

focused on identifying key solid-liquid interaction studies performed in poorly soluble

water substances used in the development of oral immediate release pharmaceutical

forms. The results showed that there are a limited number of methodologies to evaluate

the wettability of pharmaceutical powders and highlighted three methods: Stevens,

capillary rise (Washburn) and the direct measurement of the contact angle. This last one

proved to be the most advantageous for poorly soluble water drugs, it is an instrumental

method that depends only on the contact of two media (solid surface and dispersing

medium). The wettability theme is not very widespread in Brazil and there are a little

number of scientific papers published in national territory for the pharmaceutical area.

The fact is that researchers are concerned with the drug dissolution and its formulated

product and not to have the adequate knowledge of the prior step of dissolution when

solid comes into contact with dissolution medium (solid-liquid interaction).

Keywords: solid-liquid interaction, wettability, poorly water soluble drugs

vii

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 Relao entre a permeabilidade humana e a frao da dose absorvida.. 20

Figura 2 Etapas de disperso de p.................................................................................. 29

Figura 3 Etapas de molhabilidade de um gro de p, segundo modelo do cubo de

Buckton.............................................................................................................. 31

Figura 4 Tempo de penetrao de um lquido em funo da porosidade do leito em

p....................................................................................................................... 32

Figura 5 Energias de superfcie entre uma gota de lquido e um slido.......................... 33

Figura 6 Esquema do Mtodo de Stevens........................................................................ 35

Figura 7 Apresenta a tabela de soluo de Stevens......................................................... 36

Figura 8 Equipamento de medida do ngulo de contato da empresa DataPhysics

Instruments GmbH modelo DCAT11............................................................... 37

Figura 9 Esquema simplificado do experimento de medida direta do ngulo de

contato................................................................................................................ 39

Figura 10 Aspecto da gota de gua sobre o leito de ps de rifampicina durante o ensaio

de ngulo de contato da rifampicina.................................................................. 39

Figura 11 Desenho esquemtico dos mtodos: (a) Mtodo de Stevens, (b) Mtodo de

Washburn, (c) Medida do ngulo de contato..................................................... 40

Figura 12 Imagens de amostras de CLB em Microscopia Eletrnica de Varredura (a)

Forma cristalina e (b) amostras amorfas............................................................ 41

Figura 13 ngulo de contato () feito por gotculas de gua e diiodometano,

respectivamente em (a e b) CLB superfcie cristalina e (c e d) amorfo............ 41

Figura 14 Dados de CLB amorfa preparadas (a) Imagem MEV, (b) ngulo de contato

da gua e (c) o padro de XRPD de CLB amorfa obtida por spray

dried................................................................................................................... 42

Figura 15 Dados de CLB amorfa armazenada a 25C por 6h (a) Imagem MEV, (b)

ngulo de contato da gua e (c) o padro de XRPD CLB amorfa obtida por

spray dried......................................................................................................... 42

viii

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Classificao de frmacos de acordo com o SCB e fator limitante da

absoro........................................................................................................ 21

Tabela 2. Nomenclatura de molhabilidade das partculas............................................. 36

Tabela 3. Frmacos encontrados na literatura no perodo estudado e as principais

tcnicas utilizadas para estudo de molhabilidade........................................... 48

ix

SUMRIO

RESUMO ............................................................................................................................. v

ABSTRACT ........................................................................................................................vi

LISTA DE TABELAS ..................................................................................................... viii

1. INTRODUO .............................................................................................................. 10

2. OBJETIVO ..................................................................................................................... 13

2.1. Objetivo Geral ............................................................................................................. 13

2.2. Objetivos Especficos .................................................................................................. 13

3. METODOLOGIA ........................................................................................................... 14

4. REVISO BIBLIOGRFICA ....................................................................................... 15

4.1 Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas orais .............................................. 15

4.1.1 Biofarmacotcnica ..................................................................................................... 15

4.1.1.1. Sistema de Classificao Biofarmacutica ............................................................. 18

4.1.2 Fatores que afetam a absoro dos frmacos ............................................................. 23

4.1.2.1. Propriedades fsico-qumicas do frmaco .............................................................. 24

4.1.2.1.1. Solubilidade ........................................................................................................ 24

4.1.2.1.2. Polimorfismo ...................................................................................................... 25

4.1.2.1.3. Tamanho da partcula ......................................................................................... 26

4.1.2.2. Caractersticas farmacuticas ................................................................................. 27

4.2. Disperso de slido em meio liquido ........................................................................... 28

4.2.1. Descrio Macroscpica ........................................................................................... 29

4.2.2. Descrio Microscpica ........................................................................................... 30

4.3. Molhabilidade .............................................................................................................. 32

4.3.1. Mtodo de Stevens ................................................................................................... 34

4.3.2. Mtodo de Washburn ............................................................................................... 36

4.3.3. Mtodo direto de medida do ngulo de contato ........................................................ 38

4.3.4. Mtodos Associados ................................................................................................. 40

4.4. Anlise dos dados bibliogrficos ................................................................................. 42

5. CONCLUSES .............................................................................................................. 45

6. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ............................................................................ 47

1. INTRODUO

O estudo das interaes slido-lquido de grande interesse para o

desenvolvimento de formas farmacuticas slidas orais de liberao imediata,

principalmente para o caso de frmacos pouco solveis. Nesse contexto, destaca-se o

estudo de tcnicas que avaliem a molhabilidade de ps que ainda pouco estudada nas

cincias farmacuticas. No caso de formas farmacuticas no estado slido, as

propriedades fsicas de frmacos e excipientes so de grande interesse porque podem

afetar tanto a formulao dos produtos quanto o comportamento biolgico da frmula

final (FLORENCE, 2003).

Cada substncia apresenta caractersticas especificas que devem ser

consideradas antes do desenvolvimento das formulaes farmacuticas. Os frmacos

raramente so administrados sozinhos, e fazem parte de uma formulao, em

combinao com vrios componentes no medicinais com funo farmacutica variada

e especializada, por isso a necessidade do estudo das interaes. O conhecimento do

perfil de molhabilidade de formas farmacuticas slidas importante para o

desenvolvimento de um projeto racional de formulaes farmacuticas. Esse tipo de

informao indica as interaes interfaciais e compatibilidade dos componentes da

formulao, excipientes, permitindo assim, uma base de seleo lgica. Por exemplo,

energias de superfcie de materiais so particularmente teis na concepo do processo

de granulao mida, uma prtica comum para melhorar a processabilidade e

aglomerao de formas farmacuticas slidas (ZHANG, 2002).

A penetrao de gua nos ps precede a dissoluo. Portanto, uma propriedade

fsico-qumica importante dos frmacos a solubilidade, especialmente a solubilidade

em sistemas aquosos. Vrios novos frmacos com atividades farmacolgicas

interessantes vm sendo descobertos, porm 35 - 40% destes novos frmacos

apresentam baixa solubilidade aquosa (PATEL, 2009). Infelizmente muitos destes

frmacos em potencial tm suas pesquisas abandonadas em seus estgios iniciais de

desenvolvimento em funo de problemas de solubilidade (DHIRENDR, 2009).

A solubilidade e a velocidade de dissoluo de um frmaco so determinantes na

biodisponibilidade oral, e so etapas limitantes da absoro dos frmacos no trato

gastrointestinal. Consequentemente, a baixa solubilidade resulta em baixa

11

biodisponibilidade e variao na concentrao sangunea do frmaco. Aumentar a

biodisponibilidade oral de frmacos deste tipo ainda um dos temas mais desafiadores

do desenvolvimento de medicamentos (SHAILESH, 2006).

O Sistema de classificao biofarmacutica (SCB) para frmacos destaca a

dissoluo como etapa limitante para a absoro oral das classes II e IV (AMIDON,

1995). As formas farmacuticas convencionais para estas classes de frmacos tm

desempenhos errados ou variveis durante a avaliao pr-clnica e clnica. Como

geralmente mais caro alteraes no redesenho da entidade qumica, se faz necessrio o

desenvolvimento de formulaes mais efetivas e capazes de superar estas limitaes e

liberar o frmaco na concentrao tima para o efeito teraputico desejado

(SHAILESH, 2006).

Em sistemas biolgicos, a dissoluo de medicamentos pode ser definida como o

fenmeno em que um frmaco no estado slido se libera da forma farmacutica de

administrao e se solubiliza. O ensaio de dissoluo in vitro mede a velocidade e a

extenso de liberao do ativo no meio avaliado (ADBOU, 1995; ROSA, 2005) que

dependente da disperso prvia do p no meio lquido. Estas diferentes etapas podem

ocorrer sucessivamente, mas na maior parte dos casos elas so simultneas. difcil a

determinao de qual etapa predominante no processo (GOALARD, 2005).

A dissoluo influenciada pelas caractersticas fsico-qumicas dos

ingredientes farmacuticos ativos (IFA) (dimetro das partculas, polimorfismo, rea

especfica, densidade, energia de superfcie do slido), pelo meio de dissoluo e pela

formulao, englobando a natureza dos excipientes e o processo produtivo (ROSA,

2005).

Muitos fenmenos relevantes para a rea farmacutica se iniciam na superfcie, e

podem ser criticamente afetados pelo comportamento da mesma (PURI, 2010). O termo

superfcie aplicado de modo usual para a rea entre uma fase condensada (slida ou

lquida) e uma fase gasosa, enquanto que o termo interface aplicado a reas de

sistemas envolvendo fases condensadas, tais como, slido-slido, slido-lquido e

lquido-lquido (S, 2006).

Interaes interfaciais slido-lquido so de especial interesse e foco deste

trabalho, pois tem implicao direta na dissoluo do frmaco e em sua estabilidade

(PURI, 2010). Os tomos e as molculas que esto na superfcie e nas interfaces

12

possuem energia e reatividade significativamente superiores quelas do ncleo do

material. Esta energia armazenada na interface entendida como energia interfacial ou

superficial (S, 2006).

A molhabilidade da partcula um pr-requisito para o processo de

desintegrao, disperso, dissoluo e solubilizao e inicialmente governado pela

energia de superfcie do p (PURI, 2010). Um frmaco da classe II (SCB), por exemplo,

o tuberculosttico, rifampicina, possui srios problemas de molhabilidade por possuir

baixa solubilidade em gua. Isso afeta diretamente a qualidade biofarmacutica da

mesma, assim como a performance in vitro e in vivo do produto acabado associado ou

no a outros frmacos. Esse tipo de problema transcende ao problema farmacotcnico e

tecnolgico, pois compromete a eficcia do tratamento e agrava a situao de

disseminao da tuberculose no pas e no mundo (VIOSA, 2010). O conhecimento das

interaes de superfcie pode ajudar no entendimento dos eventos mediados na

superfcie e racionalizar a abordagem das formulaes (PURI, 2010).

Uma grandeza importante na avaliao da molhabilidade entre duas superfcies

o ngulo de contato. Ele definido como o ngulo formado entre a superfcie slida e a

tangente superfcie do lquido no ponto de contato dos dois (S, 2006).

No Brasil poucos estudos na avaliao da molhabilidade de frmacos foram ou

esto sendo desenvolvidos. Esta monografia prope a realizao de uma reviso

bibliogrfica com enfoque na identificao das principais tcnicas de estudos de

interao slido-lquido realizados em insumos farmacuticos ativos (IFAs) utilizados

no desenvolvimento de formas farmacuticas orais de liberao imediata.

13

2. OBJETIVO

2.1. Objetivo Geral

Realizar estudo baseado em reviso bibliogrfica, no perodo de 10 anos (2001 -

2011), destacando as metodologias disponveis para estudo das interaes slido-lquido

de insumos farmacuticos ativos e sua importncia para o desenvolvimento de formas

farmacuticas de liberao imediata.

2.2. Objetivos Especficos

Realizar reviso bibliogrfica dos mtodos disponveis para estudo de

interao slido-lquido de insumos farmacuticos ativos, no perodo de 10 anos (2001 -

2011);

Identificar na literatura as principais tcnicas de estudo da molhabilidade de

ps de relevncia para a rea de pesquisa e desenvolvimento farmacutico.

14

3. METODOLOGIA

A reviso da literatura tem por objetivo aprofundar o entendimento de um tema,

baseando-se nos trabalhos de outros autores (BROOME, 1993b). A reviso integrativa

da literatura figura como um instrumento de obteno, identificao, anlise e sntese,

direcionada a um tema especfico. Tem como caracterstica sumarizar concluses de

estudos realizados anteriormente para oferecer uma compreenso abrangente de um

tpico especfico (BROOME, 2004; WHITTEMORE e KNALFL, 2005).

Outro propsito apresentar o estado da arte da cincia relativo ao tema,

contribuindo para o desenvolvimento terico. Possui ainda, aplicabilidade direta para a

prtica e para o estabelecimento de polticas e tomada de decises (WHITTEMORE e

KNALFL, 2005).

A abordagem da pesquisa utilizada neste trabalho foi qualitativa, utilizando a

reviso da literatura como mtodo para atingir os objetivos do trabalho. A metodologia

foi baseada em pesquisa exploratria de referncias bibliogrfica, conforme Gil (1991).

O processo de busca dos artigos ocorreu por meio do portal da CAPES

denominado Peridicos Capes no endereo eletrnico: www.periodicos.capes.gov.br,

atravs do Servio de Comutao Bibliogrfica (COMUT) da Biblioteca Central da

Fiocruz, e nos acervos das bibliotecas da Fiocruz. Foi selecionado o perodo de 2001 a

2011 para pesquisa dos dados.

15

4. REVISO BIBLIOGRFICA

4.1 Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas orais

Os medicamentos so utilizados com finalidade profiltica, teraputica ou

diagnstica. Contm uma ou mais substncias ativas que devem ser administradas ao

paciente atravs da via mais apropriada possvel, e veiculadas em uma forma

farmacutica (FF) slida, semi-slida ou lquida. As FF slidas de uso oral (FFSO) so

muito usadas por possurem muitas vantagens, tais como, facilidade de

acondicionamento, transporte e deglutio sem sabor (ANSEL, POPOVICH, ALLEN,

2000).

Aps a administrao de uma FFSO, o frmaco deve ser liberado e dissolver nos

fluidos gastrintestinais para que seja absorvido e exercer a ao farmacolgica esperada.

As FFSO podem ser classificadas, de acordo com o tipo de liberao do frmaco, em

produtos com liberao convencional ou modificada (ANSEL, POPOVICH, ALLEN,

2000; ASHFORD, 2005). As FFSO com liberao convencional (ou pronta liberao ou

liberao imediata) so desenvolvidas para liberar o frmaco rapidamente aps a

administrao, sendo empregados nesses sistemas diluentes solveis, desintegrantes

e/ou outros recursos que favorecem os processos de liberao e dissoluo do frmaco

(ALDERBORN, 2005). Em contrapartida, as FFSO de liberao modificada so

concebidas para modularem a liberao do frmaco, retardando ou prolongando a sua

dissoluo. O foco deste trabalho so as formas farmacuticas slidas orais de liberao

imediata.

4.1.1 Biofarmacotcnica

A Biofarmacotcnica, tambm denominada Biofarmcia rea das cincias

farmacuticas que estuda os fatores fsicos e fsicos-qumicos relacionados ao frmaco,

em sua forma farmacutica, e a influncia que a formulao farmacutica exerce sobre a

liberao e absoro do frmaco no organismo (GIBALDI, 1991).

H mais de 100 anos, a qualidade biofarmacutica de medicamentos tem sido

uma grande preocupao. Um exemplo ilustrativo foi a inaugurao da indstria

farmacutica Upjohns, em 1886, que se destinava a produzir plulas friveis. As plulas

16

eram dispensadas com a recomendao de serem reduzidas a p com os polegares antes

de serem administradas. Tal fato enfatiza que a liberao de frmacos era uma

preocupao, desde aquela poca (LOBENBERG; AMIDON, 2000). A Upjohn foi

comprada pela Pfizer

A teoria da biodisponibilidade tornou-se tambm um importante tpico

relacionado farmacocintica e era usada para indicar a quantidade de um frmaco que

atinge a circulao sistmica e a velocidade na qual este fato ocorre. Este conceito foi

introduzido por Oser (1945 apud WAGNER, 1981) e colaboradores em 1945 e seus

trabalhos experimentais envolviam medidas da biodisponibilidade de vitaminas na

forma farmacutica comprimidos, comparada com a forma de soluo oral.

Em 1950, na Holanda, foi iniciada as primeiras discusses sobre as relaes

matemticas entre os regimes de dosagem e as respostas farmacolgicas e, a partir deste

perodo, diversos artigos sobre otimizao de regimes posolgicos comearam a ser

publicados (WAGNER, 1981).

Edwards (1951 apud DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006), em 1951, foi o

primeiro autor a observar que, no caso de formas farmacuticas slidas de

administrao oral, a velocidade de dissoluo da forma farmacutica poderia ser o fator

limitante do aparecimento do frmaco no organismo, quando o processo de absoro do

frmaco no trato gastrintestinal no se apresentasse como fator limitante. Ele postulou

que a dissoluo de um comprimido de cido acetilsaliclico no estmago e intestino

seriam os processos controladores da absoro deste frmaco na corrente sangunea.

Entretanto, foi Nelson em 1957 (1957 apud DOKOUMETZIDIS; MACHERAS,

2006) o primeiro a publicar importantes contribuies para a biofarmacotcnica.

Provavelmente a mais importante foi a demonstrao de que o processo de absoro dos

frmacos era controlado pela velocidade de dissoluo. Ele foi o primeiro a relacionar

os nveis sanguneos de teofilina administrada via oral com a sua velocidade de

dissoluo in vitro.

A necessidade de comprovao de eficcia foi regulamentada em 1962, um dos

fatores a impulsionar essa regulamentao foi a talidomida, o qual era registrado em

muitos pases com indicao para insnia, mas tambm era usado frequentemente para

tratamento de nuseas decorrentes de gravidez. Nos Estados Unidos, apesar de fortes

17

presses para obteno do registro, o mesmo nunca foi concedido por suspeita de ser

teratognico (HOLOVAC, 2004).

Nas dcadas de 1950 e 1960 surgiam as primeiras observaes in vivo que

permitiram um questionamento sobre a relao entre a eficcia e as caractersticas de

absoro do frmaco (concentrao e velocidade do processo) a partir da formulao.

Portanto, tanto a extenso como a velocidade de absoro formaram as bases para os

testes de biodisponibilidade e bioequivalncia (KARALIS et al., 2008).

Na metade da dcada de sessenta e incio da dcada de setenta, diversos estudos

foram reportados na literatura demonstrando o efeito da dissoluo sobre a

biodisponibilidade de frmacos. Dois relatrios de 1963 e 1964 chamaram ateno para

a falta de eficcia completa de duas marcas de tolbutamida comercializadas no Canad.

Os comprimidos demonstraram possuir tempos de desintegrao longos, assim como

caractersticas de dissoluo lenta (DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006).

Um fato de destaque ocorrido em 1970 foi o episdio de toxicidade por fenitona

em um grande nmero de pacientes aps a troca do excipiente sulfato de clcio por

lactose em formulaes de fenitona de liberao imediata (DOKOUMETZIDIS;

MACHERAS, 2006).

Em 1971, no Reino Unido, estudos demonstraram que produtos de marcas

distintas contendo digoxina apresentavam diferenas em relao aos perfis de

dissoluo e nveis plasmticos do frmaco (DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006).

Em 1995, Amidon e colaboradores propuseram o Sistema de Classificao

Biofarmacutica (SCB), que permitiu a classificao dos frmacos com base nos

parmetros de solubilidade e permeabilidade. Quando combinado com a dissoluo do

medicamento, o SCB leva em considerao trs fatores importantes que afetam a

velocidade e extenso da absoro de formas farmacuticas slidas de liberao

imediata: dissoluo, solubilidade e permeabilidade gastrintestinal (AMIDON et al.,

1995).

Cinco anos aps a introduo do SCB em 2000, a FDA publicou o guia para

iseno de estudos de biodisponibilidade relativa e bioequivalncia, baseado no Sistema

de Classificao Biofarmacutica. Este guia est relacionado tanto com a aprovao de

medicamentos novos, como de genricos e alteraes ps-registro (UNITED STATE,

2000).

18

Desde a introduo do SCB as Agncias Regulatrias tm utilizado esse sistema

para permitir que testes de dissoluo in vitro sejam usados para estabelecer

bioequivalncia no caso de frmacos altamente solveis e altamente permeveis (COOK;

ADDICKS; WU, 2008)

O principal objetivo do SCB estimar o desempenho farmacocintico in vivo de

um medicamento a partir de dados de permeabilidade e solubilidade, visando com isso

ajudar na tomada de decises para os casos onde possa ocorrer a iseno de estudos de

bioequivalncia (KARALIS et al., 2008).

Dentro deste contexto, a Biofarmacotcnica tem evoludo com objetivos claros

de buscar o desenvolvimento de frmacos, formulaes e formas farmacuticas que

apresentem maior segurana e eficcia.

4.1.1.1. Sistema de Classificao Biofarmacutica

Um dos grandes avanos na rea de biofarmacotcnica ou biofarmcia foi a

criao por Amidon e colaboradores, em 1995, do Sistema de Classificao

Biofarmacutica (SCB). Tendo como premissa que a solubilidade e a permeabilidade

gastrintestinal so caractersticas especficas do frmaco, esses autores propem que se

pode prever, com um maior grau de assertividade, que variveis como formulao,

presena de alimentos e esquema de dosagens iro influenciar a absoro oral do

frmaco (MARTINEZ; AMIDON, 2002).

O principal objetivo do SCB estimar o desempenho farmacocintico in vivo de

um medicamento a partir de dados de permeabilidade e solubilidade, visando com isso

ajudar na tomada de decises para os casos de iseno de estudos de bioequivalncia

(KARALIS et al., 2008).

A absoro oral de um medicamento dependente da solubilidade aquosa e

permeabilidade gastrintestinal. O SCB, quando combinado com a dissoluo do

medicamento, leva em considerao trs fatores importantes que afetam a velocidade e

extenso da absoro de formas farmacuticas slidas de liberao imediata:

solubilidade, permeabilidade e dissoluo (AMIDON et al., 1995).

Durante a ltima dcada, os avanos na rea de biofarmcia tm provocado uma

revoluo na rea de desenvolvimento de novos frmacos, nos padres regulatrios e de

harmonizao de critrios. Atualmente, muitas molculas so classificadas atravs do

19

processo de screening farmacolgico e a utilizao do SCB pode evitar o dispndio de

tempo e de muitos recursos financeiros com molculas que no tero um bom

desempenho in vivo (LBENBERG; AMIDON 2000).

O propsito do SCB fornecer uma ferramenta regulatria para substituir

determinados estudos de bioequivalncia por testes de dissoluo in vitro, o que

certamente ir reduzir a exposio de voluntrios sadios aos frmacos candidatos aos

testes de bioequivalncia, bem como tambm ir reduzir custos e tempo necessrios

para os processos de desenvolvimento de produtos farmacuticos (LENNERNS;

ABRAHAMSSON, 2005).

O SCB pode auxiliar na previso da absoro in vivo e identificar se a

biodisponibilidade de determinado produto farmacutico sensvel a alteraes do

processo produtivo, dos constituintes da formulao ou da concentrao do frmaco

(SOUZA; FREITAS; STORPIRTIS, 2007).

Conforme descrito por Martinez e Amidon (2002), a iseno de estudos de

bioequivalncia com base no perfil de dissoluo in vitro deve ser baseada no

entendimento da relao entre as caractersticas de absoro, solubilidade e dissoluo

do frmaco, assumindo que:

1. A comparao do perfil de dissoluo in vitro de duas formulaes deve

refletir as diferenas no comportamento da dissoluo in vivo destas formulaes;

2. Se duas formulaes apresentarem perfil de dissoluo equivalente in vivo,

sob todas as condies do lmen intestinal, essas formulaes apresentaro

concentrao equivalente de frmaco na superfcie da membrana;

3. Para que a comparao de perfil de dissoluo garanta a comparao da

absoro in vivo, a velocidade e a extenso do frmaco presentes na superfcie da

membrana deve determinar as caractersticas de absoro da formulao.

As relaes entre dose, caractersticas de dissoluo, solubilidade e propriedades

de absoro do frmaco, como nmero de dose (Do), nmero de dissoluo (Dn) e

nmero de absoro (An) foram sumarizadas por Lbenberg e Amidon em 2000. Esses

nmeros so combinaes dos parmetros fsico-qumicos e fisiolgicos e representam a

viso mais fundamental da absoro de frmacos no trato gastrintestinal.

De modo geral, a permeabilidade dependente da posio e do tempo. A

dependncia do tempo est relacionada com a concentrao do frmaco no lmen

20

intestinal e diretamente dependente de outros fatores, tais como: influncia de

transportadores, efeitos indiretos na membrana provocados por outros fatores como a

forma farmacutica e outros fatores fisiolgicos e bioqumicos, alm de alteraes na

composio do lmen intestinal. A permeabilidade , muito frequentemente, dependente

da posio da molcula no duodeno, jejuno ou leo devido a variaes das clulas das

membranas (AMIDON et al., 1995).

Uma relao geral entre a permeabilidade (Peff) e a frao de dose absorvida (F)

est demonstrada na Figura 1. Uma informao importante que pode ser verificada

que frmacos com valores de Peff inferiores a 2 tero uma absoro incompleta,

enquanto para valores de Peff superiores a 2, uma absoro mais completa pode ser

esperada (LBENBERG; AMIDON, 2000).

Figura 1. Relao entre a permeabilidade humana e a frao da dose absorvida

(LBENBERG; AMIDON, 2000).

A equao anterior apresentada no grfico da Figura 1 (Fa=1-e-1.473*Peff

)*100,

demonstra a influncia dos parmetros de solubilidade e permeabilidade gastrintestinal

na absoro de frmacos. Com base nesses parmetros, o SCB subdivide os frmacos

em quatro classes, conforme demonstrado na Tabela 1.

Considera-se que um frmaco tem alta solubilidade quando a maior dose

solvel em volume igual ou menor que 250 mL de meio aquoso dentro de uma faixa de

21

pH de 1,0 a 7,5. O volume estimado de 250 mL originado de protocolos tradicionais

de estudos de bioequivalncia que recomendam a administrao do medicamento aos

voluntrios em jejum com um copo de gua (FDA, 2000; YU et al., 2002).

A permeabilidade, por sua vez, baseada diretamente na extenso da absoro

intestinal dos frmacos (frao da dose absorvida) em humanos ou, indiretamente, por

medidas de taxas de transferncia de massa atravs da membrana intestinal humana.

Modelos animais ou in vitro capazes de prever a extenso da absoro podem

ser utilizados, como por exemplo, modelos utilizando culturas de clulas epiteliais. Um

frmaco considerado altamente permevel quando a extenso da absoro em

humanos for igual ou superior a 90%, caso contrrio, o frmaco considerado como

fracamente permevel (FDA, 2000; YU et al., 2002).

Tabela 1 - Classificao de frmacos de acordo com o SCB e fator limitante da absoro.

Classe Solubilidade Permeabilidade Fator limitante da absoro

I Alta Alta Esvaziamento gstrico/Nenhuma

relao com velocidade de

dissoluo.

II Baixa Alta Dissoluo in vivo.

III Alta Baixa Permeabilidade / Esvaziamento

gstrico.

IV Baixa Baixa Dissoluo in vivo. Problemas para

absoro oral.

Fonte: (AMIDON et al., 1995)

Classe I: frmacos com alta solubilidade e alta permeabilidade. Considera-se

que o frmaco bem absorvido e que o fator limitante para a absoro a dissoluo ou

o esvaziamento gstrico, caso a dissoluo seja muito rpida. Para formas farmacuticas

de liberao imediata que dissolvem muito rpido, a taxa de absoro ser controlada

pelo esvaziamento gstrico e no ser esperada nenhuma correlao com a taxa de

dissoluo. Sugere-se que uma especificao de dissoluo de 85% em menos de 30

minutos possa assegurar a bioequivalncia para as formas farmacuticas slidas de

liberao imediata (AMIDON et al., 1995).

22

Classe II: pertencem esta classe os frmacos com baixa solubilidade e alta

permeabilidade. A dissoluo in vivo o fator controlador da absoro, a qual

normalmente inferior obtida com o frmaco da Classe I. Uma vez que o contedo

luminal e a membrana luminal mudam ao longo do intestino, o perfil de dissoluo ir

determinar a concentrao do frmaco ao longo do intestino por um perodo bem maior

e a absoro ocorrer em um perodo mais longo, quando comparado com o frmaco da

Classe I. Os frmacos da Classe II necessitam que os perfis de dissoluo sejam mais

definidos e reprodutveis (AMIDON et al., 1995).

Como consequncia, o perfil de dissoluo deve ser determinado por, pelo

menos, 4 a 6 pontos e no mnimo 85% de dissoluo em vrias faixas de pH fisiolgicos.

Devem ser consideradas, tambm, as condies do meio de dissoluo que refletem a

situao in vivo, como a adio de tensoativos. Espera-se que os frmacos dessa classe

sofram absoro varivel devido aos fatores associados formulao e condies in

vivo que possam afetar a dissoluo. Os meios de dissoluo e mtodos que refletem o

processo in vivo so particularmente importantes para a obteno de uma boa correlao

in vitro in vivo (CIVIV) (AMIDON et al., 1995).

Classe III: frmacos com alta solubilidade e baixa permeabilidade. Nesta classe

de frmacos a permeabilidade o fator que controla a absoro. Nesses casos, o perfil

de dissoluo ser bem definido e a simplificao das especificaes de dissoluo,

assim como para o frmaco da Classe I, ser aplicvel para formas farmacuticas slidas

de liberao imediata, onde a passagem do frmaco para o intestino controlada pela

taxa de esvaziamento gstrico. Tanto a velocidade como a extenso da absoro podem

ser altamente variveis para essa classe de frmacos, mas se a dissoluo for rpida, por

exemplo, 85% em 15 minutos, essas variaes sero devido ao trnsito intestinal,

permeabilidade da membrana e contedo luminal, e no aos fatores relacionados

formulao (AMIDON et al., 1995).

Classe IV: pertencem a esta classe frmacos com baixa solubilidade e baixa

permeabilidade, portanto, frmacos que apresentam problemas significativos para

administrao oral. O nmero de substncias que so classificadas nessa classe ir

depender dos limites utilizados na classificao de solubilidade e permeabilidade

(AMIDON et al., 1995).

23

As caractersticas de solubilidade e permeabilidade do frmaco foram

combinadas com as caractersticas de dissoluo da forma farmacutica e estudos de

correlao in vitro - in vivo para cada uma das quatro classes de substncias foram

realizados (DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006).

As perspectivas regulatrias das correlaes obtidas entre os dados de dissoluo

in vitro e a biodisponibilidade in vivo, de acordo com o Guia para Estudos de

Correlao In Vitro In Vivo (CIVIV) da FDA, foram discutidas em 2001. Trs nveis

de correlao foram estabelecidos: C, que avalia um nico ponto entre um parmetro da

dissoluo e um parmetro farmacocintico; B, que se baseia no tempo mdio de

dissoluo (TMD) in vitro comparado com o tempo mdio de residncia (TMR) ou com

o TMD in vivo; e A, que consiste em uma correlao ponto a ponto entre o perfil de

dissoluo in vitro e a frao absorvida in vivo. Esta ltima obtida a partir da curva de

concentrao plasmtica do frmaco em funo do tempo. O estabelecimento de um

modelo de correlao in vitro - in vivo que atenda aos aspectos regulatrios pode

contribuir para a reduo do nmero de estudos de bioequivalncia utilizando

voluntrios humanos (ANVISA, 2002; UPPOOR, 2001).

4.1.2 Fatores que afetam a absoro dos frmacos

O desenvolvimento farmacotcnico de medicamentos envolve um conjunto de

fatores inerentes sua tecnologia de produo e ao controle de qualidade. A garantia

dessa qualidade deve assegurar a eficcia teraputica dos mesmos. Entretanto, a eficcia

clnica de um frmaco no atribuda apenas sua atividade farmacolgica intrnseca.

Fatores ligados s suas propriedades fsico-qumicas, bem como aqueles relacionados

aos excipientes empregados na formulao, alm do processo de manufatura, tm sido

considerados responsveis por alteraes no efeito dos medicamentos, uma vez que

podem afetar sua biodisponibilidade (GIBALDI, 1991).

Os fatores que afetam a dissoluo e a absoro de frmacos podem estar

relacionados s suas propriedades fsico-qumicas, s caractersticas farmacuticas

(forma farmacutica, adjuvantes farmacotcnicos e tecnologia envolvida na fabricao

dos medicamentos), bem como s caractersticas biolgicas, tais como, via de

administrao, anatomia e fisiologia do local onde ocorrer a absoro (SHARGEL; YU;

PONG, 2005).

24

4.1.2.1. Propriedades fsico-qumicas do frmaco

Dentre as propriedades fsico-qumicas do frmaco destacam-se: solubilidade,

polimorfismo e tamanho da partcula. Estas propriedades devem ser consideradas

durante o planejamento da formulao com objetivo de se desenvolver um medicamento

com o mximo de biodisponibilidade, para se obter a ao farmacolgica desejada com

o mnimo de efeitos indesejveis ou txicos.

4.1.2.1.1. Solubilidade

A solubilidade um fator determinante para a liberao do frmaco e tambm

para sua absoro, portanto, tem um papel importante na biodisponibilidade. Para que o

frmaco possa ser absorvido ele tem que estar na forma de soluo aquosa no stio de

absoro, no importando se o mecanismo de absoro seja por difuso passiva ou

transporte ativo (PANCHAGNULA; THOMAS, 2000).

A solubilidade aquosa dependente das caractersticas moleculares dos

frmacos e tambm funo de sua habilidade em formar pontes de hidrognio com a

molcula de gua. Geralmente a solubilidade aquosa diretamente proporcional ao

nmero de pontes de hidrognio que podem ser formadas com gua (MARTINEZ;

AMIDON, 2002).

possvel definir um frmaco como fracamente solvel quando sua

velocidade de dissoluo for mais lenta que o tempo de trnsito intestinal desse frmaco,

resultando em biodisponibilidade incompleta (HRTER; DRESSMAN, 2001). A

solubilidade aquosa de um frmaco consiste em um parmetro importante para a

determinao de sua velocidade de dissoluo e, no caso de frmacos fracamente

solveis a solubilidade normalmente menor que 100 g/mL. Outro parmetro

importante o coeficiente entre dose e solubilidade, que pode ser definido como o

volume de fluidos gastrintestinais necessrio para dissolver determinada dose. Quando

esse volume excede o volume de fluidos disponveis possvel prever

biodisponibilidade incompleta para formas farmacuticas slidas (HRTER;

DRESSMAN, 2001).

Considerando-se que aproximadamente 95% das molculas dos frmacos

constituem de cidos fracos ou bases fracas, o conhecimento do pH e do pKa

25

fundamental para o desenvolvimento, visto estar diretamente relacionado com a

solubilidade do frmaco e, consequentemente, com a dissoluo. Acima do pKa para

cidos fracos e abaixo do pKa para bases fracas, a solubilidade aumenta em um fator 10

para cada unidade de pH. Mudanas no pH do frmaco por alteraes ocorridas na

formulao, ou alteraes do pH durante o processo de dissoluo podem alterar

completamente a sua biodisponibilidade (MARTINEZ; AMIDON, 2002).

Segundo a hiptese do efeito do pH na partio do frmaco, o epitlio

gastrintestinal atua como uma barreira lipdica para frmacos absorvidos por meio de

difuso passiva, assim, molculas lipossolveis passaro por essa barreira. Uma vez que

a maior parte dos frmacos consiste em eletrlitos fracos, a forma no ionizada de

frmacos cidos fracos e bases fracas, ou seja, a forma lipossolvel passar pelos

epitlios gastrintestinais, sendo que esses sero impermeveis para as respectivas

formas ionizadas, ou seja, as formas escassamente solveis. Consequentemente,

conforme a hiptese do efeito do pH na partio, a absoro de eletrlitos fracos ser

determinada, principalmente, pela proporo de frmaco na forma no dissociada

presente no stio de absoro (ASHFORD, 2005b).

4.1.2.1.2. Polimorfismo

Polimorfismo a habilidade de um frmaco existir em duas ou mais formas

cristalinas com diferentes conformaes moleculares dentro da estrutura cristalina

(RAW et al., 2004).

Existem na forma de anidos, solvatos e amorfos. Solvatos so formas cristalinas

que contm ou no quantidades estequiomtricas de um solvente. A forma amorfa

consiste de arranjos moleculares desordenados, no possuindo uma estrutura cristalina

definida (RAW et al., 2004).

A existncia de formas polimrficas de um mesmo frmaco pode alterar as

caractersticas fsico-qumicas, afetando diretamente o processo de fabricao da forma

farmacutica, a qualidade e biodisponibilidade de um medicamento. Dessa forma, so

de fundamental importncia a identificao e o controle de polimorfos, tanto na fase de

desenvolvimento do produto como durante o perodo de produo e comercializao

(RAW et al., 2004).

26

Muitos frmacos possuem habilidade para cristalizar em diversas formas, cada

uma com propriedades fsico-qumicas diferentes, como ponto de fuso, solubilidade,

densidade, ndice de refrao, configurao do cristal e propriedades pticas. Dentre os

mtodos de obteno de formas metaestveis esto a recristalizao por diferentes

solventes, fuso ou resfriamento rpido. As formas polimrficas demonstraram

influenciar a solubilidade e, portanto, a velocidade de dissoluo de numerosos

frmacos (HRTER; DRESSMAN, 2001).

sempre desejvel a identificao da forma polimrfica de menor energia

durante o desenvolvimento de um novo frmaco uma vez que esta forma , na maioria

das vezes, a forma mais quimicamente estvel e no ir se converter em outra forma

polimrfica durante a armazenagem do produto (SHINGHAL; CURATOLO, 2004).

A melhora da estabilidade dessas formas poder ser possvel com a escolha

adequada dos excipientes e tambm da tecnologia envolvida no processo de obteno do

produto farmacutico (SHINGHAL; CURATOLO, 2004).

4.1.2.1.3. Tamanho da partcula

A granulometria de um p de importncia indiscutvel em relao sua

velocidade de dissoluo (STORPIRTIS et al., 1999). Em 1897 Noyes e Whitney (1897

apud DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006) afirmaram que a velocidade de

dissoluo de um slido proporcional s diferenas entre a concentrao da soluo e

a concentrao da soluo saturada.

Essa propriedade pode influenciar a desintegrao de comprimidos, a velocidade

de dissoluo in vivo e, consequentemente, a absoro do frmaco (STORPIRTIS et al.,

1999). Fincher (1968 apud STORPIRTIS et al.,1999) observou que caso a velocidade

de dissoluo seja um fator limitante, como ocorre quando inferior prpria

velocidade de absoro, o tamanho da partcula torna-se fundamental para a

biodisponibilidade dos frmacos.

Quanto menor o dimetro da partcula, maior a superfcie de contato entre o

slido e o solvente, sendo que o conhecimento e o controle do tamanho de partculas so

fundamentais para os casos de frmacos pouco solveis (PRISTA; ALVES;

MORGADO, 1995).

27

Um dos primeiros relatos sobre o efeito da diminuio do tamanho da partcula

de frmacos pouco solveis foi feito por Lamy (1969 apud STORPIRTIS et al., 1999).

Ele ressaltou que essa diminuio promove o incremento da velocidade de dissoluo

dos frmacos pelo aumento da rea superficial exposta ao solvente.

Lamy (1969 apud STORPIRTIS et al., 1999) tambm ressaltou que a

diminuio do tamanho da partcula nem sempre assegura absoro melhor ou mais

rpida: produtos bastante solveis, como o caso do cloridrato de tetraciclina, podem

apresentar os mesmos nveis sanguneos quando administrados sob tamanho de

partculas diferentes. Isso ocorre porque o frmaco suficientemente solvel para que o

tamanho da partcula no exera qualquer influncia sobre sua absoro.

A reduo do tamanho de partcula pode tambm ser responsvel por aes

txicas. Em 1972-1973 ocorreram problemas de intoxicao com digoxina devido

reduo do tamanho de partculas, ocasionando aumento dos nveis de digitlicos em

pacientes cardacos estabilizados (STORPIRTIS et al., 1999).

4.1.2.2. Caractersticas farmacuticas

As formas farmacuticas, o mtodo de fabricao, bem como os adjuvantes

farmacotcnicos empregados para a sua composio tm grande influncia na

velocidade de absoro dos frmacos e, consequentemente, podem influenciar na

biodisponibilidade (ASHFORD, 2005b).

O tipo de forma farmacutica oral ir influenciar o nmero de possveis etapas

que participam desde o momento da administrao at o surgimento do frmaco

dissolvido nos fluidos gastrintestinais, ou seja, o tipo de forma farmacutica poder

influenciar a dissoluo do frmaco nos fluidos gastrintestinais (ASHFORD, 2005b).

De modo geral, os frmacos devem estar em soluo nos fluidos antes de

poderem ser absorvidos. Dessa maneira, quanto maior o nmero de etapas que intervm

no processo de absoro, maior ser o nmero de potenciais obstculos para que a

absoro ocorra e maior ser a probabilidade que uma determinada forma farmacutica

venha a reduzir a biodisponibilidade apresentada pelo frmaco. Assim, a

biodisponibilidade de um frmaco tende a diminuir segundo a seguinte ordem de

classificao da forma farmacutica: soluo aquosa > suspenso aquosa > formas

28

farmacuticas slidas (ps, cpsulas, comprimidos, comprimidos revestidos)

(ASHFORD, 2005b).

Os comprimidos so formas farmacuticas obtidas por compresso de uma

mistura de excipientes com o frmaco. Podem ser comprimidos simples, revestidos,

bucais, sublinguais, efervescentes, mastigveis. Os comprimidos correspondem s

formas farmacuticas que apresentam maiores problemas com relao

biodisponibilidade, em funo de fatores relacionados tecnologia de fabricao e aos

adjuvantes empregados. Para que o frmaco seja liberado desta forma farmacutica so

necessrias as etapas de desagregao, desintegrao e dissoluo (PRISTA; ALVES;

MORGADO, 1995).

Como mencionado anteriormente, a liberao do frmaco das formas

farmacuticas slidas relativamente complexa, razo pela qual fundamental o

adequado desenvolvimento farmacotcnico e o controle de qualidade deste tipo de

formulao (FERRAZ, 1994). Portanto, dentro deste contexto, torna-se importante

ressaltar a relevncia dos estudos biofarmacotcnicos com o objetivo de avaliar as

formulaes do ponto de vista fsico-qumico (estudos in vitro) e biolgico (estudos in

vivo).

As caractersticas farmacuticas que podem impactar na biodisponibilidade

podem ser divididas nas seguintes categorias (A) fatores relacionados aos adjuvantes

farmacotcnicos ou excipientes, os quais podem influenciar a estabilidade, absoro e

metabolismo e (B) fatores de tecnologia farmacutica (KARALIS et al., 2008).

4.2. Disperso de slido em meio liquido

A disperso pode ser resumidamente definida como a distribuio uniforme das

partculas de p (fase dispersa) em meio lquido (fase contnua). Esta operao, utilizada

na rotina da indstria farmacutica, quando no totalmente controlada impossibilita a

produo de um medicamento, pois h um grande gasto enrgico e o processo ocorre de

maneira lenta e frequentemente incompleta. Para melhorar a disperso necessrio

entender os mecanismos que esto envolvidos nesse processo.

A disperso de p em meio lquido descrita por TADROS, 1993; SCHUBERT,

1993 e BUCKTON, 1995, e compreende quatro etapas:

29

Molhabilidade

Penetrao

Disperso

Dissoluo

A Figura 2 demonstra atravs de desenho esquemtico as quatro etapas da

disperso de um p em meio lquido.

Figura 2. Etapas de disperso de p

Estas diferentes fases podem ocorrer em sequncia, porm na maioria dos casos,

elas ocorrem simultaneamente o que dificulta identificar qual a etapa predominante do

processo (HEERTJE; WITVOET, 1969).

4.2.1. Descrio Macroscpica

Molhabilidade: O lquido penetra no p por ao capilar. A porosidade um

fator determinante nesta etapa. A diferena de presso ir induzir a ascenso capilar.

Esta etapa pode ser espontnea se a interao entre p/lquido for superior ao

slido/slido. Esta etapa geralmente bastante lenta.

Penetrao: A penetrao pode ser espontnea se a densidade do p for maior

que a do lquido, por isso a densidade deve ser considerada. Outro aspecto importante

o tamanho e forma dos gros. No caso de um p coeso a densidade do slido pode ser

muito menor que a do lquido.

Disperso: Existem dois casos distintos. (1) Os agregados formados pela coeso

dos ps, sendo o resultado de conexes mecnicas entre as partculas e apresentam

rugosidade da superfcie. (2) Os aglomerados formados por pontes slidas entre as

partculas e podem apresentar superfcies muito diferentes. O lquido deve quebrar

(a) (b) (c) (d)

Molhabilidade Penetrao Disperso Dissoluo

30

(agregados) ou dissolver (aglomerados) as pontes existentes entre as partculas para

obter uma distribuio uniforme dos gros dentro do lquido.

Dissoluo: Atua no caso de partculas solveis na disperso do lquido. Estes

envolvem fenmenos qumicos, tais como a solubilidade.

4.2.2. Descrio Microscpica

Dois casos so destacados distintamente para o estudo da molhabilidade dos ps:

quando possumos um nico gro e o caso dos agregados e aglomerados.

a) No caso de um nico gro

Se destacarmos a disperso de um nico gro, apenas as duas primeiras etapas

da molhabilidade: disperso e penetrao so levadas em considerao, pois ambas as

etapas correspondem a molhabilidade. Segundo Parfitt (PARFITT, 1981), a

molhabilidade um passo essencial na disperso de p. Dentro de uma abordagem

microscpica, vamos dividi-los em trs etapas.

Adeso

Imerso

Espalhamento

A Figura 3 apresenta as trs etapas de molhabilidade de um p do ponto de vista

microscpico, conforme o modelo do cubo de Buckton (BUCKTON, 1995).

Figura 3. Etapas de molhabilidade de um gro de p, segundo modelo do cubo de

Buckton

Espalhamento Adeso Imerso

Lquido

31

Na adeso que corresponde a primeira etapa, o cubo se move da fase de contato

com o ar para a fase lquida. Esta etapa pode ser definida como a formao de uma

interface slido/lquido, em conjugao com o desaparecimento das interfaces de

vapor/slido e lquido/vapor.

A imerso pode ser descrita como a penetrao das quatro faces do cubo no

meio lquido. Isso significa, portanto, a substituio de 4 interfaces slido/vapor para 4

interfaces slido/lquido. Para a imerso ser espontnea, necessrio que o ngulo de

contato , (a ser explicado no item 4.3 deste trabalho) seja inferior a 90 o que significa

que o lquido deve ser molhante.

Nesta fase final de molhabilidade, o cubo separado da superfcie do lquido.

formada uma nova interface slido/lquido e outra interface lquido/vapor, enquanto

perdida a interface de vapor/slido. Seja qual for o ngulo de contato , o espalhamento

nunca espontneo.

Para um nico gro, a variao da energia livre total necessria para a passagem

da interface a soma das trs etapas acima definidas. Portanto, para um nico gro, a

passagem de uma fase gasosa para uma fase lquida funo de sua energia de

superfcie e da tenso interfacial slido/lquido. Essas mudanas de energia,

naturalmente, devem levar em conta as caractersticas das partculas (tamanho,

densidade, porosidade). No entanto, para partculas com dimenso significativa e

densidade alta, a transio da interface pode ser espontnea. O peso dos gros pode ser

suficiente para realizar o trabalho de imerso.

b) Caso de um aglomerado ou agregado

Geralmente as partculas de p no chegam superfcie do lquido em gro, mas

na forma de aglomerados e agregados (KNIGHT, 2001; SCHUBERT, 1993; CARMAN,

1956). Por isso, necessrio definir um tempo de molhamento dos aglomerados ou

agregados.

Os trs estgios de umedecimento so os mesmos, mas preciso destacar que a

etapa de penetrao diferenciada. O lquido deve penetrar nos canais inter partculas,

movimentando o ar intersticial que fica por dentro dos aglomerados, uma vez que as

partculas esto dispostas em aglomerados ou agregados.

32

A diminuio da viscosidade e o maior tamanho da partcula diminuem o tempo

de molhamento. No entanto, experincias tm mostrado que o tempo de penetrao

aumenta a partir de certa porosidade, como pode ser visualizado na Figura 4

(GOALARD, 2005).

Figura 4. Tempo de penetrao de um lquido em funo da porosidade do leito em p. Fonte: GOALARD, 2005.

A Figura 4 representa o efeito da porosidade do p que em densidades muito

baixas constitui um obstculo imerso.

Alm disso, quanto menor o ngulo de contato e maior a tenso superficial do

lquido mais rpido ser a etapa de penetrao. Em concluso, admite-se que o aumento

da porosidade e do tamanho das partculas, diminui o ngulo de contato e melhora a

capacidade de molhabilidade dos agregados ou aglomerados.

Os experimentos de Schubert (SCHUBERT, 1993) demostraram que, se o

tamanho da partcula superior a 100 m e densidade superior a 1,5 g/cm3, a

penetrao dos gros espontnea.

4.3. MOLHABILIDADE

Conforme anteriormente citado o processo de disperso de um slido em um

lquido possui vrias fases, porm o termo molhabilidade o mais usado na rea

farmacutica e por isso utilizado para descrever os fenmenos a seguir:

Quando um corpo flutua num lquido que no o molha verificamos que o

corpo puxa o lquido para baixo e consequentemente a fora de reao

Tempo de penetrao

Porosidade

Teoria

Experimental

Fase crtica

33

exercida pelo lquido empurra o corpo para cima. Neste caso a tenso

superficial aumenta a capacidade de flutuabilidade do corpo.

Quando um corpo flutua num lquido que o molha verificamos que o

corpo puxa o lquido para cima e consequentemente a fora de reao

exercida pelo lquido empurra o corpo para baixo. Neste caso, a tenso

superficial reduz a capacidade de flutuabilidade do corpo.

A molhabilidade um fenmeno que ocorre na interface de um slido por um

lquido depende do estado de superfcie do slido. A molhabilidade definida pelo

ngulo de contato ( ) e pela energia de superfcie ( ) entre dois meios: SG (slido-gs),

SL (slido-lquido) e LG (lquido-gs) Figura 5.

Figura 5. Energias de superfcie entre uma gota de lquido e um slido.

(Fonte da Figura: ALHANATI, 2006).

O ngulo de contato definido como o ngulo formado interseco das 3

fases (slido-lquido-gs). A equao 1 de Young (1805) obtida decompondo-se as

foras paralelas superfcie slida (MOULES, 1995):

Equao 1 LG

SLSGcos

Quando o lquido entra em contato com o slido, o lquido adere ao slido. O

trabalho de adeso (Ga, J) igual energia necessria para separar uma unidade de

rea da interface para criar 2 novas interfaces com o gs (CHULIA, et al. 1994). Esta

LG

SG

SL Slido

34

energia dada pela equao 2 de Dupr que, no caso de uma superfcie slido-lquida,

se denota pela seguinte expresso:

Equao 2 SLLGSGGa

E combinando-se as equaes 1 e 2, obtm se a equao 3 de Young-Dupr:

Equao 3 cos1LGGa

Uma superfcie pode ser molhada por um lquido quando o trabalho de adeso

do lquido sobre esta superfcie maior que a coeso do lquido, ou seja, quando a soma

das foras de atrao entre o slido e o lquido, maior que a soma das foras de coeso

no lquido (CHULIA, 1994).

A molhabilidade de um p pode ser macroscopicamente e empiricamente

estimada considerando-se que, se o slido molhvel por um lquido, ele se dispersar

no lquido ou o absorver. Utilizando-se esta noo de molhabilidade, diversas tcnicas

foram desenvolvidas para se comparar a molhabilidade de slidos por um lquido.

Dentre os mtodos existentes, so destacados nesta reviso os mtodos abaixo:

1) Mtodo de Stevens;

2) Mtodo modificado de Washburn (ascenso capilar)

3) Mtodo direto de medida do ngulo de contato.

4) Mtodos associados

4.3.1. Mtodo de Stevens

Trata-se de um mtodo semi-qualitativo de predio da molhabilidade de slidos,

de carter prtico (STEVENS e GYPEN, 1974), atravs do qual se determina um valor

aproximado da energia superficial do p, adotando como referncia a tenso superficial

de uma mistura gua-isopropanol, compreendida entre 20,85 (isopropanol) e 72,13

mJ/m2 (gua pura).

O mtodo consiste em dispersar, de forma controlada e sistemtica, o p, cuja

energia de superfcie pretende-se conhecer, na superfcie de uma mistura gua-

isopropanol de tenso superficial conhecida (entre 20,85 e 72,13 mJ/m2). Decorrido um

determinado tempo pr-estabelecido, observa-se o comportamento do p disperso na

superfcie do lquido. Essa metodologia tem por finalidade determinar a fronteira entre a

35

condio de p molhado e p no molhado pelo lquido (Figura 6). Essa fronteira

estabelecida em termos de um Nmero de Molhabilidade, conforme Tabela da Figura

7, compreendido entre a tenso superficial das duas solues, a que molhou e a que no

molhou o p.

Figura 6. Esquema do Mtodo de Stevens (DIAS, 2009)

Figura 7. Apresenta a tabela de soluo de Stevens.

36

A Tabela 2 apresenta a nomenclatura utilizada na molhabilidade dos ps atravs

do mtodo de Stevens.

Tabela 2. Nomenclatura de molhabilidade das partculas

Nomenclatura Molhabilidade do p

- O lquido no molha o slido

-/~ Uma pequena quantidade de slido molhada

~/+ Uma pequena quantidade de slido permanece na superfcie

+ O lquido molha perfeitamente o slido

Fonte: STEVENS e GYPEN, 1974 Apud DIAS, 2009.

4.3.2. Mtodo de Washburn

Este mtodo baseado na ascenso capilar de um lquido em um leito de

partculas. O princpio a comparao da taxa de penetrao de diferentes lquidos: um

lquido capaz de molhar perfeitamente o slido; um segundo lquido para o qual se

pretende determinar o ngulo de contato (Figura 8).

Figura 8. Equipamento de medida do ngulo de contato da empresa DataPhysics

Instruments GmbH modelo DCAT11. (Fonte: DIAS, 2009)

A equao 4 de Washburn baseada na lei de Poiseuille e para regular as

condies de fluxo, relacionar as foras de capilaridade de um lquido de penetrao em

um leito de partculas na vertical com poros de raios pequenos e viscosidade:

37

Equao 4 tr LVeff

2

cos2

onde a viscosidade do lquido, LV a tenso de superfcie do lquido, reff a

capilaridade efetiva do raio, h a massa de lquido penetrada no leito poroso no tempo t, e

o avano do ngulo de contato, medidas da fase lquida. Aps modificao a

equao 4, pode ser transformada na equao 5 a seguir, pesando o lquido penetrado

em funo do tempo:

Equao 5 tc LVcos22

A determinao do ngulo de contato consiste em duas anlises. A primeira para

determinar a constante de capilaridade c, e a segunda para a determinao do ngulo de

contato com o lquido teste.

A determinao da constante de capilaridade c essencial para a correta

aplicao da equao de Washburn. Para determinar o parmetro c, um lquido

molhante utilizado. O ngulo de contato assumido como zero. Conhecendo a

inclinao da reta e as caractersticas do lquido, como densidade, viscosidade e tenso

superficial, o valor c pode ser calculado.

Um controle rigoroso de empacotamento com procedimento de reprodutibilidade

essencial para a constante de capilaridade c para o lquido molhante e tambm para o

lquido no molhante. Uma vez que o fator geomtrico determinado, ento ngulo de

contato para o outro lquido pode ser calculado pela equao 6. (YANG e CHANG,

2008 Apud DIAS,2009).

Equao 6 cos22 LVc

t

Uma melhoria do mtodo de Washburn proposto por Galet et al. (2010). Os

autores relatam a utilizao de um mtodo de preparao do leito de ps atravs de

centrifugao, melhorando reprodutibilidade das amostras e tambm maior controle da

porosidade, alm da permeabilidade ao ar que so determinantes na ascenso capilar. Os

38

resultados mostram que o valor do ngulo de contato de um p determinado pelo

mtodo de Washburn depende da porosidade do leito de p.

4.3.3. Mtodo direto de medida do ngulo de contato

O mtodo direto mais utilizado para medidas de ngulo de contato consta da

medida do perfil da gota de lquido sobre uma superfcie slida. Estes se referem ao

mtodo da gota sssil (pendente). No mtodo da gota sssil, uma gota de um lquido

depositada sobre a superfcie de um slido por meio de uma microseringa. A gota

observada com uma lente de baixo aumento, e o ngulo de contato medido atravs de

um gonimetro. Este tipo de medida chamado de esttico. O valor do ngulo de

contato de uma gota de lquido depende da energia de superfcie da amostra e da tenso

superficial do lquido. Um fluido considerado molhante quando 0 < < 90 e no-

molhante quando 90 < < 180 (DIONSIO, 2000; GESSER, 2000)

Para efetuar a determinao experimental do ngulo de contato, uma gota de

cada solvente teste (gua) de volume constante (10 l) colocada, por meio de uma

seringa, sobre a superfcie do slido devidamente acomodado de forma a proporcionar

uma superfcie o mais lisa possvel. As medidas dos ngulos de contato so feitas ao

tempo de 0 s (a cintica de molhagem no foi levada em conta). Utiliza-se uma cmera

que mede diretamente a imagem da gota sobre a superfcie slida a partir de um filme

(Figura 9) (GOALARD, 2005). A Figura 10 ilustra o momento que a gota de solvente

(gua) se acomoda sobre o leito de frmaco em p, rifampicina, reconhecidamente de

baixa solubilidade em gua. O valor de ngulo de contato obtido foi de 115 (VIOSA,

2010).

39

Figura 9. Esquema simplificado do experimento de medida direta do ngulo de contato

(Fonte: GOALARD, 2005).

Figura 10. Aspecto da gota de gua sobre o leito de ps de rifampicina durante o

ensaio de ngulo de contato da rifampicina (VIOSA, 2010).

A Figura 11 apresenta desenho esquemtico dos trs mtodos apresentados.

40

Figura 11. Desenho esquemtico dos mtodos: (a) Mtodo de Stevens, (b) Mtodo de

Washburn, (c) Medida do ngulo de contato.

4.3.4. Mtodos Associados

Puri et al. (2010) desenvolveu estudos comparando a molhabilidade de formas

cristalinas e amorfas de drogas pouco solveis em gua (Celecoxib ou CLB) e tentou

correlacionar com a superfcie molecular. A molhabilidade e a energia livre de

superfcie foram determinadas pela tcnica do ngulo de contato. A adsoro de vapor

de gua foi medida pela calorimetria de adsoro. Estudos de superfcie foram

realizados por raios-X, espectroscopia de fotoeltrons (XPS) e avaliao cristalogrfica.

Os resultados demonstraram que as duas formas, cristalina e amorfa, apresentam

comportamentos distintos em meio de dissoluo in vitro.

A superfcie cristalina exibiu energia dispersiva de superfcie enquanto o amorfo

apresentou energia dispersiva ligeiramente reduzida. Medies calorimtricas revelaram

(a) Mtodo de Stevens

(b) Mtodo de Washburn

(c) Medida do ngulo de contato

41

que a forma amorfa possui alto calor de absoro sugerindo interaes entre ligao de

hidrognio e as molculas de gua. Por outro lado, a forma cristalina apresentou-se

inerte ao vapor de gua de adsoro. O trabalho conclui que as formas cristalinas e

amorfas exibem superfcies diferentes que podem ter implicaes sobre os eventos

mediados por superfcies (Figuras 12 a 15).

Figura 12. Imagens de amostras de CLB em Microscopia Eletrnica de Varredura (a)

Forma cristalina e (b) amostras amorfas.

Figura 13. ngulo de contato () feito por gotculas de gua e diiodometano,

respectivamente em (a e b) CLB superfcie cristalina e (c e d) amorfo.

42

Figura 14. Dados de CLB amorfa preparadas (a) Imagem MEV, (b) ngulo de contato

da gua e (c) o padro de XRPD de CLB amorfa obtida por spray dried.

Figura 15. Dados de CLB amorfa armazenada a 25C por 6h (a) Imagem MEV, (b)

ngulo de contato da gua e (c) o padro de XRPD CLB amorfa obtida por spray dried.

Prestidge (2000) estudou a molhabilidade do sulfato de morfina utilizando a

tcnica de Washburn. O trabalho destaca o estudo da qumica de superfcie atravs das

tcnicas de espectroscopia de raiosX fotoeltrons (XPS), a microscopia eletrnica de

varredura (MEV) e difrao de raios X de p demostrando que no caso do sulfato de

morfina a face do cristal deve ser considerada para um bom desempenho e controle da

molhabilidade deste p e que neste caso, a tcnica de Washburn no foram adequadas.

4.4. Anlise dos dados bibliogrficos

Pesquisas realizadas em banco de busca cientfica demonstraram que existem

poucos trabalhos sob a temtica molhabilidade aplicada a frmacos. No banco de busca

do Science Direct ao procurar a palavra chave wettability (molhabilidade) possvel

43

encontrar 27.163 artigos (Ano base: dezembro/2011), porm associando-se a palavra

wettability com powders (ps), em revistas com enfoque farmacutico o nmero

reduz para 411 artigos no perodo de 2001 a 2011, e destes somente 6 artigos foram

selecionados qualitativamente com o tema em estudo neste trabalho.

A Tabela 3 apresenta os principais frmacos encontrados na literatura e as

tcnicas avaliadas para estudo de suas molhabilidades.

Tabela 3. Frmacos encontrados na literatura no perodo estudado e as principais

tcnicas utilizadas para estudo de superfcie e molhabilidade.

Nome do frmaco Tcnica utilizada Referncia Adamantano

*

(Adamantane)

ngulo de Contato e Mtodo de Stevens DAHLBERG et al., 2010

(XPS) X-ray photoelectron spectroscopy

MEV microscopia eletrnica de

Varredura

Adamantano metanol*

(Adamantanemethanol)

ngulo de Contato e Mtodo de Stevens DAHLBERG et al., 2010

(XPS) X-ray photoelectron spectroscopy

MEV microscopia eletrnica de

Varredura

Antipirina*

(Antipyrine)

ngulo de Contato e

Mtodo de Stevens

DAHLBERG et al., 2010

(XPS) X-ray photoelectron spectroscopy

MEV microscopia eletrnica de

Varredura

Carvedilol*

(Carvedilol)

ngulo de Contato

Modificado Washburn

PLANINSEK et al., 2011

Celecoxibe* (Celecoxib)

ngulo de Contato PURI et al., 2010

(XPS) X-ray photoelectron spectroscopy

Flutamida*

(Flutamide)

ngulo de Contato e Mtodo de Stevens DAHLBERG et al., 2010

(XPS) X-ray photoelectron spectroscopy

MEV microscopia eletrnica de

Varredura

Gemfibrozil*

(Gemfibrozil)

ngulo de contato

AMBRUS et al. 2012

MEV microscopia eletrnica de

Varredura

Difrao de raios-X

Hesperetina*

(Hesperetin)

ngulo de Contato e

Mtodo de Stevens

DAHLBERG et al., 2010

(XPS) X-ray photoelectron spectroscopy

MEV microscopia eletrnica de

Varredura

Morfina*

(Morfine)

ngulo de contato e Washburn PRESTIDGE et al., 2000

Tcnica de vdeo magnificao

Proquazona*

(Proquazone)

ngulo de Contato Modificado

Washburn

VON ORELLI;

LEUENBERGER, 2004.

44

Rifampicina*

(Rifampicin)

ngulo de Contato VIOSA, 2010

Steves e Modificado Washburn DIAS, 2009

* Traduzido de acordo com a Resoluo ANVISA - RDC n 276, de 21 de outubro de 2002.

Pode-se observar que a tcnica mais citada a de ngulo de contato direto e que

trabalhos mais recentes vem utilizando tcnicas associadas s medies de

molhabilidade, pois sabe-se que outros fatores ligados ao estado slido dos materiais e

principalmente sua superfcie podem interferir no seu perfil de molhabilidade.

45

5. CONCLUSES

Com base na reviso bibliogrfica realizada observa-se um nmero limitado de

metodologias para avaliao da molhabilidade de ps farmacuticos. Com relao s

metodologias descritas neste trabalho pode-se concluir que o mtodo de Stevens serve

para uma avaliao grosseira da hidrofilicidade do p avaliado. Trata-se de um mtodo

no instrumental e limitado por depender da avaliao visual do analista e habilidade

manual do mesmo no momento da peneiragem da amostra.

O mtodo de Washburn instrumental e bastante interessante para a grande

maioria dos frmacos, porm os de baixa solubilidade em gua no so passveis de

anlise j que possuem um ngulo de contato maior que 90 no sendo possvel a

molhagem dos ps no recipiente de amostra e uma vez no havendo ascenso capilar

no possvel executar a leitura de ganho de massa pelo equipamento, alm disso,

pode-se verificar que existe a correlao entre o tipo de morfologia de superfcie do p e

sua molhabilidade.

O mtodo mais adequado para avaliao da molhabilidade de frmacos pouco

solveis em gua a medida direta do ngulo de contato num leito de p, pois alm de

ser um mtodo instrumental depende somente do contato dos dois meios (superfcie

slida e meio dispersante). Est tcnica foi identificada na maioria dos artigos

analisados. Ps com energia eletrosttica muito alta podem chegar a repelir a gota

formada no sendo possvel a anlise em funo de distoro da gotcula formada, e esta

caracterstica deve ser, portanto, levada em considerao.

Outras tcnicas vm sendo utilizadas como mtodos associados para auxiliar na

avaliao dos resultados obtidos para estudo de superfcie, tais como, espectroscopia de

raiosX fotoeltrons (XPS), a microscopia eletrnica de varredura (MEV) e difrao de

raios-X. Esta associao de tcnicas mostra-se ser a tendncia no mbito da pesquisa

neste tema.

O tema molhabilidade de ps no muito difundido no Brasil e poucos so os

trabalhos cientficos publicados voltados para a rea farmacutica, alm disso, so

46

poucos os laboratrios nacionais que possuem disponibilidade dos equipamentos

especficos para tal anlise. Tal fato de se preocupar j que hoje o maior desafio para

os profissionais da rea de desenvolvimento farmacutico formular utilizando

frmacos de baixa solubilidade em gua que muito comumente vo apresentar

problemas de dissoluo. O fato que muito se preocupa com a dissoluo do frmaco

ou de seu produto formulado, sem o adequado conhecimento da etapa anterior

dissoluo que o momento em que o slido entra em contato com o meio de

dissoluo (interao slido-lquido).

Este trabalho visa reforar a importncia do tema molhabilidade e mostrar que

tal estudo pode ser realizado na fase de pesquisa e desenvolvimento de produtos

farmacuticos. Tal estudo exigir dos profissionais farmacuticos um pouco mais de

dedicao aos estudos e conhecimentos de fsico-qumica para o bom entendimento dos

fenmenos que ocorrem na superfcie de um slido quando em contato com o lquido,

momento este muito comum no nosso dia-dia e de nossas famlias representado pelo

simples ato da administrao oral de algum medicamento com gua.

47

6. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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